CN1351494A - 不溶于胃液的微粒、其制备方法和药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有除了奥美拉唑之外的胃质子泵抑制剂的不溶于胃液的微粒,这种微粒每个包括含有活性成分的活性层以及提供在胃液中的不溶性的外层。本发明特征在于活性层和提供在胃液中的不溶性的层各含有选择的增强微粒贮存稳定性的疏水性物质,并且特征还在于这种微粒不含任何碱性化合物和任何离子表面活性剂。

Description

不溶于胃液的微粒、其制备方法和药物制剂

本发明涉及除奥美拉唑之外的胃质子泵抑制剂的药物制剂。这种制剂是整个过程中具有改善的稳定性的不溶于胃液的微粒形式。

本发明另外还涉及制备所述微粒的方法和含有它们的药物制剂。

本发明范围内的质子泵抑制剂是除奥美拉唑之外的苯并咪唑或噻奥咪唑(thienoimidazole)衍生物及其可药用盐。

本发明范围之内的质子泵抑制剂特别包括兰索拉唑、泮托帕唑、派帕唑(perprazole)、帕里帕唑(pariprazole)、雷米诺帕唑(leminoprazole)、噻莫拉唑和它们的药物上可接受的盐。

质子泵抑制剂已知用于涉及到胃酸过量分泌，例如食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗和预防。

这些化合物也可用于抗艾滋病治疗之后的病人以及患有胃食管反流和促胃泌素瘤病人。

最后，这些化合物在牛皮癣和螺杆菌属(Helicobacter)引起的感染的治疗中有用。

本发明的苯并咪唑衍生物是能够在酸性或中性介质中分解的化合物，其结果是含有它们的制剂必须是：

-肠溶的，以便活性成分到达小肠，和

-较小程度上耐热、耐湿、抗有机溶剂和防光。

本发明涉及含有至少两种疏水性物质的质子泵抑制剂的一种不溶于胃液的新型制剂，它的作用是改善制剂贮藏的稳定性。

现有技术中已经有含有苯并咪唑衍生物和疏水性物质的制剂，但是这种制剂不能特别用于增加制剂的稳定性。此外，这些制剂含有碱性化合物和/或离子表面活性剂。

WO96/01624公开了由含有质子泵抑制剂的肠溶微粒制备的片剂。本发明公开的目的是制备微粒，它可以压片，而无需改变它们肠溶层的性质。为了达到希望的机械性能，肠溶层必需含有增塑剂，例如聚山梨醇酯、PEGs和鲸蜡醇。肠溶层例如是，由74-80％的甲基丙烯酸共聚物、16-23％的枸橼酸三乙酯和1-3％的甘油单酯/甘油二酯混合物。WO96/01624公开了用于改善颗粒可压片性的特定的增塑剂在肠溶层中的使用。此外，公开的组合物含有离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠或碱性盐，例如磷酸钙。

WO97/12581公开了不含有任何碱化化合物的稳定的奥美拉唑颗粒。常规地，肠溶层包括增塑剂，例如枸椽酸三乙酯。这种颗粒可含有显示疏水性的润滑剂。此外，具有碱性性质的离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，或聚乙烯聚吡咯烷酮，与活性成分结合。

WO98/19668公开了奥美拉唑颗粒，它的稳定性通过在肠溶衣和活性成分之间插入屏障层而被改善。屏障层用于保护活性成分，使之免于周围环境的水分和具有酸性性质的肠溶聚合物的破坏。该文献没有建议在屏障层采用疏水性物质，但是它可含有质量比为0.4％的Simethicone^(二甲基硅油)，以活性成分重量计。在肠溶衣中采用Myvacet^作为增塑剂。这种颗粒由可包括镁、钙或铝氢氧化物或氧化物、磷酸三钠或三硅酸镁的碱性核组成。

涉及到希望增强稳定性的质子泵抑制剂固体口服制剂的现有技术文献公开了含有疏水性物质的制剂，但是这些文献并未教导这些疏水性物质用于增强贮存的稳定性。相反地，在这些文献中，疏水性物质习惯上用作肠溶层的增塑剂(WO96/01624、WO97/12581和WO98/19668)，润滑剂(WO97/12581)或粘合剂(WO98/19668)。此外，它们公开的组合物包括碱性化合物或离子表面活性剂。

为了提高不溶于胃液、含有质子泵抑制剂的制剂的贮存稳定性的持续时间，在现有技术中已经提出了一项向这种制剂中引入碱性物质和疏水性物质的提议。

WO98/52564公开了苯并咪唑颗粒，包含由活性成分与碱性物质相结合的层，由疏水性物质组成的屏障层，和肠溶层包衣的惰性核。疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸或鲸蜡醇。碱性物质是，例如，氨水、氢氧化铵或碳酸铵。

WO98/52564通过在活性成分和肠溶衣之间插入疏水膜以及通过采用碱性物质与活性成分结合，来改善苯并咪唑颗粒稳定性。

现有技术中也有两篇文献，它们涉及不溶于胃液、非微粒形式并含有疏水性物质的质子泵抑制剂制剂。

WO96/31213涉及适于兽医用途或适用于吞咽困难的病人的质子泵抑制剂的糊状口服制剂。这种制剂长期贮存稳定。它包括疏水油状液体载体和疏水性增稠剂。油状载体是，例如，Miglyol 810^。增稠剂是鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、液体石蜡或氢化蓖麻油。这种制剂也包括碱化剂，例如山梨酸钾或三乙醇胺。本文献特别教授了半固体制剂。

EP769938公开了含有对水分、氧化和胃液不稳定的活性成分的延长释药软胶囊。

常规的软胶囊主要由许多水合明胶物和证明与活性成分不相容的各种助剂组成。EP769938通过将活性成分与明胶壳体隔开，确保含有水分-敏感的活性成分的软胶囊的稳定性。EP769938的软胶囊如下组成：

—含有活性成分和70％硅氧烷的核，

—以明胶、山梨醇和甘油组成的第一层包衣，

—以硅氧烷膜包衣。

EP769938的教导局限于不溶于胃液的软胶囊。

现有技术不存在由含有苯并咪唑衍生物的微粒制成的不溶于胃液的制剂，所述制剂贮存稳定、不含有碱性物质并且在活性层和肠溶层都含有疏水性物质。

本发明的目的是提供由除奥美拉唑之外的胃质子泵抑制剂微粒制备的不溶于胃液的制剂，这种制剂贮存上具有改善的长期稳定性、另外还显示希望的治疗性能，换言之，一定程度的抗酸性介质溶解性和在中性介质中的迅速溶解性。

本发明涉及到除奥美拉唑之外的质子泵抑制剂的一种不溶于胃液的新型制剂，它含有几种选择的疏水性物质以便在获得希望的溶解曲线的同时增强活性成分的稳定性。

作为本发明主题的微粒最好是：

·不具有碱性化合物，即，其pH超过或等于7，例如氨基碱，例如铵或三乙醇胺；羧酸盐，例如枸椽酸钠或山梨酸钾；钠、铝、钾、镁或钙的碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物或氧化物；三硅酸镁；三(羟甲基)氨基甲烷；天然粘土，例如蒙脱石；甘油磷酸钠；硼酸钠；有机缓冲剂；或聚乙烯聚吡咯烷酮；

·不具有离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸盐，和

·不具有痕量的有机溶剂。

按照本发明的微粒含有除了奥美拉唑之外的质子泵抑制剂，每个包括含活性成分的活性层和胃液防护外层。它们的特征在于活性层和胃液防护层各包含至少一种选择的疏水性物质，以增强微粒贮存稳定性。本发明的微粒不含有碱性化合物和离子表面活性剂。

选择不与活性成分起化学反应、在制备期间易于加工和与使用的赋形剂相容的疏水性物质。

在本发明的上下文中，术语“疏水性物质”理解成能够增强微粒贮存稳定性的任何物质，特别是显示小于15的HLB、或不吸湿的、或事实上不溶于水、或形成水蒸汽不能渗透的膜的任何物质。

在活性层中，疏水性物质以活性成分重量计优选表示为5和40％之间。最好选自硅油。

在活性层中以活性成分重量计，包含5至15％的非离子表面活性剂也是可行的，非离子表面活性剂优选聚山梨醇酯(Montanox 80^或Montane 20-60^)。

活性层有益地含有选自药学上可接受的粘合剂的粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素，质量比例优选相当于活性成分重量的30至50％。

胃液防护外层有益地由在胃液中起保护作用的成膜剂、疏水性物质和亲水性增塑剂组成。

有益地，存在于胃液防护层中的疏水性物质选自制药工业常用的蜡、油和它们的混合物，优选甘油酯，例如Gélucire^，比例为成膜剂的干燥釉料的5至20％。

增塑剂选自药学上可接受的增塑剂，例如PEGs、鲸蜡醇或枸橼酸三乙酯。

增塑剂相当于成膜剂的干燥釉料重量的5至20％，有益地为10％。

不溶于胃液的成膜剂有益地是甲基丙烯酸的共聚物，例如Eudragit L30D，以微粒的质量计干燥聚合物沉积物比例为15至60％。

为了加强胃液防护层的耐湿性，选择性地采用选自药学上可接受的润滑剂的润滑剂，有益地为滑石。

胃液防护层有益地由90至95％的成膜剂和等量的增塑剂和疏水性物质组成。

按照本发明优选的实施方案，至少一层中间层被插入活性层和胃液防护层之间。中间层也可含有疏水性物质，它优选活性成分重量的5和40％之间。

中间层可包括稀释物或结合疏水性增塑剂的包衣剂。

按照优选的实施方案，按照本发明的微粒包括：

·活性成分层，含有活性成分、选自药学上可接受的粘合剂的粘合剂、疏水物质和非离子表面活性剂，

·第一保护层，含有一种或多种药学上可接受的疏水性稀释物和选自药学上可接受的粘合剂的粘合剂，

·第二疏水性保护层，含有包衣剂和疏水性增塑剂，

·胃液防护层，含有肠溶成膜剂、亲水性增塑剂和疏水性物质。

第一中间保护层有益地包括甘露糖醇(它是不吸湿的)，质量比例相当于活性成分重量的100至300％，优选200％。

该层也包括选自药学上可接受的粘合剂的粘合剂，有益地为羟丙基甲基纤维素，比例相当于甘露糖醇重量的10至30％，优选20％。

在这种保护层中可选择性地包括选自药学上可接受的润滑剂的润滑剂，这种情形下是以活性成分重量计比例小于100％的滑石(它是不吸湿的)。

第二保护层由选自药学上可接受的成膜剂的水溶性包衣剂组成，有益地为羟丙基甲基纤维素，比例相当于涂敷第一保护层之后所得的微粒重量的1至10％，优选为5％。

第二保护层中可有益地采用疏水性增塑剂，例如Myvacet^，比例相当于采用的包衣剂的干燥釉料的10至30％。

第二保护层可包含选自药学上可接受的润滑剂的润滑剂，例如滑石，比例相当于使用的包衣剂干燥釉料重量的10至50％，优选为15％。

按照本发明优选的实施方案，活性层涂敷在例如由蔗糖和淀粉组成的中性核上，中性核的直径在200和900微米之间。

按照本发明的微粒优选具有0.3和3mm之间的粒度，更优选在0.4和2mm之间。

按照优选的实施方案，本发明的微粒含有：

—35至45％的中性物质，

—15至25％的甘露糖醇，

—5至15％的活性成分，

—8至15％的羟丙基甲基纤维素，

—15至60％的甲基丙烯酸共聚物，

—0.5至1.5％的硅油，

—0.5至1.5％的非离子表面活性剂，

—1至6％的增塑剂，

—1至6％的甘油酯，

—1至2％的滑石，

百分比表示以重量计。

本发明的另一项主题是按照本发明的微粒制剂的制备方法。这种方法特征在于它是在未采用任何有机溶剂的含水介质中进行。

本发明公开的微粒借助于本领域熟练技术人员已知的适于制备和包衣微粒的任何设备和，以及特别借助于常规锅、穿孔锅或流化空气床类型的设备，可制得本发明公开的微粒。

按照优选的实施方案，按照本发明的微粒通过由以下物质连续的喷雾，涂敷在中性核上制备，优选在流化空气床中进行：

·活性成分的水悬浮液和疏水性物质的水悬浮液，

·选择性地稀释物质的水悬浮液，

·选择性地包衣剂的水悬浮液和疏水性增塑剂的水悬浮液，和

·胃液防护剂，也被称为肠溶成膜剂的水悬浮液。

按照非常有价值的实施方案，按照本发明的微粒在流化空气床中通过以下物质连续的喷雾，涂敷在中性核上：

·活性成分的水悬浮液和硅油的水悬浮液，

·甘露糖醇的水悬浮液，

·羟丙基甲基纤维素的水悬浮液，

·胃液防护剂的水悬浮液。

每个喷雾阶段之后最好进行筛选，并且在所述阶段以低于沉淀在微粒组合物中的每个化合物熔点的温度干燥。

按照这种方法所得的微粒有益地含有以重量计小于1.5％、优选为0.5％的水。

本发明的最后一项主题是含有按照本发明能够通过以上介绍的方法制备的微粒的药物制剂；这些制剂最好是大约含有5至60mg的活性成分的硬明胶胶囊形式。

本发明的其它特征和优点根据以下的实施例会变得明显。

实施例

微粒在Ohlman型流化空气床设备中制备，这些微粒具有下列成分：

成分	质量百分比
		中性物质	39.3
兰索拉唑	9.2
		Pharmacoat 630	11.0
Dimethicone(二甲基硅油)	0.9
		Polysorbate 80(聚山梨醇酯)	0.9
甘露糖醇	18.3
		Myvacet	0.9
滑石	1.4
		Eudragit L30D	15.0
柠檬酸三乙酯	1.5
		Gélucire 50/13	1.5

a)成分的应用

搅拌纯净水并相继加入Pharmacoat 603^(Seppic生产)、Polysorbate80^(Seppic生产)、Dimethicone^(Lamber et Rivière生产)和活性成分。

在涂敷置于流化空气床上的中性核期间，保持悬浮液搅拌。

随后筛选包衣过的中性物质并在大约50℃干燥四小时。

b)Pharmacoat^/甘露糖醇预涂敷

制备由4％重量的Pharmacoat 603^、20％重量的Mannitol 25^(甘露糖醇)(均由Roquette生产)和76％的纯净水组成的预涂敷的悬浮液。

以预涂敷的悬浮液对以上得到的包衣和干燥过的中性物质喷雾。

随后筛选预涂敷过的中性物质，接着在大约50℃干燥一至四小时。

c)Pharmacoat^/Myvacet^预涂敷

这种预涂敷阶段在与Pharmacoat^/甘露糖醇预涂敷阶段相同的条件下进行。

在阶段a)、b)和c)的过程中，悬浮液喷雾期间颗粒的温度维持在26和28℃之间。

d)Eudragit L30D^/Gélucire^包衣

制备含有Eudragit L30D^、枸橼酸三乙酯和Gélucire 50/13^的含水包衣悬浮液，加入的Gélucire^(Gattefoss é制备)在50℃熔化。

随后筛选包衣过的微粒并在大约45℃下干燥四小时，然后以滑石润滑。

a)至d)阶段的每个末期，在95℃下15分钟之后，微粒的干燥损失在0.5至1％级。

所得的微粒具有下列性质：

含量(mg/g)	91.7
		测试对胃液的抵抗性(质量％)pH1.2条件下2小时之后然后在pH6.8放置30分钟	4.1482.70

按照欧洲药典，以转速为100回转/分钟的浆式装置，在750ml的水中于37℃±0.5℃和pH＝1.2的条件下进行体外溶出试验，2小时之后加入pH＝12.5的250mlNa₃PO₄水溶液，以获得1 l的pH＝6.8的溶液。

Claims (19)

1.含有除奥美拉唑之外的胃质子泵抑制剂的微粒，包括含有活性成分的活性层和胃液防护外层，其特征在于活性层和胃液防护层每层包含至少一种选择的疏水性物质，以便增强微粒贮存稳定性，并且其特征还在于这种微粒不含碱性化合物和离子表面活性剂。

2.如权利要求1的微粒，其特征在于存在于活性层中的疏水性物质相当于活性成分重量的5至40％。

3.如权利要求1或2的微粒，其特征在于存在于活性层的疏水性物质选自硅油。

4.如权利要求1至3之一的微粒，其特征在于活性层含有相当于活性成分重量的5至15％的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯。

5.如权利要求1至4之一的微粒，其特征在于活性层包含粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素。

6.如前面的权利要求之一的微粒，其特征在于胃液防护层由90至95％的成膜剂和等量的增塑剂和疏水性物质组成。

7.如前面的权利要求之一的微粒，其特征在于胃液防护层中的疏水性物质选自甘油酯。

8.如权利要求6或7之一的微粒，其特征在于增塑剂相当于成膜剂的干燥釉料重量的5至20％。

9.如权利要求6至8之一的微粒，其特征在于成膜剂含有相当于微粒质量的15至60％的干燥聚合物沉积。

10.如权利要求6至9之一的微粒，其特征在于成膜剂是甲基丙烯酸的共聚物，例如Eudragit L30D^。

11.如前面的权利要求之一的微粒，其特征在于至少一种中间层被插入活性层和胃液防护层之间。

12.如权利要求11的微粒，其特征在于每个微粒包括

·活性成分层，含有活性成分、选自药学上可接受的粘合剂的粘合剂、疏水性物质和非离子表面活性剂，

·第一保护层，含有一种或多种药学上可接受的疏水性稀释物和的粘合剂，

·第二疏水性保护层，含有包衣剂和疏水性增塑剂，

·胃液防护层，含有肠溶成膜剂、亲水性增塑剂和疏水性物质。

13.如权利要求12的微粒，其特征在于第一保护层含有甘露糖醇作为稀释物。

14.如权利要求12或13的微粒，其特征在于第二保护层是由水溶性包衣剂，例如羟丙基甲基纤维素，和疏水性增塑剂，例如Myvacet^，组成。

15.如前面的权利要求之一的微粒，其特征在于活性层被涂敷至中性核上，并且微粒的粒度在0.3和3mm之间。

16.如前面的权利要求之一的微粒，其特征在于它含有：

—35至45％的中性物质，

—15至25％的甘露糖醇，

—5至15％的活性成分，

—8至15％的羟丙基甲基纤维素，

—15至60％的甲基丙烯酸共聚物，

—0.5至1.5％的硅油，

—0.5至1.5％的非离子表面活性剂，

—1至6％的增塑剂，

—1至6％的甘油酯，

—1至2％的滑石，

百分比表示以重量计。

17.如前面的权利要求之一的微粒的制备方法，其特征在于它在含水介质中进行。

18.如权利要求17的方法，其特征在于涂敷在流化空气床上进行。

19.含有如权利要求1至16之一，或者按照权利要求17或18的方法制备的微粒的药物制剂，含有大约5至60mg的活性成分。