NO331643B1

NO331643B1 - Mikrogranuler som ikke er loselige i magesaft, fremgangsmater for a oppna det samme og farmasoytiske preparater

Info

Publication number: NO331643B1
Application number: NO20015480A
Authority: NO
Inventors: Pascal Suplie; Bruno Criere; Pascal Oury
Original assignee: Ethypharm Lab Prod Ethiques
Priority date: 1999-05-21
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2012-02-13
Also published as: AR024036A1; SK287605B6; ATE247960T1; HU227590B1; HRP20010940A2; HUP0201304A2; KR100603915B1; SK16322001A3; NO20015480D0; WO2000071121A1; YU82301A; GEP20053580B; DK1178799T3; EP1178799A1; EA003943B1; ZA200109472B; JP5344781B2; MXPA01011973A; AU771759B2; EE04902B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse omhandler mikrogranuler som er uløselige i magesaft og som inneholder en gastrisk protonpumpeinhibitor, med unntak av omeprazol, som hver omfatter et aktivt lag som inneholder det aktive prinsippet og et ytre lag som tilveiebringer uløselighet i magesaft. Oppfinnelsen er karakterisert ved at det aktive laget og laget som tilveiebringer uløselighet i magesaft hver inneholder en hydrofob substans valgt for å øke lagringsstabiliteten til mikrogranulene, og karakterisert ved at mikrogranulene er fri for enhver alkalisk forbindelse og ethvert ionisk overflateaktivt stoff.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en farmasøytisk formulering av en mageprotonpumpeinhibitor med unntak av omeprazol. Denne formuleringen er i form av mikrogranuler som er uløselige i magesaft og som har en forbedret stabilitet over tid.

Foreliggende oppfinnelse omhandler i tillegg fremgangsmåten for å fremstille nevnte mikrogranuler og de farmasøytiske preparatene som omfatter dem.

Mageprotonpumpeinhibitorene som faller innenfor omfanget til den foreliggende oppfinnelsen er benzimidazol- eller tienoimidazolderivater, med unntak av omeprazol, og deres farmasøytisk akseptable salter.

Protonpumpeinhibitorene som faller innenfor omfanget med den foreliggende oppfinnelsen inkluderer spesielt lansoprazol, pantoprazol, perprazol, pariprazol, leminoprazol, timoprazol og deres farmasøytisk akseptable salter.

Protonpumpeinhibitorer er kjent for behandlingen og forhindringen av sykdommer relatert til overdreven sekresjon av magesyre, så som øsofagitt, gastritt, duodenitt, magesår og duodenalsår.

Disse forbindelsene kan også bli benyttet i pasienter som følger en anti-AIDS terapi, og i pasienter som lider av gastrospiserørstilbakestrømning eller fra gastrinom.

Endelig er disse forbindelsene for anvendelse i behandlingen av psoriasis og infeksjoner forårsaket av Helicobacter.

Benzimidazolderivatene i den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser som er i stand til å dekomponere i surt eller nøytralt medium, med det resultat at en formulering som omfatter dem må være:

- enterisk, for at det aktive prinsippet skal nå tynntarmen, og

- beskyttet mot varme, fuktighet, organiske løsningsmidler og lys, i en mindre grad.

Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny formulering som er uløselig i magesaft, av en protonpumpeinhibitor som omfatter minst to hydrofobe substanser, hvis rolle er å forbedre stabiliteten til formuleringen ved lagring.

Formuleringer som omfatter et benzimidazolderivat og en hydrofob substans eksisterer allerede i kjent teknikk, men denne substansen blir ikke spesielt benyttet for å øke stabiliteten til formuleringen. I tillegg omfatter disse formuleringene mekaniske forbindelser og/eller ioniske overflateaktive stoffer.

WO 96/01624 angir tabletter dannet fra enteriske mikrogranuler som omfatter en protonpumpeinhibitor. Hensikten med oppfinnelsen som er angitt er å fremstille mikrogranuler som kan bli formet til tabletter uten å modifisere egenskapene til deres enteriske lag. For å oppnå de ønskede mekaniske egenskapene må det enteriske laget omfatte bløtgjørere, så som polysorbater, PEG'er og cetylalkohol. Det enteriske laget er f.eks. bestående av 74-80 % av en metakrylisk polymer, 16-23 % av trietylcitrat og 1-3 % av en monoglyserid/diglyseridblanding. WO 96/01624 angir anvendelsen av en spesifikk bløtgjører i det enteriske laget for å bedre evnen til granulene til å bli formet til tabletter. I tillegg omfatter de angitte sammensetningene et ionisk overflateaktivt stoff, så som natriumlaurylsulfat, eller et alkalisk salt, så som kalsiumfosfat.

WO 97/12581 angir stabile omeprazolgranuler uten noen basifiserende forbindelser. Fordelaktig omfatter det enteriske laget en bløtgjører, så som trietylcitrat. Granulene kan omfatte smøremidler som viser hydrofobe egenskaper. Videre blir et ionisk overflateaktivt stoff, så som natriumlaurylsulfat, eller krospovidon, som har en alkalisk natur, kombinert med det aktive prinsippet.

WO 98/19668 angir omeprazolgranuler, hvis stabilitet er forbedret ved å innskyte et barrierelag mellom den enteriske beleggingen og det aktive prinsippet. Dette barrierelaget fungerer ved å beskytte det aktive prinsippet fra omkringliggende fuktighet og fra den enteriske polymeren, som har en sur natur. Dette dokumentet antyder ikke anvendelsen av en hydrofob substans i barrierelaget, men den kan omfatte Simethicone<®>i et forhold beregnet ved masse på 0,4 % med hensyn til vekten av det aktive prinsippet. Myvacet<®>blir benyttet som bløtgjører i det enteriske laget. Granulene er bestående av en alkalisk kjerne som kan omfatte magnesium, kalsium eller aluminiumhydroksider eller oksider, trinatriumfosfat eller magnesiumtrisilikat.

Dokumentene fra kjent teknikk som omhandler faste orale formuleringer av protonpumpeinhibitorer, for hvem det er ønskelig å øke stabiliteten, angir formuleringer som omfatter hydrofobe substanser, men disse dokumentene angir ikke at de hydrofobe substansene er til anvendelse for å øke stabiliteten ved lagring. I motsetning til dette, i disse dokumentene, blir de hydrofobe substansene fordelaktig benyttet som bløtgjørere i det enteriske laget (WO 96/01624,

WO 97/12581 og WO 98/19668), som smøremidler (WO 97/12581) eller som bindemidler (WO 98/19668). Videre omfatter sammensetningene som de angir alkaliske forbindelser eller ioniske overflate aktive stoffer.

For å forbedre varigheten av stabiliteten ved lagring av formuleringer som er uløselige i magesaft som omfatter en protonpumpeinhibitor, har det blitt gjort et forslag i den kjente teknikken på å introdusere en alkalisk substans og en hydrofob substans inn i formuleringen.

WO 98/52564 angir benzimidazolgranuler som omfatter en inert kjerne belagt med et lag som omfatter det aktive prinsippet i kombinasjon med en alkalisk substans, med et barrierelag bestående av en hydrofob substans, og med et enterisk lag. Den hydrofobe substansen er en polyalkylsiloksan, en mineralolje, isopropylmyristat, stearinsyre eller cetylalkohol. Den alkaliske substansen er f.eks. ammoniakk, ammoniumhydroksid eller ammoniumkarbonat.

W098/52564 tilveiebringer en forbedring i stabiliteten av benzimidazolgranuler ved å innsette en hydrofob film mellom det aktive prinsippet og den enteriske beleggingen, og ved å anvende en alkalisk substans i kombinasjon med det aktive prinsippet.

Det eksisterer også i kjent teknikk to dokumenter relatert til formuleringen av en protonpumpeinhibitor som ikke er uløselig i magesaft, men som ikke er i form av mikrogranuler og som omfatter hydrofobe substanser.

WO 96/31213 omhandler en pastaaktig oral formulering av en protonpumpeinhibitor for en veterinær anvendelse eller for mennesker som har problemer med å svelge. Denne formuleringen er stabil ved langtidslagring. Den omfatter et hydrofobt oljeaktig flytende transportmiddel og et hydrofobt tykkende agens. Det oljeaktige transportmidlet er f.eks. Miglyol 810<®>. Det tykkende agenset er cetearylalkohol, flytende parafin eller hydrogenert lakserolje. Formuleringen omfatter også basifiserende agens, så som kaliumsorbat eller trietanolamin. Læringen i dette dokumentet er spesifikk for en halvfast formulering.

EP 769 938 angir forlenget frigivelses myke kapsler som omfatter aktive substanser som er ustabile mot fuktighet, oksidasjon og magesaft.

Konvensjonelle myke kapsler er hovedsakelig bestående av en masse av hydratert gelatin og av flere tilsetningsstoffer som kan vise seg å være ikke-kompatible med det aktive prinsippet. EP 769 938 garanterer stabiliteten til de myke kapslene som omfatter fuktighetssensitive aktive prinsipper ved å isolere det aktive prinsippet fra gelatinlegemet. De myke kapslene i EP 769 938 er bestående

- av en kjerne som omfatter det aktive prinsipp og 70 % silikon, belagt

- med et første lag bestående av gelatin, sorbitol og glyserol, belagt

- med en silikonfilm.

Angivelsen i EP 769 938 er begrenset til myke kapsler som ikke er uløselige i magesaft.

Det eksisterer ikke i kjent teknikk en formulering som er uløselig i magesaft dannet fra mikrogranuler som omfatter et benzimidazolderivat som er stabilt ved lagring, som ikke har alkaliske substanser og som omfatter en hydrofob substans, både i det aktive laget og i det enteriske laget.

Hensikten med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en formulering som er uløselig i magesaft, dannet av mikrogranuler av en gastrisk protonpumpeinhibitor, med unntak av omeprazol, som har en forbedret langtidsstabilitet ved lagring, og som i tillegg viser de ønskede terapeutiske egenskapene, dvs. en grad av resistens mot oppløsning i surt medium og en rask oppløsning i nøytralt medium.

Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny formulering, som er uløselig i magesaft av en protonpumpeinhibitor, med unntak av omeprazol, som omfatter flere hydrofobe substanser valgt for å øke stabiliteten av det aktive prinsippet mens man oppnår den ønskede oppløsningsprofilen.

Mikrogranulene som er et tema i den foreliggende oppfinnelsen har fordelaktig: -ingen alkaliske forbindelser, dvs. pH som er større enn eller lik 7, f.eks. aminobaser, så som ammonium eller trietanolamin; salter av karboksylsyrer så som natriumsitrat eller kaliumsorbat; natrium-, aluminium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumkarbonater, fosfater, hydroksider eller oksider; magnesiumtrisilikat; tris(hydroksymetyl)aminometan; naturlige leirer så som montmorillonite; natriumglyserofosfat; natriumborat; organiske buffere; eller krospovidon;

-ingen ioniske overflateaktive agens, så som laurylsulfat, og

-ingen rester av organiske løsningsmidler.

Mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen omfatter en gastrisk protonpumpeinhibitor, med unntak av omeprazol, og hver omfatter et aktivt lag som omfatter det aktive prinsippet og et ytre lag for beskyttelse i magesaft. Det erkarakterisert vedat det aktive laget og laget for beskyttelse i magesaft hver omfatter minst én hydrofob substans valgt for å øke stabiliteten til mikrogranulene ved lagring. Mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har ingen alkalisk forbindelse og ikke noe ionisk overflateaktivt stoff.

Hydrofobe substanser vil bli valgt som ikke reagerer kjemisk med det aktive prinsippet, som enkelt kan bli prosessert under formuleringen og som er kompatible med tilsetningsstoffene som blir benyttet.

I sammenhengen i den foreliggende oppfinnelsen er begrepet «hydrofob substans» ment å bety en hvilken som helst substans som gjør det mulig å øke stabiliteten til mikrogranulene ved lagring, spesielt enhver substans som viser en HLB på mindre enn 15, eller som er ikke-hygroskopisk, eller som i det vesentlige er uløselige i vann, eller som danner en film som er ikke-permeabel for vanndamp.

I det aktive laget representerer den hydrofobe substansen fortrinnsvis mellom 5 og 40 % regnet på vekt av det aktive prinsippet. Den er fordelaktig valgt fra silikonoljer.

Det er også mulig å inkludere, i det aktive laget, 5-15 % med hensyn til vekt av det aktive prinsippet, av et ikke-ionisk overflateaktivt stoff fordelaktig valgt fra polysorbater (Montanox 80<®>eller Montane 20-60<®>.

Det aktive laget omfatter fordelaktig et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, der andelen ved masse fordelaktig representerer 30-50 % med hensyn til vekten av det aktive prinsippet.

Det ytre laget for beskyttelse i magesaft er fordelaktig bestående av et film-dannende agens for beskyttelse i magesaft, av en hydrofob substans og av en hydrofil bløtgjører.

Fordelaktig blir den hydrofobe substansen som er tilstede i laget for beskyttelse i magesaft valgt fra vokser, oljene og deres blandinger som ofte blir benyttet i farmasøytisk industri, fordelaktige glyserider, f.eks. Gélusire<®>, i en andel på 5-20 % av den tørre glasseringen av det filmdannede agenset.

Bløtgjøreren er valgt fra farmasøytisk akseptable bløtgjørere, f.eks. PEG'er, cetylalkohol eller trietylcitrat.

Bløtgjøreren representerer fra 5-20 %, fordelaktig 10 %, av vekten av den tørre glasseringen av det filmdannende agenset.

Det filmdannende agenset som er uløselig i magesaft er fordelaktig en kopolymer av metakrylsyre, så som Eudragit L30D<®>, i andelen 15-60 % av den tørre polymeren som er avsatt med hensyn til massen av mikrogranulene.

For å styrke motstanden mot fuktighet av laget for beskyttelse i magesaft, blir det eventuelt anvendt et smørende agens valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, fordelaktig talkum.

Laget for beskyttelse i magesaft er fordelaktig bestående av 90-95 % av filmdannende agens og av en tilsvarende mengde med bløtgjører og av hydrofob substans.

I henhold til en foretrukket utforming ved oppfinnelsen blir minst ett mellomliggende lag innskutt mellom det aktive laget og laget for beskyttelse i magesaft. Det mellomliggende laget kan også omfatte en hydrofob substans, som fordelaktig representerer mellom 5 og 40 % regnet på vekt av det aktive prinsippet. Det mellomliggende laget kan omfatte en fortynnende substans eller et beleggende agens kombinert med en hydrofob bløtgjører.

I henhold til en foretrukket utforming omfatter mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen: -et lag med aktivt prinsipp som omfatter et aktivt prinsipp, et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, en hydrofob substans og et ikke-ionisk overflateaktivt stoff, -et første beskyttende lag som omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable hydrofobe fortynnende substanser og et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, -et annet hydrofobt beskyttende lag som omfatter et beleggende agens og en hydrofob bløtgjører, -et lag for beskyttelse i magesaft som omfatter et enterisk film-dannende agens, en hydrofil bløtgjører og en hydrofob substans.

Det første mellomliggende beskyttende laget omfatter fordelaktig mannitol (som er ikke-hygroskopisk) i en andel regnet på masse på 100-300 %, og fortrinnsvis 200 %, av vekten til det aktive prinsippet.

Dette laget omfatter også et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, fordelaktig hydroksypropylmetylcellulose, i en andel på 10-30 %, og fortrinnsvis 20 %, av vekten til mannitol.

Det er eventuelt mulig å inkludere i dette beskyttende laget et smøremiddel valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, i dette tilfellet talkum (som er ikke-hygroskopisk), i en andel på mindre enn 100 % av vekten til det aktive prinsippet.

Det andre beskyttende laget er bestående av et vannløselig beleggende agens valgt fra farmasøytisk akseptable filmdannende agens, fordelaktig

hydroksypropylmetylcellulose, i en andel på 1-10 %, fortrinnsvis 5 %, regnet på vekten av mikrogranulene oppnådd etter å ha påført det første beskyttende lag.

Anvendelse vil fordelaktig bli gjort, i det andre beskyttende laget, av en hydrofob bløtgjører, så som Myvacet , i en andel på 10-30 % av den tørre glasseringen av det beleggende agenset som blir benyttet.

Det andre beskyttende laget kan omfatte et smørende agens valgt fra farmasøytisk akseptable smøremidler, så som talkum, i en andel på 10-50 %, fortrinnsvis 15 %, av vekten til den tørre glassering av det beleggende agenset som er benyttet.

I henhold til en foretrukket utforming av den foreliggende oppfinnelsen blir det aktive laget påført på en nøytral kjerne bestående f.eks. av sukrose og stivelse, der diameteren er mellom 200 og 900 mikron.

Mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen har fortrinnsvis en partikkelstørrelse på mellom 0,3 og 3 mm, mer fortrinnsvis mellom 0,4 og 2 mm.

I henhold til en foretrukket utforming omfatter mikrogranulene i den foreliggende oppfinnelsen: - 35-45 % av naturlige materialer, slik som for eksempel sukrose eller stivelse,

- 15-25 % av mannitol,

- 5-15 % av aktivt prinsipp,

- 8-15 % av hydroksypropylmetylcellulose,

- 15-60 % av en kopolymer av metakrylsyre,

- 0,5-1,5 % av en silikonolje,

- 0,5-1,5 % av et ikke-ionisk overflateaktivt stoff,

- 1 -6 % av en bløtgjører,

- 1 -6 % av et glyserid,

- 1-2 % av talkum,

der prosentene blir uttrykt ved masse.

Et annet tema i den foreliggende oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstillingen av mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten erkarakterisert vedat den blir utført i et vandig medium, uten anvendelse av noe som helst organisk løsningsmiddel.

Mikrogranulene som er angitt i den foreliggende oppfinnelsen vil bli oppnådd ved anvendelse av et hvilket som helst utstyr som er passende for fremstillingen og beleggingen av mikrogranuler som er vel kjent for en person med kunnskaper i faget, og spesielt utstyr for tradisjonell panne (pan), perforert panne eller fluidisert luftpulverbad.

I henhold til en foretrukket utforming blir mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen oppnådd ved påføring på en nøytral kjerne, fortrinnsvis i et fluidisert luftpulverbad, ved suksessive sprayinger:

- av en vandig suspensjon av aktivt prinsipp og av en hydrofob substans,

- eventuelt av en vandig suspensjon av en fortynnende substans,

- eventuelt av en vandig suspensjon av et beleggende agens og av en hydrofob bløtgjører, og av en vandig suspensjon av agenset for beskyttelse i magesaft, også kjent som enterisk film-dannende agens.

I henhold til en svært spesiell verdifull utforming blir mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen påført på en nøytral kjerne i et fluidisert luftpulverbad ved suksessive sprayinger:

- av en vandig suspensjon av aktivt prinsipp og av en silikonolje,

- av en vandig suspensjon av mannitol,

- av en vandig suspensjon av hydroksypropylmetylcellulose, og

- av en vandig suspensjon av agenset for beskyttelse i magesaft.

Hvert sprayingstrinn blir fordelaktig etterfulgt av siling og tørking ved en temperatur som er under smeltepunktet for hver av forbindelsene som deltar i komposisjonen av mikrogranulene på nevnte trinn.

Mikrogranulene som ble oppnådd i henhold til denne fremgangsmåten omfatter fordelaktig mindre enn 1,5 %, fortrinnsvis 0,5 %, regnet på vekt, av vann.

Et siste tema for den foreliggende oppfinnelsen er farmasøytiske preparater som omfatter mikrogranulene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen, som er i stand til å bli oppnådd ved fremgangsmåten beskrevet over; disse preparatene vil fordelaktig være i form av harde gelatinkapsler som omfatter omtrent 5-60 mg av aktivt prinsipp.

Oppsummert gjelder dermed foreliggende oppfinnelse mikrogranuler som omfatter en gastrisk protonpumpeinhibitor, med unntaket av omeprazol, som omfatter et aktivt lag som omfatter det aktive prinsippet og et ytre lag for beskyttelse i magesaft, der det aktive laget og laget for beskyttelse i magesaft hver omfatter minst én hydrofob substans valgt for å øke stabiliteten til mikrogranule ved lagring, og at mikrogranulen ikke har noen alkalisk forbindelse og ikke noe ionisk overflateaktivt stoff.

Videre gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstillingen av mikrogranulene ifølge oppfinnelsen, der fremgangsmåten blir utført i et vandig medium.

Til sist vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter mikrogranulene ifølge oppfinnelsen, eller som er oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, der preparatet omfatter omtrent 5-60 mg av aktivt prinsipp.

Andre karakteristika og fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen vil være åpenbart i lys av eksemplet under.

EKSEMPEL

Mikrogranuler blir fremstilt i en fluidisert luftpulverbadanordning av Ohlman typen, disse mikrogranulene har den følgende sammensetningen:

a) Påføring av prinsippet

Det rensede vannet blir rørt og Pharmacoat 603<®>(produsert av Seppic), Polysorbate

80<®>(produsert av Seppic), Dimethicone<®>(produsert av Lambert et Riviére) og det aktive prinsippet blir suksessivt addert.

Røring av suspensjonen blir opprettholdt gjennom påføringen på den nøytrale kjernen plasseres i det fluidiserte luftpulverbadet.

De belagte naturlige materialene blir deretter silt og tørket i fire timer ved omkring 50 °C.

b) Pharmacoat<®>/Mannitol prepåføring

En preanvendelsessuspensjon blir fremstilt bestående av 4 %, regnet på vekt, av

Pharmacoat 603<®>, 20 % regnet på vekt av Mannitol 25® (begge produsert av Roquette) og 76 % med renset vann.

De belagte og tørrede naturlige materialene oppnådd over blir sprayet med denne prepåføringssuspensjonen.

De preopførte naturlige materialene blir deretter silt og deretter tørket i 1-4 timer ved omkring 50 °C.

c) Pharmacoat<®>/Myvacet<®>prepåføring

Dette prepåføringstrinnet blir utført under de samme betingelsene som

Pharmacoat®/Mannitol prepåføringsstrinnet.

I de forløpende trinnene a), b) og c) blir temperaturen til granulene opprettholdt mellom 26 og 28 °C i løpet av sprayingen av suspensjonen.

d) Eudragit L30D<®>/Gélucire<®>belegging

En vandig beleggingssuspensjon som omfatter Eudragit L30D<®>/Gélucire<®>,

trietylcitrat og Gélucire<®>50/13<®>blir fremstilt, Gélucire<®>(fremstilt av Gattefossé) blir tilsatt smeiten ved 50 °C.

De belagte mikrogranulene blir deretter silt og tørket ved omkring 45 °C i 4 timer og deretter gjort smørende med talkum.

Tapene ved tørking av mikrogranulene er i størrelsesorden 0,5-1 % etter femten min. ved 95 °C, ved slutten av hvert av trinnene a)-d).

Mikrogranulene som blir oppnådd har de følgende egenskapene:

I henhold til den europeiske Pharmacopoeia, blir in vitro oppløsningstestene utført ved en padleanordningsrotasjon med en hastighet på 100 omdreininger/min., i 750 ml med vann og 37 °C + 0,5 °C og pH = 1,2, hvor det blir tilsatt etter to timer, 250 ml av en vandig NaaPCU løsning ved pH = 12,5, for å oppnå 1 1 av en løsning ved pH = 6,8.

Claims

1. Mikrogranule som omfatter en gastrisk protonpumpeinhibitor, med unntaket av omeprazol, som omfatter et aktivt lag som omfatter det aktive prinsippet og et ytre lag for beskyttelse i magesaft, karakterisert vedat det aktive laget og laget for beskyttelse i magesaft hver omfatter minst én hydrofob substans valgt for å øke stabiliteten til mikrogranule ved lagring, og at mikrogranulen ikke har noen alkalisk forbindelse og ikke noe ionisk overflateaktivt stoff.

2. Mikrogranule som angitt i krav 1, karakterisert vedat den hydrofobe substansen som er til stede i det aktive laget representerer 5-40 %, regnet på vekt av det aktive prinsippet.

3. Mikrogranule som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 og 2,karakterisert vedat den hydrofobe substansen som er til stede i det aktive laget er valgt fra silikonoljer.

4. Mikrogranule som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert vedat det aktive laget omfatter 5-15 %, med hensyn til vekten av det aktive prinsippet, av et ikke-ionisk overflateaktivt stoff, f.eks. et polysorbat.

5. Mikrogranule som angitt i et av kravene 1-4, karakterisert vedat det aktive laget omfatter et bindemiddel, så som hydroksypropylmetylcellulose.

6. Mikrogranule som angitt i et av de foregående kravene,karakterisert vedat laget for beskyttelse i magesaft er bestående av 90-95 % av filmdannende agens og av en tilsvarende mengde med bløtgjører og av hydrofob substans.

7. Mikrogranule som angitt i et av de foregående kravene,karakterisert vedat den hydrofobe substansen som er til stede i laget for beskyttelse i magesaft er valgt fra glyseridene.

8. Mikrogranule som angitt i et hvilket som helst av kravene 6 og 7,karakterisert vedat bløtgjøreren representerer 5-20 % regnet på vekt av den tørre glasseringen av det filmdannende agenset.

9. Mikrogranule som angitt i et av kravene 6-8, karakterisert vedat det filmdannende agenset representerer fra 15-60 % av den tørre polymeren som er avsatt med hensyn til massen av mikrogranulen.

10. Mikrogranule som angitt i et av kravene 6-9, karakterisert vedat det filmdannende agenset er en kopolymer av metakrylsyre, så som Eudragit L30D<®>.

11. Mikrogranule som angitt i et av de foregående kravene,karakterisert vedat minst ett mellomliggende lag blir innskutt mellom det aktive laget og laget for beskyttelse i magesaft.

12. Mikrogranule som angitt i krav 11, karakterisert vedat hver mikrogranule omfatter et lag med aktivt prinsipp som omfatter et aktivt prinsipp, et bindemiddel valgt fra farmasøytisk akseptable bindemidler, en hydrofob substans og et ikke-ionisk overflateaktivt stoff, et første beskyttende lag som omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable hydrofobe fortynnende substanser og et bindemiddel, et annet hydrofobt beskyttende lag som omfatter et beleggende agens og en hydrofob bløtgjører, et lag for beskyttelse i magesaft som omfatter et enterisk film-dannende agens, en hydrofil bløtgjører og en hydrofob substans.

13. Mikrogranule som angitt i krav 12, karakterisert vedat det første beskyttende laget omfatter mannitol som fortynnende substans.

14. Mikrogranule som angitt i hvilket som helst av kravene 12 og 13,karakterisert vedat det andre beskyttende laget er bestående av et vannløselig beleggende agens, så som hydroksypropylmetylcellulose, og av en hydrofob bløtgjører, så som Myvacet<®>.

15. Mikrogranule som angitt i et av de foregående kravene,karakterisert vedat det aktive laget blir påført på en nøytral kjerne og ved at partikkelstørrelsen til mikrogranulen er mellom 0,3 og 3 mm.

16. Mikrogranule som angitt i et av de foregående kravene,karakterisert vedat den omfatter: - 35-45 % av sukrose eller stivelse, - 15-25 % av mannitol, - 5-15 % av aktivt prinsipp, - 8-15 % av hydroksypropylmetylcellulose, - 15-60 % av en kopolymer av metakrylsyre, - 0,5-1,5 % av en silikonolje, - 0,5-1,5 % av et ikke-ionisk overflateaktivt stoff, - 1 -6 % av en bløtgjører, - 1 -6 % av et glyserid, - 1-2 % av talkum, der prosentene blir uttrykt ved masse.

17. Fremgangsmåte for fremstillingen av mikrogranulen som angitt i et av de foregående kravene, karakterisert vedat den blir utført i et vandig medium.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, karakterisert vedat påføringen blir utført i et fluidisert luftpulverbad.

19. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter mikrogranulen som angitt i et av kravene 1-16, eller som er oppnådd i henhold til fremgangsmåten i et hvilket som helst av kravene 17 og 18, som omfatter omtrent 5-60 mg av aktivt prinsipp.