[go: up one dir, main page]

PL213669B1 - Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny - Google Patents

Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny

Info

Publication number
PL213669B1
PL213669B1 PL380061A PL38006101A PL213669B1 PL 213669 B1 PL213669 B1 PL 213669B1 PL 380061 A PL380061 A PL 380061A PL 38006101 A PL38006101 A PL 38006101A PL 213669 B1 PL213669 B1 PL 213669B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxo
compounds
compound
derivative
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL380061A
Other languages
English (en)
Inventor
Differding Edmond
Kenda Benoit
Lallemand Bénédicte
Matagne Alain
Michel Philippe
Pasau Patrick
Talaga Patrice
Original Assignee
Ucb S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213669(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb S A filed Critical Ucb S A
Publication of PL213669B1 publication Critical patent/PL213669B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny zawierający tę pochodną i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny do wytwarzania leku.
W europejskim opisie patentowym nr 0 162 036 B1 ujawniono (S)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid, znany pod międzynarodową nazwą zwyczajową lewetiracetam.
Ujawniono, że lewoskrętny związek lewetiracetam jest środkiem ochronnym do leczenia i zapobiegania atakom typu niedotlenienia i niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego. Związek ten jest również skuteczny w leczeniu padaczki, wskazania terapeutycznego, wobec którego wykazano, że prawoskrętny enancjomer (R)-a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu, znany również z europejskiego opisu patentowego nr 0 165 919 B1, nie wykazuje żadnej aktywności (A. J. Gower i in., Eur. J. Pharmacol., 222, (1992), 193-203).
Racemiczny a-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamid i jego analogi są znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 309 692.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 459 738 ujawniono pochodne 2-okso-1-pirolidynoacetamidu.
W europejskim opisie patentowym nr 0 645 139 B1 ujawniono działanie przeciwlękowe lewetiracetamu.
W zgłoszeniu patentowym PCT nr PCT/EP00/11808 ujawniono zastosowanie lewetiracetamu do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń dwubiegunowych, migreny, bólu przewlekłego i neuropatycznego, jak również połączenia lewetiracetamu z co najmniej jednym związkiem powodujące hamowanie czynności neuronów za pośrednictwem receptorów GABAA.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne analogi lewetiracetamu, zwłaszcza podstawione dodatkowo w pierścieniu pirolidynowym, odznaczają się wyraźnie lepszymi właściwościami terapeutycznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnej 2-okso-1-pirolidyny, którą jest diastereoizomer (4R) lub (4S) (2S)-2-[2-okso-4-propylopirolidynylo]butanoamidu albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, który jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną powyżej w skutecznej ilości.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnej 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku do leczenia padaczki, zaburzeń napadowych, drgawek, migreny, bólu neuropatycznego i drżenia samoistnego u ssaka potrzebującego takiego leczenia.
Korzystne jest zastosowanie, w którym leczonym stanem jest padaczka.
„Farmaceutycznie dopuszczalne sole” zgodnie z wynalazkiem obejmują terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole zasad i kwasów, które mogą tworzyć związki według wynalazku.
Sól addycyjną z kwasem tworzy związek według wynalazku, który występuje w wolnej postaci jako zasada i można ją otrzymać przez podziałanie na wolną zasadę odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, np. kwas chlorowcowodorowy, taki jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne; albo kwas organiczny, taki np. jak kwas octowy, hydroksyoctowy, propionowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne.
Związki według wynalazku o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatu. Takimi solwatami są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
Związki według wynalazku mają w swojej strukturze co najmniej jedno centrum stereogeniczne. Centrum stereogeniczne może występować w konfiguracji R lub S, przy czym oznaczenie R i S jest stosowane zgodnie z regułami opisanymi w Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
W przypadku niniejszego wynalazku odniesienia do związku lub związków dotyczą tego związku we wszystkich możliwych postaciach izomerycznych oraz ich mieszanin, o ile szczególna postać izomeryczna nie jest konkretnie wymieniona.
Związki według wynalazku mogą tworzyć proleki.
Stosowane w opisie określenie „prolek” obejmuje postacie związków szybko ulegających przemianie in vivo w związek macierzysty według wynalazku, np. przez hydrolizę we krwi. Proleki są związkami mającymi grupy usuwalne drogą przemiany biologicznej, przed wykazaniem działania farmakologicznego. Takie grupy obejmują ugrupowania łatwo odszczepiane in vivo ze związków, w których się znajdują, przy czym związek po odszczepieniu pozostaje lub staje się farmakologicznie czynPL 213 669 B1 ny. Metabolicznie odszczepialne grupy tworzą klasę grup dobrze znanych fachowcom. Obejmują one, ale nie wyłącznie, takie grupy jak alkanoil (czyli acetyl, propionyl, butyryl i tym podobne), nie podstawiony i podstawiony karbocykliczny aroil (taki jak benzoil, podstawiony benzoil oraz 1- i 2-naftoil), alkoksykarbonyl (taki jak etoksykarbonyl), trialkilosilil (taki jak trimetylo- i trietylosilil), ugrupowania monoestrów utworzone z kwasami dikarboksylowymi (takie jak sukcynyl), ugrupowania fosforanu, siarczanu lub sulfonianu, sulfonyl, sulfinyl i tym podobne. Związki mające grupy metabolicznie odszczepialne mogą wykazywać polepszoną dostępność biologiczną, będącą wynikiem zwiększonej rozpuszczalności i/lub szybkości absorpcji, co jest skutkiem obecności w związku macierzystym grup metabolicznie odszczepialnych, T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery System”, tom 14 the A.C.S. of the Symposium Series; „Bioreversible Carriers in Drug Design”, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Związki według wynalazku można wytwarzać analogicznie do typowych sposobów znanych fachowcom w dziedzinie syntez w chemii organicznej.
Obecnie stwierdzono, że związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne w różnych wskazaniach farmaceutycznych.
Przykładowo związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu padaczki, epileptogenezy, zaburzeń napadowych i drgawek.
Związki te mogą być również stosowane do leczenia innych zaburzeń neurologicznych, w tym zaburzeń dwubiegunowych, stanu pobudzenia maniakalnego, depresji, lęku, migreny, nerwobólu nerwu trójdzielnego i innego nerwobólu, przewlekłego bólu, bólu neuropatycznego, niedokrwienia mózgu, arytmii serca, miotonii, nadużywania kokainy, udaru, drgawek klonicznych mięsni, drżenia samoistnego i innych zaburzeń ruchu, noworodkowego krwotoku mózgowego, stwardnienia zanikowego bocznego, spastyczności, choroby Parkinsona i innych chorób zwyrodnieniowych.
Poza tym, związki według wynalazku można stosować w leczeniu astmy oskrzelowej, stanu dychawiczego i alergicznego zapalenia oskrzeli, zespołu dychawiczego, nadwrażliwości oskrzeli i zespołu kurczliwości oskrzeli, jak również alergicznego i naczynioruchowego nieżytu nosa oraz zapalenia spojówek towarzyszącego nieżytowi nosa.
Zatem możliwe jest zastosowanie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń neurologicznych i innych zaburzeń wymienionych powyżej.
W szczególności możliwe jest zastosowanie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia padaczki, zaburzeń dwubiegunowych, bólu przewlekłego i neuropatycznego, migreny, stanów oskrzelowych, astmatycznych i alergicznych.
Aktywność i właściwości substancji czynnych, dostępność do podawania doustnego i trwałość in vitro lub in vivo może znacznie różnić się wśród izomerów optycznych ujawnionych związków.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia padaczki, migreny, zaburzeń dwubiegunowych, bólu przewlekłego i neuropatycznego, albo stanów oskrzelowych, astmatycznych i alergicznych u ssaka potrzebującego takiego leczenia, polegającego na podawaniu pacjentowi terapeutycznej dawki co najmniej jednego związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Realizacja sposobu polega na podawaniu ssakowi (korzystnie człowiekowi) cierpiącemu na wyżej wymienione stany lub zaburzenia związku według wynalazku, w ilości wystarczającej dla złagodzenia lub zapobiegania temu stanowi lub zaburzeniu.
Związek dogodnie podaje się w dowolnej odpowiedniej jednostkowej postaci dawkowanej, w tym, ale nie wyłącznie, w postaci zawierającej 5-1000 mg, korzystnie 25-500 mg, substancji czynnej na jednostkową postać dawkowaną.
Stosowane w opisie określenie „leczenie” obejmuje proces leczenia i profilaktyki.
Określenie „lecznicze” oznacza skuteczność w leczeniu aktualnego objawowego epizodu zaburzenia lub stanu.
Określenie „profilaktyka” oznacza zapobieganie pojawieniu się lub ponownemu pojawieniu się zaburzenia lub stanu.
Stosowane w opisie określenie „padaczka” odnosi się do zaburzenia funkcji mózgu, charakteryzującego się okresowymi i nieprzewidywalnymi atakami. Ataki mogą być „niepadaczkowe”, jeśli wywołane są w normalnym mózgu przez takie czynniki jak elektrowstrząsy lub chemiczne środki powodujące drgawki, albo „padaczkowe” jeśli następują bez oczywistej przyczyny.
Stosowane w opisie określenie „atak” odnosi się do chwilowej zmiany zachowania, spowodowanej zaburzeniem, synchronicznymi i rytmicznymi pobudzeniami komórek nerwowych mózgu.
PL 213 669 B1
Stosowane w opisie określenie „migrena” oznacza zaburzenie charakteryzujące się powtarzającymi się atakami bólu głowy bardzo różniące się intensywnością, częstością i czasem trwania. Ataki są zwykle jednostronne i zazwyczaj związane z brakiem łaknienia, mdłościami, wymiotami, fobią głośnych dźwięków i/lub światłowstrętem. W niektórych przypadkach poprzedzone są one lub związane z zaburzeniami neurologicznymi i zaburzeniami nastroju. Migrenowe bóle głowy mogą trwać od 4 godzin do około 72 godzin. The International Headache Society (IHS, 1988) uznaje za główne rodzaje migreny migrenę z aurą (odczuciem zapowiadającym) (migrena klasyczna) i migrenę bez aury (migrena pospolita). Migrena z aurą obejmuje fazę bólu głowy, poprzedzoną objawami wizualnymi, czuciowymi, głosowymi i motorycznymi. Przy braku takich objawów ból głowy jest zwany migreną bez aury.
Stosowane w opisie określenie „zaburzenia dwubiegunowe” odnosi się do zaburzeń sklasyfikowanych jako zaburzenia nastroju, zgodnie z Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 4 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM) American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Zaburzenia dwubiegunowe charakteryzuje się ogólnie jako samorzutnie wyzwalane, powtarzające się (czyli co najmniej dwa) epizody, w których nadpobudliwość, aktywność i nastrój pacjenta są znacząco zaburzone, przy czym w pewnych przypadkach zaburzenie to powoduje polepszenie nastroju i zwiększenie energii i aktywności (stan pobudzenia maniakalnego i łagodny stan maniakalny), a w innych przypadkach pogorszenie nastroju i zmniejszenie energii i aktywności (depresja). Zaburzenia dwubiegunowe dzieli się w DSM-IV na cztery główne kategorie (zaburzenia dwubiegunowe I, zaburzenia dwubiegunowe II, cyklotymia i zaburzenia dwubiegunowe określane tylko w ten sposób).
Stosowane w opisie określenie „epizod maniakalny” odnosi się do wyraźnego okresu, w czasie którego obserwuje się anormalnie i uporczywie podwyższony, ekspansywny lub pobudliwy nastrój z objawami słowotoku i pobudzenia psychomotorycznego.
Stosowane w opisie określenie „łagodny stan maniakalny” odnosi się do mniej radykalnego epizodu maniakalnego, o niższym stopniu ciężkości.
Stosowane w opisie określenie „ciężki epizod depresyjny” odnosi się do okresu co najmniej 2 tygodni, w czasie którego obserwuje się albo depresyjny nastrój, albo utratę zainteresowania lub przyjemności związanej z prawie wszystkimi czynnościami, z oznakami osłabienia uwagi i zahamowania psychomotorycznego .
Stosowane w opisie określenie „epizod mieszany” odnosi się do okresu (trwającego co najmniej 1 tydzień), w którym prawie każdego dnia spełnione są kryteria charakteryzujące zarówno epizod maniakalny, jak i ciężki epizod depresyjny.
Stosowane w opisie określenie „ból przewlekły” odnosi się do stanu stopniowo rozpoznawanego jako proces chorobowy, odróżniający się od bólu ostrego. Zwykle definiowany jako ból utrzymujący się poza normalnym czasem leczenia, ból może być także uważany za przewlekły w momencie, w którym pacjent zdaje sobie sprawę, że będzie on trwałą częścią jego życia w przewidywalnej przyszłości. Prawdopodobnie większość zespołów bólu przewlekłego obejmuje komponent neuropatyczny, zwykle trudniejszy do leczenia niż ostry ból somatyczny.
Stosowane w opisie określenie „ból neuropatyczny” odnosi się do bólu zainicjowanego przez patologiczne zmiany w nerwie, który sygnalizuje obecność bodźca nocyceptywnego, gdy nie występuje żaden taki rozpoznawalny bodziec, powodując wzrost fałszywego odczuwania bólu. Innymi słowy, okazuje się, że układ bólowy zostaje uaktywniony i nie może się wyłączyć.
Aktywność związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako środków przeciwdrgawkowych można określić w teście ataku audiogennego. Celem tego testu jest ocena siły przeciwdrgawkowego działania związku, na podstawie ataku audiogennego wywoływanego u myszy wrażliwych na dźwięk, genetycznego modelu zwierzęcego z atakami odruchowymi. W tym modelu pierwotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego, a rodzaje ataków są w ich klinicznej fenomenologii podobne, co najmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Wyniki uzyskane w przypadku badania związków według wynalazku wskazują na silny efekt farmakologiczny.
Innym testem wskazującym na potencjalne działanie przeciwdrgawkowe jest przyłączanie się do miejsca wiązania lewetiracetamu (LBS), jak to będzie opisane w dalszej części opisu.
Aktywność związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy przewlekłych bólach neuropatycznych można określić na modelach zwierzęcych. Przykładowo , przewlekły ból neuropatyczny może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie cukrzycy
PL 213 669 B1 u szczurów. W modelu tym zwierzęta wykazują postępującą przeczulicę bólową w stosunku do bodźców nocyceptywnych, symptom obserwowany na ogół u pacjentów z bolesną neuropatią obwodową (Courteix C, Eschalier A. i Lavarenne J., Pain, 53, (1993) 81-88). Wykazano, że model ten odznacza się wysoką przewidywalnością farmakologiczną (Courteix C, Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. i EschaIier A., Pain, 57 (1994) 153-160).
Aktywność związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli przy zaburzeniach dwubiegunowych można ocenić na modelach zwierzęcych. Przykładowo, zaburzenia dwubiegunowe i w szczególności stan pobudzenia maniakalnego może być modelowany przez farmakologiczne wywoływanie nadczynności u szczurów oraz ocenę ich zachowania w labiryncie Y. W takiej sytuacji terapeutyczne środki skuteczne u ludzi, takie jak 2-propylowalerian litu i sodu, zmniejszają nadczynność, uprawomocniając w ten sposób przewidywalność modelu (Cao B. J. i Peng N. A., Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. i Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Potencjalne właściwości przeciwastmatyczne związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli byłyby testowane na zwierzęcym modelu astmy alergicznej, w którym świnki morskie uczulone na albuminę jaja kurzego są prowokowane antygenem i badane pod względem zmian w funkcjonowaniu płuc i zawartości zapalnych komórek dróg oddechowych (Yamada i in., (1992), Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43: 507-521).
Aktywność w każdym z wyżej wymienionych wskazań może być oczywiście określona w wyniku prowadzenia odpowiednich prób klinicznych, w sposób znany fachowcom w dziedzinach związanych z poszczególnymi wskazaniami i/lub ogólnie wyszkolonych w projektowaniu prób klinicznych.
W celu leczenia chorób, związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w skutecznych dawkach dobowych i podawać w postaci środków farmaceutycznych.
Z tego względu, innym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W celu wytworzenia środka farmaceutycznego według wynalazku, związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól starannie miesza się z farmaceutycznym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, zgodnie z typowymi metodami wytwarzania preparatów farmaceutycznych, znanymi fachowcom.
Odpowiednie rozcieńczalniki i nośniki mogą mieć różną postać, w zależności od pożądanego sposobu podawania, np. doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego.
Środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku mogą być podawane, np. doustnie lub pozajelitowo, czyli dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, dooponowo.
Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być substancjami stałymi lub cieczami i mogą, np. mieć postać tabletek, pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów i tym podobnych preparatów.
W tym celu substancję czynną można zmieszać z obojętnym rozcieńczalnikiem lub nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak skrobia lub laktoza. Ewentualnie te środki farmaceutyczne mogą również zawierać środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna, środek rozsadzający, taki jak kwas alginowy, środek smarujący, taki jak stearynian magnezu, środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu, środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, albo środki barwiące lub środki smakowo-zapachowe, takie jak mięta pieprzowa lub salicylan metylu.
Wynalazek obejmuje również środki, które mogą uwalniać substancję czynną w sposób kontrolowany. Środki farmaceutyczne przeznaczone do podawania pozajelitowego, w typowej postaci, takiej jak roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe, zwykle umieszcza w ampułkach, jednorazowych strzykawkach, szklanych lub plastikowych fiolkach lub pojemnikach do infuzji.
Oprócz substancji czynnej, roztwory te lub zawiesiny mogą ewentualnie zawierać także jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy, środki przeciwutleniające, takie jak kwas m askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takie jak bufor octanowy, cytrynianowy lub fosforanowy oraz środki regulujące osmolarność, takie jak chlorek sodu lub dekstroza.
Takie preparaty farmaceutyczne wytwarza się z zastosowaniem metod rutynowo wykorzystywanych przez farmaceutów.
PL 213 669 B1
Ilość substancji czynnej w środku farmaceutycznym mieści się w szerokim zakresie stężeń i zależy od różnych czynników, takich jak płeć pacjenta, wiek, waga i stan medyczny, jak również od sposobu podawania. Tak więc ilość związku według wynalazku w środku przeznaczonym do podawania doustnego wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 80% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka.
Stwierdzono również, że związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać same lub w połączeniu z innymi składnikami farmaceutycznie czynnymi. Nieograniczającymi przykładami takich związków, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku są środki przeciwwirusowe, środki przeciwskurczowe (np. baklofen), środki przeciwwymiotne, normotymiczne środki przeciwdziałające stanowiące pobudzenia maniakalnego, środki przeciwbólowe (np. aspiryna, ibuprofen, paracetamol), środki przeciwbólowe o działaniu narkotykowym, środki znieczulające miejscowo, opioidowe środki przeciwbólowe, sole litu, środki przeciwdepresyjne (np. mianseryna, fluoksetyna, trazodon), tricykliczne środki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina), środki przeciwdrgawkowe (np. kwas walproinowy, karbamazepina, fenytoina), środki przeciwpsychotyczne (np. risperidon, haloperidol), neuroleptyki, benzodiazepiny (np. diazepam, klonazepam), fenotiazyny (np. chlorpromazyna), blokery kanału wapniowego, amfetamina, klonidyna, lidokaina, meksyletyna, kapsaicyna, kofeina, kwetiapina, anatgoniści serotoniny, β-blokery, środki przeciwarytmiczne, tryptany, pochodne alkaloidów sporyszu.
Szczególnie ważne są połączenia co najmniej jednego związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA. Związki według wynalazku wykazują wzmacniający wpływ na związki wywołujące hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, co w wielu przypadkach umożliwia skuteczne leczenie stanów chorobowych i zaburzeń, przy zmniejszonym ryzyku niekorzystnych skutków ubocznych.
Przykładami związków powodujących hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA, są następujące związki: benzodiazepiny, barbiturany, steroidy i środki przeciwdrgawkowe, takie jak walproinian, wiagabatryna, tiagabina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do benzodiazepin należą 1,4-benzodiazepiny, takie jak diazepam i klonazepam oraz 1,5-benzodiazepiny, takie jak klobazam. Korzystnym związkiem jest klonazepam.
Do barbituranów należą fenobarbital i pentobarbital. Korzystnym związkiem jest fenobarbital.
Do steroidów należą hormony adrenokortykotropowe, takie jak octan tetrakozaktydu, itp.
Do środków przeciwdrgawkowych należą hydantoiny (fenytoina, etotoina, itp.), oksazolidyny (trimetadion, itp.), sukcynoimidy (etosuksimid, itp.), fenacetamidy (fenacetamid, acetylofeneturyd, itp.), sulfonoamidy (sultiam, acetazolamid, itp.), kwasy aminomasłowe (np. kwas γ-amino-β-hydroksymasłowy, itp.), walproinian sodu i jego pochodne, karbamazepina i tym podobne związki. Korzystnymi związkami są kwas walproinowy, walpromid, walproinian piwoksylu, walproinian sodu, walproinian semisodu, diwalproeks, klonazepam, fenobarbital, wigabatryna, tiagabina.
W przypadku korzystnych środków doustnych dobowa dawka wynosi 5-1000 miligramów (mg) związku według wynalazku.
W środkach przeznaczonych do podawania pozajelitowego ilość związku według wynalazku wynosi co najmniej 0,5% wagowych i może wynosić do 33% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę tego środka. W przypadku korzystnych środków pozajelitowych dawka jednostkowa wynosi 5-1000 mg związków według wynalazku.
Dobowa dawka mieści się w szerokim zakresie dawek jednostkowych związku według wynalazku i zwykle wynosi 5-1000 mg. Jednakże należy rozumieć, że konkretna dawka może być dostosowana do poszczególnego przypadku, w zależności od indywidualnych potrzeb, według uznania lekarza.
Ilość substancji czynnych (związku według wynalazku i związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA) w środku farmaceutycznym według wynalazku jest zmienna, w zależności od rodzaju ssaka, któremu podawany jest ten środek, rodzaju leczonej choroby, obecności innych substancji czynnych, itp. Ogólnie ilość związku powodującego hamowanie czynności neuronów, w którym pośredniczą receptory GABAA i ilość związku według wynalazku dla danego środka i postaci dawkowanej można łatwo określić z zastosowaniem rutynowych procedur.
Podane poniżej przykłady mają charakter jedynie ilustracyjny i nie jest ich celem, ani nie powinno być to tak rozumiane, jakiekolwiek ograniczenie zakresu wynalazku. Fachowcy rozumieją, że możPL 213 669 B1 na dokonywać rutynowych zmian i modyfikacji poniższych przykładów, bez omijania istoty lub zakresu wynalazku.
Jeśli nie zaznaczono inaczej w przykładach, związki charakteryzowano następującymi metodami.
Widmo NMR rejestrowano za pomocą spektrometru NMR z transformacją Fouriera BRUKER 1 13
AC 250, wyposażonego w komputer Aspect 3000 i sondę z podwójną głowicą 5 mm 1H/13C albo 2
BRUKER DRX 400 FT NMR, wyposażonego w komputer SG Indigo2 i sondę z potrójną głowicą 5 mm 1H/13C/15N o odwróconej geometrii. Związek badano w roztworze DMSO-d6 (lub CDCI3) w temperaturze sondy 313 K i przy stężeniu 20 mg/ml. Przyrząd nastawiano na sygnał deuteru DMSO-d6 (lub CDCl3). Przesunięcia chemiczne podano w ppm w dół od pola TMS, przyjętego za wzorzec wewnętrzny.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie LC/MS wykonywano w następujący sposób.
Warunki HPLC
Analizę prowadzono stosując układ WATERS Alliance HPLC zamontowany w kolumnie INERTSIL ODS 3, DP 5 pm, 250 x 4,6 mm.
Gradient zmieniano z 100% rozpuszczalnika A (acetonitryl, woda, TFA (10/90/0,1, objętościowo)) do 100% rozpuszczalnika B (acetonitryl, woda, TFA (10/90/0,1, objętościowo)) w ciągu 7 minut, z zatrzymaniem przy 100% B na 4 minuty. Szybkość przepływu nastawiono na 2,5 ml/min i stosowano rozdzielenie 1/10 tuż przed źródłem API. Chromatografię prowadzono w 30°C.
Warunki MS
Próbki rozpuszczano w mieszaninie acetonitryl/woda, 70/30, objętościowo, w stężeniu około
250 pg/ml. Widmo API (+ lub -) rejestrowano stosując spektrometr masowy z pułapką jonową FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ 30. Źródło APCI pracowało w temperaturze 450°C, a grzałka kapilarna w 160°C. Źródło ESI pracowało przy 3,5 kV, a grzałka kapilarna w 210°C.
Pomiary spektrometrii masowej w trybie DIP/EI prowadzono w następujący sposób: próbki odparowywano przez ogrzewanie sondy od 50 do 250°C w ciągu 5 minut. Widma EI (Electron Impact) rejestrowano stosując spektrometr z tandemem kwadrupolowym FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Temperaturę źródła nastawiano na 150°C.
Skręcalność właściwą rejestrowano za pomocą polarymetru Perkin-Elmer MC241 lub 341. Kąt skręcenia zapisywano w 25°C w 1% roztworach w MeOH. Ze względu na problemy związane z rozpuszczalnością, dla niektórych cząsteczek rozpuszczalnikiem był CH2Cl2 lub DMSO.
Zawartość wody oznaczano stosując zestaw do miareczkowania mikrokulometrycznego Karla Fischera firmy Metrohm.
Preparatywne rozdzielania chromatograficzne prowadzano na żelu krzemionkowym 60 Merck, o wielkości cząstek 15-40 pm, nr kat. 1.15111.9025, stosując zmodyfikowane we własnym laboratorium kolumny o ściekaniu osiowym typu Jobin Yvon (średnica wewnętrzna 80 mm), przy natężeniu przepływu 70-150 ml/min. Ilość żelu krzemionkowego i mieszaniny rozpuszczalników opisano w poszczególnych procedurach.
Preparatywne rozdzielania metodą chiralnej chromatografii prowadzono w kolumnie DAICEL Chiralpak AD 20 pm, 100 * 500 mm, stosując przyrząd zbudowany we własnym laboratorium, z użyciem różnych mieszanin niższych alkoholi i C5-C8 liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych alkanów przy ± 350 ml/min. Mieszaniny rozpuszczalników opisano przy poszczególnych procedurach.
Temperaturę topnienia oznaczano za pomocą urządzenia do mierzenia temperatury topnienia Bϋchi 535 typu Totoli i jej nie korygowano albo określając temperaturę w urządzeniu Perkin Elmer DSC 7.
Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie wykonywano w temperaturze i atmosferze otoczenia za pomocą sterowanego komputerem urządzenia Philips PW 1710 wyposażonego w jednostkę sterującą PW3710 mpd, stosując monochromator, promieniowanie Cu Ka (lampa pracująca przy 40kV; 35 mA) i licznik scyntylacyjny. Dane rejestrowano w zakresie kątowym 4° do 50°2θ w trybie skanowania ciągłego, stosując szybkość skanowania 0,02 2θ /s.
W przykładach stosowano następujące skróty:
AcOEt Octan etylu
AcOH Kwas octowy
DCE 1,2-dichloroetan
DMSO Dimetylosulfotlenek
DSC Skaningowa kalorometria różnicowa
DMF N,N-Dimetyloformamid
EtOH Etanol
PL 213 669 B1
FMOC Fluorenylometyloksykarbonyl
MeOH Metanol
PhMe Toluen
TFA Kwas trifluorooctowy
Jeśli w przykładach nie zaznaczono inaczej, związki otrzymywano w wolnej postaci (nie w postaci soli).
P r z y k ł a d I. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-oksopirolidynobutanoamidów, przez redukcyjne aminowanie aldehydoestru
1.1 Synteza pirolidonów na fazie stałej
1.1.1. Przyłączanie aminokwasu zabezpieczonego FMOC do amidowej żywicy Rink
Amidową żywicę Rink w ilości 4 g (0,51 milirównoważnika/g, 100-200 mesh) umieszczono w naczyniu szklanym i przez 30 minut mieszano w 20% (obj.) mieszaninie piperydyna/DMF (40 ml).
Żywicę usunięto i powtórzono cały proces odbezpieczania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF) i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w DMF (40 ml) i podziałano na nią kwasem N-Fmoc-2-aminomasłowym (3,02 g, 9,28 mmoli), a następnie roztworem 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (1,4 g, 11,13 mmola) w DMF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono, przemyto (DMF) i powtórzono proces sprzęgania. Żywicę odsączono, przemyto (6 x DMF, 6 x CH2Cl2), wysuszono i zastosowano w takim stanie w następnych etapach.
1.1.2. Redukcyjne aminowanie z użyciem 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu i cyklizacja
Żywicę w postaci amidu kwasu N-Fmoc-2-aminomasłowego w ilości 100 mg (0,051 mmola) umieszczono w polipropylenowej strzykawce ze spiekiem. Grupę Fmoc usunięto z użyciem 20% piperydyny w DMF. Do żywicy aminowej dodano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-on (od 36,72 mg, 0,25 mmola) w DCE (2 ml). Następnie, na żywicę podziałano kwasem octowym (15 μθ i triacetoksyborowodorkiem sodu (54 mg, 0,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono i przemyto rozpuszczalnikami w następującej kolejności: H2O/DMF (1:1), DMF, CH2Cl2, MeOH i wysuszono. Żywicę przeprowadzono w stan zawiesiny w mieszaninie kwas trifluorooctowy/CH2Cl2 (1/1) i mieszano przez 4 godziny z użyciem aparatu Vortex, po czym przesączono i przemyto (CH2Cl2 x 2). Przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (2 ml) i roztwór ponownie zatężono. Żądane związki oczyszczono metodą LC-MS (Micromass-Gilson, platforma LCZ, kolumna RP-18, elucja gradientowa CH3CN/H2O/TFA 1%).
PL 213 669 B1
P r z y k ł a d 2. Synteza podstawionych w pozycji 4 2-oksopirolidynobutanoamidów, przez otwarcie pierścienia podstawionych w pozycji 4 γ-laktonów
2.1 Synteza (2S)-2-(2-okso-4-propylo-1-pirolidynylo)butanoamidu 3 i 4
2.1.1. Etap 1: Redukcyjne aminowanie
W atmosferze argonu do roztworu S-2-aminobutyroamidu (28,1 g, 0,275 mola) w PhMe (355 ml), umieszczonego w trójszyjnej kolbie, dodano w 18°C 4-n-propylohydroksyfuranon 1 (35,5 g, 0,25 mola, wytworzony przez Bourguignon J. J. i in., J. Med. Chemr 1988, 31, 893-897). Roztwór mieszano przez 0,5 godziny w tej temperaturze, do pojawienia się osadu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i do zawiesiny wkroplono 4N NaOH (37,5 ml), a następnie NaBH4 (6,2 g, 0,16 mola) w wodzie (62 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ostrożne zadano AcOH (30 ml), mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 3 godziny i przez noc ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 50% (wag.) NaOH (20 ml) i fazę wodną wyekstrahowano PhMe (2 x). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy nienasycony pirolidon 2 (43,4 g) w postaci pomarańczowego oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Można go poddać rekrystalizacji i uzyskać w postaci białej substancji stałej (DSC, początek: t. t. = 72,9°C).
2.1.2. Etap 2: Hydrogenoliza
W atmosferze argonu, do zawiesiny surowego 2 (22 g, 0,105 mola) i 10% Pd/C (1,1 g) w wodzie (220 ml), umieszczonej w trój szyjnej kolbie i ogrzanej do 50°C, dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 3 godziny w 50°C, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po 18 godzinach zawiesinę ogrzano do 50°C i dodano porcjami wodny roztwór NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Po 1,5 godziny dodano trzecią porcję wodnego roztworu NH4COOH (8 g, 0,126 mola). Zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny w 50°C i dodano 10% Pd/C (1,1 g). Zawiesinę mieszano przez 5 godzin w tej temperaturze i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, bez mieszania. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przemyto wodą (30 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano AcOEt (3 x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano surowy pirolidon w postaci białych kryształów (18,1 g). Dwa diastereoizomery rozdzielono metodą preparatywnej HPLC na fazie chiralnej (EtOH/heptan: 1/1) i uzyskano po rekrystalizacji w IPr2O dwa pirolidony 3 (9,5 g) i 4 (7,2 g) w postaci białych substancji stałych.
Stwierdzono występowanie dwu postaci stałych 4, a mianowicie postaci A i postaci B. Postać A zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1,21,2, 21,4, 24,8 (2Θ°). Postać B zwykle charakteryzują piki dyfrakcyjne w 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2Θ°).
2.1.3. Synteza 5-hydroksy-4-propylofuran-2-onu
W aparacie Parra umieszczono 5-hydroksy-4-propylo-5H-furan-2-on 1 (15 g, 0,1 mola), octan etylu (260 ml) i 5% Pd/C. Mieszaninę odgazowano i wprowadzono wodór pod ciśnieniem 0,24 MPa 2 (35 funtów/cal2). Mieszaninę tę intensywnie mieszano przez 2 godziny w 25°C. Po przesączeniu przez
PL 213 669 B1 celit usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C i otrzymano 5-hydroksy-4-propylofuran-2-on jako surowy produkt (wydajność 100%). LC/MS: 145 (MH+).
W poniższej tabeli informacja stereochemiczna jest zawarta w dwóch kolumnach zatytułowanych „dane konfiguracyjne”. Określenie (czysty) w drugiej kolumnie wskazuje, że związek jest czystym enacjomerem Pierwsza kolumna zawiera przyporządkowanie stereochemiczne dla każdego rozpoznanego centrum, zgodnie z numeracją IUPAC stosowaną w poprzedniej kolumnie. Sama liczba wskazuje na obecność obu konfiguracji przy tym centrum. Liczba z symbolem „R” lub „S” pokazuje znaną konfigurację absolutną tego centrum.
W tej tabeli temperatury topnienia wyznaczono z krzywych DSC.
W tabeli liczby w kolumnie „synteza” odnoszą się do syntezy rzeczywiście stosowanej w przypadku związków według wynalazku.
Nr związku Nazwa chemiczna wg IUPAC Dane konfiguracyjne Synteza T.t. (°C)
3 (2S)-2-[(4S)-2-okso-4-propylopirolidynylo]butanoamid 2S, 4S czysty 2.1. 82,1
4 (2S)-2-[(4R)-2-okso-4-propylopirolidynylo]butanoamid 2S, 4R czysty 2.1. 74,3
P r z y k ł a d 3. Test wiązania LBS [LBS oznacza Levetiracetam Binding Site, porównaj M. Noyer i in., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146]
Stałą inhibitorową (Ki) związku określano w eksperymentach wiązania kompetycyjnego, przez pomiar wiązania przy jednym stężeniu ligandu radioaktywnego, w stanie równowagi z nieznaczoną badaną substancją w różnych stężeniach. Stężenie badanej substancji hamujące w 50% specyficzne wiązanie radioaktywnego ligandu określa się jako IC50. Równowagowa stała dysocjacji Ki jest proporcjonalna do IC50 i oblicza się ją z zastosowaniem równania Chenga i Prusoffa (Cheng Y. i in., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
Zakres stężeń zwykle obejmuje 6 jednostek logarytmicznych, z różnymi stopniami (log 0,3-0,5). Testy przeprowadza się jedno- lub dwukrotnie, przy czym każde oznaczenie Ki prowadzi się stosując dwie różne próbki badanej substancji.
Korę mózgu samców szczurów Sprague-Dawley o wadze 200-250 g zhomogenizowano z użyciem homogenizatora Potter S (10 uderzeń przy 1000 obr/min; Braun, Niemcy) w 20 mmolach/l Tris-HCl (pH 7, 4), 250 mmolach/l sacharozy (bufor A). Wszystkie operacje wykonywano w 4°C. Homogenat odwirowano przy 30000 x g przez 15 minut. Otrzymany surowy osad ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 50 mmolach/l Tris-HCl (pH 7,4), (bufor B) i zawiesinę inkubowano 15 minut w 37°C, po czym poddano ją odwirowaniu przy 30000 x g przez 15 minut i przemyto dwukrotnie tym samym buforem. Końcowy osad ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w buforze A, przy stężeniu białek w zakresie 15-25 mg/ml i przechowywano ją w ciekłym azocie.
Błony (150-200 μg białek/test) inkubowano przez 120 minut w 4°C, w 0,5 ml buforu (pH 7,4) 50 mmoli/l Tris-HCl, zawierającego 2 mmoli/l MgCl2, 1-2 · 10-9 mol/l [3H]-2-[4-(3-azydofenylo)-2-okso-1-pirolidynylo]butanoamidu i badaną substancję we wzrastających stężeniach. Niespecyficzne wiązanie (NSB) jest określone jako resztkowe wiązanie obserwowane w obecności substancji wzorcowej w stężeniu (np. 10-3 mol/l lewetiracetamu), przy którym następuje związanie się z zasadniczo wszystkimi receptorami. Wolne i związane z błoną ligandy radioaktywne oddzielono przez szybką filtrację przez filtry z włókna szklanego (równoważne do filtrów Whatman GF/C lub GF/B; VEL, Belgia), wstęp-3 nie wymoczonych w 0,1% polietylenoiminie i 10-3 mol/l lewetiracetamu, dla zmniejszenia niespecyficznego wiązania. Próbki i filtry przemyto co najmniej 6 ml buforu 50 mmoli/l Tris-HCl (pH 7,4). Cała procedura filtracji nie przekracza 10 sekund na próbkę. Radioaktywność wychwyconą na filtrach zliczono z użyciem cieczowego licznika scyntylacyjnego β (Tri-Carb 1900 lub TopCount 9206, Camberra Packard, Belgia lub dowolnego innego równoważnego licznika). Uzyskane dane analizowano skomputeryzowaną metodą dopasowywania krzywej nieliniowej, wykorzystując zbiór równań opisujących kilka modeli wiązań, przy założeniu populacji niezależnych, nie oddziałujących ze sobą receptorów, podlegających prawu działania mas. Wartości pKi związków 3 i 4 według wynalazku wynoszą co najmniej 6,0.
P r z y k ł a d 4. Model zwierzęcy myszy wrażliwych na dźwięk
Celem tego testu jest oszacowanie siły działania przeciwdrgawkowego związku u myszy wrażliwych na dźwięk, w genetycznym modelu zwierzęcym z atakami odruchowymi. W tym modelu pierPL 213 669 B1 wotnej uogólnionej padaczki, ataki są wywoływane bez pobudzenia elektrycznego lub chemicznego i takie rodzaje ataku są w ich klinicznej fenomenologii podobne, przynajmniej w części, do ataków występujących u ludzi (Loscher W. i Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, str. 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Stosowano samce i samice myszy genetycznie wrażliwych na dźwięk (14-28 g; N = 10), z odmiany DBA pierwotnie wyselekcjonowanej przez dr. Lehmanna z Laboratory of Acoustic Physiology (Paryż) i hodowanej od roku 1978 w gospodarstwie UCB Pharma Sector. Doświadczenie obejmowało kilka grup, jedna grupa otrzymywała nośnik kontrolny, a inne grupy różne dawki badanego związku. Związki podawano śródotrzewnowo 60 minut przed wzbudzeniem ataków audiogenicznych. Dawki
-5 -3 podawano w postępie logarytmicznym, zwykle od 1,0 x 10-5 mol/kg do 1,0 x 10-3 mol/kg, ale jeśli było to konieczne testowano dawki niższe lub wyższe.
Dla testowania zwierzęta umieszczono w małych klatkach, jedna mysz na klatkę, w komorze tłumiącej dźwięk. Po okresie orientowania przez 30 sekund, dostarczano przez 30 sekund bodziec akustyczny (90 dB, 10-20 kHz) przez głośniki umieszczone nad każdą klatką. W czasie tego okresu obserwowano myszy i rejestrowano występowanie 3 faz ataku, a mianowicie szalony bieg, drgawki kloniczne i toniczne. Obliczono proporcję myszy zabezpieczonych przed odpowiednio szalonym biegiem, drgawkami klonicznyni i tonicznymi.
Dla związków czynnych obliczono wartość ED50, czyli dawkę zapewniającą 50% zabezpiecze® nie, względem grupy kontrolnej, razem z 95% granicami ufności, stosując analizę Probit (SAS/STAT® Software, wersja 6.09, procedura PROBIT) dla liczby zabezpieczonych mysz dla każdej z 3 faz ataku.
Związki 3 i 4 według wynalazku odznaczały się wartościami ED50 co najwyżej 1,0E-04.

Claims (4)

1. Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, którą jest diastereoizomer (4R) lub (4S) (2S)-2-[2-okso-4-propylopirolidynylo]butanoamidu albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowaną w zastrz. 1 w skutecznej ilości.
3. Zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny zdefiniowanej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia padaczki, zaburzeń napadowych, drgawek, migreny, bólu neuropatycznego, drżenia samoistnego u ssaka potrzebującego takiego leczenia.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym leczonym stanem jest padaczka.
PL380061A 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny PL213669B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL213669B1 true PL213669B1 (pl) 2013-04-30

Family

ID=9886259

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380061A PL213669B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
PL359388A PL212197B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL365159A PL210121B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359388A PL212197B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny
PL365159A PL210121B1 (pl) 2000-02-23 2001-02-21 Pochodne 2-okso-1-pirolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 2-okso-1-pirolidyny

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (pl)
EP (8) EP1265862B1 (pl)
JP (5) JP4121744B2 (pl)
KR (4) KR100681580B1 (pl)
CN (5) CN1179944C (pl)
AT (5) ATE304999T1 (pl)
AU (5) AU2001252144C1 (pl)
BE (1) BE2016C012I2 (pl)
BG (4) BG65923B1 (pl)
BR (2) BR0108657A (pl)
CA (2) CA2401048C (pl)
CO (2) CO5280059A1 (pl)
CU (2) CU23201A3 (pl)
CY (3) CY1105517T1 (pl)
CZ (3) CZ304702B6 (pl)
DE (5) DE60107216T2 (pl)
DK (3) DK1265862T3 (pl)
EG (1) EG24375A (pl)
ES (5) ES2231501T3 (pl)
FR (1) FR16C1001I2 (pl)
GB (1) GB0004297D0 (pl)
HK (2) HK1052516B (pl)
HU (4) HUP0300196A3 (pl)
IL (5) IL150757A0 (pl)
IS (8) IS2119B (pl)
LT (1) LTC1265862I2 (pl)
LU (1) LU92993I2 (pl)
ME (1) ME00595B (pl)
MX (2) MXPA02008056A (pl)
MY (4) MY127149A (pl)
NL (1) NL300815I2 (pl)
NO (6) NO324051B1 (pl)
NZ (1) NZ520448A (pl)
PL (3) PL213669B1 (pl)
PT (2) PT1447399E (pl)
RO (2) RO121597B1 (pl)
RS (2) RS50454B (pl)
RU (5) RU2355680C2 (pl)
SA (2) SA01220027B1 (pl)
SI (1) SI1265862T1 (pl)
TW (2) TW200626544A (pl)
WO (2) WO2001064637A1 (pl)
ZA (2) ZA200205671B (pl)

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) * 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) * 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
DE60233884D1 (de) 2001-10-16 2009-11-12 Memory Pharmaceutical Corp 4(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidon-derivate als pde-4-hemmer zur behandlung von neurologischen syndromen
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
ATE442200T1 (de) 2003-01-13 2009-09-15 Ucb Pharma Sa Hydrierungskatalysatoren
US7132552B2 (en) * 2003-02-03 2006-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
EP1613590A2 (en) 2003-04-16 2006-01-11 Memory Pharmaceutical Corporation 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
WO2005028435A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
MXPA06006026A (es) * 2003-12-02 2006-08-23 Ucb Sa Derivados de imidazol, procesos para prepararlos y sus usos.
AU2005251884B2 (en) 2004-06-11 2011-03-24 Ucb Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
PT1831154E (pt) * 2004-06-21 2010-02-19 Warner Lambert Co Preparação de pregabalina e compostos relacionados
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
CN101166737A (zh) * 2004-10-20 2008-04-23 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
EP2308867A3 (en) 2005-06-01 2011-10-19 UCB Pharma S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
NZ566240A (en) * 2005-09-15 2011-05-27 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
JP2009518335A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
JP5214597B2 (ja) * 2006-06-08 2013-06-19 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ピロリジノンの共結晶
SI2462990T1 (sl) 2006-06-15 2014-04-30 Ucb Pharma Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
HRP20110158T1 (hr) * 2006-10-18 2011-04-30 Pfizer Products Inc. Biaril eterski spojevi ureje
US8828665B2 (en) 2007-02-16 2014-09-09 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
JP2011513360A (ja) * 2008-03-03 2011-04-28 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 医薬溶液、調製方法及び治療的使用
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010002869A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CA2740610C (en) 2008-10-16 2020-01-07 The Johns Hopkins University Synaptic vesicle protein 2a inhibitors for treating age-related cognitive impairment
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
US8722715B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-13 NovaBay Pharmaceuticals Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
DK2358360T3 (en) * 2008-11-18 2016-12-12 Ucb Biopharma Sprl EXTENDED release formulations comprising one 2-OXO-1 PYRROLIDIN DERIVATIVE
US8460712B2 (en) * 2008-11-18 2013-06-11 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
EP2393483B1 (en) 2009-02-09 2017-06-28 UCB Biopharma SPRL Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
WO2011047860A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
BR112013012062B1 (pt) 2010-11-15 2020-06-02 Agenebio, Inc Composto derivado da piridazina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso do composto
CN109662961A (zh) * 2011-02-09 2019-04-23 约翰斯霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
CA2831830C (en) 2011-04-18 2017-12-12 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives
EP2760858B1 (en) 2011-09-30 2018-08-08 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
BR112014015482A8 (pt) * 2011-12-27 2017-07-04 Bio Pharm Solutions Co Ltd compostos carbamato de fenila para uso no alívio ou tratamento de dor e dor neuropática
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
HK1215170A1 (zh) 2012-11-14 2016-08-19 The Johns Hopkins University 治療精神分裂症的方法和組合物
ES2672328T3 (es) 2012-12-07 2018-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso de transaminación biocatalítica
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
CA2934553C (en) 2013-12-20 2023-10-31 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
PH12021552653A1 (en) 2014-01-21 2023-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
CN106279074B (zh) * 2015-05-25 2018-06-26 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
KR102630456B1 (ko) 2015-05-25 2024-01-29 쑤저우 펭슈 파마테크 씨오., 엘티디. 브리바라세탐의 제조 방법
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
MA42624A (fr) 2015-06-19 2021-04-28 Agenebio Inc Dérivés de benzodiazépine, compositions et méthodes de traitement de la déficience cognitive
RU2748992C2 (ru) 2015-06-19 2021-06-02 Центурион Байофарма Корпорейшн Системы доставки для контролируемого высвобождения лекарственного средства
HUE056380T2 (hu) 2015-11-03 2022-02-28 UCB Biopharma SRL Eljárás brivaracetam elõállítására
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
MX2018008021A (es) 2015-12-30 2018-11-09 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con convulsiones.
US20210220331A1 (en) 2016-05-03 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Inhibitors of ires-mediated protein synthesis
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11261152B2 (en) 2017-01-20 2022-03-01 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
CN118271233A (zh) 2017-04-24 2024-07-02 特沙诺有限公司 尼拉帕利的制造方法
IL321754A (en) 2017-06-30 2025-08-01 Univ California Compositions and methods for modulating hair growth
WO2019067543A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 The Regents Of The University Of California COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
BR112020010989A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-17 Centurion Biopharma Corporation sistemas de distribuição de droga à base de maitansinoide
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CN112088160B (zh) 2018-05-08 2023-07-04 Ucb生物制药有限责任公司 1-咪唑并噻二唑并-2h-吡咯-5-酮衍生物
US11414425B2 (en) 2018-06-19 2022-08-16 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
ES3040101T3 (en) 2018-06-29 2025-10-29 Univ California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
KR20210062626A (ko) 2018-07-27 2021-05-31 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 Cdk 억제제 및 이의 용도
EP4682151A2 (en) 2018-10-17 2026-01-21 The Regents of The University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CN112930350A (zh) 2018-10-31 2021-06-08 尹图赛利有限公司 稠合杂环苯并二氮杂䓬衍生物及其用途
BR112021010739A2 (pt) 2018-12-04 2021-08-24 Metys Pharmaceuticals AG Composições sinérgicas compreendendo (r)-(2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida e (s)-2-(2-oxopirrolidina-1-il)butanamida) em uma proporção não racêmica
US12122730B2 (en) 2019-02-25 2024-10-22 The Regents Of The University Of California Methods of carbon-carbon bond fragmentation
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
EP3947387B1 (en) 2019-03-25 2024-10-23 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2020247445A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
US20230113944A1 (en) 2020-01-10 2023-04-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) * 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230365583A1 (en) 2020-08-10 2023-11-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
AU2021324967A1 (en) 2020-08-10 2023-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035805A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
JP2023544404A (ja) * 2020-10-06 2023-10-23 ディー．イー．ショウ リサーチ，エルエルシー Ｋｖ１．３カリウムＳＨＡＫＥＲチャネル遮断剤としてのラクタム化合物
WO2022087433A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
CA3202532A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Shek Hang Benedict LAW Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
JP2025525415A (ja) 2022-07-13 2025-08-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤およびその使用方法
IL319072A (en) 2022-08-19 2025-04-01 Agenebio Inc History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment
JP2025529136A (ja) * 2022-08-31 2025-09-04 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション キラルガンマラクタム誘導体またはその薬学的に許容可能な塩およびその製造方法
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
CN116041240B (zh) 2023-02-17 2024-04-09 扬州奥锐特药业有限公司 布立西坦中间体的不对称催化氢化合成方法
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide
WO2025078883A2 (en) 2023-05-06 2025-04-17 Prepaire Labs Limited Organic compound (oxime) to combat chemical warfare agents
US12528770B2 (en) 2023-06-12 2026-01-20 Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd. Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072893A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for non-viral gene delivery
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025106670A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025231452A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Martinez Montemayor Michelle Ergosterol peroxide derivatives and uses thereof
WO2026030679A1 (en) 2024-08-01 2026-02-05 Osmoses Inc. Hollow fiber polymer membranes for fluid separation

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD92031A (pl) *
DE92031C (pl) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
EP0089901B1 (en) * 1982-03-24 1987-05-13 Prodes S.A. New 2-oxo-1-pyrrolidineacetic acid esters, their methods of production and therapeutic compositions containing the same
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
EP0645135A1 (de) * 1993-09-29 1995-03-29 Solco Basel AG Hämodialysat enthaltendes Sonnenschutzmittel
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
YU37602A (sh) 1999-12-01 2005-07-19 Ucb S.A. Derivat pirolidinacetamida sam ili u kombinaciji za tretman poremećaja cns
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
IS6481A (is) 2002-07-23
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
ZA200205837B (en) 2003-11-04
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
AU778510B2 (en) 2004-12-09
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
IS7923A (is) 2005-06-29
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
MY127149A (en) 2006-11-30
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
HU229514B1 (en) 2014-01-28
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
US6784197B2 (en) 2004-08-31
IS2176B (is) 2006-12-15
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
BG109297A (en) 2006-06-30
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
US8492416B2 (en) 2013-07-23
PL365159A1 (pl) 2004-12-27
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
TW200626544A (en) 2006-08-01
NO324051B1 (no) 2007-08-06
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
IL150842A (en) 2008-06-05
HK1052516B (zh) 2006-02-10
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
IL166768A (en) 2010-04-15
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
NL300815I2 (pl) 2016-07-27
CN1179944C (zh) 2004-12-15
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
IS7922A (is) 2005-06-29
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
MY138966A (en) 2009-08-28
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
NO324485B1 (no) 2007-10-29
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IL150842A0 (en) 2003-02-12
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
NO20053644L (no) 2002-10-22
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
IS2754B (is) 2011-09-15
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
AU5214401A (en) 2001-09-03
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
IL166768A0 (en) 2006-01-15
IL170181A (en) 2010-11-30
CN1208319C (zh) 2005-06-29
YU63202A (sh) 2005-09-19
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
BG107016A (en) 2003-04-30
BE2016C012I2 (pl) 2020-01-30
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
CN1740150A (zh) 2006-03-01
RS50455B (sr) 2010-03-02
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
AU7389601A (en) 2001-09-12
EG24375A (en) 2009-03-19
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
ZA200205671B (en) 2003-11-10
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
US7692028B2 (en) 2010-04-06
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
PT1452524E (pt) 2010-01-18
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS2119B (is) 2006-06-15
US6969770B2 (en) 2005-11-29
PL359388A1 (pl) 2004-08-23
US7217826B2 (en) 2007-05-15
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
CN1404470A (zh) 2003-03-19
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1303066C (zh) 2007-03-07
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
NO20053645L (no) 2002-10-22
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
YU63102A (sh) 2005-09-19
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
CN1404469A (zh) 2003-03-19
IL150757A0 (en) 2003-02-12
US6858740B2 (en) 2005-02-22
CN1680314A (zh) 2005-10-12
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CN1740151A (zh) 2006-03-01
US8034958B2 (en) 2011-10-11
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
US6806287B2 (en) 2004-10-19
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
IS7918A (is) 2005-06-29
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
IS7921A (is) 2005-06-29
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7919A (is) 2005-06-29
US6713635B2 (en) 2004-03-30
MEP6109A (en) 2011-12-20
CA2401048C (en) 2009-01-20
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
NO20023997L (no) 2002-10-22
MY140593A (en) 2009-12-31
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
RS50454B (sr) 2010-03-02
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
IS6472A (is) 2002-07-16
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
MY139420A (en) 2009-09-30
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
CU23201A3 (es) 2007-04-06
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
BR0108664A (pt) 2003-04-29
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
BR0108657A (pt) 2003-04-29
CU23293B7 (es) 2008-06-30
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
IS7920A (is) 2005-06-29
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
ME00595B (me) 2011-12-20
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213669B1 (pl) Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny
JP6847093B2 (ja) ムスカリン様アゴニスト
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
EP2938341B1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CA2243234C (en) 5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP1706376B1 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
HUT77938A (hu) 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk
KR20170123607A (ko) 세포 괴사 억제제 및 관련 방법
JP2006522041A (ja) インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法及びその使用
CN101528733B (zh) 作为cbl’受体调节剂的1,5-二苯基-3-吡啶基氨基-1,5-二氢吡咯烷-2-酮
US7087596B2 (en) 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivatives for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
AU722147B2 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
DE60200023T2 (de) Isoindoloindolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR100435009B1 (ko) 방향족고리상의페닐치환체를갖는테트랄린및간질,발작및뇌또는척수외상의치료에서의그의용도
DE60200041T2 (de) Indenoindolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
HUP0003612A2 (hu) Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20110009064A (ko) 신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
JP2798628B2 (ja) 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン
US4859666A (en) THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification