PL198355B1

PL198355B1 - Mikrogranulki zawierające inhibitor żołądkowej pompy protonowej, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL198355B1
Application number: PL351658A
Authority: PL
Inventors: Bruno Criere; Pascal Suplie; Pascal Oury
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2008-06-30
Also published as: AR024036A1; SK287605B6; ATE247960T1; HU227590B1; HRP20010940A2; HUP0201304A2; KR100603915B1; SK16322001A3; NO20015480D0; WO2000071121A1; YU82301A; GEP20053580B; DK1178799T3; EP1178799A1; EA003943B1; ZA200109472B; JP5344781B2; MXPA01011973A; NO331643B1; AU771759B2

Abstract

1. Mikrogranulka zawieraj aca inhibitor zo ladkowej pompy protonowej, z wyj atkiem omeprazo- lu, obejmuj aca aktywn a warstw e zawieraj ac a sk ladnik aktywny oraz zewn etrzn a warstw e dla ochrony przed sokiem zoladkowym, znamienna tym, ze zarówno warstwa aktywna jak i warstwa chroni aca przed sokiem zo ladkowym zawiera co najmniej jedn a substancj e hydrofobow a wybran a w celu zwi ekszenia stabilno sci mikrogranulki podczas przechowywania, przy czym mikrogranulka nie zawie- ra zwi azku zasadowego i jonowego srodka powierzchniowo czynnego. 17. Sposób wytwarzania mikrogranulek okre slonych w zastrz. 1, obejmuj acy nak ladanie po- przez rozpylanie na oboj etne j adro, warstwy aktywnej oraz zewn etrznej warstwy ochronnej, zna- mienny tym, ze pomi edzy warstw e z substancj a aktywn a a warstw a chroni ac a przed sokiem zo lad- kowym, wprowadza si e co najmniej dwie warstwy ochronne po srednie, przy czym wszystkie warstwy mikrogranulki zawieraj a substancje hydrofobowe, a powlekanie prowadzi si e w srodowisku wodnym za pomoc a wodnych zawiesin. 19. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera mikrogranulki okre slone w zastrz. 1 lub otrzymane sposobem okre slonym w zastrz. 17, zawieraj acy od 5 do 60 mg sk ladnika aktywnego. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy mikrogranulek zawierających inhibitor żołądkowej pompy protonowej, z wyjątkiem omeprazolu, sposobu ich wytwarzania oraz preparatu farmaceutycznego zawierającego przedmiotowe granulki.

Mikrogranulki są nierozpuszczalne w soku żołądkowym, posiadają ulepszoną stabilność w czasie.

Niniejszy wynalazek dodatkowo dotyczy sposobu wytwarzania rzeczonych mikrogranulek oraz zawierających je preparatów farmaceutycznych.

Wchodzącymi w zakres niniejszego wynalazku inhibitorami żołądkowej pompy protonowej są benzimidazol lub pochodne tienoimidazolowe, z wyjątkiem omeprazolu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wchodzące w zakres niniejszego wynalazku inhibitory pompy protonowej obejmują w szczególności lansoprazol, pantoprazol, perprazol, pariprazol, leminoprazol, timoprazol oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Inhibitory pompy protonowej są znane w leczeniu i zapobieganiu chorobom dotyczącym nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego, takim jak zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy.

Związki te można również stosować u pacjentów, którzy przechodzą terapię przeciw AIDS oraz u pacjentów cierpiących na odpływ żołądkowo-przełykowy lub na nowotwór wydzielający gastrynę.

Wreszcie, związki te są użyteczne w leczeniu łuszczycy i infekcji powodowanych przez Helicobacter.

Pochodne benzimidazolu stosowane według wynalazku są związkami zdolnymi do ulegania rozkładowi w środowisku kwaśnym lub obojętnym, co powoduje, że preparat zawierający je musi być:

- do podawania dojelitowego, w celu osiągania przez składnik aktywny jelita cienkiego

- chroniona przed wysoką temperaturą, wilgocią, rozpuszczalnikami organicznymi i, w mniejszym stopniu, przed światłem.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego preparatu, nierozpuszczalnego w soku żołądkowym, inhibitora pompy protonowej zawierającego co najmniej dwie substancje hydrofobowe, których rola polega na poprawie stabilności preparatu podczas przechowywania.

Preparaty zawierające pochodną benzimidazolu i substancję hydrofobową opisywano już wcześniej, ale substancji tej nie stosuje się szczególnie do zwiększania stabilności preparatu. Ponadto, preparaty te zawierają związki zasadowe i/lub jonowe środki powierzchniowo czynne.

Publikacja patentowa o numerze WO 96/01624 ujawnia tabletki utworzone z dojelitowych mikrogranulek zawierających inhibitor pompy protonowej. Przedmiotem wynalazku jest ujawnienie przygotowywania mikrogranulek, które można tabletkować bez modyfikowania właściwości ich warstwy dojelitowej. Dla otrzymania pożądanych właściwości mechanicznych, warstwa dojelitowa musi zawierać plastyfikatory, takie jak polisorbaty, PEG i alkohol cytylowy. Warstwa dojelitowa składa się, na przykład, z 74-80% kopolimeru metakrylowego, 16-23% cytrynianu trietylowego i 1-3% mieszaniny monoglicerydów/diglicerydów. Publikacja patentowa WO 96/01624 ujawnia stosowanie konkretnych plastyfikatorów w warstwie dojelitowej dla poprawy zdolności granulek do tabletkowania. Ponadto, ujawnione kompozycje zawierają jonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak siarczan sodowo-laurylowy, lub zasadową sól, taką jak fosforan wapniowy.

Publikacja patentowa WO 97/12581 ujawnia stabilne granulki omeprazolu bez żadnego związku alkalizującego. Zazwyczaj, warstwa dojelitowa zawiera plastyfikator, taki jak cytrynian trietylowy. Granulki mogą zawierać środki poślizgowe wykazujące właściwości hydrofobowe. Ponadto, ze składnikiem aktywnym łączy się jonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak siarczan sodowo-laurylowy lub krospowidon, posiadający charakter zasadowy.

Publikacja patentowa WO 98/19668 ujawnia granulki omeprazolu, których stabilność poprawia się przez wprowadzenie warstwy odgradzającej pomiędzy powłoką dojelitową a składnikiem aktywnym. Ta warstwa odgradzająca służy do ochrony składnika aktywnego przed wilgotnością otoczenia oraz przed polimerem dojelitowym, który ma charakter kwaśny. Dokument ten nie sugeruje stosowania substancji hydrofobowej w warstwie odgradzającej, ale może ona zawierać Simethicone® w proporcji wagowej 0,4% pod względem masy składnika aktywnego. Jako plastyfikator w warstwie dojelitowej wykorzystuje się tj. acetylowane monoglicerydy sprzedawane w Stanach Zjednoczonych Ameryki pod nazwą Myvacet®. Granulki składają się z zasadowego rdzenia, który może zawierać wodorotlenki lub tlenki magnezowy, wapniowy lub glinowy, fosforan trisodowy lub trikrzemian magnezowy.

PL 198 355 B1

Wcześniejsze dokumenty, które dotyczą stałych preparatów doustnych inhibitorów pompy protonowej, dla których pożądane jest zwiększenie stabilności, ujawniają preparaty zawierające substancje hydrofobowe, ale dokumenty te nie podają, aby substancje hydrofobowe były stosowane w zwiększaniu stabilności podczas przechowywania. W przeciwieństwie, w dokumentach tych substancje hydrofobowe stosuje się konwencjonalnie jako plastyfikatory w warstwie dojelitowej (publikacje patentowe o numerach WO 96/01624, WO 97/12581 i WO 98/19668), jako środek poślizgowy (WO 97/12581) lub jako lepiszcze (WO 98/19668). Ponadto, ujawniane przez nie kompozycje zawierają związki zasadowe lub jonowe środki powierzchniowo czynne).

W celu poprawy czasu trwania stabilności podczas przechowywania preparatów nierozpuszczalnych w soku żołądkowym, zawierających inhibitor pompy protonowej, we wcześniejszych pracach proponowano wprowadzenie do preparatu substancji zasadowej i substancji hydrofobowej.

Publikacja patentowa WO 98/52564 ujawnia granulki benzimidazolu zawierające obojętne jądro powlekane warstwą zawierającą składnik aktywny w kombinacji z substancją zasadową, z warstwą oddzielającą składającą się z substancji hydrofobowej i z warstwą dojelitową. Substancją hydrofobową jest polialkilosiloksan, olej mineralny, mirystynian izopropylowy, kwas stearynowy lub alkohol cetylowy. Substancją zasadową jest, na przykład, amoniak, wodorotlenek amonowy lub węglan amonowy.

Rozwiązanie według tej publikacji WO 98/52564 zapewnia poprawę stabilności granulek benzimidazolu przez wprowadzenie błony hydrofobowej pomiędzy składnikiem aktywnym a powłoką dojelitową oraz przez zastosowanie zasadowej substancji w kombinacji ze składnikiem aktywnym.

Istnieją również dwa wcześniejsze dokumenty dotyczące preparatów inhibitora pompy protonowej, które nie są nierozpuszczalne w soku żołądkowym, które nie mają postaci mikrogranulek i które zawierają substancje hydrofobowe.

Publikacja patentowa numer WO 96/31213 dotyczy preparatu inhibitora pompy protonowej w postaci doustnej pasty do stosowania weterynaryjnego lub dla ludzi mających trudności z przełykaniem. Preparat ten jest stabilny podczas długoterminowego przechowywania. Zawiera on płynne hydrofobowe podłoże olejowe oraz hydrofobowy czynnik zagęszczający. Podłożem olejowym jest, na przykład, Miglyol 810®. Czynnikiem zagęszczającym jest alkohol cetostearylowy, płynna parafina lub utwardzony olej rycynowy. Preparat zawiera również czynniki alkalizujące, takie jak sorbat potasowy lub trietanoloamina. Dane przedstawione w tym dokumencie dotyczą szczególnie preparatu półstałego.

Europejski opis patentowy numer 769 938 ujawnia miękkie kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające substancje aktywne, które są niestabilne w warunkach wilgotności, utleniania i środowisku soku żołądkowego.

Konwencjonalne miękkie kapsułki składają się głównie z masy uwodnionej żelatyny i licznych dodatków, które mogą okazać się niekompatybilne ze składnikiem aktywnym. Europejski opis patentowy numer 769 938 zapewnia stabilność miękkich kapsułek zawierających wrażliwe na wilgoć składniki aktywne przez odizolowanie składnika aktywnego od powłoki żelatynowej. Miękkie kapsułki według europejskiego opisu patentowego numer 769 938 składają się z

- rdzenia zawierającego składnik aktywny i 70% silikonu, powlekanego

- pierwszej warstwy składającej się z żelatyny, sorbitolu i glicerolu, powlekanej

- błoną silikonową.

Europejski opis patentowy numer 769 938 ogranicza się do miękkich kapsułek, które nie są nierozpuszczalne w soku żołądkowym.

Wcześniej nie był znany preparat nierozpuszczalny w soku żołądkowym, utworzony z mikrogranulek zawierających pochodną benzimidazolu, który jest stabilny podczas przechowywania, który nie zawiera substancji zasadowych i który zawiera substancję hydrofobową, zarówno w warstwie aktywnej, jak i warstwie dojelitowej.

W odróżnieniu od powyższego stanu techniki, a zwłaszcza publikacji WO 98 52564, mikrogranulki według wynalazku, pomiędzy warstwę z substancją aktywną a warstwą chroniącą przed sokiem żołądkowym, zawierają co najmniej dwie warstwy ochronne pośrednie, przy czym wszystkie warstwy mikrogranulki zawierają substancje hydrofobowe. Taka struktura mikrogranulki zapewnia jej lepszą stabilność i nierozkładanie się preparatu w soku żołądkowym.

Preparat według wynalazku utworzony z mikrogranulek inhibitora żołądkowej pompy protonowej, z wyjątkiem omeprazolu, posiada poprawioną długoterminową stabilność podczas przechowywania i, który dodatkowo wykazuje pożądane właściwości terapeutyczne, to jest stopień odporności na rozpuszczanie w środowisku kwaśnym i szybką rozpuszczalność w środowisku obojętnym.

PL 198 355 B1

Mikrogranulka według wynalazku zawiera kilka substancji wybranych hydrofobowych w celu zwiększenia stabilności składnika aktywnego, z jednoczesnym uzyskaniem pożądanego profilu rozpuszczalności.

Mikrogranulki będące przedmiotem niniejszego wynalazku, korzystnie nie zawierają:

• związków zasadowych, tj. takich, których pH jest wyższe niż lub równe 7, na przykład zasad aminowych, takich jak amoniak lub trietanoloamina; soli kwasów karboksylowych, takich jak cytrynian sodowy lub sorbat potasowy; węglanów sodowego, glinowego, potasowego, magnezowego lub wapniowego; fosforanów, wodorotlenków lub tlenków; trikrzemianu magnezowego; tris(hydroksymetylo)aminometanu; glinek naturalnych, takich jak montmorylonit; glicerofosforanu sodowego; boranu sodowego; buforów organicznych; bądź krospowidonu;

• jonowych czynników powierzchniowo czynnych, takich jak siarczan laurylowy, oraz • śladowych ilości rozpuszczalników organicznych.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc nowa mikrogranulka zawierająca inhibitor żołądkowej pompy protonowej, z wyjątkiem omeprazolu, obejmująca aktywną warstwę zawierającą składnik aktywny oraz zewnętrzną warstwę dla ochrony przed sokiem żołądkowym, znamienna tym, że zarówno warstwa aktywna jak i warstwa chroniąca przed sokiem żołądkowym zawiera co najmniej jedną substancję hydrofobową wybraną w celu zwiększenia stabilności mikrogranulki podczas przechowywania, przy czym mikrogranulka nie zawiera związku zasadowego i jonowego środka powierzchniowo czynnego.

Mikrogranulka według wynalazku zawiera substancje hydrofobowe, które wybiera się pośród tych substancji hydrofobowych, które nie reagują chemicznie ze składnikiem aktywnym, które poddają się łatwo obróbce podczas nadawania postaci, i które są kompatybilne ze stosowanymi zaróbkami.

W kontekście niniejszego wynalazku, termin „substancja hydrofobowa należy rozumieć jako jakąkolwiek substancję, która umożliwia zwiększanie stabilności mikrogranulek podczas przechowywania, w szczególności jakąkolwiek substancję, która wykazuje HLB poniżej 15, lub która nie jest higroskopowa, lub która jest właściwie nierozpuszczalna w wodzie, lub która tworzy błonę, która jest nieprzepuszczalna dla pary wodnej.

W warstwie aktywnej substancja hydrofobowa korzystnie stanowi pomiędzy 5 a 40% wagowych składnika aktywnego. Korzystnie, wybiera się ją spośród olei silikonowych.

Warstwa aktywna może również obejmować od 5 do 15%, w stosunku do składnika aktywnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego, korzystnie wybranego spośród polisorbatów (Mantanox 80® ^lu^b IMonatene 2⁰-6⁰®).

Warstwa aktywna korzystnie zawiera lepiszcze wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych lepiszczy, na przykład hydroksypropylometylocelulozę, którego udział w masie korzystnie stanowi od 30 do 50% w stosunku do składnika aktywnego.

Zewnętrzna warstwa chroniąca przed sokiem żołądkowym korzystnie składa się z czynnika błonotwórczego, dla ochrony przed sokiem żołądkowym, lub substancji hydrofobowej i hydrofilowego plastyfikatora.

Korzystnie, hydrofobową substancję obecną w warstwie chroniącej przed sokiem żołądkowym wybiera się spośród wosków, olei i ich mieszanin, często stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, korzystnie glicerydów, na przykład Gelucire®, i stanowi ona od 5 do 20% w stosunku do suchego lakierującego czynnika błonotwórczego.

Plastyfikator wybiera się spośród farmaceutycznie dopuszczalnych plastyfikatorów, na przykład PEG, alkoholu cetylowego lub cytrynianu trietylowego.

Nierozpuszczalny w soku żołądkowym czynnik błonotwórczy jest, korzystnie, kopolimerem kwasu metakrylowego, takim jak Eudragit L30D®, i stanowi on od 15 do 60% suchego złoża polimeru w stosunku do masy mikrogranulek.

W celu wzmocnienia odporności na wilgoć warstwy chroniącej przed sokiem żołądkowym, ewentualnie stosuje się środek poślizgowy wybrany spośród środków poślizgowych dopuszczalnych farmaceutycznie, korzystnie talk.

Warstwa chroniąca przed sokiem żołądkowym korzystnie składa się z od 90 do 95% czynnika błonotwórczego oraz równej ilości plastyfikatora i substancji hydrofobowej.

Według korzystnego rozwiązania wynalazku, pomiędzy warstwę aktywną a warstwę chroniącą przed sokiem żołądkowym wprowadza się co najmniej jedną warstwę pośrednią. Warstwa pośrednia może również zawierać substancję hydrofobową, która korzystnie stanowi pomiędzy 5 a 40% wagowych składnika aktywnego.

PL 198 355 B1

Warstwa pośrednia może zawierać substancję rozcieńczającą lub czynnik powlekający połączone z hydrofobowym plastyfikatorem.

Według korzystnego rozwiązania, mikrogranulki według wynalazku zawierają:

• warstwę składnika aktywnego, obejmującą składnik aktywny, lepiszcze wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych lepiszczy, substancję hydrofobową i niejonowy środek powierzchniowo czynny, • pierwszą warstwę ochronną, obejmującą jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych, hydrofobowych substancji rozcieńczających oraz lepiszcze wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych lepiszczy, • drugą, hydrofobową warstwę ochronną, obejmującą czynnik powlekający i hydrofobowy plastyfikator, • warstwę chroniącą przed sokiem żołądkowym, obejmującą czynnik tworzący błonę dojelitową, hydrofilowy plastyfikator i substancję hydrofobową.

Pierwsza pośrednia warstwa ochronna korzystnie zawiera mannitol (który jest niehigroskopowy), w ilości stanowiącej od 100 do 300%, a korzystnie 200% wagowych składnika aktywnego.

Warstwa ta zawiera również lepiszcze, wybrane spośród dopuszczalnych farmaceutycznie lepiszczy, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę, w ilości stanowiącej od 10 do 30%, a korzystnie 20% wagowych mannitolu.

Warstwa ta może ewentualnie zawierać środek poślizgowy, wybrany spośród farmaceutycznie dopuszczalnych środków poślizgowych, w tym przypadku talk (który jest niehigroskopowy), w ilości mniejszej niż 100% wagowych składnika aktywnego.

Druga warstwa ochronna składa się z rozpuszczalnego w wodzie czynnika powlekającego wybranego spośród farmaceutycznie dopuszczalnych czynników błonotwórczych, korzystnie hydroksypropylometylocelulozy, w ilości stanowiącej od 1 do 10%, korzystnie 5% wagowych mikrogranulek otrzymanych po nałożeniu pierwszej warstwy ochronnej.

W drugiej warstwie ochronnej korzystnie stosować się będzie hydrofobowy plastyfikator, taki jak Myvacet®, w ilości stanowiącej od 10 do 30% zastosowanego suchego lakierującego czynnika powlekającego.

Druga warstwa ochronna może zawierać środek poślizgowy, wybrany spośród farmaceutycznie dopuszczalnych środków poślizgowych, taki jak talk, w ilości stanowiącej od 10 do 50%, korzystnie 15% wagowych zastosowanego suchego lakierującego czynnika powlekającego.

Według korzystnego rozwiązania niniejszego wynalazku, warstwę aktywną nakłada się na obojętne jądro, składające się, na przykład, z sacharozy i skrobi, którego średnica wynosi pomiędzy 200 a 900 mikrometrów.

Mikrogranulki według wynalazku korzystnie mają wielkość cząstek pomiędzy 0,3 a 3 mm, korzystniej pomiędzy 0,4 a 2 mm. Według korzystnego rozwiązania, mikrogranulki według wynalazku zawierają:

od 35 do 45% substancji obojętnych, od 15 do 25% mannitolu, od 5 do 15% składnika aktywnego, od 8 do 15% hydroksypropylometylocelulozy, od 15 do 60% kopolimeru kwasu metakrylowego, od 0,5 do 1,5% oleju silikonowego, od 0,5 do 1,5% niejonowego środka powierzchniowo czynnego, od 1 do 6% plastyfikatora od 1 do 6% glicerydu, od 1 do 2% talku, gdzie procenty wyrażono jako procenty wagowe.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania mikrogranulek według wynalazku. Sposób ten charakteryzuje się tym, że przeprowadza się go w środowisku wodnym, bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika organicznego.

Sposób wytwarzania mikrogranulek określonych w zastrz. 1, obejmuje nakładanie poprzez rozpylanie na obojętne jądro, warstwy aktywnej oraz zewnętrznej warstwy ochronnej, a charakteryzuje się tym, że pomiędzy warstwę z substancją aktywną a warstwą chroniącą przed sokiem żołądkowym, wprowadza się co najmniej dwie warstwy ochronne pośrednie, przy czym wszystkie warstwy mikro6

PL 198 355 B1 granulki zawierają substancje hydrofobowe, a powlekanie prowadzi się w środowisku wodnym za pomocą wodnych zawiesin.

Korzystnie, sposób przeprowadza się w złożu fluidalnym z dyszą powietrzną.

Mikrogranulki ujawnione w niniejszym wynalazku będzie się przygotowywać stosując jakiekolwiek wyposażenie odpowiednie do przygotowywania i powlekania mikrogranulek, dobrze znane specjaliście w tej dziedzinie, a w szczególności konwencjonalnych mis, perforowanych mis lub urządzeń ze złożem fluidalnym z dyszą powietrzną.

Według korzystnego rozwiązaniem, mikrogranulki według wynalazku otrzymuje się, korzystnie w złożu fluidalnym z dyszą powietrzną, przez kolejne rozpylanie na obojętne jądro:

• wodnej zawiesiny składnika aktywnego i substancji hydrofobowej, • ewentualnie wodnej zawiesiny substancji rozcieńczającej, • ewentualnie wodnej zawiesiny czynnika powlekającego i hydrofobowego plastyfikatora, oraz • wodnej zawiesiny czynnika chroniącego w soku żołądkowym, znanego również jako czynnik tworzący błonę dojelitową.

Według szczególnie korzystnego rozwiązaniem, mikrogranulki według wynalazku otrzymuje się, w złożu fluidalnym z dyszą powietrzną, przez kolejne rozpylanie na obojętnejądro:

• wodnej zawiesiny składnika aktywnego i oleju silikonowego, • wodnej zawiesiny mannitolu, • wodnej zawiesiny hydroksypropylometylocelulozy, oraz • wodnej zawiesiny czynnika chroniącego w soku żołądkowym.

Po każdym etapie rozpylania, korzystnie następuje przesiewanie i suszenie w temperaturze poniżej temperatury topnienia każdego ze składników wchodzących w skład kompozycji mikrogranulek na rzeczonym etapie.

Mikrogranulki otrzymane według tego sposobu korzystnie zawierają mniej niż 1,5%, korzystnie 0,5% wagowych wody.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający przedmiotowe mikrogranulki lub otrzymane w/w sposobem, zawierające od 5 do 60 mg składnika aktywnego. Preparaty korzystnie mają postać twardych kapsułek żelatynowych, zawierających w przybliżeniu od 5 do 60 mg składnika aktywnego.

Inne cechy i zalety niniejszego wynalazku staną się oczywiste w świetle poniższego przykładu.

P r z y k ł a d

Mikrogranulki przygotowuje się w urządzeniu ze złożem fluidalnym z dyszą powietrzną typu Ohlman, przy czym te mikrogranulki mają następujący skład:

Skład	Procenty wagowe
Substancje obojętne	39,3
Lansoprazol	9,2
^Pharmacoa^{t 630}®	11,0
Dimethicone®	0,9
Potysorbate ⁸⁰®	0,9
Mannitol	18,3
^Myvace1®	0,9
Talk	1,4
Eridragit L30D®	15,0
Cytrynian trietylowy	1,5
Gelricire 50/13®	1,5

a) Nakładanie składnika aktywnego

Miesza się oczyszczoną wodę i kolejno dodaje Pharmacoat 603® (produkowany przez Seppic), Polysorbate 80® (produkowany przez Seppic), Dimethicone® (produkowany przez Lambert et Riviere) i składnik aktywny.

PL 198 355 B1

Mieszanie zawiesiny utrzymuje się podczas nakładania na obojętne jądra umieszczone w złożu fluidalnym z dyszą powietrzną.

Następnie, powleczoną substancję obojętną przesiewa się i suszy w ciągu czterech godzin w temperaturze wynoszącej w przybliżeniu 50°C.

b) Wstępne nakładanie Pharmacoat®/mannitolu

Przygotowuje się zawiesinę do wstępnego nakładania składającą się z 4% wagowych Pharmacoat 603®, 20% wagowych Mannitol 25® (produkowanych przez Roquette) i 76% wody oczyszczonej. Na otrzymaną w opisany powyżej sposób powleczoną i wysuszoną substancję obojętną rozpyla się tę zawiesinę do wstępnego nakładania. Następnie, obojętną substancję po wstępnym nakładaniu przesiewa się i suszy w ciągu jednej do czterech godzin w temperaturze wynoszącej w przybliżeniu 50°C.

c) Wstępne nakładanie Pharmacoat®/Myvacet®

Ten etap wstępnego nakładania przeprowadza się w takich samych warunkach, jak etap wstępnego nakładania Pharmacoat®/mannitolu.

Podczas przeprowadzania etapów a), b) i c), podczas rozpylania zawiesiny temperaturę granulek utrzymuje się pomiędzy 26 a 28°C.

d) Powlekanie Eudragit L30D®/Gelucire®

Przygotowuje się wodną zawiesinę powlekającą, zawierającą Eudragit L30D®, cytrynian trietylowy i Gelucire 50/13®, przy czym Gelucire® (produkowany przez Gattefosse) dodaje się stopiony w temperaturze 50°C. Następnie, powleczone mikrogranulki przesiewa się i suszy w ciągu czterech godzin w temperaturze wynoszącej w przybliżeniu 45°C, po czym posypuje się talkiem. Utrata masy podczas suszenia mikrogranulek pozostaje w zakresie od 0,5 do 1% po 15 minutach w temperaturze 95°C, pod koniec każdego z etapów od a) do d).

Otrzymane mikrogranulki posiadają następujące właściwości

Zawartość (mg/g)	91,7
Test odporności na sok żołądkowy (% wagowe)
po 2 h w pH 1,2	4,14
i następnie po 30 minutach w pH 6,8	82,70

Zgodnie z Farmakopeą Europejską, testy rozpuszczania się in vitro przeprowadza się stosując mieszadło obrotowe z szybkością 100 obrotów/minutę, w 750 ml wody w temperaturze 37°C ± 0,5°C i w pH = 1,2, do której dodaje się, po dwóch godzinach, 250 ml wodnego roztworu Na3PO4 o pH = 12,5, otrzymując 1 litr roztworu o pH = 6,8.

Claims

1. Mikrogranulka zawierająca inhibitor żołądkowej pompy protonowej, z wyjątkiem omeprazolu, obejmująca aktywną warstwę zawierającą składnik aktywny oraz zewnętrzną warstwę dla ochrony przed sokiem żołądkowym, znamienna tym, że zarówno warstwa aktywna jak i warstwa chroniąca przed sokiem żołądkowym zawiera co najmniej jedną substancję hydrofobową wybraną w celu zwiększenia stabilności mikrogranulki podczas przechowywania, przy czym mikrogranulka nie zawiera związku zasadowego i jonowego środka powierzchniowo czynnego.

2. Mikrogranulka według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja hydrofobowa obecna w warstwie aktywnej stanowi od 5 do 40% wagowych składnika aktywnego.

3. Mikrogranulka według zastrz. 1, znamienna tym, że substancję hydrofobową obecną w warstwie aktywnej wybiera się spośród olei silikonowych.

4. Mikrogranulka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa aktywna zawiera od 5 do 15%, w stosunku do masy składnika aktywnego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego, korzystnie polisorbatu.

5. Mikrogranulka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa aktywna zawiera lepiszcze, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę.

6. Mikrogranulka według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa chroniąca przed sokiem żołądkowym korzystnie składa się z od 90 do 95% czynnika błonotwórczego oraz równej ilości plastyfikatora i substancji hydrofobowej.

PL 198 355 B1

7. Mikrogranulkawedług zastrzl , z namiennatym, że s ubstancjęh ydrofobowąo becnąwwaa stwie nyrwuiąnsj prasd ugaiem ewłądawedm wybiera uię upwśród glicerydów.

8. Mn^^^g^^nu^^aweddłg zantrz.6, znnmiiennntymi. że plastydkatowstancwi ob5 dd20% weggwyny sunhegw lsaiergjąnegb czynnikn Ołbubtwórnaegg.

9. Mikrobranulkaweeługzastrz.6, z nnmiiennntymi. że cnaduik błosu-werccastasuwi obi 5dd 6%% ugnyegb ałben pblimerg w utbuguag db mnuy miarbgrnugiai.

5%. Mikrobranulkaweeługzastrz.6 albs9, znnmiennntyrn. że ccayuikbłosu-werccaj eeU kabplimerem awnug metsardlbwegb, tnaim jna Ebdrngit L3%D®.

55. Mikrobranulkaweeług za-UZa 1, z nnmiennntym. że ppmięędawetstwe asrydwc i wetstwe nhrbuiąną praed ubaiem ebłądabwdm anwiern nb unjmuiej jeduą wnrutwę pbśreduią.

50. Miarograugian według anutra. 5 5, nnaminnna tym, ee anedn miarggrnuuian anwiern • wnrutwę uałsduias naty^uegb, bSejmbjąną uałnduia natywud, lepiuanae wdOrnue upbśród fnrmnnegtdnauie dbpbuanasludny lepiuanad, ubOutsunję yddrbfbObwą i uiejbubwd śrbdea pbwieranyuibwb naduud, • pierwuaą wnrutwę bnyrbuuą, bOejmująną jeduą luO więnej fsrmsnebtdnauie dbpbuanasludny, yddrbfbObwdny ubOutsunji rbanieńnanjąndny brna lepiuanae, • drugą, yddrbfbObwą wnrutwę bnyrbuuą, bOejmująną naduuia pbwleanjąnd i yddrbfbObwd plnutdfiantbr, • wnrutwę nyrbuiąną praed ubaiem ebłądabwdm, bOejmująną naduuia twbraąnd Ołbuę dojelitbwą, yddrbfilbwd plsutdfiastbr i ubOutsunję yddrbfbObwą.

53. Mikrobrasulkaweełubzantrz. 15, z nnmiennntym. że pieerwsawetstwe obhrc>guczawiesa msuuitbl i ubOutsunję rbanieńnasjąną.

54. Mikrobrasulka wf^c^ług zanu-z. 15 albO 15, zr^ć^r^ii^r^r^ći tym, że drugg wetstwe ο-Μιτό-πη uałsds uię a rbapbuanasluegb w wwdaie naducian pbwleasjąnegb, tnaiegw jna yddrgaudprgpdlbmetdlbnelblbas, i yddrgfbObwegg plnutdfiantbrn, tnaiegw jna Mdvnnet®.

55. Mikrzbrasulkaweełubzastrz. 1. z nnmiennntym. że asrywaą ncsrand sięnc żbOjętue jądrg brna tdm, ee wielagść naąutai miarggrnuglai wdugui pgmiędad %,3 n 3 mm.

56. Miarggrnuglan wedłgg anutra. 5, nnaminnna tyi, ee anwiern

- bd 35 db 45% ugOutnucji bObjętUdny,

- bd 5 5 db 05% mnuuitblg,

- bd 5 db 55% uałnduian natdwuegg,

- bd 8 db 55% yddrbaudprbpdlbmetdlbcelblbad,

- bd 5 5 db 6%% abpblimerg awnug metnardlbwegg,

- bd %,5 db 5,5% blejg uiliagugwegg,

- bd %,5 db 5,5% ciejbugwegg śrbdan pgwieracyuibwg caduuegg,

- bd 5 db 6% plnutdfiantbrn

- bd 5db 6% glicerydu,

- bd 5db 0% tnlag, gdaie prgceutd wdrnegug jnag prgceutd wnggwe.

57. Sppsśó iwrtwaczania mikrobranuleS okreSlonu^,dh w ζθ-^ό. 1, obOjmującc nu-aa-ldsie pppraea rgapdlnuie un bObjętue jądrg, wnrutwd nat^uej brna aewuętrauej wnrutwd gcyrguuej, nnaminnny tyi, ee pgmiędad wnrutwę a ugOutnucją -at^uą n wnrutwą chroniącą praed ugaiem ebłądabwdm, wprgwndan uię cg unjmuiej dwie wnrutwd bcyrguce pgśreduie, prad cadm wuadutaie wnrutwd miarggrnuglai anwierają ubOutnucje yddrgfbObwe, n pgwleanuie prgwndai uię w śrbdbwiuab wbdudm an pgmgcą wbdudcy anwieuiu.

58. Sppsśó weełub ζε^-ήζ. 15, żnamienna tym, że ncMa-asie przaerowenda żię w żłobu 1luidnludm a dduaą pgwietrauą.

59. Przep-at fatmuncs-ydcnu,znnmiennatym. że zawiesamikrobrasulkioSreSlosuw zas^Za 1 IuO btradmnue upgubOem gareślbUdm w anutra. 5 7, anwiernjącd bd 5 db 6% mg uałnduian natdwuegg.

Departament Wdanwuictw UP RP

Nnałna 5% ega. Ceun 0,%% ał.