CN106866494A - 一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2‑氧杂环戊甲酸乙酯为原料，与硝基甲烷进行缩合反应后，经氢化还原成环，再通过红铝还原得到产物。本发明采用了一条全新的合成路线，通过三步反应制备得到了格列齐特关键中间体八氢环戊烷并[c]吡咯，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了成本。本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，能有效的提高生产的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种化合物八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。
背景技术
格列齐特(Gliclazide)作为一种广泛使用的降糖药，已经在国内外广泛应用，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本一直居高不下，使得该药品的市场售价相对较高，阻碍了该药品的大规模使用。
因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的热点，而八氢环戊烷并[c]吡咯作为其关键中间体，原来一直采用邻戊二甲酸酯作为原料，经过一系列的还原、卤代、环合等等步骤制备得到，该工艺虽然目前已经工业化，但是步骤较长，期间还原用到的还原剂有一定的危险性，对设备和工人的要求都较高，而且总收率不尽如人意。
本申请通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用2-氧杂环戊甲酸乙酯为原料，与硝基甲烷进行缩合反应后，经氢化还原成环，再通过红铝还原得到产物，仅通过三步就制备到产物，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了产品的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、反应条件温和，易于控制，总收率高的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。
为达上述目的，本发明的技术方案如下：
一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：
A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备
按照质量比1:11.76-23.53:0.43-0.59称取2-氧杂环戊甲酸乙酯、17％乙醇钠乙醇溶液和硝基甲烷，然后在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯和17％乙醇钠乙醇溶液，搅拌均匀后滴加硝基甲烷，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备
按照质量比1:0.1:4-10称取2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％钯碳催化剂和甲醇，然后在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、甲醇和10％钯碳催化剂，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、2-4MPa压力下搅拌反应6-10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)；
C.八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
按照质量比1:1-2:2-6称取六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应8-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入适量的稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节PH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)。
本发明的优点：
1.本发明采用了一条全新的合成路线，通过三步反应制备得到了格列齐特关键中间体八氢环戊烷并[c]吡咯，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了成本。
2.本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，能有效的提高生产的安全性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇钠乙醇溶液(3670g)，搅拌均匀后滴加硝基甲烷(91.5g，1.5mol)，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物170.2g，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率约85.5％，收率经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备
在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1950g)和10％钯碳催化剂(19.9g)，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、4MPa压力下搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体100.4g，为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率约80.3％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)；
C.八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、红铝的甲苯溶液(250g)和甲苯(750g)，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体89.7g，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率约80.8％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇钠乙醇溶液(1840g)。搅拌均匀后滴加硝基甲烷(67.1g，1.1mol)，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物153.7g，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率约77.2％，收率经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇钠乙醇溶液(2755g)。搅拌均匀后滴加硝基甲烷(79.3g，1.3mol)，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物160.5g，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率约80.7％，收率经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备方法如下：
在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(800g)和10％钯碳催化剂(19.9g)，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、2MPa压力下搅拌反应6小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体72.3g，为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率约57.8％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备方法如下：
在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1400g)和10％钯碳催化剂(19.9g)，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、3MPa压力下搅拌反应8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体90.6g，为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率约72.5％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、红铝的甲苯溶液(125g)和甲苯(250g)，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体60.1g，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率约54.1％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、红铝的甲苯溶液(180g)和甲苯(500g)，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应15小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体77.4g，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率约69.7％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、红铝的甲苯溶液(220g)和甲苯(650g)，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应18小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体82.8g，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率约74.6％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。
Claims (1)
1.一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：
A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备
按照质量比1:11.76-23.53:0.43-0.59称取2-氧杂环戊甲酸乙酯、17％乙醇钠乙醇溶液和硝基甲烷，然后在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯和17％乙醇钠乙醇溶液，搅拌均匀后滴加硝基甲烷，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备
按照质量比1:0.1:4-10称取2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％钯碳催化剂和甲醇，然后在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、甲醇和10％钯碳催化剂，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、2-4MPa压力下搅拌反应6-10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)；
C.八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备
按照质量比1:1-2:2-6称取六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应8-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入适量的稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节PH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)。
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|---|---|---|---|---|
| CN109206357A (zh) * | 2017-07-04 | 2019-01-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种格列齐特中间体的通式化合物及其制备方法和应用 |
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| CN1906160A (zh) * | 2003-12-02 | 2007-01-31 | Ucb股份有限公司 | 咪唑衍生物及其制备方法和其应用 |
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| SIMONETTA BENETTI ET AL.: "An Efficient Preparation of 2-Methyl-1-cyclopentene-1-carboxylic Acid, a Versatile Synthetic Building Block", 《LETT. ORG. CHEM.》 * |
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