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ES2334998T3 - Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. - Google Patents

Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. Download PDF

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ES2334998T3
ES2334998T3 ES04007878T ES04007878T ES2334998T3 ES 2334998 T3 ES2334998 T3 ES 2334998T3 ES 04007878 T ES04007878 T ES 04007878T ES 04007878 T ES04007878 T ES 04007878T ES 2334998 T3 ES2334998 T3 ES 2334998T3
Authority
ES
Spain
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disorders
compound
migraine
allergic
oxo
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04007878T
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La patente Europea nº 0 162 036 B1 describe el compuesto (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, que se conoce con la denominación común internacional de levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de tipo hipóxico y de tipo isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero destrógiro (R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido por la patente europea n.º 0 165 919 B1, carece totalmente de actividad (A. J. GOWER y cols., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203).
\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida racémica y sus análogos son conocidos por la patente británica n.º 1 309 692. La patente de Estados Unidos n.º 3 459 738 revela derivados de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida. La patente europea n.º 0 645 139 B1 revela la actividad ansiolítica de levetiracetam. La solicitud de patente PCT n.º PCT/EP00/11808 revela el uso de levetiracetam para el tratamiento curativo y/o profiláctico de trastornos bipolares, migraña, dolor crónico o neuropático así como combinaciones de levetiracetam con al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de levetiracetam, en particular los que portan sustitución adicional en el anillo de pirrolidona, demuestran propiedades terapéuticas notablemente mejoradas.
En un aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, la presente invención se refiere al compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas salinas de bases y ácidos terapéuticamente activas, no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye en el alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia con las reglas que se describen en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
Con respecto a la referencia, en la presente invención, a un compuesto o compuestos se pretende que englobe ese compuesto en cada una de sus formas isómeras posibles y sus mezclas a no ser que se haga referencia de forma específica a la forma isomérica particular.
La invención incluye también en su alcance, las formas de profármaco de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento incluye formas de compuestos que se transforman rápidamente in vivo en el compuesto parental de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los profármacos son compuestos que portan grupos que se eliminan mediante biotransformación antes de mostrar su acción farmacológica. Tales grupos incluyen restos que se escinden fácilmente in vivo a partir del compuesto que lo porta, compuesto que, tras la escisión sigue siendo o se vuelve farmacológicamente activo. Los grupos escindibles metabólicamente forman una clase de grupos notorios para los expertos en la técnica. Incluyen, pero sin limitación, grupos tales como alcanoilo (es decir, acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo carbocílico no sustituido y sustituido (tal como benzoilo, benzoilo sustituido, y 1- y 2-naftoilo), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo), fosfato, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfinilo y similares. Los compuestos que portan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad y/o velocidad de absorción potenciadas conferidas al compuesto parental en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos convencionales tal como los entiende una persona de experiencia en la técnica de la química orgánica sintética.
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La siguiente descripción del procedimiento describe ciertas vías de síntesis de forma ilustrativa. Otros procedimientos alternativos y/o análogos serán obvios para los expertos en esta técnica. Tal como se usan en el presente documento relativo a los significados de los sustituyentes "=" quiere decir "es" y "\neq" quiere decir "es distinto de".
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques y convulsiones.
Estos compuestos pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas.
Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento del asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Así, la presente invención, en un aspecto adicional, se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y otros tales como los que se mencionan anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.
La actividad y las propiedades de los compuestos activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o in vivo pueden variar significativamente entre los isómeros ópticos de los compuestos revelados.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas, en un mamífero que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
Los procedimientos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma farmacéutica monodosis adecuada, que incluye, pero sin limitación, una que contiene de 5 a 1000 mg, preferiblemente 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis.
El término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se quiere decir eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático actual de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se quiere decir la prevención de la aparición o reaparición de un trastorno o afección.
El término "epilepsia" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se producen en un cerebro normal mediante tratamientos tales como electrochoque o convulsionantes químicos o "epiléptico" cuando se producen sin provocación evidente.
El término "ataque" tal como se usa en el presente documento, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debido a la excitación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña" tal como se usa en el presente documento quiere decir un trastorno caracterizado por ataques recurrentes de cefaleas que varían ampliamente en intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques comúnmente son unilaterales y habitualmente están asociados a anorexia, nauseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos, van precedidos o asociados a trastornos neurológicos y del comportamiento. La cefalea migrañosa puede durar de 4 horas a aproximadamente 72 horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas característicos visuales, sensoriales, del habla o motores. En ausencia de tales síntomas, la cefalea se denomina migraña sin aura.
El término "trastornos bipolares" tal como se usa en el presente documento, se refiere a los trastornos clasificados como Trastornos de la conducta de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se caracterizan por episodios que se desencadenan espontáneamente repetidos (es decir, al menos dos) en los que la hiperexcitabilidad, actividad y conducta del paciente están significativamente alterados, consistiendo esta alteración en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y energía y actividad aumentadas (manía o hipomanía) y, en otras ocasiones, en una bajada del estado de ánimo y energía y actividad disminuidas (depresión). Los trastornos bipolares se separan en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos bipolares sin otra especificación).
El término "episodio maníaco" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo definido durante el que se produce un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable con signos de habla acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con una intensidad y gravedad menores.
El término "episodio depresivo mayor" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de al menos 2 semanas durante las que se da un estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con signos de concentración deficiente y retraso psicomotor.
El término "episodio mixto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al menos 1 semana) en el que se cumplen los criterios tanto de episodio maníaco como de episodio depresivo mayor casi todos los días.
El término "dolor crónico" tal como se usa en el presente documento, se refiere a la afección que gradualmente se está reconociendo como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor puede considerarse crónico también desde el momento en el que el individuo se da cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida durante el futuro predecible. Es probable que una mayoría de los síndromes de dolor crónico implique un componente neuropático, que habitualmente es más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático" tal como se usa en el presente documento, se refiere a dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un estímulo molesto cuando no existe tal estímulo reconocible, dando lugar a una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que el sistema de dolor se ha encendido y no puede apagarse.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticuonvulsionantes puede determinarse en el modelo de ataques audiógenos. El objetivo de esta prueba es evaluar el potencial anticonvulsionante de un compuesto mediante ataques audiógenos inducidos en ratones sensibles al sonido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los compuestos de la fórmula I son indicativos de un potente efecto farmacológico.
Otro ensayo indicativo de la actividad anticonvulsionante potencial es la unión al sitio de unión de levetiracetam (LBS) tal como se describe más adelante en la presente memoria.
La actividad de los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en el dolor crónico neuropático puede determinarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de dolor crónico neuropático induciendo farmacológicamente la diabetes en ratas. En este modelo, los animales muestran una hiperalgesia progresiva a los estímulos de los nociceptores, un síntoma que generalmente se observa en pacientes con neuropatía periférica dolorosa (Courteix C, Eschallier, A. and Lavarenne J., Pain, 53 (1993) 81-88). Se demostró que este modelo poseía una predictivilidad farmacológica elevada (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. and Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160).
La actividad de los compuestos de acuerdo con la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los trastornos bipolares puede evaluarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de trastornos bipolares y especialmente de manía induciendo farmacológicamente la hiperactividad en ratas y evaluando su comportamiento en un laberinto en Y. En tal situación, los agentes terapéuticos que son eficaces en el hombre, tales como valproato de litio y sodio disminuyen la hiperactividad, validando así la capacidad de predicción del modelo (Cao B. J., and Peng N; A.; Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. and Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Las propiedades antiasmáticas potenciales de los compuestos de acuerdo con la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se probarían en un modelo animal de asma alérgica, en el que las cobayas sensibilizadas a ovoalbúmina son sometidas a provocación con el antígeno y se investigan para determinar cambios en la función pulmonar y contenido en células inflamatorias en las vías respiratorias (Yamada y cols. (1992) "Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects of anti-asthmatic drugs" Prostaglandins, 43: 507-521).
La actividad en cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente puede determinarse por supuesto realizando ensayos clínicos adecuados de una forma conocida para una persona de experiencia en la técnica relevante de la indicación particular y/o del diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, pueden emplearse los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables en una dosis diaria eficaz y administrarse en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales conocidas por el practicante experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden adoptar una diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral o parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía intratecal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes y simila-
res.
Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato metílico.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de forma controlada. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse para la administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de cristal o plástico o envases para infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua para inyectables, una solución salina fisiológica, aceites, poletilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico, agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro sódico o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando procedimientos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede entrar en un amplio intervalo de concentraciones y depende de una diversidad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del procedimiento de administración. Así, la cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invención en las composiciones para la administración oral es al menos 0,5% en peso y puede llegar hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado también que los compuestos de acuerdo con la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o combinados con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que pueden citarse para usar combinados con los compuestos de acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (por ejemplo baclofeno), antieméticos, agentes estabilizantes conductuales antimaníacos, analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, disipramina), anticonvulsionantes (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo clorpromazina), bloqueantes del canal del calcio, anfetaminas, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, \beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados del ergot.
De interés particular de acuerdo con la presente invención son combinaciones de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben un efecto potenciador sobre los compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} que permiten, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con un riesgo reducido de efectos
adversos.
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Ejemplos de compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbituratos, esteroides y anticonvulsionantes tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Benzodiazepinas incluyen las 1,4-benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam y las 1,5-benzodiacepinas, tales como clobazam. Un compuesto preferido es clonazepam.
Barbituratos incluyen fenobarbital y pentobarbital. Un compuesto preferido es fenobarbital.
Esteroides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como tetracosactida acetato, etc.
Anticonvulsionantes incluyen hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, etc.) ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), valproato sódico y derivados, carbamazepina y así sucesivamente.
Compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato sódico, valproato semisódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis diaria está en el intervalo de 5 a 1000 miligramos (mg) de compuestos de acuerdo con la presente invención.
En las composiciones para la administración parenteral, la cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invención presente es al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosis está en el intervalo de 5 mg a 1000 mg de compuestos de acuerdo con la presente invención.
La dosis diaria puede variar en un intervalo amplio de unidades de administración de compuesto de la fórmula I y generalmente está en el intervalo de 5 a 1000 mg. Sin embargo, debería entenderse que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, a discreción del médico.
La cantidad de ingredientes activos (compuesto de acuerdo con la presente invención y compuesto que induce inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}) en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo del mamífero al que se administran las composiciones, la enfermedad a tratar, otros ingredientes activos presentes, etc. Generalmente, la cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} y la cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invención para una composición y forma farmacéutica dadas pueden determinarse fácilmente empleando procedimientos rutinarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se pretende, ni deben interpretarse, como limitantes de la invención en modo alguno. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin traspasar el espíritu o alcance de la invención.
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN por transformada de Fourier BRUKER AC 250 provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual de ^{1}H/^{13}C de 5 mm o BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo^{2} y una cabeza de sonda triple ^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se fija en la señal del deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo bajo la del TMS tomado como patrón interno.
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Las mediciones de espectrometría de masas en modo CL/EM se realizan de la forma siguiente:
Condiciones de HPLC
Se realizan análisis usando un sistema de HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 \mum, de 250 x 4,6 mm.
El gradiente iba desde disolvente A al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v) a disolvente B al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1) v/v/v) en 7 minutos manteniendo a B al 100% durante 4 minutos. El caudal se fija en 2,5 ml/minuto y se usa una abertura de 1/10 justo antes de la fuente de API. La cromatografía se realiza a 30ºC.
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Condiciones de EM
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua, 70/30 v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los espectros AP1 (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas con trampa de iones FINNIGAN (San Jose, CA, EE.UU.) LCQ. La fuente de APCI se opera a 450ºC y el calefactor capilar a 160ºC. La fuente de ESI se opera a 3,5 kV y el calefactor capilar a 210ºC.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo DIP/IE se realizan del modo siguiente: se vaporizan las muestras calentando la sonda desde 50ºC a hasta 250ºC en 5 minutos. Los espectros de IE (impacto de electrones) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrúpolo en tandem FINNINGAN (San Jose, CA, EE.UU.) TSQ 700. La temperatura de la fuente se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer MC241 o 341. El ángulo de rotación se registra a 25ºC con soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
El contenido en agua se determina usando un titulador de Karl Fisher microcolumbimétrico Metrohm.
Las separaciones por cromatografía preparativa se realizan sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial tipo Jobin Yvon modificados en la casa (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes son tal como se describen en los procedimientos individuales.
Las separaciones por cromatografía preparativa quiral se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 \mum, 100*500 mm usando un instrumento de fabricación en la casa con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a \pm 350 ml/minuto. Las mezclas de disolventes son tal como se describen para los procedimientos individuales.
Los puntos de fusión se determinan en un fusionómetro de tipo Büchi 535 Totoli, y no están corregidos, o por la temperatura de inicio en un aparato Perkin Elmer DSC 7.
Los patrones de difracción de cristales finos por rayos X se obtienen a temperatura y atmósfera ambientes en un aparato Philips PW 1710 controlado por ordenador equipado con una unidad de control PW3710 mpd, usando un monocromador, con radiación de Cu K\alpha (tupo operado a 40 kV, 35 mA) y un contador de centelleo. Los datos se recogen en un intervalo angular desde 4º a 50º 2\theta en modo de barrido continuo usando una velocidad de barrido de 0,02 2\theta/s.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
AcOEt
Acetato de etilo
AcOH
Ácido acético
BuLi
n-butil-litio
n-Bu_{3}P
Tri-n-butilfosfina
ClCOOEt o ClCO_{2}Et
Cloroformiato de etilo
DCE
1,2-dicloroetano
DIC
Diisopropilcarbodiimida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
DSC
Calorimetría de barrido diferencial
DMF
N,N-dimetilformamida
Et_{3}N
Trietilamina
Et_{2}O
Éter dietílico
EtOH
Etanol
FMOC
Fluorenilmetiloxicarbonilo
LDA
Diisopropilamida de litio
MeCOCl
Cloruro de acetilo
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
MTBE
Metil-terc-butiléter
NMP
N-metilpirrolidinona
PhMe
Tolueno
CL Prep
Cromatografía líquida preparativa
i-Pr_{2}O
Éter diisopropílico
i-PrOH
Isopropanol
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrah id rofurano
TMOF
Ortoformiato trimetílico
TMSCl
Clorotrimetilsilano
TMSI
Yodotrimetilsilano
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, los compuestos se obtienen en forma libre (no salina).
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Ejemplo 1
Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante aminación reductora de un éster de aldehído 1.1. Síntesis en fase sólida de pirrolidonas 1.1.1. Unión del aminoácido protegido con FMOC sobre la resina de amida de Rink
1
Se colocan 4 g de resina de amida de Rink (0,51 meq/g, 100-200 mallas) en un recipiente de cristal y se agita en piperidina/DMF (40 ml) al 20% v/v durante 30 minutos. La resina se drena y se repite la desprotección completa. La resina se filtra, se lava (6 x DMF) y se seca. La resina se suspende en DMF (40 ml) y se trata con ácido N-Fmoc-2-aminobutírico (3,02 g, 9,28 mmol), seguido de una solución de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,4 g, 11,13 mmol) en DMF (20 ml). La reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente después se filtra, se lava (DMF) y se repite el procedimiento de acoplamiento. La resina se filtra, se lava (6 x DMF, 6 x CH_{2}Cl_{2}), se seca y se usa tal cual en las siguientes etapas.
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1.1.2. Aminación reductora con 5-hidroxi-4-propilfurano añadido y ciclación
2
Se introducen 100 mg de la resina de ácido N-Fmoc-2-aminobutírico (0,051 mmol) en una jeringuilla de polipropileno esmerilada. La eliminación del grupo Fmoc se logra usando piperidina al 20% en DMF. A la resina de amino se añade 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona (a partir de 36,72 mg, 0,25 mmol) en DCE (2 ml). La resina se trata después con ácido acético (15 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (54 mg, 0,25 mmol). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, después se filtra y se lava con la siguiente secuencia de disolventes: H_{2}O/DMF (1:1), DMF, CH_{2}Cl_{2}, MeOH y se seca. La resina se suspende en una mezcla de ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} (1/1) durante 4 horas con agitación en vórtice, después se filtra, se lava (CH_{2}Cl_{2} x 2). El filtrado se concentra, el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se concentra una vez más. Los compuestos deseados se purifican por CL-EM (Micromass-Gilson, plataforma LCZ, columna RP-18; elución en gradiente, CH_{3}CN/H/TFA al 1%).
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Ejemplo 2
Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante apertura del anillo de \gamma-lactonas sustituidas en 4 2.1. Síntesis de (2S)-2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)butanamida 158 y 159
3
2.1.1. Etapa 1: Aminación reductora
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade 4-n-propilhidroxifuranona 373 (35,5 g, 0,25 mol, sintetizado según Borurguignon JJ y cols.; J. Med. Chem., 1988, 31, 893-897) a una solución de S-2-aminobutiramida (28,1 g, 0,275 mol) en PhMe (355 ml) a 18ºC. La solución se agita durante 0,5 horas a esta temperatura y aparece un precipitado. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y se añade NaOH 4 N (37,5 ml) gota a gota a la suspensión seguida de una solución acuosa de NaBH_{4} (6,2 g, 0,16 mol) en agua (62 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con AcOH (30 ml), se calienta a 50ºC durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se añade NaOH al 50% p/p (20 ml) y la fase acuosa se extrae con PhMe (2 veces). Las fases orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidona insaturada bruta 374 (43,4 g) en forma de un aceite naranja que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. Puede recristalizarse en un sólido blanco (DSC, inicio: pf = 72,9ºC).
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2.1.2. Etapa 2: Hidrogenólisis
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 0,126 mol) en porciones a una suspensión de la 374 bruta (22 g, 0,105 mol) y Pd al 10%/C (1,1 g) en agua (220 ml) calentado a 50ºC. La suspensión se agita durante 3 horas a 50ºC, se enfría a temperatura ambiente y se agita hasta la mañana siguiente. Después de 18 horas, la suspensión se agita a 50ºC y se añade en porciones una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 126 mol). Después de 1,5 horas, se añade una tercera porción de una solución acuosa de NH_{4}COOH (8 g, 0,126 mol). La suspensión se agita durante 0,5 horas a 50ºC y se añade Pd al 10%/C (1,1 g). La suspensión se agita durante 5 horas a esta temperatura y se deja hasta la mañana siguiente sin agitar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con celite, se lava con agua (30 ml) y la fase acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se concentran a vacío proporcionando la pirrolidinona bruta en forma de cristales blancos (18,1 g). Los dos diastereoisómeros se separan por HPLC preparativa sobre fase quiral (EtOH/heptano: 1/1) proporcionando, tras la recristalización de iPr_{2}O, las dos pirrolidonas 158 (9,5 g) y 159 (7,2 g) en forma de sólidos blancos.
Se han observado dos formas en estado sólido de 159, en concreto forma A y forma B. La forma A se caracteriza típicamente por picos de difracción en 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (2\theta). La forma B se caracteriza típicamente por picos de difracción en 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47, 29,94 (2\theta).
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2.1.3. Síntesis de 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona
4
Se introducen 5-hidroxi-4-propil-5H-furan-2-ona 373 (15 g, 0,1 mol) acetato de etilo (260 ml) y Pd al 5%/C en un aparato de Parr. La mezcla se desgasifica y se introduce hidrógeno a una presión de 241,33 KPa (35 psi). Esta mezcla se agita después vigorosamente a 25ºC durante 2 horas. Después de filtrar con celite, el disolvente se elimina a presión reducida a 50ºC proporcionando la 5-hidroxi-4-propilfuran-2-ona en forma de un producto bruto (rendimiento del 100%). CL/EM: 145 (MH+).
Los compuestos de acuerdo con la invención que se muestran en la Tabla siguiente pueden prepararse de forma análoga a como se describe en el presente documento.
En la tabla, los puntos de fusión, en la mayoría de los casos, se determinan por el inicio de la curva de DSC. Cuando se proporciona un punto de fusión visual (fusionómetro), el valor está entre paréntesis.
En la tabla, los números en la columna "síntesis" se refieren a la síntesis que realmente se usa para los compuestos más importantes. Pueden ser necesarias ligeras variaciones para obtener compuestos análogos. Tales modificaciones están dentro de la capacidad de cualquier persona experta en la técnica de la síntesis orgánica.
5
Ejemplo 3
Ensayo de unión de LBS
[LBS quiere decir Levetiracetam Binding Site (sitio de unión de levetiracetam), véase M. Noyer y cols., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146].
La constante de inhibición (K_{i}) de un compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una única concentración de un ligando radiactivo en el equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de experimentación sin marcar. La concentración de una sustancia de experimentación que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando se denomina CI_{50}. La constante de disociación en el equilibrio K_{i} es proporcional a la CI_{50} y se calcula usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. y cols., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración habitualmente engloba unidades logarítmicas de base 6 con incrementos variables (log 0,3 a 0,5). Los ensayos se realizan aislados o por duplicado, cada determinación de K_{i} se realiza en dos muestras diferentes de sustancia de experimentación.
Se homogeniza cortex cerebral de ratas Sprague-Dawley macho de 200-250 mg usando un homogenizador Potter S (10 impulsos a 1.000 rpm; Braun, Alemania) en 200 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4ºC. El homogeneizado se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos. El sedimento de membrana bruto obtenido se vuelve a suspender en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba 15 minutos a 37ºC, se centrifuga a 30.000 x g durante 15 minutos y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se vuelve a suspender en tampón A a una concentración de proteína que varía en el intervalo de 15 a 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno líquido.
Se incuban membranas (150-200 \mug de proteína/ensayo) a 4ºC durante 120 minutos en 0,5 ml de un tampón de 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4) que contiene 2 mmol/l de MgCl_{2}, 1 a 2 x 10^{-9} mol/l de [^{3}H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida y concentraciones crecientes de la sustancia de experimentación. La unión no específica (UNE) se define como la unión residual observada en presencia de una concentración de sustancia de referencia (por ejemplo, 10^{-3} mol/l de levetiracetam) que se une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y libres se separan mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica) embebido previamente en polietilenimina al 0,1% y 10^{-3} mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se enjuagan con al menos 6 ml de 50 mmol/l de tampón de Tris-HCl (pH 7,4). El procedimiento de filtración completo no supera los 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se cuenta mediante centelleo líquido en un contador \beta (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realiza mediante un procedimiento de ajuste de curvas no lineales por ordenador usando un conjunto de ecuaciones que describen diversos modelos de unión asumiendo poblaciones de receptores independientes que no interactúan que obedecen la ley de la masa.
Los compuestos 158 y 159 de acuerdo con la invención mostraron valores de pKi de 6,0 y superiores.
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Ejemplo 4
Modelo animal de ratones sensibles al ruido
El objetivo de este experimento es evaluar el potencial como anticonvulsionante de un compuesto en ratones sensibles al ruido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica ni química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se usan ratones genéticamente sensibles al ruido macho o hembra (14-28 g; N = 10), derivados de una estirpe DBA originariamente seleccionada por el Dr. Lehmann del Laboratory of Acoustic Physiology (París) y criados en la unidad de cría de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental consistía en varios grupos, un grupo recibía el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de experimentación. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audiógenos. El intervalo de las dosis que se administran presentaba una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10^{-5} mol/kg y 1,0 x 10^{-3} mol/kg, pero si es necesario se prueban dosis menores o mayores.
Para los experimentos, los animales se introducen en jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara con sonido atenuado. Tras un periodo de orientación de 30 segundos, se aplica el estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz) durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se registra la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque, concretamente carrera frenética, convulsiones clónicas y tónicas. Se calcula la proporción de ratones protegidos contra la carrera frenética y las convulsiones clónicas y tónicas respectivamente.
Para los compuestos activos, se calculó un valor de DE_{50}, es decir, la dosis que produce un 50% de protección comparado con el grupo de control, junto con unos límites de confianza del 95% usando un Análisis Probit (software SAS/SAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad de los ataques.
Los compuestos 158 y 159 de acuerdo con la invención mostraron valores de ED_{50} de 1,0 E-04 o inferiores.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado de los diastereoisómeros (4R) y (4S) de (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil]butanamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
5. Una composición farmacéutica para tratar epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor esencial y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, que comprende una dosis terapéutica de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en los que la afección a tratar es epilepsia, dolor neuropático, trastornos bipolares o migraña.
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