[go: up one dir, main page]

EA003943B1 - Защищенные от растворения желудочным соком микрогранулы, способ получения и фармацевтические препараты - Google Patents

Защищенные от растворения желудочным соком микрогранулы, способ получения и фармацевтические препараты Download PDF

Info

Publication number
EA003943B1
EA003943B1 EA200101221A EA200101221A EA003943B1 EA 003943 B1 EA003943 B1 EA 003943B1 EA 200101221 A EA200101221 A EA 200101221A EA 200101221 A EA200101221 A EA 200101221A EA 003943 B1 EA003943 B1 EA 003943B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
microgranules
layer
hydrophobic
active
plasticizer
Prior art date
Application number
EA200101221A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101221A1 (ru
Inventor
Брюно Криер
Паскаль Сюпли
Паскаль Ури
Original Assignee
Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9545866&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003943(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм filed Critical Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Publication of EA200101221A1 publication Critical patent/EA200101221A1/ru
Publication of EA003943B1 publication Critical patent/EA003943B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается защищенных от растворения желудочным соком микрогранул, содержащих ингибитор протонной помпы желудка, за исключением омепразола, каждая из которых содержит активный слой, содержащий действующее начало, и наружный слой, защищающий от желудочного сока, отличающихся тем, что активный слой и слой, защищающий от желудочного сока, содержат, каждый, по меньшей мере одно гидрофобное вещество, выбранное для того, чтобы увеличить стабильность микрогранул при хранении, и отличающихся тем, что микрогранулы не содержат никакого щелочного соединения и никакого ионного поверхностно-активного вещества.

Description

Настоящее изобретение касается галенового препарата ингибитора протонной помпы желудка, за исключением омепразола. Этот препарат находится в виде защищенных от растворения желудочным соком микрогранул, обладающих улучшенной устойчивостью во времени.
Настоящее изобретение распространяется, кроме того, на способ получения вышеупомянутых микрогранул и на фармацевтические препараты, их содержащие.
Ингибиторы протонной помпы желудка, входящие в объем настоящего изобретения, представляют собой производные бензимидазола или тиеноимидазола, за исключением омепразола, а так же их фармацевтически приемлемые соли.
Среди ингибиторов протонной помпы, входящих в объем настоящего изобретения, фигурируют, в частности, лансопразол, пантопразол, перпразол, парипразол, леминопразол, тимопразол и их фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторы протонной помпы известны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с избыточной секрецией желудочной кислоты, таких как эзофагит, гастрит, дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки.
Эти соединения, равным образом, могут быть использованы пациентами, проходящими терапию против СПИДа, и пациентами, страдающими желудочно-пищеводным рефлюксом или гастриномой.
Наконец, эти соединения используют для лечения псориаза и инфекций, вызываемых НсПеоЬасЗсг.
Производные бензимидазола согласно изобретению представляют собой соединения, способные разлагаться в кислой или нейтральной среде, хотя препараты, их содержащие, должны быть
- тонкокишечными для того, чтобы действующее начало достигло тонкой кишки, и
- защищенными от нагрева, влаги, органических растворителей и, в меньшей степени, от света.
Настоящее изобретение касается нового защищенного от растворения желудочным соком препарата ингибитора протонной помпы, содержащего по меньшей мере два гидрофобных вещества, функцией которых является улучшение стабильности препарата при хранении.
В уровне техники уже существуют препараты, содержащие производное бензимидазола и гидрофобное вещество, но данное вещество не используется именно для увеличения стабильности препарата. Кроме того, упомянутые препараты содержат щелочные соединения и/или ионные поверхностно-активные вещества.
В международной заявке 96/01624 описаны таблетки из тонкокишечных микрогранул, содержащих ингибитор протонной помпы. Це лью указанного изобретения является получение микрогранул, способных сжиматься без изменения свойств их тонкокишечного слоя. Чтобы получить желаемые механические свойства, тонкокишечный слой должен содержать пластификаторы, такие как полисорбаты, ПЭГ и цетиловый спирт. Например, тонкокишечный слой состоит из 74-80% метакрилового сополимера, 16-23% триэтилцитрата и 1-3% смеси моноглицериды/диглицериды. В международной заявке 96/01624 описано применение особого пластификатора в тонкокишечном слое для улучшения сжимаемости гранул. Кроме того, описанные композиции содержат ионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, или щелочную соль, такую как фосфат кальция.
В международной заявке 97/12581 описаны стабильные гранулы омепразола, лишенные какого-либо подщелачивающего соединения. Обычно, тонкокишечный слой содержит пластификатор, такой, как триэтилцитрат. Гранулы могут содержать смазывающие вещества, обладающие гидрофобными свойствами. С другой стороны, с действующим началом ассоциированы ионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, или кросповидон, который имеет щелочной характер.
В международной заявке 98/19668 описаны гранулы омепразола, стабильность которых улучшена за счет введения барьерного слоя между тонкокишечным защитным покрытием и действующим началом. Упомянутый барьерный слой служит для защиты действующего начала от окружающей влаги и тонкокишечного полимера, имеющего кислотный характер. Данный документ не предлагает использовать гидрофобное вещество в барьерном слое, но он может содержать 81те1Ысоие® в массовом содержании 0,4% по отношению к массе действующего начала. Мууаее!® применен в качестве пластификатора в тонкокишечном слое. Гранулы состоят из щелочной сердцевины, которая может содержать гидроксиды или оксиды магния, кальция, алюминия, тринатрийфосфат или трисиликат магния.
Документы известного уровня техники, которые касаются твердых препаратов ингибиторов протонной помпы для перорального приема, стабильность которых требуется повысить, описывают препараты, которые содержат гидрофобные вещества, но эти документы не указывают, что гидрофобные вещества использованы для увеличения стабильности при хранении. Напротив, в указанных документах гидрофобные вещества обычно используют в качестве пластификатора в тонкокишечном слое (АО 96/01624, АО 97/12581, АО 98/19668), в качестве смазки (АО 97/12581) или в качестве связующего (АО 98/19668). Кроме того, композиции, которые они описывают, содержат ще лочные соединения или ионные поверхностноактивные вещества.
Чтобы увеличить время устойчивости защищенных от растворения желудочным соком препаратов, содержащих ингибитор протонной помпы, при хранении, в известном уровне техники предлагают вводить в препарат щелочное вещество и гидрофобное соединение.
В международной заявке 98/52564 описаны гранулы бензимидазола, содержащие инертное ядро, покрытое слоем, содержащим действующее начало в сочетании со щелочным веществом, барьерным слоем, состоящим из гидрофобного вещества, и тонкокишечным слоем. Гидрофобное вещество представляет собой полиалкилсилоксан, минеральное масло, изопропилмиристат, стеариновую кислоту или цетиловый спирт. Щелочное вещество представляет собой, например, водный раствор аммиака, гидроксид аммония или карбонат аммония.
В международной заявке 98/52564 предложено улучшить стабильность гранул бензимидазола, вводя гидрофобную пленку между действующим началом и тонкокишечным защитным покрытием и сочетая щелочное вещество с действующим началом.
В известном уровне техники существуют также два документа, касающихся препаратов ингибитора протонной помпы, которые не являются защищенными от растворения желудочным соком, которые не находятся в форме микрогранул и которые содержат гидрофобные вещества.
Международная заявка 96/31213 касается пастообразного препарата ингибитора протонной помпы для перорального введения для использования в ветеринарии или для пациентов, имеющих затруднения с глотанием. Этот препарат стабилен при хранении в течение продолжительного времени. Он содержит жидкий маслянистый гидрофобный носитель и гидрофобный загуститель. Маслянистый носитель представляет собой, например, Мщ1уо1 810®. Загуститель представляет собой кетооктадециловый спирт, парафин или гидрогенизированное касторовое масло. Препарат содержит также подщелачивающие агенты, такие как сорбат калия или триэтаноламин. Содержание этого документа относится к полутвердому препарату.
В европейском патенте 769938 описаны мягкие капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие активные вещества, нестабильные по отношению к влаге, окислению и жидкой желудочной среде (желудочному соку).
Главным образом, мягкие капсулы состоят из массы гидратированного желатина и многочисленных добавок, которые могут оказаться несовместимыми с действующим началом. Европейский патент 769938 гарантирует стабильность мягких капсул, содержащих действующие начала, чувствительные к влаге, изолируя действующее начало от желатинообразной массы.
Мягкие капсулы европейского патента 769938 состоят из сердцевины, содержащей действующее начало и 70% кремнийорганического соединения, покрытой первым слоем, состоящим из желатина, сорбита и глицерина, покрытым пленкой кремнийорганического соединения.
Описание европейского патента 769938 ограничено мягкими капсулами, которые не являются защищенными от растворения желудочным соком.
В уровне техники не существует защищенного от растворения желудочным соком микрогранулированного препарата, содержащего производное бензимидазола, устойчивого при хранении, не содержащего щелочных веществ и содержащих гидрофобное вещество одновременно в активном слое и в тонкокишечном слое.
Целью настоящего изобретения является предложить защищенный от растворения желудочным соком микрогранулированный препарат ингибитора протонной помпы желудка, за исключением омепразола, устойчивость которого при хранении в течение длительного времени улучшена и который, кроме того, обладает желаемыми терапевтическими свойствами, т. е. определенной устойчивостью к растворению в кислой среде и быстрой растворимостью в нейтральной среде.
Настоящее изобретение касается нового защищенного от растворения желудочным соком препарата ингибитора протонной помпы, за исключением омепразола, содержащего несколько гидрофобных веществ, выбранных для увеличения устойчивости действующего начала, с желаемым профилем растворения.
Микрогранулы, являющиеся предметом настоящего изобретения, предпочтительно не содержат
- щелочных соединений, т.е. соединений, рН которых больше или равно 7, например аминированных оснований, таких как гидроксид аммония, триэтаноламин; солей карбоновых кислот, таких как цитрат натрия или сорбат калия; карбонатов, фосфатов, гидроксидов или оксидов натрия, алюминия, калия, магния или кальция; трисиликата магния; трис(гидроксиметил)аминометана; природных глин, таких как монтмориллонит; глицерофосфата натрия; бората натрия; органических буферов; кросповидона,
- ионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат, и
- следов органических растворителей.
Микрогранулы согласно изобретению содержат ингибитор протонной помпы желудка, за исключением омепразола, и содержат, каждая, активный слой, содержащий действующее начало, и наружный защищающий от желудочного сока слой. Они отличаются тем, что активный слой и слой, защищающий от желудочного сока, содержат, каждый, по меньшей мере одно гидрофобное вещество, выбранное для увеличения стабильности микрогранул при хранении. Микрогранулы согласно изобретению не содержат никакого щелочного соединения и никакого ионного поверхностно-активного вещества.
Используют гидрофобные соединения, которые не взаимодействуют химически с действующим началом, которые могут быть легко использованы при приготовлении состава и которые совместимы с используемыми эксципиентами.
В объеме настоящего изобретения под гидрофобным веществом подразумевают любое вещество, позволяющее получить увеличение стабильности микрогранул при хранении, в частности, любое вещество, имеющее ГЛБ меньше 15, или негигроскопичное, или практически не растворимое в воде, или образующее пленку, не проницаемую для паров воды.
В активном слое гидрофобное вещество составляет предпочтительно от 5 до 40 мас.% от действующего начала. Предпочтительно его выбирают среди силиконовых масел.
Равным образом, в состав активного слоя может быть введено от 5 до 15 мас.% по отношению к массе действующего начала неионного поверхностно-активного вещества, выбираемого предпочтительно среди полисорбатов (Мои1аиох 80® и МоШаи 20-60®).
Предпочтительно активный слой содержит связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, например гидроксипропилметилцеллюлозу, массовое содержание которого составляет предпочтительно от 30 до 50 мас.% по отношению к массе действующего начала.
Наружный защищающий от желудочного сока слой состоит предпочтительно из защитного пленкообразующего вещества, гидрофобного вещества и гидрофильного пластификатора.
Преимущественно гидрофобное вещество, содержащееся в защищающем от желудочного сока слое, выбрано среди восков, масел и их смесей, часто используемых в фармацевтической промышленности, предпочтительно глицеридов, например Ссйклгс®. в количестве от 5 до 20% от сухого лака пленкообразующего агента.
Пластификатор выбран среди фармацевтически приемлемых пластификаторов, например ПЭГ, цетилового спирта или триэтилцитрата.
Пластификатор составляет от 5 до 20 мас.%, предпочтительно 10 мас.% сухого лака пленкообразующего агента.
Защищающее от желудочного сока пленкообразующее вещество представляет собой предпочтительно сополимер метакриловой кислоты, такой как Еибтадй Ε30Ό®, из расчета от 15 до 60 мас.% сухого полимера по отношению к массе микрогранул.
Чтобы увеличить влагостойкость слоя, защищающего от желудочного сока, в известных случаях используют смазывающее вещество, выбираемое среди фармацевтически приемле мых смазывающих веществ, преимущественно тальк.
Слой, защищающий от желудочного сока, предпочтительно образован из 90-95% пленкообразующего вещества и равных количеств пластификатора и гидрофобного вещества.
Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения между активным слоем и слоем, защищающим от желудочного сока, введен по меньшей мере один промежуточный слой. Промежуточный слой также может содержать гидрофобное вещество, которое составляет предпочтительно от 5 до 40 мас.% от действующего начала.
Промежуточный слой может содержать разбавитель или вещество, образующее защитное покрытие, в сочетании с гидрофобным пластификатором.
Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению содержат
- слой действующего начала, содержащий действующее начало, связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, гидрофобное вещество и неионное поверхностно-активное вещество,
- первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых гидрофобных разбавителей и связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих,
- второй защитный гидрофобный слой, содержащий вещество, образующее защитное покрытие, и гидрофобный пластификатор,
- слой, защищающий от желудочного сока, содержащий тонкокишечное пленкообразующее вещество, гидрофильный пластификатор и гидрофобное вещество.
Первый промежуточный защитный слой содержит предпочтительно маннит (который негигроскопичен) в массовом содержании от 100 до 300%, предпочтительно 200 мас.% действующего начала.
Данный слой содержит также связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, преимущественно гидроксипропилметилцеллюлозу, в количестве от 10 до 30%, предпочтительно 20 мас.% маннита.
В известных случаях, в данный защитный слой может быть введено смазывающее вещество, выбираемое среди фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, в данном случае, тальк (который негигроскопичен) в количестве 100 мас.% от массы действующего начала.
Второй защитный слой состоит из водорастворимого вещества, образующего защитное покрытие, выбираемого среди фармацевтически приемлемых пленкообразующих веществ, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, в количестве от 1 до 10%, предпочтительно 5 мас.% микрогранул, полученных после формирования первого защитного слоя.
Во втором защитном слое предпочтительно используют гидрофобный пластификатор, такой как Мууасе!®, в количестве от 10 до 30% от удержанного сухого лака вещества, образующего защитное покрытие.
Второй защитный слой может содержать смазывающее вещество, выбираемое среди фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, таких как тальк, в количестве от 10 до 50%, предпочтительно 15 мас.% от массы удержанного сухого лака вещества, образующего защитное покрытие.
Согласно предпочтительному способу осуществления настоящего изобретения активный слой наносят на нейтральную сердцевину, состоящую, например, из сахарозы и крахмала, диаметр которой составляет от 200 до 900 мкм.
Микрогранулы согласно изобретению имеют гранулометрию предпочтительно в интервале от 0,3 до 3 мм, еще предпочтительнее от 0,4 до 2 мм.
Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению содержат
- от 35 до 45% нейтральных продуктов,
- от 15 до 25% маннита,
- от 5 до 15% действующего начала,
- от 8 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы,
- от 15 до 33% сополимера метакриловой кислоты,
- от 0,5 до 1,5% силиконового масла,
- от 0,5 до 1,5% неионного поверхностноактивного вещества,
- от 1 до 6% пластификатора,
- от 1 до 6% глицерида,
- от 1 до 2% талька, при этом содержания компонентов выражены в мас.% по отношению к массе микрогранул.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения микрогранул согласно изобретению. Данный способ отличается тем, что его осуществляют в водной среде без использования какого-либо органического растворителя.
Микрогранулы, описанные в настоящем изобретении, получают с использованием любого оборудования, подходящего для получения микрогранул и нанесения на них защитного покрытия, хорошо известного специалисту, в частности, установок типа обычной турбины, турбины с отверстиями или установок с псевдоожиженным воздушным слоем.
Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению получают путем нанесения на нейтральную сердцевину предпочтительно в псевдоожиженном воздушном слое путем последовательных распылений
- водной суспензии действующего начала и гидрофобного вещества,
- в известных случаях, водной суспензии разбавителя,
- в известных случаях, водной суспензии вещества, образующего защитное покрытие, и гидрофобного пластификатора и
- водной суспензии вещества, защищающего от желудочного сока, называемого также тонкокишечным пленкообразующим агентом.
Согласно особенно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению получают на нейтральной сердцевине в псевдоожиженном воздушном слое путем последовательных распылений
- водной суспензии действующего начала и силиконового масла,
- водной суспензии маннита,
- водной суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы и
- водной суспензии вещества, защищающего от желудочного сока.
Предпочтительно после каждой стадии распыления следует просеивание и сушка при температуре, меньше температуры плавления каждого из соединений, входящих в состав микрогранул на данной стадии.
Микрогранулы, полученные согласно данному способу, содержат преимущественно менее 1,5%, предпочтительно 0,5 мас.% воды.
Наконец, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы согласно изобретению, которые могут быть получены способом, описанным перед этим, при этом упомянутые препараты находятся преимущественно в форме желатиновых капсул, содержащих приблизительно от 5 до 60 мг действующего начала.
Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут видны из примера, следующего ниже.
Пример. В аппарате с псевдоожиженным воздушным слоем типа ОНЬМЛЫ получают микрогранулы следующего состава:
Состав Массовое процентное содержание
Нейтральные продукты 39,3
Лансопразол 9,2
Рйагшасоа! 630® 11,0
Б1ше1Ысопе® 0,9
Ро1у8огЬа1е 80® 0,9
Маннит 18,3
Мууасе!® 0,9
Тальк 1,4
Еибгадй Ь30Б® 15,0
Триэтилцитрат 1,5
Некюте 50/13® 1,5
а). Приготовление основы.
Очищенную воду перемешивают и последовательно добавляют в нее Рйагшасоа! 603® (изготовленный фирмой 8ЕРР1С), Ро1укогЬа1е 80® (изготовленный фирмой 8ЕРР1С), Б1ше1Ы сопе® (изготовленный фирмой ЬАМВЕВТ и ΚίνίΕΒΕ) и действующее начало.
Перемешивание суспензии осуществляют в течение всего времени приготовления нейтральных ядер, помещенных в псевдоожиженный воздушный слой.
Нейтральные продукты, покрытые защитной оболочкой, затем просеивают и сушат в течение 4 ч приблизительно при 50°С.
b) . Предварительное приготовление Рйагтасоа!®/Маннит.
Готовят суспензию, используемую для предварительного приготовления, содержащую 4 мас.% Рйагтасоа! 603®, 20 мас.% Маппйо1 25® (оба изготовленные фирмой ВОРИЕТТЕ) и 76 мас.% очищенной воды.
Покрытые защитной оболочкой и высушенные нейтральные продукты, полученные перед этим, распыляют с приготовленной суспензией для предварительного приготовления.
Предварительно полученные нейтральные продукты затем просеивают, затем сушат в течение 4 ч приблизительно при 50°С.
c) . Предварительное приготовление Рйагтасоа!®/Мууасе!®.
Данную стадию предварительного приготовления осуществляют в тех же самых условиях, что стадию предварительного приготовления Рйагтасоа!®/Маннит.
В ходе стадий а), Ь) и с) температуру гранул во время распыления суспензии поддерживают в интервале от 26 до 28°С.
б). Нанесение защитного покрытия Еибгадй Ь30И®/Се1ис1ге®.
Готовят водную суспензию для нанесения защитного покрытия, содержащую Еибгадй Ε30Ό®, триэтилцитрат и Се1ис1ге 50/13®, добавляя расплавленный Се1ис1ге 50/13® (изготовленный фирмой САТТ ЕО88Е) при 50°С.
Покрытые защитной оболочкой микрогранулы затем просеивают и сушат приблизительно при 45°С в течение 4 ч, затем смазывают тальком.
Потери микрогранул при сушке в конце каждой из стадий а) - б) составляют порядка 0,51% после 15 мин при 95°С.
Полученные микрогранулы обладают следующими свойствами:
Содержание, мг/г 91,7
Испытание устойчивости в желудке,
мас.%:
по прошествии 2 ч при рН 1,2 4,14
затем в течение 30 мин при рН 6,8 82,70
Согласно Европейской фармакопее испытания растворения ίη уйго осуществляют в аппарате с лопастями, вращающимися со скоростью 100 об./мин, в 750 мл воды при 37 ± 0,5°С и рН 1,2, куда по прошествии 2 ч добавляют 250 мл водного раствора Иа3РО4 с рН 12,5, получая при этом 1 л раствора с рН 6,8.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Микрогранулы, содержащие ингибитор протонной помпы желудка, за исключением омепразола, каждая из которых содержит активный слой, содержащий действующее начало, и наружный слой, защищающий от желудочного сока, отличающиеся тем, что активный слой и слой, защищающий от желудочного сока, содержат, каждый, по меньшей мере одно гидрофобное вещество.
  2. 2. Микрогранулы по п.1, отличающиеся тем, что гидрофобное вещество, содержащееся в активном слое, составляет от 5 до 40 мас.% от массы действующего начала.
  3. 3. Микрогранулы по одному из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что гидрофобное вещество, содержащееся в активном слое, выбрано среди силиконовых масел.
  4. 4. Микрогранулы по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что активный слой содержит от 5 до 15% по отношению к массе действующего начала неионного поверхностно-активного вещества, например полисорбата.
  5. 5. Микрогранулы по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что активный слой содержит связующее, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза.
  6. 6. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что слой, защищающий от желудочного сока, состоит из 9095% пленкообразующего вещества и равных количеств пластификатора и гидрофобного вещества.
  7. 7. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что гидрофобное вещество, содержащееся в слое, защищающем от желудочного сока, выбрано среди глицеридов.
  8. 8. Микрогранулы по одному из пп.6 или 7, отличающиеся тем, что пластификатор составляет от 5 до 20 мас.% от массы сухого лака пленкообразующего вещества.
  9. 9. Микрогранулы по одному из пп.6-8, отличающиеся тем, что пленкообразующее вещество в виде сухого остатка полимера составляет от 15 до 60% по отношению к массе микрогранул.
  10. 10. Микрогранулы по одному из пп.6-9, отличающиеся тем, что пленкообразующее вещество представляет собой сополимер метакриловой кислоты, такой как Еибгадй Ь30И®.
  11. 11. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что между активным слоем и слоем, защищающим от желудочного сока, внедрен, по меньшей мере один промежуточный слой.
  12. 12. Микрогранулы по п.11, отличающиеся тем, что каждая микрогранула содержит слой действующего начала, содержащий действующее начало, связующее, выбранное среди фармацевтически приемлемых связую11 щих, гидрофобное вещество и неионное поверхностно-активное вещество, первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых гидрофобных разбавителей и связующее, второй защитный гидрофобный слой, содержащий вещество, образующее защитное покрытие, и гидрофобный пластификатор, слой, защищающий от желудочного сока, содержащий тонкокишечное пленкообразующее вещество, гидрофильный пластификатор и гидрофобное вещество.
  13. 13. Микрогранулы по п.12, отличающиеся тем, что первый защитный слой содержит в качестве разбавителя маннит.
  14. 14. Микрогранулы по одному из пп.12 или 13, отличающиеся тем, что второй защитный слой состоит из водорастворимого вещества, образующего защитное покрытие, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, и гидрофобного пластификатора, такого как Мууасе!®.
  15. 15. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что активный слой нанесен на нейтральную основу и что гранулометрия микрогранул заключена в интервале от 0,3 до 3 мм.
  16. 16. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они содержат от 35 до 45% нейтральных продуктов, от 15 до 25% маннита, от 5 до 15% действующего начала, от 8 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 15 до 33% сополимера метакриловой кислоты, от 0,5 до 1,5% силиконового масла, от 0,5 до 1,5% неионного поверхностноактивного вещества, от 1 до 6% пластификатора, от 1 до 6% глицерида, от 1 до 2% талька, при этом содержания компонентов выражены в мас.% по отношению к массе микрогранул.
  17. 17. Способ получения микрогранул по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что его осуществляют в водной среде.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что получение осуществляют в псевдоожиженном воздушном слое.
  19. 19. Фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы согласно одному из пп.116 или полученные способом согласно одному из пп.17 или 18, содержащие приблизительно от 5 до 60 мг действующего начала.
EA200101221A 1999-05-21 2000-05-19 Защищенные от растворения желудочным соком микрогранулы, способ получения и фармацевтические препараты EA003943B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9906479A FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 1999-05-21 Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PCT/FR2000/001367 WO2000071121A1 (fr) 1999-05-21 2000-05-19 Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101221A1 EA200101221A1 (ru) 2002-04-25
EA003943B1 true EA003943B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=9545866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101221A EA003943B1 (ru) 1999-05-21 2000-05-19 Защищенные от растворения желудочным соком микрогранулы, способ получения и фармацевтические препараты

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8409612B1 (ru)
EP (1) EP1178799B1 (ru)
JP (2) JP5344781B2 (ru)
KR (1) KR100603915B1 (ru)
CN (1) CN1243546C (ru)
AR (1) AR024036A1 (ru)
AT (1) ATE247960T1 (ru)
AU (1) AU771759B2 (ru)
BG (1) BG65415B1 (ru)
BR (1) BR0010832A (ru)
CA (1) CA2373972C (ru)
CZ (1) CZ302946B6 (ru)
DE (1) DE60004815T2 (ru)
DK (1) DK1178799T3 (ru)
EA (1) EA003943B1 (ru)
EE (1) EE04902B1 (ru)
ES (1) ES2204598T3 (ru)
FR (1) FR2793688B1 (ru)
GE (1) GEP20053580B (ru)
HK (1) HK1042851B (ru)
HR (1) HRP20010940B1 (ru)
HU (1) HU227590B1 (ru)
IL (2) IL146484A0 (ru)
IS (1) IS2160B (ru)
MX (1) MXPA01011973A (ru)
NO (1) NO331643B1 (ru)
PL (1) PL198355B1 (ru)
PT (1) PT1178799E (ru)
RS (1) RS50241B (ru)
SI (1) SI1178799T1 (ru)
SK (1) SK287605B6 (ru)
TR (1) TR200103325T2 (ru)
UA (1) UA72522C2 (ru)
WO (1) WO2000071121A1 (ru)
ZA (1) ZA200109472B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2821745B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
FR2822704B1 (fr) * 2001-03-29 2005-02-18 Chiesi Sa Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
HUE060093T2 (hu) 2012-03-15 2023-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása
WO2015007760A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
CA3176466A1 (en) * 2013-12-04 2015-06-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4153677A (en) * 1978-05-18 1979-05-08 Sterling Drug Inc. Controlled-release composition
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
GB8809421D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
JPH0768125B2 (ja) 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
US5654009A (en) * 1991-03-25 1997-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Delayed action preparation
EP0520119A1 (de) * 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
CN1146154A (zh) * 1994-03-18 1997-03-26 A·施米德特 二甲硅油在局部抗菌治疗和/或预防及治疗与幽门螺旋杆菌(Hp)有关的综合症和感染性疾病中的用途
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
EP0800385B1 (en) * 1994-09-30 2000-12-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral sustained-release preparation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5708017A (en) 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
DK1092434T3 (da) 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
JPH1029937A (ja) * 1996-05-15 1998-02-03 Kobayashi Seiyaku Kogyo Kk メフェナム酸水溶液製剤
EP0941074B1 (en) 1996-11-06 2004-07-21 Wockhardt Europe Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
GB9710800D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6013280A (en) * 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
ES2362418T3 (es) * 1997-12-08 2011-07-05 Nycomed Gmbh Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo ácido-lábil.
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques

Also Published As

Publication number Publication date
AR024036A1 (es) 2002-09-04
SK287605B6 (sk) 2011-03-04
ATE247960T1 (de) 2003-09-15
HU227590B1 (hu) 2011-09-28
HRP20010940A2 (en) 2003-02-28
HUP0201304A2 (en) 2002-08-28
KR100603915B1 (ko) 2006-07-24
SK16322001A3 (sk) 2002-05-09
NO20015480D0 (no) 2001-11-08
WO2000071121A1 (fr) 2000-11-30
YU82301A (sh) 2004-07-15
GEP20053580B (en) 2005-07-25
DK1178799T3 (da) 2003-12-22
EP1178799A1 (fr) 2002-02-13
ZA200109472B (en) 2002-08-07
JP5344781B2 (ja) 2013-11-20
MXPA01011973A (es) 2002-05-06
NO331643B1 (no) 2012-02-13
AU771759B2 (en) 2004-04-01
EE04902B1 (et) 2007-10-15
SI1178799T1 (en) 2003-12-31
ES2204598T3 (es) 2004-05-01
IL146484A0 (en) 2002-07-25
CZ20014155A3 (cs) 2002-04-17
TR200103325T2 (tr) 2002-05-21
FR2793688B1 (fr) 2003-06-13
IL146484A (en) 2006-04-10
DE60004815T2 (de) 2004-06-17
HK1042851A1 (en) 2002-08-30
CN1351494A (zh) 2002-05-29
NO20015480L (no) 2002-01-10
US8409612B1 (en) 2013-04-02
WO2000071121A9 (fr) 2002-05-23
IS2160B (is) 2006-11-15
BG106102A (en) 2002-07-31
CZ302946B6 (cs) 2012-01-25
CA2373972A1 (fr) 2000-11-30
PL351658A1 (en) 2003-05-19
UA72522C2 (en) 2005-03-15
PL198355B1 (pl) 2008-06-30
BG65415B1 (bg) 2008-07-31
KR20020011990A (ko) 2002-02-09
JP2003500358A (ja) 2003-01-07
EA200101221A1 (ru) 2002-04-25
EP1178799B1 (fr) 2003-08-27
BR0010832A (pt) 2002-03-05
PT1178799E (pt) 2004-01-30
CN1243546C (zh) 2006-03-01
CA2373972C (fr) 2011-07-12
AU4765300A (en) 2000-12-12
HUP0201304A3 (en) 2007-11-28
RS50241B (sr) 2009-07-15
JP2011157390A (ja) 2011-08-18
EE200100615A (et) 2003-02-17
HK1042851B (zh) 2004-01-30
HRP20010940B1 (en) 2004-10-31
DE60004815D1 (de) 2003-10-02
IS6151A (is) 2001-11-08
FR2793688A1 (fr) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2011157390A (ja) 胃液において不溶性の微小顆粒、その調製方法、および薬学的調製物
AU755882B2 (en) Gastroprotected omerprazole microgranules, method for obtaining same and pharmaceutical preparations
AU729038B2 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation
US20010053387A1 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
EP1259238A1 (en) Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU