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MXPA06006026A - Derivados de imidazol, procesos para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de imidazol, procesos para prepararlos y sus usos.

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Publication number
MXPA06006026A
MXPA06006026A MXPA06006026A MXPA06006026A MXPA06006026A MX PA06006026 A MXPA06006026 A MX PA06006026A MX PA06006026 A MXPA06006026 A MX PA06006026A MX PA06006026 A MXPA06006026 A MX PA06006026A MX PA06006026 A MXPA06006026 A MX PA06006026A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
imidazol
pyrrolidin
hydrogen
propylpyrrolidin
Prior art date
Application number
MXPA06006026A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Michel
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of MXPA06006026A publication Critical patent/MXPA06006026A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de imidazol de la formula (I), a procesos para prepararlos, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como substancias farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL, PROCESOS PARA PREPARARLOS Y SUS USOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados de imidazol, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos como substancias farmacéuticas . La patente europea No. 0 162 036 Bl describe el compuesto de (S) -a-etil-2-oxo-l-?irrrolidina acetamida, el cual es conocido bajo el nombre no propietario internacional de levetiracetam. El levetiracetam, un compuesto levógiro, es descrito como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central . Este compuesto también es efectivo en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la cual se ha demostrado que su enantiómero dextrógiro (R) -a-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, también conocido de la patente europea No. 0 165 919 Bl, carece completamente de actividad (Gower A. J. et ai., Eur. J. Pharmacol. (1992), 222 193-203) . Belavin I. Yu. et al . (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992), 26(9-10), 74-76) describe la 1-[1-(1H- bencimidazol-1-il) etil]-2-pirrolidinona y su actividad anticonvulsiva . Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos Ref.173094 derivados de imidazol demuestran propiedades terapéuticas marcadamente mejoradas. En un aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en donde : R1 es hidrógeno, alquilo de C?_20, cicloalquilo de C3-8, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; R3 es hidrógeno, alguilo de C?-2o, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de IH-benci idazol : R4 es hidrógeno, alquilo de C?-20, alquenilo de C2_?2, alquinilo de C2_12, arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; R4a es hidrógeno o alquilo de C?_20; o R4 y Ra pueden formar juntos un cicloalquilo de C3_8; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-ona : R5 es hidrógeno o alquilo de C?_20; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 están enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3-6; R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o," R9 es hidrógeno, alquilo de C?_20, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C_L- O, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?-20; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C1-20 substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C?_2o o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?-20 o halógeno; con la condición de que R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula: El asterisco * indica el punto de fijación de los substituyentes . En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, sus tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo cis y trans, isómeros Z y E) , enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros), o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de C?_2o. cicloalquilo de C3_8, halógeno, hidroxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, halógeno, ciano, éster, carbamato o amido; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo de C?_2o, halógeno o éster; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R4 es hidrógeno, alguilo de CI_2OA alquenilo de C2-12 o arilo; Ra es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: R6 es hidrógeno o alquilo de C?_2o; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 son enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo de C?_2o. halógeno o alcoxi; R10 es hidrógeno, alquilo de C1-20, halógeno o ciano; R11 es hidrógeno; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, halógeno, heterociclo o alquilo de R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; con la condición de gue R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula: El término "alquilo" como se utiliza aquí, representa radicales de hidrocarburos monovalentes, saturados, que tienen grupos alquilo rectos (no ramificados) o ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos y que contienen 1-20 átomos de carbono, preferentemente 1-10 átomos de carbono, más preferentemente 1-4 átomos de carbono, aún más preferentemente grupos alquilo que tienen 1-3 átomos de carbono. Las porciones de alquilo pueden estar substituidas opcionalmente por 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, . ciano, azido, ariloxi, alcoxi, alquiltio, alcanoilamino, arilcarbonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo o arilo.
Usualmente los grupos alquilo, en el presente caso, son metilo, etilo, n-propilo, - i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 1-etilpropilo, n-heptilo, 2, 4, 4-trimetilpentilo, n-decilo, clorometilo, trifluorometilo, 2-bromo-2,2-difluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, hidroximetilo, cianometilo, azidometilo, (acetilamino) metilo, (propionilamino) metilo, (benzoilamino) etilo, (4-clorofenoxi) metilo, bencilo, 2-feniletilo, o 2- (metiltio) etilo. Los grupos de alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 1-etilpropilo, 2, 4, 4-trimetilpentilo, clorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, hidroximetilo, cianometilo, azidometilo, (acetilamino) metilo, (propionilamino) metilo, (benzoilamino) metilo o 2- (metiltio) etilo . Los grupos de alquilo más preferidos son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, azidometilo o trifluorometilo. Los grupos alquilo más preferidos son metilo o n-propilo. El término "cicloalquilo", cuando se utiliza aquí, representa un grupo monovalente de 3 a 8 átomos de carbono, usualmente 3-6 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado el cual puede estar substituido por cualquier grupo adecuado incluyendo pero sin estar limitado a una o más porciones seleccionadas de los grupos que se describieron anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo y ciciohexilo. El término "alquenilo" como se utiliza aquí, representa radicales de hidrocarburos rectos, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos que tienen al menos un doble enlace de carbono-carbono, que contienen 2-12 átomos de carbono, preferentemente de manera usual de 2-4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo están substituidos opcionalmente con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero sin estar limitado a una o más porciones seleccionadas de los grupos como se describieron anteriormente para los grupos alquilo. Usualmente un grupo alquenilo es etenilo (vinilo) •substituido opcionalmente por 1 a 3 halógenos. El grupo alquenilo preferido, en el presente caso, es el 2/2- difluorovinilo . El término "alquinilo" como se utiliza aquí, representa radicales de hidrocarburos rectos, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos que contienen al menos un triple enlace de carbono carbono, que contienen 2-12 átomos de carbono, preferentemente 2-6 átomos de carbono, y que están substituidos opcionalmente por cualquier grupo adecuado, incluyendo pero sin estar limitado a una o más porciones seleccionadas de los grupos como se describieron anteriormente para los grupos alquilo. Preferentemente un grupo alquinilo es un grupo halógenoalquinilo (grupo haloalquinilo) . Los grupos calificados por prefijos tales como "s", "i", "t" y semejantes (por ejemplo "i-propilo", "s-butilo") , son derivados ramificados. El término "arilo" como se utiliza aquí, está definido como fenilo substituido opcionalmente por 1 a 4 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilo de C?_3 o azido, preferentemente halógeno o azido. Usualmente los grupos arilo, en el presente caso son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2, 3, 4-trifluorofenilo, 2, 4 , 5-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3, 4, 5-trifluorofenilo, 3-azido-2,4-difluorofenilo o 3-azido-2, 4 , 6-trifluorofenilo . Preferentemente, los grupos arilo son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2, 3, -trifluorofenilo, 2, 4, 5-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3, 4 , 5-trifluorofenilo o 3-azido-2,4-difluorofenilo. Los grupos arilo aún más preferidos son fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2, 3, 4-trifluorofenilo, 2, 4 , 5-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 3, 4, 5-trifluorofenilo o 3-azido-2,4-difluorofenilo.
El término "heterociclo", como se utiliza aquí, está definido incluyendo una porción de cicloalquilo aromática o no aromática como se definió anteriormente, teniendo al menos un átomo de 0, S y/o N que interrumpe la estructura del anillo carbocíclico. Las porciones del anillo heterocíclico pueden estar substituidas opcionalmente por grupos alquilo o halógenos y opcionalmente, uno de los carbonos de la estructura del anillo carbocíclico puede ser reemplazado por un carbonilo. Usualmente los heterociclos son 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tetrahidrofuranilo, lH-pirrol-2-ilo, 1-metil-lH-pirrol-2-ilo, lH-pirazol-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 5-cloro-l, 3-dimetil-H-pirazol-4-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-4-ilo, 3, 5-dimetil-4-isotiazilo, IH-imidazol-2-ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, 4-metil-lH-imidazol-5-ilo, o 2-metil-l, 3-tiazol-4-ilo . Los heterociclos preferidos son lH-imidazol-2-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, l-metil-lH-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-2-ilo . El término "halógeno" cuando se utiliza aquí, incluye una átomo de cloro, bromo, flúor, iodo. Los halógenos usualmente son cloro, bromo y flúor. Los halógenos preferidos son flúor, bromo y cloro. El término "hidroxi", ' como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -OH.
El término "alcoxi", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -0R en donde Ra es un grupo alquilo, como se definió anteriormente. El grupo alcoxi preferido es metoxi. El término "ariloxi", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -0Rb en donde Rb es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El grupo aríloxi preferido es fenoxi . El término "éster" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -COORc en donde Rc es un grupo alquilo o grupo arilo, como se definió anteriormente. El grupo éster preferido es metoxicarbonilo. El término "amido" como se utiliza aquí, representa un grupo de- la fórmula -CONH2. El término "amino", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -NH2. El término "derivado de amino", como se utiliza aquí, representa un alquilamino o un grupo arilamino, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son como se definieron anteriormente . El término "ciano", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -CN. El término "nitro", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -N02. El término "azido" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -N3. El término "guanidina", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -NHC (=NH) NH2. El término "alquiltio", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -SR en donde Rd es un grupo alguilo, como se definió anteriormente. El grupo alquiltio preferido es metiltio. El término "alquilsulfonilo", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -S(=0)2Re en donde Re es un grupo alquilo, como se definió anteriormente. El grupo alquilsulfonilo preferido es metiisulfonilo. El término "alquilsulfinilo", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -S(=0)Rf en donde Rf es un grupo alguilo, como se definió anteriormente. El grupo alquilsulfinilo preferido es metilsulfinilo . El término "ariltio", como se utiliza aqui, representa un grupo de la fórmula -SRg en donde R9 es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El término "ariisulfonilo", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -S (=0) 2Rh en donde Rh es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El término "arilsulfinilo", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -S(=0)R1 en donde R1 es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El término "carbamato", como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -N (H) C (0) 0Rj, en donde Rj es un alquilo o un arilo, como se definió anteriormente. Usualmente los grupos carbamato son (propoxicarbonil) amino o (benciloxicarbonil) amino . El grupo carbamato preferido es (benciloxicarbonil) amino . El término "alcanoilamino" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -NHC (=0) Rk en donde R es un grupo alquilo, como se definió anteriormente. El término " (arilcarbonil) amino" como se utiliza aquí, representa un grupo de la fórmula -NHC(=0)R en donde Rm es un grupo arilo, como se definió anteriormente. El (arilcarbonil) amino preferido es benzoilamino. Usualmente, R1 es hidrógeno; alquilo de C?__o substituido o no substituido por halógeno, hidroxi, ciano, metiltio, fenilo o 4-clorofenoxi; hidroxi; cicloalquilo de C3_ 6; halógeno; éster; amido; nitro; ciano; amino; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo; heterociclo substituido o no substituido por grupos alguilo; o guanidina. Preferentemente, R1 es hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo, n-propilo; ciclopropilo; n-butilo; i-butilo; t-butilo; 1-etilpropilo; 2, 4 , 4-trimetilpentilo; hidroximetilo; clorometilo; trifluorometilo; 2, 2, 2-trifluoroetilo; cianometilo; 2- (metiltio) etilo; cloro; bromo, nitro, ciano; amino; aminocarbonilo; ' metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo; metiisulfonilo; fenilo; 2-furilo; 3-furilo; lH-pirrol-2-ilo; l-metil-lH-pirrol-2-ilo; 2-tienilo; 1H-pirazol-3-ilo; 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo o lH-imidazol-2-ilo. Más preferentemente, R1 es hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo n-propilo; n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro o lH-pirrol-2-ilo . Aún más preferentemente, R1 es hidrógeno; metilo; metiltio; nitro; ciano; amino o cloro. Usualmente, R2 es hidrógeno; alquilo de C?_ substituido o no substituido por hidroxi, alcanoilamino o benzoilamino; halógeno, éster; ciano; carbamato de alquilo; [ (N-metoxi-N-metil) amino]carbonilo. Preferentemente, R2 es hidrógeno; metilo; hidroximetilo; (acetilamino) metilo; (propionilamino) metilo; (benzoilamino) metilo; [ (benciloxi) carbonil]amino; cloro o ciano. Aún más preferentemente, R2 es hidrógeno; cloro o ciano. Usualmente, R _3 es hidrógeno; alguilo de substituido o no substituido por hidroxi; halógeno; éster o ciano. Preferentemente, R3 es hidrógeno; hidroximetilo; cloro; ciano. Más preferentemente, R3 es hidrógeno o ciano. Es aún más preferido como R3 el hidrógeno. Usualmente, R4 es hidrógeno; alguilo de C?_4 substituido o no substituido por halógenos; alquenilo de C2-substituido por halógenos o un grupo fenilo no substituido o substituido por azido y/o halógenos. Preferentemente, R4 es hidrógeno; n-propilo; 2, 2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3, 4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2, 3, 4-trifluorofenilo; 2, 4 , 5-trifluorofenilo; 2, 3, 5-trifluorofenilo; 3, 4 , 5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo o 3-azido-2, 4 , 6-trifluorofenilo . Más preferentemente, R4 es hidrógeno, n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2 , 4 , 5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3, 4 , 5-trifluorofenilo o 3-azido-2,4-difluorofenilo. Aún más preferentemente, R4 es n-propilo; 2, 2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 2, 3, 4-trifluorofenilo; 2,4,5-trifluorofenilo; 2, 3, 5-trifluorofenilo; 3, , 5-trifluorofenilo o 3-azido-2, 4-difluorofenilo . Usualmente, R4a es hidrógeno. Usualmente, R5 es hidrógeno. Usualmente R6 es hidrógeno o alquilo de C?_?0 substituido o no substituido por hidroxi o azido. Preferentemente, R6 es hidrógeno o azidometilo. Más preferentemente R6 es hidrógeno. Usualmente R7 es hidrógeno. En otras modalidades preferidas, R6 y R7 están enlazados para formar un ciclopropilo. En otras modalidades preferidas, R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol, el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : Usualmente, R es hidrógeno. Usualmente, R9 es hidrógeno; halógeno; alquilo o alcoxi de C1-3. Preferentemente, R9 es hidrógeno; metilo; cloro o metoxi. Es más preferido como R9 el hidrógeno. Usualmente, R10 es hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo de C?_3 substituido o no substituido por halógeno; o alcoxi. Preferentemente, R10 es metilo; hidrógeno, trifluorometilo; fluoro; ciano o metoxi. Es más preferido como R10 el hidrógeno; trifluorometilo; fluoro o ciano. Usualmente, R11 es hidrógeno. En otras modalidades preferidas, R4, Ra y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : Usualmente, R es hidrógeno o halógeno, Preferentemente R12 es hidrógeno; cloro o fluoro. Es más preferido como R12 el hidrógeno. Usualmente, R13 es hidrógeno; alquilo de C?_3; halógeno o tiazolilo substituido o no substituido por grupos alquilo, tales como metiltiazolilo . Preferentemente R13 es hidrógeno; cloro; bromo o metilo. Son aún más preferidos como R13 el cloro; bromo o metilo. Usualmente R14 es hidrógeno. Usualmente, R15 es hidrógeno. Las combinaciones de uno o más de estos grupos compuestos preferidos, son preferidas especialmente. En una modalidad general de la invención, los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son aguellos en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno; alquilo de Ci-io substituido o no substituido por halógeno, hidroxi, ciano, metiltio, fenilo o 4-clorofenoxi; cicloalquilo de C3-6,: halógeno; éster; amido; nitro; ciano; amino; fenilo; alquiltio; alquilsulfonilo; alquilsulfinilo; heterociclo substituido o no substituido por un grupo alquilo; o guanidina . R2 es seleccionado de hidrógeno; alquilo de C?-substituido o no substituido por hidroxi, alcanoilamino o benzoilamino; halógeno; éster; ciano; carbamato de alquilo o [ (N-metoxi-N-metil) aminojcarbonilo . R3 es seleccionado de hidrógeno; alquilo de C?_ substituido o no substituido por hidroxi; halógeno; éster o ciano. R4 es seleccionado de hidrógeno; alquilo de C?_ substituido o no substituido por halógenos; alquenilo de C2-4 substituido por halógenos o un grupo fenilo substituido o no substituido por azido y/o halógenos; R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es seleccionado de hidrógeno o alquilo de C?_?o substituido o no substituido por hidroxi o azido; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 pueden ser enlazados para formar un ciclopropilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de IH-bencimidazol : R8 es hidrógeno; R9 es seleccionado de hidrógeno; halógeno; alquilo de C?_3; alcoxi; R10 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo de C?-3 substituido o no substituido por halógenos , o alcoxi; R11 es hidrógeno; o R4, R4 y R5 pueden formar j unto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1 , 3-dihidro-2 H-indol-2-ona : R12 es seleccionado de hidrógeno o halógeno; R13 es seleccionado de hidrógeno; alguilo de C?_3; halógeno; tiazolilo substituido o no substituido por grupos alquilo, tales como metiltiazolilo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; con la condición de que R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula: En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son aguellos en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; ciclopropilo; n-butilo; i-butilo; t-butilo; i-etilpropilo; 2, 4 , 4-trimetilpentilo; trifluorometilo; 2, 2, 2-trifluoroetilo; hidroximetilo; clorometilo; cianometilo; 2- (metiltio) etilo; cloro; bromo; nitro; ciano; amino; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio; metilsulfinilo; metiisulfonilo; fenilo; 2-furilo; 3-furilo; lH-pirrol-2-ilo; l-metil-lH-pirrol-2-ilo; 2-tienilo; lH-pirazol-3-ilo; 1, 2, 3~tiadiazol-4-ilo; o 1H-imidazol-2-ilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; metilo, hidroximetilo; (acetilamino) metilo; (propionilamino) metilo; (benzoilamino) metilo; (benciloxicarbonil) amino; cloro; o ciano; R3 es seleccionado de hidrógeno; hidroximetilo; cloro; ciano; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R8 es hidrógeno; R9 es seleccionado de hidrógeno; metilo; cloro; metoxi; R10 es seleccionado de metilo; hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano; o metoxi; R11 es hidrógeno; R4 es seleccionado de hidrógeno; n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4- clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2, , 5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3, 4 , 5-trifluorofenílo; 3-azido-2,4-difluorofenilo; o 3-azido-2, 4, 6-trifluorofenilo . R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: R ,12 es seleccionado de hidrógeno; cloro; fluoro; R13 es seleccionado de hidrógeno; cloro; bromo; metilo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; R16 es seleccionado de hidrógeno; azidometilo; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 están enlazados para formar un ciclopropilo; con la condición de que R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula: En una modalidad más preferida de la invención, los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, son aguellos en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; o lH-pirrol-2-ilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; cloro; ciano; R3 es seleccionado de hidrógeno; ciano; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es seleccionado de hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano; R11 es hidrógeno; R4 es seleccionado de hidrógeno, n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3~clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3,4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4-trifluorofenilo; 2, 4 , 5-triluorofenilo; 2, 3, 5-trifluorofenilo; 3, , 5-trifluorofenilo; o 3-azido-2, 4-difluorofenilo; R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: R:h. en donde : R12 es hidrógeno; R13 es seleccionado de metilo; cloro; bromo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; . R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; con la condición de que R4 sea diferente del hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula: En una modalidad aún más preferida de la invención, los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, son aquellos en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno; metilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; R2 es seleccionado de hidrógeno; cloro; ciano; R3 es hidrógeno; R4 es seleccionado de n-propilo; 2, 2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 2, 3, 4-trifluorofenilo; 2, 4, 5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3, 4, 5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo; R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: R12 es hidrógeno; R13 es seleccionado de cloro; bromo; metilo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; Los compuestos preferidos son: 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4, 6-trifluorofenil) -1-(lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, -difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-etil-lH-imidazol-l-il) metil]- 4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ('2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-fenil-lH-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-imidazol-l-il)metil]pirrolidin-2-ona; (+) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-{ (2- (metiltio) -1H-imidazol-l-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{(2- (metilsulfinil) -IH-imidazol-l-il) metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- [ (2-terc-butil-lH-imidazol-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[1- (lH-imidazol-1-il) ciclopropil]pirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; l-{[2-metilsulfonil ) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-lH-imidazol-2-carboxamida; 4- (4-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-(IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, -difluorofenil) -1- (1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (4-clorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (1H- imidazol-1-ilmetil) -4- (2,3, 4-trifluorofenil) pirrolidin-2-oná; 1- (lH-imidazol-l.-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2~ona; l-{[2- (hidroximetil) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-lH-imidazol-2-carboxilato de metilo; l-[(2-nitro-lH-imidazol-1-il) metil]-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil?iH-imidazol-2-carbonitrilo; l-[ (2-amino-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2, 4-dicloro-lH-imidazol-l-il) metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[(5-cloro-lH-imidazol-1-il) metil]-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-triflurofenil) pirrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (+) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2,3,4-trifluorofenil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (+) -l-{[2-oxo-4- (2,3,4-trifluorofenil) pírrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2, 3, 4- trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4- carbonitrilo; (+) -l-{[2-oxo-4- (2,3, 4-trifluorofenil) -1-pirrolidinil]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo- 4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (+) -l-{[2-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (+) -l-{[2-oxo-4- (2,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-ímidazol-4-carbonitrilo, (-) -l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo, l-{[2-oxo-4- (2,3, 5-trifluorofenil) irrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; l-[ (5-metil-2-fenil-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-fenil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-etil-5-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2, 5, -dimetil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[2-azido-l- (lH-imidazol-1-il) etil]-4-propilpirrolidin- 2-ona; l-[ (4-cloro-lH-imidazol-l-il ) metil]-4- (3, 4 , 5- trifluorof enil) pirrolidin-2-ona; l-[ ( 2-bromo-4 , 5-dicloro-lH- imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; ( + ) -l-{[2-oxo- 4- (3 , 4 , 5-trif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- carbonitrilo; l-{[5- (hidroximetil ) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[4-hidroximetil ) -IH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il ) metil]-lH-imidazol-5-ilcarbamato de bencilo; N-[ ( l-{[2-oxo-4- (3 , 4 , 5-trif luorof enil) pirrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-il) me til]acet amida; N-[ ( l-{[2-oxo-4- (3 , 4 , 5-trif luorof enil ) pirrolidin-l-íl]me til }-lH-imida zol- 5-il ) metil]benzamida; N-[ (l-{[2-oxo-4- (3 , 4 , 5-t rif luorof enil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-il) metil]propanamida; 1- (lH-bencimidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 2-metil-lH-bencimidazol-l-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-bencimidazol-l-il )metil]pirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-lH-bencimidazol-l~il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1— {[2— (metiltio) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-amino-lH-bencimidazol-l-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- ( clorometíl ) -1H-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; {l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-bencimidazol-2- il}acetonitrilo; l-[ (5~metoxi-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-metil-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2-isopropil-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 6-cloro-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil}-2-propil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-etil-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (lH-pirrol-2-il) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-[(5-fluoro-2-propil-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[6-metil-2- (lH-pirrol-2-il) -1H-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 6-metoxi-2-propil-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-[2- (metiltio) etil]-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (-5-fluoro-2-isobutil-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[5-fluoro-2- (2,4, 4-trimetilpentil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-ciclopropil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-2-lH-pirazol-3-il) -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (2-ciclopropil-5-fluoro- lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(5- fluoro-2-isopropil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- (3-furil) -6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2- ciclopropil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo- 4-propilpirrolidin-l-il) metil]-2- (1,2, 3-tiadiazol-4-il) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; , l-{[2- (lH-imidazol-2-il) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[5-fluoro-2- (2,2, 2-trifluoroetil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- (1-etilpropil) -6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[6-metoxi-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- {[2- (2-furil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; -propil-l-{[2-tien-2-il-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1—{[2— (3-furil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2-ciclopropil-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (lH-pirrol-2-il) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-fluoro-l- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-cloro-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[ (2-oxo~2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]~lH-imidazol-5-carbonitrilo; y l-[(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo . Los compuestos más preferidos son: 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (2-etil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-isopropil-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-imidazol-l-il) metil]pirrolidin-2-ona; (+) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-{[2- (metiltio) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il) etíl]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (3,4,5- trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) -1- (1H- imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-' 2-ona; 4- (4-clorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2 , 3, 4-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[(2-nitro-lH-imidazol-1-il) metil]-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-2-carbonitrilo; l-{[2-amino-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(5-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; 1-{[2-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (+) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (+) -l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[2-azido-l- (lH-imidazol-1-il) etil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l- il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (3 , 4 , 5- trif luorof enil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- carbonitrilo; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-2-propil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-etil-5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (lH-pirrol-2-il) -1H-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-{[5-f luoro-2-propil~lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (5-fluoro-2-ispropil-lH-bencimidazol-1-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-l- ( lH-imidazol-1-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro- 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-[ (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo . Los compuestos aún más preferidos son: 1-(1H-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2-4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (2 , 2-difluorovinil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-{[2- (metiltio) -IH-imidazol-l- il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) - 4- (3, 4, 5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) - 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolídin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2,3, 4-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-nitro-lH-imidazol-l-il) metil]-4- (3,4, 5-tifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2~oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-2-carbonitrilo; l-[ (2-amino-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; (+) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[(2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+) -l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; 5-bromo-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo.
Los mejores compuestos son: (-) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, -difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2 , 4-difluorofenil) -1- (1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona . Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas de la sal acida o básica, no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar. La forma de la sal de adición acida de un compuesto de la fórmula I que está presente en su forma libre como una base puede ser obtenida por el tratamiento de la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido hidrohálico tal como clorhídrico o bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y semejantes; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, trifluoroacético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y semejantes. Los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos pueden ser convertidos en sus formas de ls sal de adición básica, no tóxicas, terapéuticamente activas, por ejemplo, sales de amina o de metal, por el tratamiento Yon bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de la sal básica apropiada incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y semejantes, sales con bases orgánicas, por ejemplo N-metil- D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y semejantes. Por el contrario, las formas de las sales pueden ser convertidas en las formas libres por el tratamiento con una base o ácido apropiado. Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y semejantes. Muchos de los compuestos de la fórmula I y algunos de sus compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en sus estructuras. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, la notación R y S es utilizada en correspondencia con las reglas descritas en Puré Appl. Chem., 45(1976) 11-30. La invención también se refiere a todas las formas estereoisoméricas tales como las formas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I o las mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros) .
Algunos de los compuestos de la fórmula I también pueden existir en las formas tautoméricas. Tales formas aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior están propuestas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula IA y a su forma tautomérica IB Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos está propuesta para abarcar este compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas, a menos que la forma isomérica particular sea referida específicamente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no estén indicadas explícitamente en la fórmula anterior, tales formas están propuestas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye dentro de su alcance las formas del pro-fármaco de los compuestos de la fórmula I y sus diversos sub-alcances y sub-grupos. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser preparados de manera análoga a los métodos convencionales como son entendidos por la persona experta en el arte de la química orgánica sintética . A. De acuerdo con una modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en donde R7 es H, pueden ser preparados por cloración de un compuesto de la fórmula II y la reacción del derivado correspondiente de la fórmula III con un imidazol de la fórmula IV de acuerdo con la ecuación: Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando cloruro de tionilo (o cualquier otro agente de cloración tal como HCl, P0C13, PCI5 ... ) puro o en tolueno a una temperatura que varía desde 20 °C hasta 80 °C. Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados por hídroalquilación de un compuesto de la fórmula V con un aldehido de la fórmula R6CHO de acuerdo con la ecuación; Esta reacción se puede llevar a cabo calentando el derivado de pirrolidona con un aldehido (o su equivalente sintético tal como paraformaldehído en el caso del formaldehído) en la presencia de un ácido o una base tal como CF3CO2H o NaOH. Las pirrolidonas de la fórmula V son sintetizadas utilizando métodos ya sea convencionales descritos en la literatura (véase por ejemplo: Gouliaev A. H., Monster J. B., Vedso M., Senning A., Org. Prep. Proceed. Int. (1995), 27, 273-303) o los métodos descritos en la solicitud de patente internacional WO 01/62726. B . De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos gue tienen la fórmula general I en donde R7 es H, pueden ser preparados por transformación del compuesto de la fórmula II en el carbamato correspondiente de la fórmula VI y la reacción de este carbamato con un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la ecuación: en donde R16 y R17 son seleccionados independientemente de hidrógeno; alquilo de C?_2o arilo o juntos forman un heterociclo; R4, R4 , R5 y R6 tienen las mismas definiciones que las descritas anteriormente. Esta reacción para la síntesis del carbamato VI puede ser llevada a cabo bajo cualquier método convencional conocido por la persona experta en el arte o como va a ser descrito en US 3,903,110. La reacción del carbamato VI con un derivado de imidazol de la fórmula IV puede ser llevada a cabo de tres maneras diferentes: - la versión estequiométrica consiste en mezclar el carbamato VI con un exceso del nucleófilo IV (2.2 equivalentes son utilizados usualmente para asegurar el consumo completo del carbamato de partida VI) en un solvente inerte tal como acetonitrilo y en el calentamiento de la mezcla ya sea a la temperatura de reflujo en un aparato convencional, o bajo irradiación de microondas (la irradiación de 100 W es usualmente suficiente para asegurar el consumo completo del carbamato de partida VI); -" la versión catalítica consiste en calentar una mezcla del compuesto II y un exceso ligero del nucleófilo IV (usualmente se requieren 1.2 equivalentes) en la presencia de una cantidad catalítica del carbamato VI (nótese que la porción de pirrolidona de II y VI puede ser diferente) ya sea en un aparato convencional (el reflujo del solvente utilizado es requerido), o bajo irradiación de microondas (la irradiación de 100 W usualmente es suficiente para asegurar el consumo completo del carbamato de partida VI); - una alternativa al método catalítico es generar el compuesto II in situ y preparar el compuesto I en una reacción de una etapa de acuerdo con la ecuación: Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizado un exceso ligero del nucleófilo IV (usualmente se requieren 1.2 equivalentes) , un exceso de aldehido R6CHO (usualmente se requieren 4 equivalentes) y carbamato VI como un catalizador (10 % mol son utilizados usualmente pero la cantidad del catalizador puede ser reducida fácilmente) en un solvente inerte tal como el acetonitrilo bajo la irradiación de microondas (la irradiación de 100 W es usualmente suficiente para asegurar el consumo completo de la pirrolidona de partida V) . Nótese que el calentamiento convencional de la mezcla de reacción contra la irradiación de microondas también puede ser utilizada. El cloruro de carbamoilo N,N-disubstituido también puede ser utilizado como un catalizador en lugar del carbamato VI . C . De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en donde R6 y R7 están enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6 y R5 es hidrógeno, pueden ser preparados por ciclización de un compuesto de la fórmula VII de acuerdo con la ecuación: Esta reacción puede ser llevada a cabo utilizando carbonato de potasio como una base en un solvente inerte (tal como DMF) a una temperatura que varía desde 20 °C hasta 100 °C. El compuesto de la fórmula VII puede ser preparado or cloración de un compuesto de la fórmula VIII y la reacción del derivado correspondiente de la fórmula IX con un imidazol de la fórmula IV de acuerdo con la ecuación: Esta reacción puede ser llevada a cabo como se describe en A. El compuesto de la fórmula VIII puede ser preparado por cualquier método convencional conocido por la persona experta en el arte. D. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en donde R6 es amido o CHOH pueden ser preparados por la transformación de un compuesto de la fórmula (IX) en donde R18 es un alquilo de C?_4, preferentemente metilo o etilo. Estas transformaciones pueden ser efectuadas de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. E. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en donde R7 es H y R4, R4a y R5 forman junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula (XI ) con un aldehido de la fórmula R1CHO de acuerdo con la ecuación : Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. Los compuestos de la fórmula XI pueden ser preparados por reducción de un compuesto de la fórmula XII.
Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. Los compuestos de la fórmula XII pueden ser preparados por la reacción de un derivado de amino de la fórmula XIII con un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con la ecuación: (XII) Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. Los compuestos de la fórmula XIII pueden ser obtenidos del compuesto correspondiente de la fórmula III de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. F. De acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden ser preparados por la transformación del grupo funcional. (a) El compuesto de la fórmula I en donde R4 es -CH=CF2 puede ser preparado a partir del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R4 es -CH2-CBrF2 por el tratamiento con una base; (b) los derivados de metiltio-imidazol pueden ser oxidados utilizando NaI0 en MeOH para la síntesis del derivado de metilsulfinil-imidazol correspondiente de la fórmula I; (c) los derivados del éster de alquilo del ácido lH-imidazol-2-carboxílico de la fórmula I pueden ser transformados en las amidas correspondientes o en el alcohol correspondiente ; (d) los derivados de nitro-imidazoles de la fórmula I pueden ser reducidos por hidrogenación en la presencia de Pd/C en los derivados de a ino-imidazoles correspondientes de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte; (e) el compuesto de la fórmula I en donde R6 es -CH2N3 puede ser preparado a partir del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R6 es -CH2OH, utilizando un compuesto intermedio de mesilato de la fórmula (XV); (XV) (f) los compuestos de la fórmula I en donde R2 y/o R3 es -NHCOR19, R19 siendo un alquilo o un grupo arilo, pueden ser preparados por el rearreglo de Curtius del ácido correspondiente en donde al menos uno de los substituyentes R2 o R3 es -COOH, bajo cualquier condición conocida por la persona experta en el arte (por ejemplo por la acción del difenilfosforazidato y trietilamina y apagado in situ por un alcohol (R19OH) como se describe en: Kim D., Weinreb S. M., J. Org. Chem. (1978), 43, 125); (g) los compuestos de la fórmula I en donde R2 y/o R3 es -CH2NHCOR20, R20 siendo un alguilo o un grupo arilo, pueden ser preparados por reducción selectiva de la amida correspondiente (R2 y/o R3 es -CONH2) o nitrilo (R2 y/o R3 es -CN) de la fórmula I en el derivado de aminometilo de la fórmula I R2 y/o R3 es -CHNH2) , y la reacción con un cloruro ácido bajo cualquier condición conocida por el experto en el arte; (h) los compuestos de la fórmula I en donde R2 y/o R3 es amíno, son preparados por la activación del ácido correspondiente en donde R2 y/o R3 es -COOH, y la reacción con una amina primaria o secundaria bajo cualquier condición conocida por el experto en el arte. (i) los compuestos de la fórmula I en donde R2 y/o R3 es -CH2OH, pueden ser preparados a partir del compuesto correspondiente en donde al menos uno de los substituyentes R2 o R3 es -CH2OSiMe2tBu, de acuerdo con cualquier condición conocida por la persona experta en el arte, por ejemplo por la reacción con n-BuNF en THF a temperatura ambiente. Tales transformaciones pueden ser efectuadas de acuerdo con cualquier método conocido por cualquier persona experta en el arte . G. de acuerdo con otra modalidad, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en donde R2 y R3 forman junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de 1H-bencimidazol : pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con carbonildiimidazol. Esta reacción puede ser efectuada de acuerdo con cualquier método conocido por la persona experta en el arte. En otra modalidad, la presente invención se refiere a la siguiente síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula II: 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil ) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 1- (hidroximetil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (hidroximetil) -4-propil pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- ( 4-cloro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5~difluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3, 4-difluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2,4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2 , 4, 6-trifluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 5-cloro-l-hidroximetil-1, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol~2-ona; 4-cloro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 4-fluoro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 5-bromo-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1-hidroximetil-5-metil-l, 3-dihidro-indol-2-ona y 1-hidroximetil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona . En otra modalidad, la presente invención se refiere también a la síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula VII en donde R6 y R7 son enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6; R1, R2, R3, R4 y R4a tienen las 0 mismas definiciones que se describieron anteriormente; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de * imidazol el siguiente ciclo de IH-bencimidazol : en donde R , R9, R , y R tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente. En otra modalidad, la presente invención se refiere 0 a la siguiente síntesis del compuesto intermedio de la fórmula VII: 4-bromo-N- (1-imidazol-l-il-ciclopropil) - butiramida . En otra modalidad, la presente invención también se refiere a la síntesis de los compuestos intermedios de la 5 fórmula X: en donde R18 es un alquilo de C?-4; R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de IH-bencimidazol : en donde R8 , R9, R10 y R11 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente; y R4, R y R5 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina, el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : R4Y\ en donde R12, R13, R14 y R15 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a la siguiente síntesis del compuesto intermedio de la fórmula X: éster etílico del ácido imidazol-1-il- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il) -acético . En otra modalidad, la presente invención se refiere también a la síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula XI : en donde R4, R4a, R5, R6, R8, R9, R10 y R11 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : representa un grupo de la fórmula en donde R12, R13, R14 y R15 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a la siguiente síntesis del compuesto intermedio de la fórmula XI: (2-aminofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina . En otra modalidad, la presente invención se refiere también a la síntesis de los compuestos intermedios de la fórmula XII : en donde R4, R , R5, R6, R8, R9, R10 y R11 tienen las mismas definiciones que se describieron anteriormente; o R4, Ra y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona : en donde R12, R13, R14, y R15 tienen las mismas definiciones como se definieron anteriormente. En otra modalidad, la presente invención se refiere a la siguiente síntesis del compuesto intermedio de la fórmula XII: (2-nitrofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina. En otra modalidad, la presente invención se refiere a la síntesis de los siguientes compuestos intermedios: l-(4-metoxi-bencil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbaldehído; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (4-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona; 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -pirrolidin-2-ona; (4-bromo-2, 6-difluoro-fenil) -pirrolidin-1-il-diazeno; 6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -benzaldehído; éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-acrílico; ' el éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-4-nitro-butírico; 4-[2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4-difluoro- fenil) -pirrolidin-2-ona; 4-bromo-N- (1-hidroxi-ciclopropil) - butiramida; éster etílico del ácido hidroxi- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il) -acético y l-aminometil-4-propil-pirrolidin- 2-ona. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de trastornos farmacéuticos . Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención, son útiles para el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques apopléticos y convulsiones . Estos compuestos también pueden ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos también pueden ser utilizados para el tratamiento de la discinesia inducida por la terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos o corea de Huntington. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques apopléticos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de la cocaína, ataques, mioclonus, temblores, temblores esenciales, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y trastornos degenerativos, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis . Además, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de la cocaína, ataques, mioclonus, temblores, temblores esenciales, tics simples y complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades degenerativas y de espasticidad, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis y rinoconjuntivitis alérgica y vasomotora. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se definió anteriormente para su uso como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para 1a manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico y otros trastornos, tales como los mencionados anteriormente . En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, enfermedad de Parkinson, discinesia, migraña, temblores, temblores esenciales, trastornos bipolares, dolor crónico, dolor neuropático, o condiciones bronquiales, asmáticas o alérgicas . Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero- (preferentemente un ser humano) que padece de las condiciones o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o la condición. El compuesto es administrado convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, incluyendo pero sin estar limitado a una que contiene 3 a 3000 mg, preferentemente 25 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. El término "tratamiento" como se utiliza aquí incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico. Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático común de un trastorno o condición. Por "profiláctico" se entiende la prevención de la presentación o recurrencia de un trastorno o condición. El término "epilepsia" como se utiliza aquí, se refiere a una condición neurológica crónica caracterizada por atagues epilépticos recurrentes, no provocados. Un ataque epiléptico es la manifestación de una descarga sincronizada anormal y excesiva de un conjunto de neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término "epilepsia" como es utilizado aquí, también se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la presentación periódica de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando son evocados en un cerebro normal por condiciones tales como fiebre elevada o exposición a toxinas o "epiléptico" cuando es evocado sin provocación evidente. El termino "ataque" como es utilizado aquí, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debido a la descarga desordenada, sincrónica, y rítmica de poblaciones de neuronas del cerebro. El término "síntomas parkinsonianos" se refiere a un síndrome caracterizado por la lentitud del movimiento (bradiscinesia) , rigidez y/o temblores. Los síntomas parkinsonianos son observados en una variedad de condiciones, más comúnmente en el Parkinsonismo idiopático (es decir la enfermedad de Parkinson) pero también después del tratamiento de la esquizofrenia, exposición a toxinas/fármacos y lesiones de la cabeza. Se apreciará ampliamente que la patología primaria subyacente de la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica desde la substancia nigra hasta el cuerpo estriado. Esto ha conducido al uso amplio de agentes de reemplazo de dopamina (por ejemplo L-3, 4-dihidroixifenilalanina (L-DOPA) y los agonistas de dopamina) como los tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson, y tales tratamientos han sido exitosos en el incremento de la calidad de vida de los pacientes que padecen de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de reemplazo de dopamina tienen limitaciones, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir una desaparición de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición de una gama 'de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como la discinesia . El término "discinesia" está definido como el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Esto aparece en pacientes con la enfermedad de Huntington, en pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a la terapia de reemplazo de dopamina crónica, y en pacientes con esquizofrenia expuestos a un tratamiento crónico con substancias neurolépticas . Las discinesias, como un todo, están caracterizadas por el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales . Una manera en la cual las discinesias pueden surgir, es como un efecto lateral de la terapia de reemplazo de dopamina para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios básales . El término "migraña" como se utiliza aquí significa un trastorno caracterizado por ataques recurrentes de dolores de cabeza que varían ampliamente en intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques son comúnmente unilaterales y están asociados usualmente con anorexia, nausea, vómito, fonofobia, y/o fotofobia. En algunos casos, los mismos están precedidos por, o asociados con, alteraciones neurológicas y del humor. Los dolores de cabeza migrañosos pueden durar desde 4 horas hasta aproximadamente 72 horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste de una fase del dolor de cabeza precedida por los síntomas visuales, sensoriales, de la voz, o motrices, característicos. En la ausencia de tales síntomas, el dolor de cabeza es llamado de migraña sin aura. El término "trastornos bipolares" como se utiliza aquí se refiere a aquellos trastornos clasificados como trastornos del humor de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM) , American Psichiatry Association, Washington, DC, 1994) . Los trastornos bipolares están caracterizados generalmente por episodios repetidos desencadenados espontáneamente (es decir, al menos dos) , en los cuales la hiperexcitabilidad del paciente, la actividad y el humor son alterados significativamente, esta alteración consiste en algunas ocasiones de una elevación del humor y de la actividad y la energía incrementadas (manía o hipomanía) , y en otras ocasiones una reducción del humor y una actividad y energía reducidas (depresión) . Los trastornos bipolares están separados en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y ciclotimia, y trastornos bipolares no especificados de otra manera) . El término "episodio maníaco", como se utiliza aquí, se refiere a un período distinto durante el cual existe un humor anormal y persistentemente elevado, expansivo, o irritable con señales de agitación psicomotora y un habla comprimida . El término "hipo anía", como se utiliza aquí, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con un grado inferior de severidad. El término "episodio depresivo mayor", como se utiliza aquí se refiere a un período de al menos 2 semanas durante el cual existe un estado de humor deprimido o la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades con señales de concentración alterada y retardo psicomotor. El término "episodio mezclado", como se utiliza aquí, se refiere a un período de tiempo (que dura al menos 1 semana) en el cual los criterios son satisfechos tanto para un episodio maníaco como para un episodio depresivo mayor casi cada día. El término "dolor crónico", como se utiliza aquí, se refiere a la condición que es reconocida gradualmente como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Definido convencionalmente como dolor que persiste más allá del tiempo normal de sanado, el dolor también puede ser considerado crónico en el punto cuando el individuo percibe que el dolor se está volviendo una parte persistente de sus vidas para el futuro predicible. Es probable que una mayoría de síndromes de dolor crónico involucren un componente neuropático, que usualmente es más difícil de tratar que el dolor somático agudo . El término "dolor neuropático" como se utiliza aquí, se refiere al dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que envía señales de la presencia de un estímulo nocivo cuando no existe alguno de tales estímulos reconocibles, ocasionando una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que el sistema de dolor ha sido activado y no puede ser desactivado por sí mismo. El término "tics" se refiere a trastornos neurológicos comunes y frecuentemente incapacitantes. Los mismos están asociados frecuentemente con dificultades del comportamiento, incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de hiperactividad por falta de atención y control de los impulsos. Los tics son movimientos o vocalizaciones de estereotipos, involuntarios, repentinos, rápidos, repetitivos, no rítmicos. Los tics son manifestados en una variedad de formas, con diferentes duraciones y grados de complejidad. Los tics motrices simples son movimientos rápidos breves que frecuentemente involucran solamente un grupo de músculos. Los tics motrices complejos son movimientos abruptos que involucran ya sea un grupo de movimientos simples o una secuencia de movimientos más coordinados. Los tics vocales simples incluyen sonidos tales como gruñidos, ladridos, aullidos, y otros sonidos. Los tics vocales complejos incluyen hablar en sílabas, con frases, repetir las palabras de otras personas y repetir las propias palabras de uno mismo. La actividad de los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticonvulsivos, puede ser determinada en el modelo de ataques audiogénicos . El objetivo de esta prueba es evaluar el potencial anticonvulsivo de un compuesto por medio de los ataques audiogénicos inducidos en ratones susceptibles al sonido, un modelo de animal genético con ataques de reflejo. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques son evocados sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataques son, al menos en parte, semejantes en su fenomenología clínica a los ataques que se presentan en el hombre (Lóscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41) . Los resultados obtenidos con los compuestos de la fórmula I son indicativos de un fuerte efecto farmacológico. Otro ensayo indicativo de la actividad anticonvulsiva potencial es la aglutinación al levitiracetam que se aglutina al sitio (LBS) como se describe aquí posteriormente. Como se describe en las solicitudes de patente U.S. 10/308,163 y 60/430,372, el LBS se ha identificado que pertenece a la familia de proteínas SV2. Cuando de utiliza aquí la referencia a "LBS" se va a entender que incluye la referencia a SV2. La actividad en cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente puede ser determinada por supuesto llevando a cabo ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por una persona experta en el arte relevante para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos generales . Para el tratamiento de las enfermedades, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados en una dosificación diaria efectiva y administrados en la forma de una composición farmacéutica . Por lo tanto, otra modalidad de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de la formula I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable es mezclada íntimamente con un diluyente o portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composiciones farmacéuticas convencionales conocidas por el especialista médico. Los diluyentes y portadores adecuados pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, es decir, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, intratecalmente, por inhalación o intranasalmente. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas y pueden, por ejemplo, estar en la forma de tabletas, pildoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, gomas masticables y semejantes. Para este fin, el ingrediente activo puede ser mezclado con un diluyente inerte o un portador farmacéuticamente aceptable, no tóxico, tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un desintegrante tal como ácido algínico, un lubricante tal como esterarato de magnesio, un agente anti-fricción tal como dióxido de silicio coloidal, un endulzante tal como sucrosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente saborizante tal como menta o salicilato de metilo. La invención también contempla las composiciones que pueden liberar la substancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas para administración .parenteral están en una forma conveniente tales como soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas contenidas generalmente en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico, o recipientes de infusión. Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones también pueden contener opcionalmente un diluyente estéril tal como el agua para inyección, una solución salina fisiológica, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tales como ácido etileno diamino-tetra-acético, amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y , agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. Estas formas farmacéuticas son preparadas utilizado métodos que son utilizados rutinariamente por los farmacéuticos . La cantidad del ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas pueden caer dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo del paciente, la edad, el peso y la condición médica, así como el método de administración. Por consiguiente, la cantidad del compuesto de la fórmula I en las composiciones para la administración oral es de al menos 0.5 % en peso y puede ser de hasta 80 % en peso con respecto al peso total de la composición. De acuerdo con la invención, también se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos no limitativos de tales compuestos adicionales que pueden ser citados para su uso en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (por ejemplo Baclofen) , antieméticos, agentes estabilizantes del humor anti-maníacos, analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol) , analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodona) , antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, desipramina) , anticonvulsivos (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoina) , antipsicóticos (por ejemplo risperidona, halóperidol) , neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diacepam, clonacepam) , fenotiazinas (por ejemplo clorpromacina) , bloqueadores de los canales de calcio, anfetáminas, clonidina, lidocaina, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, bloqueadores ß, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot y amantadina . Son de interés particular de acuerdo con la presente invención las combinaciones de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABAA. Los compuestos de la fórmula I exhiben un efecto potenciador sobre los compuestos que inducen una inhibición neural mediada por los receptores GABAñ haciendo posible, en muchos casos, el tratamiento efectivo de las condiciones y los trastornos bajo riesgo reducido de efectos adversos. Los ejemplos de los compuestos que mejoran la inhibición neural mediada por los receptores GABAñ incluyen los siguientes: benzodiacepinas, barbituratos, esteroides, y anticonvulsivos tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sales de las mismas farmacéuticamente aceptables . Las benzodiazepinas incluyen la 1, 4-benzodiazepina, tales como el diazepam y clonazepam, y las 1,5- benzodiazepinas, tales como clobazam. El compuesto preferido es clonazepam. Los barbituratos incluyen fenobarbital y pentobarbital. El compuesto preferido es fenobarbital. Los esterotides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como acetato de tetracosactida, etc. Los anticomvulsivos incluyen hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (tri etadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida acetilfenoturida etc.), sulfonamidas (sultiame, acetoazolamida, ect.), ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido gama-amino-beta-hidroxibutírico) , valproato de sodio y derivados, carbamazepina y etc. Los compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato de sodio, valproato de semi-sodio, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina, amantadina. Para las composiciones orales preferidas, la dosificación diaria está en el intervalo de 3 a 3000 miligramos (mg) de los compuestos de la fórmula I. En las composiciones para administración parenteral, la cantidad del compuesto de la fórmula I presente es de al menos 0.5 % en peso y puede ser de hasta 33 % en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la dosificación unitaria está en el intervalo de 3 mg a 3000 mg de los compuestos de la fórmula I. La dosis diaria puede estar considerada dentro de una amplia gamma de unidades de dosificación del compuesto de la fórmula I y generalmente está en el intervalo de 3 a 3000 mg. Sin embargo, se debe entender que las dosificaciones específicas pueden ser adaptadas a los casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a criterio del médico. Los compuestos de aglutinación de LBS propuestos por esta invención y los derivados etiquetados de los mismos pueden ser útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de los compuestos probados (por ejemplo, un potencial farmacéutico) para aglutinarse al receptor de LBS. Los derivados etiquetados de los ligandos de LBS propuestos por esta invención también pueden ser útiles como radiotrazadores para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada de emisión de fotones únicos (SPECT) . La presente invención por lo tanto proporciona además ligandos etiquetados como herramientas para seleccionar bibliotecas químicas para el descubrimiento de agentes farmacéuticos potenciales, en particular, para el tratamiento y prevención de las condiciones gue . se describieron aquí, con base en la aglutinación más potente a las proteínas de LBS/SV2, para localizar las proteínas de SV2 en los tejidos, y para caracterizar las proteínas de SV2 purificadas. Las proteínas de SV2 incluyen SV2A, SV2B, y SV2C, por lo cual SV2A es el sitio de aglutinación para el fármaco levetiracetam anti-ataques y sus análogos. Las isoformas de SV2, SV2A, SV2B, o SV2C pueden ser derivadas de los tejidos, especialmente del cerebro, de cualesquiera especies de mamíferos, incluyendo el ser humano, la rata o los ratones . Alternativamente las isoformas pueden ser versiones clonadas de cualquier especie de mamífero, incluyendo el ser humano, la rata, y los ratones, expresadas heterólogamente y utilizadas para los ensayos. El método de selección comprende exponer las membranas del cerebro, tales como las membranas del cerebro de un mamífero o del ser humano, o las proteínas SV2A o fragmentos de las mismas que expresan las líneas celulares, especialmente SV2A, pero que incluyen SV2B y SV2C, a un agente putativo e incubar las membranas o proteínas o fragmentos y el agente con el compuesto etiquetado de la fórmula I. El método comprende además determinar si la aglutinación del compuesto de la fórmula I a la proteína es inhibida por el agente putativo, por lo cual se identifican copartícipes de aglutinación para la proteína. Así, los ensayos de selección hacen posible la identificación de nuevos fármacos o compuestos que interactúan con LBS/SV2. La presente invención también proporciona ligandos fotoactivables de SV2/LBS. El método también incluye un ensayo de aglutinación para la isoforma de SV2, SV2C, con el compuesto etiquetado de la fórmula I. Aunque la isoforma de SV2, SV2A se aglutina a una serie de ligandos derivados de levetiracetam con afinidad idéntica a los LBS, la isoforma SV2C muestra la aglutinación selectiva a un subconjunto de estos ligandos, y específicamente tiene una aglutinación de afinidad elevada hacia el compuesto de la fórmula I. Los ligandos etiquetados también pueden ser utilizados como herramientas para evaluar el estado de conformación de las proteínas SV2 después de la solubilización, purificación y cromatografía. Los ligandos etiquetados pueden ser etiquetados directa o indirectamente. Los ejemplos de las etiquetas adecuadas incluyen una radioetiqueta, tal como 3H, una etiqueta fluorescente, una enzima, europio, biotina y otras etiquetas convencionales para los ensayos de este tipo. Un compuesto particularmente preferido para su uso en este aspecto de la invención es la [3H]- (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirr'olidin-2-ona ([3H]-compuesto 7). La descripción de las figuras (en todas las figuras (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (iH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona es referido como el "compuesto 7" y el "compuesto Z" significa (2S) -2-[4- (3-azidofenil) -2-oxopirrolidin-l-il]butanamida (refiriéndose al compuesto 86 en la solicitud de patente PCT WO 01/62726) . L059 se refiere a la (S) - (-) -a-etil-2-oxo-l-pirrolidinacetamida, la cual es conocida bajo el nombre no propietario internacional de levitiracetam. La figura 1 muestra las curvas de aglutinación en la saturación del compuesto 7-[3H] con las membranas del cerebro de la rata. El eje Y representa la proporción de radioligando aglutinado con respecto al libre: B/F (fmol/ensayo/nM) y el eje X representa el radioligando aglutinado: B/F (fmol/ensayo) . Bmax = 9.2 pmol/mg proteína y Kd = 13 nM. Las figuras 2a y 2b muestran curvas de aglutinación de competición que muestran que el compuesto 7 se aglutina a LBS con una afinidad aproximadamente 30 veces más elevada que levetiracetam. El eje Y representa el compuesto 7-[3H] aglutinado (% de control) y el eje X representa el Log de [fármaco] (M) . Los fármacos de prueba son leviteracetam (2a) y el compuesto 7 (2b) . La figura 3 muestra la electrofóresis en un gel de las proteínas de la membrana etiquetada por el compuesto 7-[3H]. El eje Y representa la radioactividad (DPM) en rebanadas de gel y el eje X representa en número de rebanadas del gel. Cada número y flecha en la gráfica representa la posición y el tamaño en kilodaltons de los estándares de peso molecular.
La figura 4 muestra una gráfica de IC50 del compuesto 7 utilizando perlas de SPA recubiertas con membranas del cerebro de la rata y el compuesto 7. El eje Y representa el compuesto 7-[3H] aglutinado (DPM/ensayo) y el eje X representa el Log del [Fármaco] (M) . El fármaco de prueba es el compuesto 7 (experimento duplicado) . La figura 5 muestra la aglutinación de dos radioligandos (compuesto 7-[3H] y compuesto A-[3H] contra las células COS-7 transfectadas transitoriamente con SV2C. El eje Y representa el CPM aglutinado. En el eje X, el primer par de barras (etiquetadas "1") representa la aglutinación específica a las células que expresan hSV2C utilizando el compuesto 7-[3H] como una sonda (a = [3H]-solo, B = compuesto 7-[3H] más levetiracetam en exceso, el cual desplaza la sonda aglutinada específicamente) . El segundo par de barras (etiquetadas "2") es el mismo experimento en las células no transfectadas (A y B tienen el mismo significado que anteriormente), que no muestra una aglutinación específica.
El último par de barras (etiquetadas "3") , muestra la ausencia de aglutinación a las células transfectadas con hSV2C utilizando la sonda del compuesto Z-[3H] (C = compuesto Z-[3H] solo y D = compuesto Z-[3H] más el levetiracetam en exceso) . La figura 6 muestra una gráfica de IC50 que compara la aglutinación de dos diferentes ligandos a SV2A y SV2C humanos utilizando el compuesto 7-[3H] como un radioligando. El eje Y representa el compuesto 7-[3H] aglutinado (% de control) y el eje X representa el Log del [Fármaco] (M) . Son mostradas las curvas de IC50 del compuesto 7 que se aglutina a hSV2A (X) y hSV2C (D) , y el compuesto Z que se aglutina a hSV2A (ß) y hSV2C (0) . Nótense las diferentes afinidades del compuesto Z con respecto a hSV2A y hSV2C, y la afinidades equivalentes del compuesto 7 a hSV2A y hSV2C (•) . Los ensayos de selección de la presente invención incluyen métodos de identificación de los agentes o compuestos que compiten por la aglutinación al LBS (especialmente .SV2A) . Los compuestos etiquetados de la fórmula I son útiles en los métodos de la invención como sondas en ensayos para seleccionar nuevos compuestos o agentes gue se aglutinan a LBS (especialmente SV2A) . En tales modalidades del ensayo, los ligandos pueden ser utilizados sin modificación o pueden ser modificados en una variedad de formas; por ejemplo, por etiquetación, tal como la unión de manera covalente o no covalente de una porción que proporciona de manera directa o indirecta una señal detectable. En cualquiera de estos ensayos, los materiales pueden ser etiquetados ya sea directa o indirectamente. Las posibilidades para la etiquetación directa incluyen grupos de etiquetas tales como: radioetiquetas que incluyen, pero que no están limitadas a, [3H], [14C], [32P] o [125I], las enzimas tales como peroxidasa y fosfatasa alcalina, y etiquetas fluorescentes capaces de verificar el cambio en la intensidad de fluorescencia, el desplazamiento de la longitud de onda, o la polarización por fluorescencia, incluyendo, pero sin estar limitado a, fluoresceína o rodamina. Las posibilidades de etiquetación indirecta incluyen biotinilación de un constituyente seguido por aglutinación a la avidina acoplada a uno de los grupos de etiquetas anteriores o al uso de anticuerpos anti-ligando . Los compuestos también pueden incluir espaciadores o enlazadores en los casos en donde los compuestos van a ser fijados a un soporte sólido. Para identificar los agentes o compuestos que compiten o interactúan con los ligandos etiquetados de acuerdo con la invención para la aglutinación al LBS (especialmente SV2A) , las células intactas, los fragmentos celulares o de membranas que contienen SV2A o la proteína de SV2 completa o un fragmento que comprende el LBS de la proteína SV2, puedan ser utilizadas. El agente o compuesto puede ser incubado con las células, membranas, proteína de SV2 o un fragmento previo a, al mismo tiempo que, o después de la incubación con L059.o un análogo o derivado del mismo. Los ensayos de la invención pueden ser modificados o preparados en cualquier formato disponible, incluyendo los ensayos de selección de rendimiento elevado (HTS) que verifican la aglutinación de L059 o la aglutinación de los derivados o análogos de los mismos a SV2 o al LBS de la proteína de SV2. En muchos programas de selección del fármaco que prueban la biblioteca de los compuestos, son deseables ensayos de alto rendimiento para maximizar el número de compuestos que sobrevivieron en un período dado de tiempo. Tales ensayos de selección pueden utilizar células intactas, fragmentos celulares o de una membrana que contienen SV2 así como sistemas libres de células o libres de membranas, tales como las que pueden ser derivadas con proteínas purificadas o semi-purificadas . La ventaja del ensayo con el fragmento de la membrana que contiene SV2 o proteínas de SV2 purificadas y péptidos, es que los efectos de la toxicidad celular y/o la biodisponibilidad del compuesto de prueba generalmente pueden ser ignoradas, el ensayo en lugar de esto es enfocado principalmente al efecto del fármaco sobre el objetivo molecular como puede ser manifestado en una inhibición de, por ejemplo, la aglutinación entre dos moléculas. El ensayo puede ser formulado para detectar la capacidad de un agente de prueba o compuesto para inhibir la aglutinación del ligando etiquetado, de acuerdo con la invención, a SV2 o un fragmento de SV2 que comprende el LBS o de L059, o los derivados o análogos de los mismos, a SV2 o un fragmento de SV2 que comprende el LBS. La inhibición de la formación del complejo puede ser detectada por una variedad de técnicas tales como los ensayos de filtración. Flashplates (Perkin Elmer, ensayos de proximidad de centelleos (SPA, Amersham Biosciences) . Para selecciones de rendimiento elevado (HTS) , el ensayo de proximidad de centelleos es un método poderoso que utiliza microesferas recubiertas con membranas biológicas y no requiere etapas de separación o lavado. Esta invención describe un método para utilizar el compuesto de la fórmula I como una sonda para ensayos de aglutinación, de rendimiento tanto bajo como elevado, contra la isoforma SV2C de la proteína SV2. Además, la demostración de la aglutinación diferencial de los ligandos a SV2C sobre SV2A muestra gue es posible identificar compuestos específicos para la isoforma que pueden ser utilizados para el tratamiento de la enfermedad teniendo como objetivo SV2A o SV2C selectivamente. El ligando para los estudios de SV2C podría ser etiquetado directa o indirectamente. La etiqueta podría ser cualquiera de un número de porciones químicas, tales como 3H, una etiqueta fluorescente, una biotina o una enzima. Los ligandos etiquetados también son útiles para la evaluación del estado de conformación de SV2 después de la solubilización, purificación, y cromatografía. Además, la presente invención proporciona versiones fotoactivables de los ligandos para la etiquetación y detección en las muestras biológicas. Los ligandos fotoactivables también pueden ser utilizados para localizar y purificar SV2 desde los tejidos, células aisladas, fracciones subcelulares y membranas. La porción fotoactivable también podría ser utilizada para la reticulación de SV2 y la identificación de los dominios de aglutinación de los ligandos de LBS. Los siguientes ejemplos son provistos para propósitos ilustrativos. A menos que se especifique de otra manera en los ejemplos, la caracterización de los compuestos es efectuada de acuerdo con los siguientes métodos: Los espectros de RMN son registrados en un espectrómetro de RMN con transformadas de Fourier BRUKER AC 250, equipado con una computadora Aspect 3000 y una cabeza de sonda doble de Y/^C de 5 mm, o BRUKER DRX 400 FT NMR equipado con una computadora SG índigo2 y una cabeza de sondas triples aH/13C/15N de geometría inversa de 5 mm. El compuesto es estudiado en una solución de DMSO-d6 (o CDC13) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento es fijado sobre la señal de deuterio de DMSO-d6 (o CDCI3) . Los desplazamientos químicos son provistos en ppm campo abajo del TMS tomado como el estándar interno. Los análisis de CLAR son efectuados utilizando uno de los siguientes sistemas: - un sistema de CLAR serie 1100 de Agilent, montado con una columna de 250 X 4.6 mm, DP 5 µm, INERTSIL ODS 3 C18. El gradiente corrió desde 100 % del solvente A (acetonitrílo, agua, H3P04 (5/95/0.001, v/v/v)) hasta 100 % del solvente B (acetonitrilo, agua, H3P04 (95/5/0.001, v/v/v)) en 6 minutos con una retención a 100 % de B de 4 minutos. La velocidad de flujo es fijada en 2.5 ml/minuto. La cromatografía es llevada a cabo a 35 °C. - un sistema de CLAR serie HP 1090, montado con una columna de 250 X 4.6 mm, HPCL Waters Symetry C18. El gradiente corrió desde 100 % del solvente A (MeOH, agua, H3P04 (15/85/0.001 M, v/v/v M) ) hasta 100 % del solvente B (MeOH, agua, H3P04 (85/15/0.001 M, v/v/v M) ) en 10 minutos con una retención al 100 % de B de 10 minutos. La velocidad de flujo es fijada en 1 ml/minuto. La cromatografía es llevada a cabo a 40 °C. Las mediciones espectrométricas de masa en el modo de LC/MS son efectuadas como sigue: Condiciones de CLAR Los análisis son efectuados utilizando un sistema CLAR, WATERS Alliance montado con una columna de 250 X 4.6 mm, DP 5 µm, INERTSIL ODS 3. El gradiente corrió desde 100 % del solvente A (acetonitrilo, agua, TFA 10/90/01, v/v/v)) hasta 100 % del solvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0.1, v/v/v)) en 7 minutos con una retención al 100 % de B de 4 minutos. La velocidad de flujo es fijada en 2.5 ml/minuto y una división de 1/25 es utilizada justo antes de la fuente de API.
Condiciones de MS Las muestras son disueltas en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 µg/ml. Los espectros de API (+ o -) son efectuados utilizando un espectrómetro de masa con trampa de iones de LCQ de FINNIGAN (San José, CA, USA) . La fuente de APCI operó a 450 °C y el calentador capilar a 160 °C. La- fuente de ESI operó a 350 kV y el calentador capilar a 210 °C. Las mediciones espectrométricas de la masa en el modo DIP/EI son efectuadas como sigue: las muestras son evaporadas por el calentamiento de la sonda desde 50 °C hasta 250 °C durante 5 minutos. Los espectros (Electro Impact) son registrados utilizando un espectrómetro de masa de cuadrupolos en serie TSQ 700 de FINNIGAN (San José, CA, USA) . La temperatura de la fuente es fijada a 150 °C. Las mediciones espectrométricas de la masa sobre un espectrómetro de masa de cuadrupolos en serie TSQ 700 (Finnigan MAT, San José, CA, USA) en el modo GC/MS, son efectuadas con un cromatógrafo de gases modelo 3400 (Varían, Walnut Creek, CA, USA) equipado con un inyector con divisiones/sin divisiones y una columna de sílice-DB-5MS fusionado (15 m x 0.25 mm, I.D. 1 µm) de J & W Scientific (Folsom, CA, USA). Se utilizó helio (pureza 99.999 %) como el gas portador. El inyector (automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia operan a 290 y 250 °C, respectivamente. La muestra (1 µl) es inyectada en el modo sin divisiones y la temperatura del horno es programada como sigue: 50 °C durante 5 minutos, incremento a 280 °C (23 °C/minuto) y manteniéndolo durante 10 minutos. El espectrómetro TSQ 700 opera en un modo de impacto de electrones (El) o ionización química (CI/CH4) (intervalo de masa 33-800, tiempo de exploración 1.00 segundos). La temperatura de la fuente es fijada a 150 °C. La rotación específica es registrada sobre un polarí etro Perkin-Elmer 341. El ángulo de rotación es registrado a '25 °C sobre soluciones al 1 % en MeOH. Para algunas moléculas, el solvente es CH2Cl2 o DMSO, debido a problemas de solubilidad. Los puntos de fusión son determinados sobre un fusionómetro del tipo de Büchi 535 o Tottoli 545, y no están corregidos, o por la temperatura de inicio sobre un DSC 7 de Perkin-Elmer. Las separaciones cromatográficas preparativas son efectuadas sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula de 15-40 µ , referencia 1.15111.9025, utilizando una columna de compresión axial Novasep (80 mm i.d.) velocidades de flujo entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y las mezclas de solventes de describen en los procedimientos individuales . Las separaciones cromatográficas quirales preparativas son efectuadas sobre una columna Chiralpak AD de 20 µm de DAICEL, de 100*500 mm utilizando un instrumento integrado casero con varias mezclas de alcoholes inferiores y alcanos lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a + 350 ml/minuto. Las mezclas de solventes son como se describieron en los procedimientos individuales: AcOEt Acetato de etilo CH3CN Acetonitrilo DMF N,N-dimetilformamida NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NIS N-iodosuccinimida TFA Ácido tritrifluoroacético THF tetrahidrofurano Los siguientes ejemplos ilustran como los compuestos cubiertos por la fórmula (I) pueden ser sintetizados . Ejemplo 1. Síntesis de 1-hidroximetil pirrolidin-2-onas 4-substituidas Las pírrolidinas de partida son sintetizadas utilizando cualquiera de los métodos convencionales descritos en la literatura (véase por ejemplo: Gouliaev, A. H.; Monster, J. B.; Vedso, M.; Senning, A. Org. Prep . Proceed. Int . 1995, 27, 273-303.) o son descritos de la solicitud de patente PCT WO 01/62726/A2. 1.1 4- ( 2-bromo-2 , 2-difluoro-etil ) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona a7. 1 . 1 . 1 . Síntesis del éster metílico del ácido 1 - (4-metoxi-bencil) -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico al . En un recipiente de tres cuellos de 250 ml, equipado con un agitador magnético y condensador de reflujo, bajo atmósfera inerte, se disuelven 10 g (73 mmol, 1 eq.) de 4-metoxi-bencilamina y 12.7 g (81 mmol, 1.1 eq. ) de itaconato de dimetilo en 100 ml de MeOH. La mezcla es llevada a reflujo durante 10 horas, y se enfría descendentemente de manera gradual hasta 20 °C durante 4 horas y se concentra a sequedad. En un recipiente de tres cuellos de 250 ml, equipado con un agitador magnético y una ' columna de Rashing y un brazo de destilación, bajo atmósfera inerte, el compuesto intermedio crudo y 0.69 g (7.30 mmol, 0.1 eq.) de 2-hidroxipiridina se disuelven en 200 ml de tolueno. La mezcla es llevada a reflujo y el metanol formado se retira por destilación durante 8 horas, hasta que ya no se colectó más metanol. La temperatura en el recipiente alcanzó 112 °C. La mezcla es enfriada descendentemente y concentrada a sequedad para dar el éster crudo. La misma se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt/n-hexano: 1/1 (v/v)) para dar el éster puro al (16.48 g, 85.9 %). RMN XH (250 MHz, C2D6SO) d (ppm): 2.40-2.60 (m, 2H) ; 3.25-3.50 ( , 3H) ; 3.60 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.20 (1H, d, J 13.8); 4.35 (1H, d, J 13.8); 6.87 (2H, d, J 7.4); 7.15 (2H, d, J 7.4) . 1 .1 .2. Síntesis de la 4-hidroxímetil-l ~ (4-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona a2 En un recipiente de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético y condensador de reflujo, bajo atmósfera inerte, una solución de 8.48 g (32 mmol, 1 eq.) del éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-bencil ) -5-oxo-pirrolídin-3-carboxílico al en 120 ml de EtOH es enfriada descendentemente hasta 0 °C. El NaBH4 sólido (3.6 g, 96 mol, 3 eq.) es -agregado entonces en porciones durante 1.5 h, todo esto mientras que se mantiene la temperatura entre 2 y 4 °C. Después de 2 horas, la temperatura es elevada a 12 °C durante 1 hora y se reduce nuevamente a 2-4 °C. Una solución saturada de NH4C1 (240 ml) es agregada por goteo durante 1 hora, seguida por 120 ml de acetona, y la mezcla se deja toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla es extraída por CH2CI2 (3 veces) , se seca sobre MgS04 se filtra y se concentra in vacuo para dar el alcohol crudo el cual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (v/v)) para dar el alcohol puro a2 (4.3 g, 57 %) . RMN 2H (250 MHz, C2D6SO) d (ppm): 2.15 (1H, dd, J 7.4); 2.40-2.60 ( , 2H) ; 2.95 (1H, dd, J 3.7; 9.2); 3.25-3.50 (m, 3H con la señal del solvente); 3.70 (s, 3H) ; 4.20 (1H, d, J 13.8); 4.35 (1H, d, -J 13.8); 4.65 (1H, t, J 4.6); 6.87 (2H, d, J 7.4) ; 7.20 (2H, d, J 7.4) . 1 .1 . 3. Síntesis del 1 - (4-metoxi-bencil) -5~oxo-pirrolidin-3-carbaldehido a3. En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se enfría descendentemente una solución de 4-hidroximetil-l- (4-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona a2 (4.3 g, 0.018 mol) y EtsN (8.9 ml) en CH2C12 (25 ml) , descendentemente hasta -10 °C. Se agrega piridina-S03 (10.1 g, 0.064 mol, 3.5 eq.) en porciones y la temperatura es elevada hasta 1 °C. Después de 3 horas a -10 °C la reacción es apagada con agua (100 ml) y se extrae con CH2C12 (3 veces) . La fase orgánica se lava sucesivamente con una solución 1M de KHS04, agua, salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora in vacuo para dar el aldehido crudo a3 (3.2 g, 87 %) . La misma se seca varias veces por destilación azeotrópica con tolueno y es utilizada como tal en la siguiente etapa, RMNXH (250 MHz, C2D6SO) d (ppm): 2.45-2.60 (m, 2H) ; 3.25-3.55 (m, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.30 (2H, s) ; 6.80 (2H, d, J 7.4); 7.20 (2H, d, J 7.4); 9.60 (s, 1H) . 1 . 1 . 4. síntesis de la 4- (2 ,2-difluoro-vinil) ~1- (4-metoxi-bencil) pirrolidina-2-ona a4 En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se agrega (Me2N)3P (11.53 ml, 0.063 mol) a una solución de CFBr2 (6.6 g, 0.031 mol) en THF (30 ml) a -78 °C (la aparición de un precipitado blanco) y se calienta a temperatura ambiente.
Una solución de 1- (4-metoxi-bencil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbaldehído a3 (3.7 g, 0.016 mol) en THF (30 ml) es agregada por goteo a la sal de fosfonio pre-formada. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es filtrada a través de celite y se concentra in vacuo. La mezcla de reacción es diluida con hexano, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se. concentra in vacuo para dar la olefina cruda que es purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 99/01 (v/v/)) para dar 2.45 g del derivado de difluorovinilo a4 (58 %) . RMN 2H (250 MHz, C2D6SO) d (ppm): 2.15 (1H, dd, J 15.0; 7.5); 2.42-2.55 (1H, m + señal del solvente); 2.93 (1H, dd, J 10.0; 7.5); 2.97-3.10 (1H, m) ; 3.35 (1H, dd, J 10.0; 7.5); 3.71 (s, 3H) ; 4.24 (1H, d, J 15.0); 4.27 (1H, d, J 15.0);- 4.60 (1H, ddd, J 25.0; 7.5, 2.5); 6.86 (2H, d, J 7.4); 7.12 (2H, d, J 7.4) . 1.1.5. Síntesis de la 4-(2/2-difluoro-vinil)-pirrolidin-2-ona a5 En un recipiente de tres cuellos de 200 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega nitrato de amonio y cerio (11.2 g, 0.02 mol, 3 eq.) a una solución de 4- (2,2-difluoro-vinil) -1- (4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona a4 (1.8 g, 6.8 mmol en MeCN/H0 (70 ml/110 ml respectivamente) enfriada a 4 °C. Después de 5 horas a 10 °C, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con AcOEt, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con tolueno, el sólido se filtra y el solvente es evaporado. El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH : 99/01 (v/v)) para dar la fracción Al (0.5 g del compuesto esperado) y la fracción B (0.7 g de una mezcla de los compuestos intermedios sintéticos y los materiales de partida) . La fracción B se hace reaccionar nuevamente con nitrato de amonio y cerio como anteriormente (CAN: 0.78 g, MeCN (30 ml) , H20 (50 ml) ) para dar después de la purificación, otra fracción A2 (0.3 g) . Las fracciones Al + A2 colocadas juntas proporcionan 0.8 g de la 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona a5 (81 %) contaminada por trazas del ácido 4-metoxibenzoico . LC/MS (MH+) : 148. 1.1.6. Síntesis de la 4- (2-bromo~2 ,2-dif luoro-etil) -pirrolidin-2-ona a6 En un recipiente de 3 cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calientan 0.1 g de 4- (2, 2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona a5 (0.6 mmol) en HBr (62 % p/p en H20, 10 ml) durante 0.75 horas a reflujo. La mezcla de reacción es enfriada descendentemente hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con CH2C12 (tres veces) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.076 g de la 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -pirrolidin-2-ona a6 (49 %). GC/MS (M+°) : 227/229. 1 . 1 . 7. Síntesis de la 4- (2-bromo-2 f 2-di f luoro-etil) -1 -hidroximetil-pirrolidin-2-ona a7 El siguiente ejemplo es representativo de la hidroximetilación de un derivado de pirrolidin-2-ona . En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calienta una solución de 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -pirrolidin-2-ona a6 (0.46 g, 2 mmol), paraformaldehído (0.12 g) y TMSC1 (10 ml) a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora para dar la 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona cruda a7 (0.48 g, 92 %) . RMN XH (250 MHz, C2D6SO) d (ppm): 2.10-2.23 (1H, m) ; 2.40-2.80 (4H, m + señal del solvente); 3.21 (1H, dd, J 10.0; 7.5); 3.57 (1H, d, J 10.0; 7.5); 4.53 (1H, d, J 10.0); 4.60 (1H, d, J 10.0). Los siguientes compuestos pueden ser sintetizados de acuerdo con el mismo método: 1- (hidroximetil) -4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4-propil-pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4-fenil-pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (4-cloro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2,3,5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2,3,4-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3,4,-difluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2, 4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona y 4- (3-azido-2, , 6-trifluoro-fenil ) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona . 1 .2. Síntesis de 4- (3-azido~2 , 4-dif luoro-f enil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2~ona al5 al5. 1 .2.1 . Síntesis del (4-bromo-2 , 6-dif iuoro-f 'enil) -pirrolidin-1-il-diaceno ad En un recipiente de tres cuellos de 200 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega HCl (13 M, 10 ml) a -5 °C a una solución ^de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (5.45 g, 0.026 mol) en éter. Se agrega cuidadosamente NaN02 (3.62 g, 0.056 mol) en agua (8 ml) mientras que se mantiene la temperatura abajo de 0 °C. Después de 0.5 horas a 0 °C, la mezcla de reacción es separada rápidamente y la capa orgánica es agregada sobre una solución de pirrolidina (8.8 ml) y KOH (2 M, 66 ml) enfriada a -15 °C. La temperatura se incrementó como máximo a -10 °C. La mezcla se dejó que alcance 0 °C y después de 0.5 horas, se extrae con éter y la capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo . El triaceno crudo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/hexano: 30/70 (v/v)) para dar 5.46 g del (4-bromo-2, 6-difluoro-fenil) -pirrolidin-1-il) -diaceno a8 (73 %) . GC/MS (M+*) : 289/291. 1 .2.2. Síntesis del 6~bromo-2, 4-dif iuoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -benzaldehído a9 En un recipiente de tres cuellos de 200 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega (4-bromo-2, 6-difluoro-fenil) -pirrolidin-1-il-diaceno a8 (6.06 g, 0.021 mol) en THF (50 ml) a una solución de diisopropilamida (2 M en THF, 12.5 ml) enfriada a -78 °C. Después de 2 horas a esta temperatura, se agrega DMF seco (3.2 ml) a la solución verde. Después de una hora, la misma se vierte en agua (200 ml) , se extrae con éter (3 x 200 ml) y la fase orgánica es secada sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar el aldehido crudo a9 (6.62 g, 99 %) . GC/MS (M+#) : 317/319. 1 .2. 3. Síntesis del éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2 , 4-difluoro-3- (pirrolidin-l-ilazo) -fenilJacrílico alO En un recipiente de tres cuellos de 0.3 litros equipado con un agitador magnético y un embudo de goteo, bajo atmósfera inerte, se disuelven 6.62 g (20.8 mmol, 1 eq.) de 6-bromo-2 , 4-difluoro-3- (pírrolidin-1-ilazo) -benzaldehído a9 en THF (100 ml) y se enfrían descendentemente a 0 °C. Luego se agrega (trifenilfosforanilideno) acetato de etilo (9.43 g, 1.3 eq.) entonces bajo agitación eficiente, la temperatura se eleva a 10 °C. La mezcla es mantenida bajo agitación 1 hora a 0 °C y luego toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla es concentrada a sequedad, el residuo se suspende en éter dietílico, el óxido de trifenílfosfina es retirado por filtración y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo es purificado por PrepLC sobre gel de sílice (CH2Cl2/pentano: 50/50 (v/v)) para dar 4.17 g del éster etílico del ácido 3-[ß-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-acrílico puro alO (47 %) . GC/MS (M+°) : 387/389. 1 .2. 4. Síntesis del ' éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2 , 4-dif lúoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenílJ-4-nítro-butírico all En un recipiente de tres cuellos de 500 ml equipado, con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un embudo de goteo, bajo atmósfera inerte, se disuelven 10.14 g (26 mmol, 1 eq) de éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]acrílico alO en 25 ml de nitrometano. El diasabicicloundeceno (4 ml, 1 eq.) es agregado entonces por goteo bajo agitación eficiente, manteniendo la temperatura abajo de 25 °C (baño de hielo/agua) . La mezcla rojo intenso es agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla es diluida con éter dietílico, se lava con HCl 1 N, la fase acuosa se reextrae dos veces con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad para dar 12.6 g del nitro éster crudo. El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/pentano: 50/50 (v/v)) para dar 10.6 g del éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-4-nitro-butírico all (91 %) . LC/MS (MH+) : 449/451. 1 .2. 5. Síntesis de la 4-f 2 , 4-dif 'luoro-3- (pirrolidin-1-ílazo) - fenilJ-pirrolidin-2-ona al3 En una jarra a presión de 500 ml, bajo atmósfera inerte, se disuelven 6.29 g (14 mmol) del éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-4-nitro-butírico all y Et3N (5.9 ml) en 120 ml de etanol. Una suspensión de 6 g de níquel de Raney presecado (3 veces, etanol) es agregada y la mezcla es hidrogenada sobre un hidrogenador de Parr a un máximo de presión de H2 a 1.40 kg/cm2 (20 psi) (reacción fuertemente exotérmica, enfriamiento de hielo/agua requerido) . La mezcla es desgasificada, filtrada sobre una almohadilla de celite/norite, y el filtrado se concentra in vacuo para dar 6.2 g del material crudo. El mismo es hidrogenado nuevamente como se describió anteriormente para remover el bromuro utilizando 0.59 g de Pd/C en lugar de níquel de Raney durante 0.75 horas sobre un hidrogenador de Parr a un máximo de 2.80 kg/cm2 (40 psi) de presión de H2. El amino-éster crudo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 94.5/5/0.5 (p/p/p)) para dar 3.6 g del éster etílico del ácido 4-amino-3-[2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-butírico al2 (76 % de rendimiento) utilizado como tal en la siguiente etapa. LC/MS (MH+) : 341. En un recipiente de 100 ml equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnético, se disuelven 1.03 g (3 mmol) del amino-éster al2 en 10 ml de tolueno, y la mezcla es sometida a reflujo durante 16 horas. La solución es concentrada a sequedad para dar 0.82 g (92 %) de la 4-[2,4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-pirrolidin-2-ona pura al3. GC/MS (M+°) : 294. 1 . 2. 6. Síntesis de 4- (3-azido-2 f 4-dif luoro-f enil) -pirrolidin-2-ona al4 En un recipiente de tres cuellos de 25 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega NaN3 (0.133 g, 2 mmol) al3 a una solución de 4- [2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil] -pirrolidin-2-ona al3 (0.2 g, 0.68 mol) y HCl (1 N, 10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción es apagada por NaOH (1 N, 10 ml) , se extrajo con CH2CI2 (3 veces), y la capa orgánica es secada sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar la 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona cruda al4 la cual es utilizada como tal en la siguiente etapa. GC/MS (M+°) : 238. 1 . 2. 7. Síntesis de la 4- (3-azido-2 , 4~dif luoro-f enil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona al5 El siguiente ejemplo es representativo para la hidroximetilación de un derivado de pirrolidin-2-ona . En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo una atmósfera inerte, se calienta una solución de 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) - pirrolidin-2-ona al4 (1.84 g, 7.73 mmol), formaldehído (35 % p/p en agua, 2.3 g) y NaOH (0.015 g) en EtOH (20 ml) a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción es evaporada y se seca azeotrópicamente con tolueno para dar el alcohol crudo el cual es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 98/02 (v/v)) para dar la 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona al5 (1.64 g, 79 %) . GC/MS (M+') : 268. Ejemplo 2. Síntesis de las l-imidazol-l-ilmetil-pirrolidin-2-onas a partir de las l-hidroximetil-pirrolidin-2-onas . 2. 1 Síntesis de 4- (3-azido~2 r 4-dif luoro-f enil) -1-imidazol-l-ilmetil-pirrolidin-2-ona utilizando -cloroenaminas . El siguiente ejemplo es representativo para la síntesis de los derivados de 1-imidazol-l-ilmetil-pírrolidin-1-onas .
En un recipiente de tres cuellos de 100 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega tetrametil-cloro-enamina (1.1 ml, 8.5 mmol) destilado a una" solución de 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -1-hidroximetil-pirrolidin-2-ona al5 (1.9 g, 7.08 mmol) en CH2C12 (45 ml) a 0 °C. Después de 3.5 horas, la mezcla es transferida por medio de una cánula hacia un segundo recipiente de tres cuellos equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, que contiene una solución de imidazol (2.4 g, 35.4 mmol) en CH2C12 (45 ml) a temperatura ambiente. La temperatura se elevó hasta 28 °C y aparece un precipitado. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es filtrada, evaporada in vacuo, diluida con CH2C12 y la capa orgánica es lavada con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora in vacuo . El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 93.5/06/0.5 (v/v)) para dar la 4-(3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -l-imidazol-l-ilmetil-pirrolidin-2-ona 5 (1.66 g, 75 %) . El racemato es resuelto por cromatografía quiral preparativa (Chiralpak AD, bencina/EtOH) y los enantiómeros son recristalizados sucesivamente en tolueno y AcOEt para dar los dos enantiómeros 6 (eluidos primero) y 7 (eluidos en segundo lugar) como sólidos blancos (0.5 g y 0.45 g) . LC/MS (MH+) : 319. Alternativamente, cuando las mezclas de los isómeros son obtenidas (racemato, regioisómeros, ...) los compuestos pueden ser purificados por CLAR preparativa sobre gel de sílice o en la fase quiral. 2.2. Síntesis de l-f(4-cloro-lH-imidazol-l-il)metilJ-4- (3 r 4 , 5- trif luorof enil) -pirrolidin-2-ona 72 utilizando cloruro de tionilo Alternativamente al método 2.1, los derivados de 1-imidazol-l-ilmetil-pirrolidin-2-onas también pueden ser obtenidos por una reacción semejante del derivado de hidroximetilo con cloruro de tionilo sucesivamente en tolueno durante 16 horas a temperatura ambiente,- seguido por apagado del derivado de clorometilo con un imidazol en la presencia de Et3N a temperatura ambiente. Por ejemplo, la 1-hidroximetil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona reacciona con cloruro de tionilo y 4-cloroimidazolpara dar la l-[ (4-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) -pirrolidin-2-ona 72. LC/MS (MH+) : 330/332. 2. 3. Síntesis de la 4- (2 , 2-difluorovinil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona 18 por la transformación del grupo funcional En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agitan toda la noche la 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -1- (1H- imidazol-1-ilmetil) -pirrolidín-2-ona 17 (0.16 g, 0.52 mmol) y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.1 ml, 0.62 mmol) en CHC13 (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es filtrada, evaporada in vacuo, diluida con CH2C12 y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora in vacuo . El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 93.5/06/0.5 (v/v/v)) para dar la 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (1H-imidazol-l-ilmetil)pirrolidin-2-ona 18 (0.092 g, 80 %) la cual es cristalizada como una sal maléica en THF. LC/MS (MH+) : 228. Alternativamente, otra transformación del grupo funcional puede ser utilizada para sintetizar los derivados de l-imidazol-l-ilmetil-pirrolidin-2-ona : (a) los derivados de metiltio-imidazol pueden ser oxidados utilizando NaI04 en MeOH (por ejemplo para la síntesis de l-{[2- (metilsulfinil) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 21) : (b). el éster metílico del ácido lH-imidazol-2-carboxílico puede ser transformado en las amidas correspondientes (por la reacción con una amina en MeOH; por ejemplo para la síntesis de l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-imidazol-2-carboxamida 26) o en el alcohol correspondiente (por la reducción de NaBH4 en Me'OH; por ejemplo para la síntesis de l-{[2- (hidroximetil) -IH-imidazol- l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 37) : (c) los nitro-imidazoles pueden ser reducidos por hidrógeno en la presencia de Pd/C en los amino-imidazoles correspondientes (por ejemplo, para la síntesis de l-[(2- amino-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 42) . Tales transformaciones están dentro de la competencia de cualquier persona con experiencia en el arte de la síntesis orgánica. Ejemplo 3_. Sintesis de la 1-[1- (IH-imidazol-l-il) ciclopropil]pirrolidin-2-ona 23 3.1 Síntesis de la 4-bromo-N- (1-hidroxi-ciclopropil-butiramida al6 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, el cloruro de 4-bromo-butirilo (1.69 g, 9.13 mmol) es agregado sobre una suspensión de clorhidrato de 1-aminociclopropanol (1.0 g, 9.13 mmol; sintetizado siguiendo el método de Matthies, D. Buechling, U. en Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1983, 316, 598-608) y Et3N (2.21 g, 0.022 moles en THF seco (20 ml a 0 °C) . Después de 4 horas, la mezcla de reacción se deja toda la noche en hielo seco y se agrega otra porción de cloruro de 4-bromo-butirilo (0.34 g) y Et3N (0.44 g) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría descendentemente a 0 °C, se filtra y concentra in vacuo para dar el producto de 4-bromo-N- ( 1-hidroxi-ciclopropil ) -butiramida cruda al6, el cual es utilizado en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional. 3.2. Síntesis de la 4-bromo-N~ (1-imidazol-l-il-ciclopropil) -butiramida a!8 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega cloruro de tionilo (2.72 g, 0.023 mmol) a la 4-bromo-N- (1-hidroxi-ciclopropil) -butiramida cruda alß (2.3 g, 9.13 mmol) en CHCI3 (20 ml) . Después de tres horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción color anaranjado claro es evaporada, diluida en THF (5 ml) y agregada a otro recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, que contiene una solución de imídazol (0.622 g, 9.1 mmol) y ?t3N (2.8 g) en THF (20 ml ) a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente a 0 °C, filtrada y concentrada in vacuo para dar la 4-bromo-N- ( 1-imidazol-l-il-ciclopropil ) -butiramida cruda al8 (2.76 g) la cual es utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional . 3.3 Síntesis de la 1-[1- (lH-imidazol-1-il) ciclopropil]pirrolidin-2-ona 23 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calientan la 4-bromo-N- (1-imidazol-l-il-ciclopropil) -butiramida cruda al8 (2.76 g) , K2C03 (1.26 g, 9.1 mmol) y Kl (0.0075 g) en DMF (25 ml) durante 3 horas a 60 °C, 17 horas a 80 °C, se enfrían descendentemente a temperatura ambiente y se concentran in vacuo. La mezcla de .reacción es diluida con CH2CI2, se filtra y se concentra in vacuo para dar la pirrolidona cruda (1.7 g) . El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4.5/05 (v/v/v)) para dar, después del tratamiento con HCl en éter (1 eq.) y la recristalización en MeCN, la 1-[1-(1H-imidazol-1-il) ciclopropil]pirrolidin-2-ona 23 (0.033 g, 7.5 %) como un clorhidrato. LC/MS (MH+) : 192.
Ejemplo 4. Síntesis y derivación del éster etílico del ácido imidazol-1-il- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -acético 4.1 Síntesis del éster etílico del ácido hidroxi- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il) -acético a!9 En un recipiente de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, una mezcla de 4-propil-pirrolidin-2-ona (0.5 g, 3.9 mmol) y glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 2.4 ml, 11 mmol) en acetona, es calentada hasta 60 °C durante 6 horas y se agrega otra porción de glioxilato de etilo (0.4 ml) . Después de 17 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se concentra in vacuo para dar el éster etílico del ácido hidroxi- (2-oxo-4-propil-pirrolidin—1-il) -acético crudo al9 (2.02 g) . El mismo es utilizado en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional . RMN XH dH (250 MHz, CDC13) : 0.92 (3H, t, J 7.5); 1.25-1.50 (7H, m) ; 2.10-2.25 (1H, m) ; 2.25-2.50 (1H, m) ; 2.58 (1H, dd, J 10.0; 7.5); 2.85 . (1H, dd, J 10.0; 7.5 para un diastereoisómero); 3.17 (1H, dd, J 7.5; para un diastereoisómero); 3.20 (1H, dd, J 10.0; 7.5 para un diastereoisómero); 3.63 (1H, dd, J 7.5; 7.5 para un diastereoisómero); 4.32 (2H, c, J 7.5); 5.75 (1H, s) . 4.2. Síntesis del éster etílico del ácido imidazol-1-il (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-iI) -acético a20 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, el éster etílico del ácido hidroxi- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -acético crudo al9 (0.901 g, 3.9 mmol) y carbonil-diimidazol (0.95 g, 5.9 mmol) - en MeCN (20 ml) se dejan reaccionar durante 48 horas a temperatura ambiente y se concentran in vacuo. La mezcla de reacción se diluye con HCl (0.1 M) y se extrae con CH2C12 • La capa acuosa se basifica hasta pH 9 con Na2C03 sólido, se extrae con CH2CI2, se seca en MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. Este residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/Me0H/NH40H : 96/3.6/0.04 (v/v/v) ) para dar el éster etílico del ácido imida zol- 1-il (2-oxo-4-propil-pirroli din- 1-il) -acético a20 (0.8 g, 82 %) . LC/MS (MH+) : 280. 4.3. Síntesis de la 1- (2-hidroxi-l-imidazol-l-il-etil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 39 En un recipiente de tres cuellos equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega NaBH4 (1.92 g, 0.05 mol) en porciones en una solución del éster etílico del ácido imidazol-1-il- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -acético a20 (9.4 g, 0.034 mol, en EtOH seco (200 ml) a 0 °C, Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción es apagada cuidadosamente con una solución saturada de NH4C1 y la temperatura se eleva a 10 °C. El solvente es evaporado a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 95/05 (v/v)) para dar la 1- (2-hidroxi-1-imidazol-l-il-etil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 39 (5.47, 68 %) . LC/MS (MH+) : 238. 4.4. Síntesis de la 1- (2-azido-l-imidazol-l-il-etil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 71 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega cloruro de mesilo (0.36 g, 3.2 mmol) en una solución de 1- (2-hidroxi-1-imidazol-l-il-etil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 39 (0.5 g, 2.1 mmol) y Et3N (0.59 ml) en CH2C12 (10 ml) a 0 °C.
Después de una hora a 0 °C, la suspensión blanca se trata con K2CO3 saturado, se extrae con CH2C12, y la capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar el mesilato a21 utilizado como tal en la siguiente etapa. En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calienta el mesilato crudo a21 (0.6 g, 0.002 mol), NaN3 (0.178 g, 0.002 mol) y Nal (0.017 g) en MeCN (5 ml) durante 1.5 horas a 60 °C, se deja toda la noche a temperatura ambiente, se calienta a 60 °C durante otras 4 horas, se enfría descendentemente hasta temperatura ambiente y se concentra in vacuo . La mezcla de reacción es diluida con CH2C12, se filtra y se concentra in vacuo para dar la azida cruda que es purificada por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/4.5/05 (v/v/v)) para dar la 1- (2-azido-l-imidazol-l-il-etil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 71 (0.29g, 51 %). LC/MS (MH+) : 263. Ejemplo 5. Síntesis de la 5-cloro-l- (IH-imidazol-l-ilmetil) -l,3-dihidro-2H-indol-2-ona 160 5.1 Síntesis de la 5-cloro—1-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona a22 En un autoclave de alta presión se calientan la 5-cloro-1, 3-dihidro-indol-2-ona (5 g, 0.029 mol), paraformaldehído (1.07 g) y tolueno (60 ml) hasta 120 °C durante 4 horas. La mezcla es enfriada descendentemente a temperatura ambiente, se diluye con éter y se filtra para dar la 5-cloro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona a22 como cristales blancos (4.03 g, 70 %) . RMN XH dH (250 MHz, C2D6SO) : 3.61 (2H, s); 5.04 (2H, d) ; 6.26 (1H, t); 7.08 (1H, d) ; 7.29-7.34 (2H, m) . Los siguientes compuestos pueden ser sintetizados de acuerdo con el mismo método: 1- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-cloro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 4-fluoro-l-hidroximetil-1, 3-dihidro~indol-2-ona; 5-bromo-l-hidroximetil-1, 3-dihidro-indol-2-ona; l-hidroximetil-5-metil-1, 3-dihidro-indol-2-ona y l-hidroximetil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona. 5.2. Síntesis de la 5-cloro-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona 160 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se dejan reaccionar la 5-cloro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona cruda a22 (4.0 g, 24 mmol) y el carbonil-diimidazol (4.26 g, 26.31 mmol) en MeCN (20 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentran in vacuo . El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3.6/0.4 (v/v)) para dar la 5~cloro-l- (lH-imidazol-1-ilmetil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona 160 (2.82 g, 56 %) . LC/MS (MH+) : 248/250.
Ejemplo 6. Síntesis de la 4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1- (1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona 40 La 1- (hidroximetil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona a23 es sintetizada como se describió en el ejemplo 1. LC/MS (MH+) : 246. En un recipiente de tres cuellos de 100 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega por goteo fosgeno (20 % en peso en tolueno, 0.95 eq., 2.02 mmol, 1 g) a temperatura ambiente a una solución de 2-nitroimidazol (2.5 eq., 5.1 mmol, 0.577 g) y trietilamina (3 eq., 6.1 mmol, 0.628 g, 0.85 ml) en THF (30 ml) . Después de 0.5 horas, se agrega por goteo la l-hidroximetil-4- (3, 4 , 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona a23 (1 eq., 2.1 mmol, 0.5 g) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla cruda fue vertida en una mezcla de carbonato de sodio saturada, enfriada con hielo. Después de la extracción (AcOEt) , secado de las capas orgánicas acumuladas (MgS04) , filtración y evaporación de los solventes, la mezcla cruda fue purificada por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 98/2 (v/v)) para dar, después de la recristalización en AcOEt, la 1- (2-nitro-imidazol-l-ilmetil) -4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona 40 (138 mg, 20.3 %) . LC/MS (MH+) : 341. Ejemplo 7. Síntesis de la 1- (lH-bencimidazol-1-ilmetil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 91 La 1- (hidroximetil) -4-propil-pirrolidin-2-ona a24 es sintetizada como se describió en el ejemplo 1. LC/MS (MH+) : 158. En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo una atmósfera inerte, se calienta una solución de 1- (hidroximetil) -4-propil-pirrolidin-2-ona a24 (2.5 mmol, 400 mg) y bencimidazol (1 eq., 2.5 mmol, 300 mg) en ácido acético (20 ml) , a reflujo toda la noche. Después del enfriamiento, el ácido acético fue removido bajo vacío, y el producto crudo fue purificado por cromatografía preparativa sobre gel de sílice para dar la 1-(lH-bencimidazol-1-ilmetil) -4-propil-pirrolidin-2-ona 91 después de la recristalización en éter diisopropílico (16 %) .
LC/MS (MH+) : 258. Ejemplo 8. Síntesis de la 1- (lH-bencimidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona 167 a25 167 La 1- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona a25 es sintetizada como se describió en el ejemplo 1. RMN Y. (250 MHz, C2D6SO) d ppm: 3.60 (2H, s) ; 5.10 (2H, s); 6.20 (1H, s (amplio)); 6.25-7.40 (4H, m) . Una solución de 1- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona a25 (1 eq., 3.06 mmol, 500 mg) , bencimidazol (4 eq., 12.26 mmol, 1.45 g) y carbonildiimidazol (1 eq., 3.06 mmol, 500 mg) en acetonitrilo (3 ml ) , fue irradiada en un aparato de microondas (CEM discover) durante 10 minutos (100 W) . Después de la evaporación del acetonitrilo bajo presión reducida, el producto crudo fue purificado por CLAR preparativa en una fase inversa para dar 203 mg de la 1- ( lH-bencimidazol-1-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona 167 (25%) después de la recristalización en éter diisopropílico. LC/MS (MH+) : 263.
Ej emplo 9. Sintesis de la l-{[2- (metiltio) -lH-bencimidazol-1- il]metil}-4-propil-pirrolidin-2-ona 90 9.1 Síntesis del (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil dietilcarbamato a26 A una solución de 1- (hidroximetil) -4-propil-pirrolidin-2-ona a24 (4 g, 25.44 mmol) y trietilamina (1.2 eq. , 30.53 mmol, 3.089 g; 4.26 ml) en 25 ml de diclorometano se agrega por goteo una solución de cloruro de dietilcarbamilo (1.1 eq., 27.99 mmol, 3.795 g, 3.55 ml) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla cruda se deja reaccionar bajo agitación y atmósfera inerte toda la noche. La hidrólisis (15 ml de agua), extracción (CH2C12) , secado de las capas orgánicas combinadas (MgS04) , filtración y evaporación del solvente bajo presión reducida, dio el (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil dietilcarbamato a26 (100 %) que fue utilizado sin alguna purificación adicional. RMNaH (250 MHz, CDC13) d ppm: 0.93 (3H, t) ; 1.22 (6H, c) ; 1.4 (4H, m) ; 2.10 (1H, dd) ; 2.34 (1H, quinteto); 2.53 (1H, dd) ; 3.20 (1H, dd) ; 3.45 (4H, m) ; 3.65 (1H, dd) ; 4.78 (2H, c) . 9.2 Síntesis de la l-{[2- (metiltio) -lH-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 90 Una solución del (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil dietilcarbamato a26 (1 eq., 3.18 mmol, 0.5 g) y 2- (metiltio) -bencimidazol (1.25 eq., 3.90 mmol, 0.64 g) en acetonítrilo (4 ml) se calienta bajo reflujo durante 42 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y purificación por cromatografía preparativa en una fase inversa produjo 390 mg de la l-{[2- (metiltio) -IH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 90 (pureza por CLAR (U.
V.): 85 %; rendimiento: 40.3 %) . LC/MS (MH+) : 262. Ejemplo 10. Síntesis de l-[(2-propil-bencimidazol-l-il)metil]- 4-propilpirrolidin-2-ona 94 10.1 Síntesis de l-aminometil-4-propil-pirrolidin-2-ona a27 Una solución de l-clorometil-4-propil-pirrolidin-2-ona (41.34 g, 0.235 mol) en tolueno (350 ml) fue agregada por goteo a -78 °C al amoniaco líquido (300 ml) . Al final de la adición, la temperatura fue elevada lentamente hasta la temperatura ambiente y el amoniaco de la mezcla cruda se dejó destilar a temperatura ambiente toda la noche. La filtración de la solución cruda y la evaporación subsiguiente condujo a 55 g del producto crudo a27 el cual fue utilizado sin purificación adicional. LC/MS (MH+) : 157. 10.2 Síntesis de la' (2-nitrofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina a28 Una mezcla de l-aminometil-4-propil-pirrolidin-2-ona a27 (1 eq, 17.09 mmol, 2.67 g) , 2-fluoro-nitrobenceno (1 eg., 17.09 mmol, 2.411 g, 1.802 ml) y trietilamina (1.1 eq., 18.8 mmol, 1.902 g, 2.62 ml) en dioxano (20 ml) se sometió a reflujo durante 48 horas. Después del enfriamiento, la mezcla cruda se filtra y el dioxano se destila bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en una fase inversa para dar la (2-nitrofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il) metil} amina a28 (2.747 g, 58 %). LC/MS (MH+) : 278. 10.3. Síntesis de la (2-aminofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina a29 Se agrega paladio sobre carbón vegetal (10 % en peso) a una solución de (2-nitrofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina a28 (1 eq., 2.747 g, 9.905 mmol) y NH4C02H (5 eq., 49.9 mmol, 3.123 g) en agua y metanol (1/1 (v/v) , 35 ml) . La suspensión resultante fue mantenida bajo agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, luego la filtración sobre celite y la evaporación de la mezcla cruda dio la (2-aminofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il)metil}amina a29 (2.232 g, 91 %) . RMN XH (250 MHz, CDC13) , d ppm: 0.86 (3H, t) ; 1.20-1.35 (4H, m) ; 2.05 (1H, dd) ; 2.25 (1H, quinteto); 2.50 (1H, dd) ; 2.94 (1H, dd) ; 3.37 (2H, s) ; 3.43 (1H, dd) ; 4.14 (1H, s) ; 4.73 (2H, s) , 6.70-6.84 (4H, m) . 10.4. Síntesis de la l-[ (substituida-bencimidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 94 En un recipiente de tres cuellos de 50 ml equipado con un agitador magnético, bajo una atmósfera inerte, se calienta una solución de (2-aminofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l~il)metil}amina a29 (1 eq., 0.69 mmol, 170 mg) , propionaldehído (1.4 eq., 0.966 mmol, 56 mg, 71 µl) , ácido acético (0.3 ml) , y dioxano (4 ml) , a 65 °C durante 40 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente fue removido bajo vacío y el producto crudo fue purificado por cromatografía de capa delgada preparativa (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3.6/0.4) para dar la l-[ (2-propil) -bencimidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona 94 (65 mg, 33 %) . LC/MS (MH+) : 300.
Ej emplo 11. Síntesis de la l-{[5- (hidroximetil) -IH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 80 y l-{[4- (hidroximetil) - lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 81 11.1. Síntesis de la l-{[5- ({[terc-butil (dimetil ) silil]oxi}metil]-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona a30 y l-{[4-({[terc-b.util (dimetil) silil]oxi}metil]-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona a31 En un recipiente de tres cuellos de 500 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se agrega el 4- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -imidazol (21.9 g, 0.109 mol) en DMF seco (10 ml) a una suspensión de NaH en DMF seco (280 ml) a 0 °C. Después de 0.5 horas, se agrega por goteo la 4-propil-l-clorometil-pirrolidin-2-ona (12.08 g, 0.0687 mol, a partir de la 4-propil-l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona, véase el procedimiento 2.1) en DMF (10 ml) a O °C y se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es filtrada, evaporada in vacuo, diluida con CH2CI2 y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 93.5/06/0.5 (v/v)) y los dos regioisómeros son separados por cromatografía sobre una fase quiral para dar la l-{[5- ({[terc-butil (dimetil) silil]oxi}metil]-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona a30 (8.9 g) y l-{[4- ({[terc-butil (dimetil) silil]oxi}metil]-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona a31 (7.45 g) . Compuesto a30 : RMN Y d (250 MHz, CDC13) : 0.02 (6H, s) ; 0.82-0.87 (12H, ) ; 1.17-1.37 (4H, m) ; 2.05 (1H, dd) ; 2.22-2.32 (1H, ) ; 2.49 (1H, dd) ; 2.91 (1H, dd) ; 3.49 (1H, dd) ; 4.63 (1H, s); 5.38 (2H, s) ; 6.84 (1H, s) ; 7.53 (1H, s) . Compuesto a31: RMN Y d (250 MHz, CDC13) : 0.15 (6H ,s); 0.88-0.91 (12H, ) ; 1.20-1.45 (4H, m) ; 2.08 (1H, dd) ; 2.25-2.40 (1H, m) ; 2.52 (1H, dd) ; 2.90 (1H, dd) ; 3.43 (1H, dd) ; 4.67 (1H, s); 5.28 (1H, d) ; 5.32 (1H, d) ; 6.90 (1H, s) ; 7.49 (1H, s) . 11.2. Síntesis de la l-{[5~ (hidroximetil) -lH-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 80 En un recipiente de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, se calienta la l-[5- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -imidazol-1- ilmetil]-4-propil--pirrolidin-2-ona a30 (0.5 g, 0.0014 mol) a 80 °C en una mezcla de AcOH/THF/H20 (9 ml/3 mi/ 3 ml) , durante 9 horas, luego se agita toda la noche a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo es secado por destilación azeotrópica con tolueno, purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/Me0H) , y el sólido es recristalizado a partir de AcOEt para dar la l-{[5- (hidroximetil) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 80 (0.114 g, 35 %) . LC/MS (MH+) : 238 . Alternativamente, la l-{[4- (hidroximetil ) -lH-lmi dazol-1-il]raetil}-4-propilpirrolidn-2-ona 81 es obtenida de la l-{[4- ({[terc-butil (dimetil) silil]oxi}metil) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona a31 utilizando un procedimiento muy semejante. LC/MS (MH1") : 238. Ej emplo 12 . Síntesis del l-[ ( 2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il ) metil]-lH-imidazol~5-ilcarbamato de bencilo 83 12.1 Sintesis de una mezcla 75/25 de ácido l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-imidazol-5-carboxílico a32 y l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-imidazol-4- carboxílico a33 En un recipiente de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador magnético, bajo atmósfera inerte, una mezcla de l-{[5- (hidroximetil) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona 80 (0.5 g, 0.0014 mol) en un amortiguador de KH2P04/Na2HP04 (10 ml) y MeCN (10 ml) se calienta a 60 °C. El N-óxido de tetrametilpiperidina (0.131 g, 0.83 mol) es agregado seguido por NaC102 (1.17 g, 0.013 mol disuelto en 2 ml de agua) y NaClO (0.155 g, 0.0021 mol disuelto en 1 ml de agua), agregados simultáneamente. Después de 17 horas a 60 °C, la mezcla de reacción es enfriada descendentemente a temperatura ambiente, se acidifica hasta pH 5.5, y se concentra in vacuo. El sólido resultante es extraído con CH C12 y se concentra in vacuo. Una fracción (0.15 g) del ácido crudo es purificada por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/MeOH) para dar 0.57 g de una mezcla de 75/25 respectivamente del ácido l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-imidazol-5-carboxí lico a32 y el ácido l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) me til]-l H-imidazol -carboxílico a33 como un aceite. LC/MS (MH+) : 252. 12.2. Síntesis del l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-imidazol-5-ilcarbamato de bencilo 83 En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se calienta una solución del ácido l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-iH-i idazol-5-carboxílico a32 (0.35 g, 1.39 mmol presecado por destilación azeotrópica con tolueno), azida de difenilfosforilo (0.58 g, 2.1 mmol) y EtN (0.29 ml) en tolueno (5 ml) a 40 °C con formación de N2. La temperatura es mantenida a 40 °C durante 4 horas y se agrega alcohol bencílico (0.301 g, 0.21 mmol). La solución es calentada a 90 °C durante 1 hora, se enfría descendentemente a temperatura ambiente, se agita 48 horas, se calienta a 90 °C durante 1 hora y se concentra in vacuo. El carbamato crudo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) para dar el l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-imidazol-5-ilcarbamato de bencilo 83 (0.011 g) como un sólido de color blanco mate. LC/MS (MH+) : 357. Ejemplo 13. Síntesis de N-[ (l-{[2-oxo-4- (3, 4, 5-tif luorof enil ) pirrolidin- l-il]metil}- lH-imidazol-5-il ) metil]propanamida 86 86 13.1 Síntesis de la 1- (5-aminometil-imidazol-l-ilmetil) -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona a34 En un aparato de Parr de 250 ml, se agrega Pd/C (0.1 g, 10 % p/p) sobre una solución del (+) -l-{[2-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil ) pirrolidin-l-il]metil } -lH-imidazol-4-carbonitrilo 79, enantioméricamente puro, (0.2 g, 0.624 mmol) en NH3/MeOH (3 M, 30 ml) , y la suspensión se agita bajo una presión de hidrógeno de 3.51 kg/cm2 (50 psi) durante 6 horas.
La mezcla de reacción es concentrada in vacuo, se disuelve en AcOEt, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar 0.14 g de la 1- (5-aminobutil-imidazol-l-ilmetil) -4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona a34 cruda, la cual es utilizada como tal en la siguiente etapa. LC/MS (MH+) : 325. 13.2 Síntesis de la N- [ (l-{ [2-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolídin-l-il]metil }-lH-imidazol-5-il) metil] propanamida 86 En un recipiente de tres cuellos, bajo argón, se agrega cloruro de propionilo (0.0134 ml) a una solución de 1- (5-aminometil-imidazol-l-ilmetil) -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona a34 (0.050 g, 0.15 mmol) y Et3N (0.29 ml) en CH2C12 (3 ml) a 0 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción es apagada con agua enfriada con hielo, se extrae con CH2C12, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción cruda es purificada por cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa para dar la N-[(l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil) irrolidin-1-il] metil }-lH-imidazol-5-il) metil] propanamida 86 (37.2 mg) . LC/MS (MH+) : 381. Ejemplo 14. Síntesis de la l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-!, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 152 a29 152 Una solución de la dianilina a29 (0.3 g, 1.21 mmol) en AcOEt (10 ml) es agregada lentamente bajo agitación y atmósfera inerte, a una solución de carbonildiimidazol (2.43 mmol, 0.393 g) enAcOEt (30 ml) a 0 °C. Después de 16 horas de reacción a esta temperatura, la capa orgánica cruda es lavada con HCl 1 N, luego por una solución de NaCl saturada, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía sobre gel de sílice ( diclorometano/metanol / 10 % NH4OH: 99/0.9/0.1) , luego se recristaliza ( CH2Cl2/hexano para dar la l-[ ( 2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il ) metil]-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 152 como un sólido blanco (220 mg , 67 %) . LC/MS (MH+) : 274.
Ej emplo 15. Síntesis de la 1-[1- ( IH-bencimidazol-l- il ) undecil]-4-propilpirrolidin-2-ona 149 Una mezcla de 4-propil~pirrolidona (2 mmol, 254 mg) , aldehido de undecilo (8 mmol, 1.651 ml) , bencimidazol (2.2 mmol, 260 mg) y un derivado de N,N-dietilcarbamato a26 (0.2 mmol, 51 mg) en 2 ml de acetonitrilo, es calentada durante 1 hora en un aparato de microondas (CEM Discover, P ax: 150 W, Tmax: 110 °C) . Después del enfriamiento y la evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto crudo es purificado por cromatografía ' de fase inversa (acetonitrilo/agua) para dar la 1-[1- (lH-bencimidazol-1-il) undecil]-4-propilpirrolidin-2-ona 149 (135 mg, 17 %) . La tabla I indica la información estereoguímica en las columnas tituladas "configuración": la primera indica si un compuesto no tiene un centro estereogénico (aquiral) , es un enantiómero (puro) , un racemato o es una mezcla de dos estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (mezcla) ; la segunda contiene la asignación estereoquímica para el centro reconocido, siguiendo la numeración IUPAC utilizada en la columna "nombre de la IUPAC. Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro.
Un número seguido por "R" o "S" indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido por "§" indica la existencia de solamente una pero que es una configuración absoluta desconocida en ese centro. La letra (A, B) en la parte del frente es una forma de distinguir los diversos enantiómeros de la misma estructura. La tabla I indica también el tipo de sal, la cual fue sintetizada (si no está en la base libre) , el nombre de la IUPAC del compuesto, el pico iónico observado en la espectometría de masa y la rotación óptica en el caso de los compuestos quirales.
Tabla 1: 10 -o 15 20 10 t 15 20 10 t 15 20 10 o 15 20 10 ÜJ 15 20 10 > 15 20 10 15 20 10 15 20 10 UJ 15 20 10 OJ 15 20 10 OJ -0 15 20 10 OJ oo 15 Ejemplo 16. Ensayo de aglutinación de LBS [LBS significa Levetiracetam Binding Site. (Sitio de Aglutinación de Levetiracetam), cotéjese M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146]. La constante de inhibición (Ki) de un compuesto es determinada en experimentos de aglutinación competitivos midiendo la aglutinación de una concentración única de un ligando radioactivo en el eguilibrio con varias concentraciones de la substancia de prueba no etiquetada. La concentración de la substancia de prueba que inhibe 50 % de aglutinación específica del radioligando es llamada la IC50. La constante de disociación en el equilibrio Ki es proporcional a la IC50 y es calculada utilizando la ecuación de Cheng and Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1972) , 22, 3099-3108) . El intervalo de concentración usualmente abarca 6 unidades logarítmicas con etapas variables (0.3 a 0.5 log). Los ensayos fueron efectuados de una sola manera o por duplicado, cada determinación de la Ki es efectuada en dos muestras diferentes de la substancia de prueba. La corteza cerebral de las ratas Sprague-Dawley macho de 200-250 g, es homogeneizada utilizando un homogenizador Potter S (10 recorridos a 1,000 rpm; Braun, Alemania) en 20 mrnol/1 Tris-HCl (pH 7.4), 250 mmol/1 sucrosa (amortiguador A) ; todas las operaciones son efectuadas a 4 °C. El homogenato es centrifugado a 30,000 g durante 15 minutos. La pelotilla de la membrana cruda obtenida es resuspendida en 50 mmol/l Tris-HCl (pH 7.4), (amortiguador B) y se incuba 15 minutos a 37 °C, se centrifuga a 30,000 g durante 15 minutos y se lava dos veces con el mismo amortiguador. La pelotilla final es resuspendida en el amortiguador A a una concentración de la proteína que varía desde 15 hasta 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno líquido. Las membranas (150-200 µg de proteína/ensayo) son incubadas a 4 °C durante 120 minutos en 0.5 ml de un amortiguador Tris-HCl 50 mmol/1 (pH 7.4) que contiene 2 mmol/l MgCl2, 1 a 2 10"9 mol/1 de [3H]-2-[4- (3-azidofenil) -2-oxo-l-pirrolidinil]butanamida y concentraciones incrementadas de la substancia de prueba. La aglutinación no específica (NSB) está definida como la aglutinación residual observada en la presencia de una concentración de la substancia de referencia (por ejemplo 10"3 mol/1 de Levetiracetam) que se aglutina especialmente a la totalidad de los receptores. Los radioligandos libres y la membrana aglutinada son separados por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica) pre-remojadas en polietilenimina al 0.1 % y 10~3 mol/1 de Levetiracetam para reducir la aglutinación no específica. Las muestras y filtros son enjuagados con al menos 6 ml de 50 mmol/l del amortiguador Tris-HCl (pH 7.4). El procedimiento de filtración completo no excedió 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada en los filtros es contada por centelleos del líquido en un contador de partículas ß (Tri- Carb 1900 o TopCount 9206, Gamberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente) . Los análisis de datos son efectuados por un método de ajuste de la curva no lineal computarizado utilizando un conjunto de ecuaciones que describen varios modelos de aglutinación que asumen poblaciones de receptores que no interactúan entre ellos, independientes, los cuales obedecen la ley de masa. Ejemplo 17. Modelo animal de ratones susceptibles al sonido El objetivo de esta prueba es evaluar la potencia anticonvulsiva de un compuesto en ratones susceptibles al sonido, un modelo de animal genético con ataques de reflejo. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques son evocados sin estimulación eléctrica o química y los tipos de ataques son, al menos en parte, semejantes en su fenomenología clínica a los atagues que ocurren en el ser humano (Lóscher W. & Schi idt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter. J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41) . Los ratones genéticamente sensibles al sonido, machos o hembra (14-28 g; N=10) , derivados de una cepa DBA seleccionados originalmente por el Dr . Lehmann del Laboratory of Acoustic Physiology (París) y engendrados en la unidad de manejo del UCB Pharma Sector desde 1978, son utilizados. El diseño experimental consistió de varios grupos, un grupo gue recibe el control del vehículo y otros grupos diferentes dosis del compuesto de prueba. Los compuestos son administrados intraperitonealmente 60 minutos antes de la inducción de los ataques audiogénicos. El intervalo de las dosis administradas tuvo un progreso logarítmico, generalmente entre 1.0 x 10"5 mol/kg y 1.0 x 103 mol/kg, pero se prueban dosis más altas o más bajas si es necesario. Para la prueba, los animales son colocados en jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara atenuada en el sonido. Después de un período de orientación de 30 segundos, los estímulos acústicos (90 dB, 10-20 kHz) son suministrados durante 30 segundos por medio de altavoces colocados arriba de cada jaula. Durante este intervalo, los ratones son observados y la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque especialmente las convulsiones con corridas sin control, clónicas y tónicas, son registradas. La proporción de ratones protegidos contra las convulsiones de la corrida sin control, clónicas y tónicas, respectivamente, es calculada. Para compuestos activos, un valor de ED50, es decir la dosis que produce 50 % de protección con relación al grupo de control, junto con los límites de confianza del 95 %, es calculado utilizando un análisis Probit (SAS/STAT® Software, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de los ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad con ataques. Ejemplo 18. Desarrollo de la [3H]- (+) -4- (3, azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona (compuesto 7-[3H]) para estudios de aglutinación El Levetiracetam o L059 se mostró que se aglutina a un sitio de aglutinación específico localizado preferentemente en el cerebro (sitio de aglutinación de Levetiracetam o LBS: Noyer M. et al., Euro. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146. Sin embargo, el [3H]-L059 exhibió solo una afinidad micromolar para este sitio, haciéndolo inadecuado para una caracterización profunda. Este ejemplo describe las propiedades de aglutinación del [3H]-compuesto 7. Los experimentos de aglutinación fueron llevados a cabo sobre membranas crudas del cerebro de la rata a 4 °C como se describe en Noyer M. et al. (Euro. J. Pharmacol. (1995), 286, 137-146) . El tiempo de incubación para los estudios de equilibrio fue .de 120 minutos. El [3H]-compuesto 7 (25 Ci/mmol) fue utilizado a una concentración de 0.4 nM en 0.5 ml de un amortiguador de Tris-HCl (pH 7.4) que contiene 2 mM Mg2+. La figura 1 muestra que las curvas de aglutinación en la saturación del [3H]-compuesto 7 fueron compatibles con la etiquetación de una población homogénea de los sitios de aglutinación. KD y Bmax fueron respectivamente de 13 nM y 9 pmol/mg de la proteína. La Bmax es semejante al valor estimado utilizando [3H]-L059 como el radioligando en preparaciones semejantes de la membrana (5 pmol/mg proteína) . Las curvas de aglutinación de competición mostraron que el compuesto 7 se aglutina a LBS con una afinidad aproximadamente 30 veces más elevada que L059 (figura 2) . La pKi del compuesto 7 (7.5) se adapta bien con la KD del [3H]-compuesto 7 como se determinó por la curva de aglutinación en la saturación (figura 2). Ejemplo 19. Fotoetiquetación de LBS en las membranas del cerebro de la rata utilizando la [H]- (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- ( lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona (compuesto 7-[3H]) Este ejemplo proporciona un ligando fotoactivable para la etiquetación de SV2A/LBS y su detección en las muestras biológicas . Este ligando fue diseñado para reticular el LBS/SV2A con una porción de azid.ofenilo capaz de formar un complejo covalente con la proteína durante la irradiación con luz UV. La figura 3 muestra un experimento típico con el [3H]-compuesto 7 en donde la membrana del cerebro de la rata irradiada es cargada sobre SDS-PAGE. Después de rebanar el gel y el conteo de la radioactividad, se encontró que la radioetiqueta se incorpora en una proteína de 90 kDa. Ejemplo 20. Ensayos de selección para el descubrimiento de ligandos de LBS/SV2 más potentes Para identificar los compuestos o agentes que interactúan con las proteínas de LBS/SV2, las células transfectadas SV2 o las membranas del cerebro son expuestas a un copartícipe de aglutinación potencial de una biblioteca del compuesto propietario y el compuesto 7 etiquetado. Las células o membranas son incubadas a 4 °C durante 2 horas, y luego se filtran y se transfieren rápidamente a viales para el conteo de los centelleos con el fluido centelleante y se cuentan para verificar la emisión por desintegración del 3H. Los compuestos que se encuentra que compiten con la sonda para la etiquetación al LBS/SV2 son sometidos a análisis adicionales utilizando las curvas de dosis-respuesta y la determinación de IC50. Alternativamente, el compuesto etiquetado 7 puede ser utilizado en un ensayo de proximidad de centellos (SPA, Amersham Biosciences) con microesferas recubiertas con membranas que contienen SV2A/LBS . Los ensayos de HTS típicos son efectuados en placas de 96 cavidades con perlas recubiertas con las membranas del cerebro de la rata.
Brevemente, la aglutación por competición del [3H] -compuesto 7 (9 M) a las membranas del cerebro de la rata (100 µg) se llevó a cabo utilizando perlas de WGA SPA y fármacos de prueba en 200 µl de volumen de ensayo total a 25 °C durante 2 h en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 2 mM y 1 % de DMSO seguido por conteo de partículas beta. La aglutinación no específica fue medida en la presencia de L059 1 mM. Los datos en la Figura 4 mostraron perfiles de potencia del compuesto 7 obtenidos con el [3H] -compuesto 7 y las perlas recubiertas en las placas de 96 cavidades que están en línea con los estudios que utilizan los ensayos de aglutinación con filtración en DMSO al 1 % . Ejemplo 21. El SV2C se aglutina selectivamente a la [3H]-(+)~ 4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona ( [3H] -compuesto 7) comparado con SV2A. La prueba de la aglutinación de dos derivados de [3H]-L059 con afinidad semejante hacia SV2A humana, muestra una aglutinación diferencial hacia SV2C. El [3H] -compuesto Z muestra una falta de aglutinación a SV2C expresado en las células COS-7 bajo las condiciones estándares (véase anteriormente) , en donde la misma se aglutina bien a SV2A. Por el contrario, el [3H] -compuesto 7 se aglutina bien a SV2C expresado bajo las mismas condiciones (Figura 5) . Esta aglutinación diferencial de los dos ligandos a SV2C es confirmada midiendo las IC50S de los ligandos no etiquetados contra SV2A y SV2C utilizando el [3H] -compuesto 7 como la sonda etiquetada (Figura 6) . Como se puede observar, el compuesto Z y el compuesto 7 muestran afinidades semejantes a SV2A. Además, el compuesto 7 muestra afinidades semejantes hacia SV2A y SV2C. Sin embargo, el compuesto Z muestra una afinidad mucho más débil hacia SV2C que lo que lo hace hacia SV2A. Esto confirma que el compuesto Z etiquetado tiene una afinidad pobre para la utilización como una sonda contra SV2C, y este compuesto etiquetado 7 es una sonda preferida para la utilización en la selección contra SV2C. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto, que tiene la fórmula I, sus tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo los isómeros cis y trans, Z y E) , enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , caracterizado porque: R1 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, cicloalquilo de C3-8, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-20. alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?_20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamato, o arilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R4 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2-12. arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; Ra es hidrógeno o alquilo de C?_2o; o R4 y R4a pueden formar juntos un cicloalquilo de C 3-8' R5 es hidrógeno; o R4 , R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-ona : R6 es hidrógeno o alquilo de C?-2o; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 están enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6; R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o; R9 es hidrógeno, alquilo de C?_20, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_20, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o/ R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C?-2o substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C?_2o o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?_2o o halógeno; con la condición de que R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula:
2. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I, sus tautómeros, isómeros geométricos (incluyendo los isómeros cis y trans, Z y E) , enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos (incluyendo todas las mezclas posibles de estereoisómeros) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R1 es hidrógeno, alquilo de C1-20. cicloalquilo de C3_8, halógeno, hidroxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-20. halógeno, ciano, éster, carbamato o amido; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo de C?_20, halógeno o éster; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R4 es hidrógeno, alquilo de C1-20, alquenilo de C2_?2 o arilo; R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona : R6 es hidrógeno- o alquilo de C?_2o; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 son enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo de C?_20, halógeno o alcoxi; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, halógeno o ciano; R11 es hidrógeno; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, halógeno, heterociclo o alquilo de '1-20 R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; con la condición de que R4 sea diferente de hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula:
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; ciclopropilo; n-butilo; i-butilo; t-butilo; 1-etilpropilo; 2, 4 , 4-trimetilpentilo; hidroximetilo; clorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; cianometilo; 2- (metiltio) etilo; cloro; bromo; nitro; ciano; amino; aminocarbonilo; metoxicarbonilo; metiltio;, metilsulfinilo; metiisulfonilo; fenilo; 2-furilo; 3-furilo; lH-pirrol-2-ilo; l-metil-lH-pirrol-2-ilo; 2-tienilo; lH-pirazol-3-ilo; 1, 2, 3-tiadiazol-4-ilo o 1H- imidazol-2-ilo .
4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno; metilo; hidroximetilo; (acetilamino) metilo; (propionilamino) metilo; (benzoilamino) metilo; [ (benciloxi) carbonil] amino; cloro o ciano.
5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3 ó 4, caracterizado porque R3 es hidrógeno, hidroximetilo, cloro o ciano.
6. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque R4 es hidrógeno; n-propilo; 2, 2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3, 4-difluorofenilo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2, 3, 4-trifluorofenilo; 2, 4, 5-trifluorofenilo; 2, 3, 5-trifluorofenilo; 3, 4, 5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo o 3-azido-2 , 4 , 6-trifluorofenilo . Más preferentemente .
7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizado porque R4a, R5 y R7 son independientemente hidrógeno.
8. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque R6 es hidrógeno o azidometilo.
9. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 7 u 8, caracterizado porque R6 y R7 están enlazados para formar un ciclopropilo.
10. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, caracterizado porque R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de iH-bencimidazol R es hidrógeno; R9 es seleccionado de hidrógeno; metilo; cloro; metoxi; R10 es seleccionado de metilo; hidrógeno, hidrógeno, trifluorometilo; fluoro; ciano o metoxi; R11 es hidrógeno.
11. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, caracterizado porque R4 y Ra y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona R12 es seleccionado de hidrógeno; cloro; fluoro; R13 es seleccionado de hidrógeno; cloro; brome-metilo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es seleccionado de hidrógeno; metilo; etilo; i-propilo; n-propilo; n-butilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; o lH-pirrol-2-ilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; cloro; ciano; R3 es seleccionado de hidrógeno; ciano; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH-bencimidazol : R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es seleccionado de hidrógeno; trifluorometilo; fluoro; ciano; R11 es hidrógeno; R4 es seleccionado de hidrógeno, n-propilo; 2,2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 4-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 3,4- difluorofenílo; 3-cloro-4-fluorofenilo; 2,3,4- trifluorofenilo; 2, 4, 5-triluorofenilo; 2, 3, 5-trifluorofenilo; 3, 4, 5-trifluorofenilo; o 3-azido-2, 4-difluorofenilo; Ra es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, Ra y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: en donde : R12 es hidrógeno; R13 es seleccionado de metilo; cloro; bromo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; con la condición de que R4 sea diferente del hidrógeno cuando representa un grupo de la fórmula:
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es seleccionado de hidrógeno; metilo; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; R2 es seleccionado de hidrógeno; cloro; ciano; R3 es hidrógeno; R4 es seleccionado de n-propilo; 2, 2-difluorovinilo; fenilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 3, 5-difluorofenilo; 2, 3, 4-trifluorofenilo; 2, 4, 5-trifluorofenilo; 2,3,5-trifluorofenilo; 3, 4, 5-trifluorofenilo; 3-azido-2,4-difluorofenilo; R4a es hidrógeno; R5 es hidrógeno; o R4, Ra y R5 pueden formar junto con el anillo de 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona: R .12 es hidrógeno; R13 es seleccionado de cloro. Bromo, o metilo; R14 es hidrógeno; R15 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo de: 1- (lH-ímidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 4- (3-azido- 2,4, 6-trifluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) irrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-etil-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(2-metil-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(2-fenil-lH-imidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-imidazol-l-il)metil]pirrolidin-2-ona; (+) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-{ (2- (metiltio) -lH-imidazol-1-il) metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{ (2- (metilsulfinil) -lH-imidazol~l-il)metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- [ (2-terc-butil-lH-imidazol- il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[1- (lH-imidazol-1-il) ciclopropil]pirrolidin-2-ona; l-[(2-metil-lH-imídazol-l-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; l-{[2-metilsulfonil) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-imidazol-2-carboxamida; 4- (4-fluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) irrolidin-2-ona; 4- (3, 4-difluorofenil) -1- (1H-imidazol~l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (4-clorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol~l-ilmetil) -4- (2,3, -trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2- (hidroximetil) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-lH-imidazol-2~carboxilato de metilo; l-[(2-nitro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-2-carbonitrilo; l-[ (2-amino-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2, 4-dicloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[(5- cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3, 4, 5- trif luorof enil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3,4,5- trif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imida zol- 4- carbonitrilo; l-{[2-oxo-4- (3, , 5-trif lurof enil) irrolidin- 1- il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (+) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-f enilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-f enilpirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- , carbonitrilo; (-) -1- {[2 -oxo- 4- (2,3,4-trif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (2,3,4-t rif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2, 3, 4-t rif luorof enil) pirrolidin- l-il]metil}-lH-imidazol- -carbonitrilo; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (2, 3, 4-trif luorof enil) -1-pirrolidinil]metil}-lH-imidazol- 4 -carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (3, 4 , 5-trif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (3,4,5-t rif luoro fenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (2, 4, 5-trif luorof enil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4-carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2,4,5-trif luorof enil) pirrolidin-l-il]me til}- lH-imidazol- 4 -carbonitrilo; (-) -l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorof enil) pírrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-4- carbonitrilo, (-) -l-{[2-oxo-4- (3, 4,5- trif luorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- carbonitrilo, l-{[2-oxo-4- (2,3, 5-trif luorof enil) pirrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- carbonitrilo; l-[ (5-metil-2-fenil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-me til -IH-i ida zol -1-il) metil]- 4 -propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-f enil-lH-imidazol-l-il)metíl]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-etil-5-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2, 5, -dimetil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol -1-il) metil]- 4- (3,4, 5 -trif luorof enil) pirrolidin-2-ona; l-[2-azido-l- (lH-imidazol-1-il) etil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (4-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4,5-trifluorof enil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-bromo-4, 5-dicloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; ( + ) -l-{[2-oxo-4- (3, 4, 5-trifluorof enil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; l-{[5- (hidroximetil) -lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[4-hidroximetil) -lH-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il ) metil]-lH-imidazol-5-ilcarbamato de bencilo; N-[ (l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-trif luorof enil) pirr olidin-1-il]metil }-lH-imi da zol-5-il)metil]acet amida; N-[(l-{[2-oxo-4-(3,4, 5-trif luorof enil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- il) metil]benzamida; N-[ (l-{[2-oxo-4- (3, 4 , 5-trif luorof enil ) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-il) metil]propanamida; 1- (lH-bencimidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 2-metil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-bencimidazol-1-il ) metil]pirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-{[2- (metiltio) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 2-amino-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- (clorometil) -1H-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; {!-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-bencimidazol-2-il } acetonitrilo; l-[ ( 5-metoxi-lH~bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-metil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5 , 6-dimetil-lH-bencimidazol-1-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2-isopropil-5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 6-cloro-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il ) metil}-2-propil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-etil-5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (lH-pirrol-2-il) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-[ (5-fluoro-2-propil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; l-{[6-metil-2- (lH-pirrol-2-il) -1H-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 6-metoxi-2-propil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin- l-il) metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-[2- (metiltio) etil]-5- (trifluorometil ) -IH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-fluoro-2-isobutil-lH-bencimidazol-1-il ) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[5-f luoro-2- (2 , 4 , 4-trimetilpentil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-ciclopropil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il ) metil]-2-lH-pirazol-3-il ) -lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (2-ciclopropil-5-f luoro- IH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 5-f luoro-2-isopropil-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- ( 3-furil ) -6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-ciclopropil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ ( 2-isopropil-6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il ) metil]-2- (1 , 2 , 3-tiadiazol-4-il) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2- (lH-imidazol-2-il) -5- ( trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil } -4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[5-f luoro-2- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2- ( 1- etilpropil ) -6-metoxi-lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[6-metoxi-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2- (2-furil) -5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2~tien-2-il-5- ( trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-{[2- (3-furil ) -5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-{[2-ciclopropil-5- ( trifluorometil ) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2~ ( lH-pirrol-2-il) -5- ( trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1- ( lH-imidazol-1-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1- (lH-imidazol-1-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-fluoro-l- ( lH-imidazol-l-ilmetil ) -l , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-cloro-l- ( lH-imidazol-1-ilmetil) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil ) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[ ( 2-oxo~2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo; y l-[ (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-1-il) metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo de: 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-1-ilmetil) -4-p.ropilpirrolidin-2-ona; (-) -4- (3-azido-2, 4- difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-etil~lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-isopropil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-[ (2-propil-lH-imidazol-l-il)metil]pirrolidin-2-ona; (+) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-{[2- (metiltio) -1H-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4- (4-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, -difluorofenil) -1- (1H-imidazol-l-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (4-clorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil) -4- (2, 3, 4-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-nitro-lH-imidazol-l- il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo- 4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-2- carbonitrilo; l-{[2-amino-lH-imidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-cloro-lH-imidazol-l-il) metil]-4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo-4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-IH-imidazol-4-carbonitrilo; l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-1-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; (+) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (+) -l-{[2-oxo-4- (3, 4,5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH~imidazol-4-carbonitrilo; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il) metil]-4- (3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[2-azido-l- (lH-imidazol-1-il) etil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+) -l-{[2-oxo-4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5- . carbonitrilo; l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-2-propil-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-{[2-etil-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-l-{[2- (lH-pirrol-2-il) -1H-bencimidazol-l-il]metil}pirrolidin-2-ona; l-{[5-fluoro-2-propil-lH-bencimidazol-l-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-butil-l-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il)metil]-lH-bencimidazol-5-carbonitrilo; l-[ (5-fluoro-2-ispropil-lH-bencimidazol-1-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-(1H- imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro- 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1-[ (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de: 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol-1-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; (-) -4- (3-azido-2, -difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2-4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-clorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; l-{[2- (metiltio) -lH-imidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-metil-lH-imidazol-l-il)_netil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (3, , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4- (2,3, 4-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2,3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4- (2, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[ (2-nitro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-tifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-{[2-oxo- 4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-2-carbonitrilo; l-[ (2-amino-lH-imidazol-l-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; l-[ (5-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; (+) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; (-) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) -4-fenilpirrolidin-2-ona; l-[ (2-cloro-lH-imidazol-l-il) metil]-4- (3, 4 , 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; l-[(2-cloro-lH-imidazol-l-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+) -l-{[2-oxo-4- (3,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-l-il]metil}-lH-imidazol-5-carbonitrilo; 5-bromo-l- (lH-imidazol-1-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-l- (IH-imidazol-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 1- (IH-imidazol-l-ilmetil) -5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; l-[(5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il)metil]-lH-imidazol-5-carbonitrilo.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de: (-)-4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (lH-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+) -4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4-difluorofenil) -1- (IH-imidazol-l-ilmetil) pirrolidin-2-ona .
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para su uso como un medicamento.
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17 en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, o de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y prevención de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques apopléticos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manías, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD) , migraña, neuralgia trigeminal y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de la cocaína, ataques, mioclonus, temblores, temblores esenciales, tics simples o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y trastornos degenerativos, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis .
21. Un compuesto que tiene la fórmula VII caracterizado porque: R6 y R7 son enlazados conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3_6; R1 es hidrógeno, alquilo de C?-20, cicloalquilo de C3-8, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, carbamato, ciano o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?-2o, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, carbamato, ciano o arilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de IH-bencimidazol : R4 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-i2- arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; R4a es hidrógeno o alquilo de C1-20 o R4 y Ra pueden formar juntos un cicloalquilo de C3-8; R5 es hidrógeno; o R4, Ra y R5 pueden formar junto con la 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-ona : R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o; R9 es hidrógeno, alguilo de CI_2O? halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_2o. halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?-20; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C?_20 substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C?_20 o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?_2o o halógeno.
22. Un compuesto que tiene la fórmula X caracterizado porque: R18 es un alquilo de C?_4; R1 es hidrógeno, alquilo de C?_20, cicloalquilo de C3_g, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilo o heterociclo; R2 es hidrógeno, alquilo de Ca-2o alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, carbamato, ciano o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de C?_20, alcoxi, amino, halógeno, hidroxi, éster, amido, nitro, carbamato, ciano o arilo; o R2 y R3 pueden formar junto con el anillo de imidazol el siguiente ciclo de lH~bencimidazol : R4 es hidrógeno, alquilo de C?-2o, alquenilo de C2_12, alquinilo de C2_?2, arilo, azído, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; R4 es hidrógeno o alquilo de C?_2o; o R4 y R4a pueden formar juntos un cicloalquilo de C3-8 ; R5 es hidrógeno; o R4 , R a y R5 pueden formar j unto con la 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1 , 3-dihidro-2H-indol-ona : R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o; R9 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_2o; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C?_2o substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C1-20 o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?-20 o halógeno.
23. Un compuesto que tiene la fórmula XI caracterizado porque: R4 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, alquenilo de C2_?2, alquinilo de C2-?2, arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; Ra es hidrógeno o alquilo de C?_20; o R4 y R4a forman juntos un cicloalquilo de C3-s; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con la 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-ona : R6 es hidrógeno o alquilo de C?_2o; R7 es hidrógeno; o R6 y R7 están enlazados -conjuntamente para formar un cicloalquilo de C3--6; R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alguilo o alcoxi de C?_2o; R9 es hidrógeno, alquilo de C1_20, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_2o, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_20; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C1-20 substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C?_20 o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?-20 o halógeno.
24. Un compuesto que tiene la fórmula XII caracterizado porque: R4 es hidrógeno, alquilo de C?_20, alquenilo de C2_?2, alquinilo de C2_?2, arilo, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfoniloxi o heterociclo; R4a es hidrógeno o alquilo de C?_20; o R4 y R4a forman juntos un cicloalquilo de C3-8; R5 es hidrógeno; o R4, R4a y R5 pueden formar junto con la 2-oxo-l-pirrolidina el siguiente ciclo de 1, 3-dihidro-2H-indol-ona : R6 es hidrógeno o alquilo de C?_20; R8 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_20; R9 es hidrógeno, alquilo de C?-.2o. halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_20, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, un derivado de amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo; R11 es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo o alcoxi de C?_20; R12 es hidrógeno o halógeno; R13 es hidrógeno, nitro, halógeno, heterociclo, amino, arilo, alquilo de C?-20 substituido o no substituido por halógeno, o alcoxi substituido o no substituido por halógeno; R14 es hidrógeno, alquilo de C?_20 o halógeno; R15 es hidrógeno, alquilo de C?-20 o halógeno.
25. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 1- (hidroximetil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (hidroximetil) -4-propil pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-fenil) - 1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; 4- (3-fluoro-fenil) -1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; 4- (4-cloro-fenil) -1-hidroxi etil- pirrolidin-2-ona; 4- (4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; 4- (3, 5-difluoro-fenil) -1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) - pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2, 3, 4-trifluoro-fenil) - pirrolidin-2-ona; 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; 4- (3, 4-difluoro-fenil) -1-hidroximetil- pirrolidin-2-ona; l-hidroximetil-4- (2, 4, 5-trifluoro-fenil) - pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4, 6-trifluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido- 2, 4-difluoro-fenil) -l-hidroximetil-pirrolidin-2-ona; 5-cloro- 1-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1- (hidroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona; 4-cloro-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 4-fluoro-l-hidroximetil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona; 5-bromo-l-hidroximetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 1-hidroximetil-5-metil-l, 3-dihidro-indol-2-ona y 1-hidroximetil-5- (2-metil-tiázol-4.-il) -1, 3-dihidro-indol-2-ona; dietilcarbamato de (2-oxo-4-propilpirrolidin-l-il) metilo; 4-bromo-N- (1-imidazol-l-il-ciclopropil) -butiramida; éster etílico del ácido imidazol-1-il- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -acético; (2-aminofenil) { (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) metil} amina; (2-nitrofenil) { (2~oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) metil} amina; 1- (4-metoxi-bencil) -5-oxo-pirrolidin-3-carbaldehído; 4- (2, 2-difluorovinil) -1- (4-metoxi-bencil) -pirrolidin-2-ona; 4- (2,2-difluoro-vinil) -pirrolidin-2-ona; 4- (2-bromo-2, 2-difluoro-etil) -pirrolidin-2-ona; (4-bromo-2, 6-difluoro-fenil) -pirrolidin-1-il-diazeno; 6-bromo-2, 4-difluoro-3~ (pirrolidin-1-ilazo) -benzaldehído; éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-acrílico; el éster etílico del ácido 3-[6-bromo-2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-4-nitro-butírico; 4-[2, 4-difluoro-3- (pirrolidin-1-ilazo) -fenil]-pirrolidin-2-ona; 4- (3-azido-2, 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-2-ona; 4-bromo-N-(1-hidroxi-ciclopropil) -butiramida; éster etílico del ácido hidroxi- (2-oxo-4-propil-pirrolidin-l-il) -acético y 1-aminometil-4-propil-pirrolidin-2-ona.
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