PL194873B1

PL194873B1 - Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania androgenu w przedłużonym okresie czasu

Info

Publication number: PL194873B1
Application number: PL356658A
Authority: PL
Inventors: Tommi Markkula; Juha Ala-Sorvari; Harri Jukarainen; Matti Lehtinen; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Schering Oy
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2007-07-31
Also published as: ES2201794T3; PT1128810E; DE69908399T2; ATE241338T1; SK285073B6; CZ20011571A3; IL142524A; SK5152001A3; CN1367682A; KR20010075699A; DK1128810T3; US6117442A; ZA200103299B; ID29339A; JP2003521456A; DE69908399D1; IL142524A0; EE05415B1; CO5170475A1; HU228191B1

Abstract

1. Srodek dostarczaj acy do kontrolowanego uwalniania androgenu, w przed lu zonym okresie czasu, zawieraj acy - rdze n zawieraj acy wymieniony androgen, oraz - b lon e otaczaj ac a wymieniony rdze n, która jest wykonana z elastomeru opartego na siloksanie zawieraj acym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przy laczone do atomów krzemu w jednostkach siloksa- nowych, znamienny tym, ze w elastomerze od 1 do oko lo 50% podstawników przy laczonych do ato- mów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowi a grupy 3,3,3-trifluoropropylowe, przy czym ela- stomer wykonany jest z i) mieszaniny zawieraj acej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przy laczone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawieraj acym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przy laczone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów s a sieciowane z utworzeniem ela- stomeru. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania androgenu w przedłużonym okresie czasu, w szczególności wszczepialny środek przeznaczony do podskórnego podawania leku, zasadniczo ze stałą szybkością.

Istnieje wielka potrzeba wprowadzenia środków o przedłużonym działaniu dostarczających lek, zwłaszcza środków antykoncepcyjnych, które wymagałyby minimalnego nadzoru medycznego. Dotyczy to w szczególności krajów nierozwiniętych i rozwijających się, w których infrastruktura medyczna jest słaba i w których planowanie rodziny nie może być zorganizowane na dostatecznym poziomie.

W dziedzinie znanych jest wiele podskórnych implantów antykoncepcyjnych. Jako przykład, można wymienić dostępny w handlu produkt NorplantR który jest implantem posiadającym rdzeń zawierający lewonorgestrel jako substancję aktywną i w którym rdzeń powleczony jest błoną elastomeru silikonowego z poli-(dimetylosiloksanu) (PDMS). Szczególnym preparatem tego rodzaju jest JadelleR w którym rdzeń stanowi podłoże oparte na poli(dimetylosiloksanie) z zawieszonym w nim lewonorgestrelem. Błonę stanowi elastomer wykonany z PDMS z wypełniaczem krzemionkowym, który zapewnia błonie konieczną wytrzymałość oraz przedłuża okres przenikania czynnika aktywnego przez błonę.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3,854,480 przedstawiono środek dostarczający lek, na przykład, implant, dla uwalniania leku z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu. Środek ten posiada rdzeń stanowiący podłoże, w którym zawieszony jest lek. Rdzeń jest otoczony błoną nierozpuszczalną w płynach ustrojowych. Podłoże rdzenia jak również błona są przepuszczalne dla leku w wyniku dyfuzji. Substancja rdzenia i błony jest tak dobrana, że lek dyfunduje przez błonę z mniejszą szybkością niż przez podłoże rdzenia. Tym samym, błona kontroluje szybkość uwalniania leku. Jako polimer odpowiedni dla podłoża rdzenia wymieniono poli(dimetylosiloksan) (PDMS), zaś jako polimery odpowiednie dla błony wymieniono polietylen i kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA).

W europejskim opisie patentowym numer EP-B1-300306 opisano implant do podskórnego lub miejscowego stosowania przeznaczony do uwalniania czynnika antykoncepcyjnego w stosunkowo długim okresie czasu. Aktywna substancja antykoncepcyjna jest zawieszona w podłożu rdzenia, a rdzeń jest otoczony błoną. Jako substancję aktywną wymieniono wysoko aktywne progestyny, takie jak 3-keto-dezogestrel, lewonorgestrel i gestoden. Substancje podłoża rdzenia i błony w obu przypadkach oparto na kopolimerach etylenu i octanu winylu. Stężenie octanu winylu w polimerze podłoża jest wyższe niż w polimerze błony. Dzięki temu, lek przenika przez błonę wolniej niż przez podłoże rdzenia.

W dziedzinie opisano również implanty oparte na androgenie jako środki antykoncepcyjne dla mężczyzn oraz jako środki do leczenia łagodnej formy przerostu prostaty i innych stanów związanych z zaburzeniami hormonalnymi, takich jak niedoczynność gruczołów płciowych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,733,565 ujawniono antykoncepcyjny implant dla mężczyzn, zawierający jako czynniki aktywne 7-a-metylo-19-nortestosteron (MENT) lub octan 7-a-metylo-19-nortestosteronu (MENT Ac). Substancje podłoża rdzenia i błony w obu przypadkach oparto na kopolimerach etylenu i octanu winylu (EVA). Stężenie octanu winylu w polimerze podłoża jest wyższe niż w polimerze błony. Wyniki badań wykazały, że implant uwalnia MENT Ac w wydłużonym okresie czasu (około 180 dni) przy zastosowaniu kopolimeru EVA. Takie wyniki dowodzą wyższości nad implantami opartymi na PDMS zawierającymi androgeny, takie jak MENT Ac. Te ostatnie są praktycznie nieużyteczne ponieważ bardzo szybko uwalniają androgen.

Środki wytwarzane z EVA wykazują pewne wady. Materiały te są raczej sztywne i nie są elastyczne, i z tego powodu są raczej niewygodne do noszenia w postaci implantów pod skórą. Ponadto, badania przedstawione w wymienionym powyżej opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 733 565 wykazały, że układ oparty na EVA uwalnia MENT Ac, ale nie uwalnia MENT w dostatecznej ilości.

Polisiloksany, takie jak PDMS, są zalecanymi polimerami w przypadku środków dostarczających lek dla wielu różnych leków. Takie polimery są szczególnie użyteczne w implantach podskórnych.

W europejskim opisie patentowym numer EP-B1-300306, w przykładzie 1 wspomniano, że warstwa polisiloksanowa wokół implantu nie opóźnia szybkości uwalniania leku. Efekt opóźniania przenikania leku można uzyskać za pomocą domieszania krzemionki do PDMS, jednak jest on ograniczony.

Jeżeli krzemionka jest domieszana do polimeru PDMS w ilości do około 40% wagowych końcowej kompozycji elastomeru, to zwykle przenikanie leku spada o około 20%. Zwykle, krzemionka wywiera

PL 194 873 B1 tylko niewielki wpływ na przenikanie leku. Jedyna droga do uzyskania znacznie silniejszego zatrzymywania prowadzi przez stosowanie grubszej błony.

Powoduje to jednak zwiększenie przekroju poprzecznego, co w przypadku środków, takich jak implanty i tym podobne, utrudnia wprowadzenie i powoduje niewygodę przy stosowaniu.

Przekrój poprzeczny cylindrycznego implantu nie może przekraczać 3 mm. Korzystnie, powinien wahać się w granicach 1,5 do 2,7 mm. Ta cecha stawia granicę maksymalnej grubości błony: grubość nie powinna być większa niż 0,4 mm. Odpowiednia długość implantu nie powinna przekraczać 50 mm.

Opis patentowy numer USA 4,952,419 ujawnia przeciwbakteryjną powłokę implantów. W dokumencie tym wymieniono trifluoropropylometylosiloksan jako polimer odpowiedni do konstruowania implantów. Opis ten ujawnia również płynną powłokę silikonową implantów.

Publikacja Gaginella, T.S. i inni, Nicotine: Release from silicon rubber implants in vivo, Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 1974, vil 7, nr 1, str. 213-216 ujawnia implanty uwalniające nikotynę zawierające rurki trifluoropropylometylopolisiloksanowe. W publikacji tej stwierdzono, że szybkość uwalniania takiego implantu jest mniejsza niż szybkość uwalniania implantu opartego na dimetylopolisiloksanie.

Zgodnie z wynalazkiem otrzymano środek, za pomocą którego szybkość uwalniania leku można łatwo doprowadzić do pożądanego poziomu. Środek według wynalazku jest giętki i gładki o małym przekroju poprzecznym, łatwy do wprowadzenia lub wszczepienia i wygodny w stosowaniu.

Przedmiotem wynalazku jest środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania androgenu, w przedłużonym okresie czasu, zawierający

- rdzeń zawierający wymieniony androgen, oraz

- błonę otaczającą wymieniony rdzeń, która jest wykonana z elastomeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, charakteryzujący się tym, że w elastomerze od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe, przy czym elastomer wykonany jest z

i) mieszaniny zawierającej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów są sieciowane z utworzeniem elastomeru.

Korzystnie środek stanowi wszczepialny środek do podskórnego podawania czynnika aktywnego.

Korzystnie mieszaninę polimerów stanowi mieszanina a) poli(dimetylosiloksanu) i b) poli(dimetylosiloksanu), w którym grupy metylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych w pewnym zakresie są zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.

Korzystniej około 50% grup metylowych w polimerze b) jest zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.

Korzystnie rdzeń stanowi podłoże elastomerowe, w którym zawieszono lek.

Korzystniej elastomer rdzenia stanowi polidimetylosiloksan PDMS.

Korzystniej elastomer rdzenia stanowi także elastomer oparty na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.

Korzystnie androgen stanowi 7-a-metylo-19-nortestosteron lub octan 7-a-metylo-19-nortestosteronu, przy czym środek stanowi implant do zastosowania podskórnego.

Korzystnie elastomer zawiera wypełniacz.

Figura 1 przedstawia dzienną szybkość uwalniania MENT in vitro dla serii implantów, w których błona zawiera różne ilości podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych.

Opis elastomeru

Elastomerem odpowiednim do zastosowania w środku według wynalazku, zwłaszcza do zastosowania w błonie tego środka, jest elastomer oparty na siloksanie, w którym od 1 do 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe.

PL 194 873 B1

Określenie elastomer oparty na siloksanie należy rozumieć jako obejmujące elastomery wykonane z poli(dipodstawionych siloksanów), które jako główne podstawniki posiadają niższe grupy alkilowe, korzystnie grupy alkilowe o 1 do 6 atomach węgla, lub grupy fenylowe, w których wymienione grupy alkilowa lub fenylowa mogą być podstawione lub niepodstawione. Szeroko stosowanym i korzystnym dla tych celów polimerem jest poli(dimetylosiloksan) (PDMS).

Od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych elastomeru powinna stanowić grupy 3,3,3-trifluoropropylowe. Taki elastomer można uzyskać różnymi sposobami. Zgodnie z jedną postacią realizacji, elastomer może być oparty na jednym pojedynczym usieciowanym polimerze opartym na siloksanie, takim jak poli(dialkilosiloksan), w którym pewna ilość grup alkilowych przy atomach krzemu jest zastąpiona grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Korzystnym przykładem takich polimerów jest poli-(3,3,3-trifluoropropylometylosiloksan), którego budowę przedstawiono poniżej jako związek I

CK i ³

CH2

I

CH2 -Si--04 ch₃

Związek I

Polimer tego typu, w którym około 50% podstawników metylowych przy atomach krzemu zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi jest dostępny w handlu. Określenie około 50% oznacza, że stopień podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi faktycznie jest nieco niższy niż 50%, ponieważ polimer musi zawierać pewną ilość (około 0,15 % podstawników) grup sieciujących, takich jak grupa winylowa lub winylowa terminalna. Podobne polimery o niższym stopniu podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi można łatwo syntezować.

Działanie opóźniające grup 3,3,3-trifluoropropylowych na przenikanie leku przez błonę z elastomeru zależy od ilości tych grup. Ponadto, efekt ten silnie zależy od stosowanego leku. Jeśli elastomer wykonano tylko z jednego pojedynczego polimeru, to może być niezbędne wytworzenie i zastosowanie polimerów o różnych ilościach grup 3,3,3-trifluoropropylowych dla różnych leków.

Zgodnie z inną postacią realizacji, która jest szczególnie korzystna gdy konieczne są odpowiednie elastomery dla wielu różnych leków, stosuje się usieciowaną mieszaninę zawierającą:

a) polimer oparty na siloksanie niefluorowanym i

b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, który w jednostce siloksanowej zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu. Pierwszy składnik mieszaniny, polimer niefluorowany może być jakimkolwiek poli(dipodstawionym siloksanem), w którym głównymi podstawnikami są niższe grupy alkilowe, korzystnie grupy alkilowe o 1 do 6 atomach węgla, lub grupy fenylowe, w których wymienione grupy alkilowa lub fenylowa mogą być podstawione lub niepodstawione.

Korzystnym niefluorowanym polimerem jest PDMS. Drugim składnikiem mieszaniny, polimerem fluoropodstawionym, może być na przykład, poli(dialkilosiloksan), w którym pewna ilość grup alkilowych przy atomie krzemu jest zastąpiona grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Korzystnym przykładem takich polimerów jest wymieniony powyżej poli(3,3,3-trifluoropropylometylosiloksan).

Szczególnie korzystnym polimerem z tej grupy jest polimer posiadający tak wysoką ilość podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych jaka jest tylko możliwa, taki jak dostępny w handlu polimer, w którym około 50% podstawników metylowych przy atomach krzemu zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Elastomer z wielką zdolnością opóźniania przenikania można uzyskać przy użyciu wyłącznie lub głównie polimeru wymienionego powyżej. Elastomery z mniejszą zdolnością wpływania na opóźnianie przenikania leku można uzyskać przy użyciu mieszanin ze wzrastającymi ilościami polimeru opartego na niefluorowanym siloksanie.

PL 194 873 B1

Elastomer korzystnie powinien zawierać wypełniacz, taki jak bezpostaciowa krzemionka, aby zapewnić odpowiednią wytrzymałość błonie wykonanej z wymienionego elastomeru.

Sposoby wytwarzania elastomeru

Zgodnie z jedną postacią realizacji, elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania, w obecności katalizatora, przy użyciu składnika winylo-polisiloksanowego i wodorokrzemowego czynnika sieciującego.

Sieciowanie oznacza dodatkową reakcję wodorokrzemowego czynnika sieciującego z podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel w składniku winylo-polisiloksanowym.

Zgodnie z inną postacią realizacji, elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania polimeru w obecności katalizatora nadtlenkowego.

Określenie winylowy polisiloksan oznacza polisiloksany podstawione grupami winylowymi lub zakończone grupami winylowymi. Określenie składnik winylo-polisiloksanowy i składnik polisiloksanowy przeznaczony do sieciowania oznacza także kopolimery z polisiloksanami, posiadające podstawniki winylowe lub zakończone podstawnikami winylowymi.

W celu sieciowania, składniki korzystnie stosuje się w takich ilościach molowych, że stosunek molowej ilości wodorokrzemianu do podwójnego wiązania wynosi przynajmniej 1.

Jak wspomniano powyżej, elastomer można wytwarzać poprzez sieciowanie jednego pojedynczego polimeru opartego na pojedynczym fluoropodstawionym siloksanie lub poprzez sieciowanie mieszaniny polimeru opartego na niefluorowanym siloksanie i polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie.

Określenie składnik winylo-polisiloksanowy może oznaczać mieszaninę zawierającą polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, w której wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych. Alternatywnie, składnik winylo-polisiloksanowy może być pojedynczym polimerem opartym na fluoropodstawionym siloksanie, w którym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.

Dodatkowo, z wymienionymi powyżej składnikami można mieszać kompatybilizer. Kompatybilizer jest zwykle kopolimerem blokowym polimeru niefluorowanego i polimeru fluoropodstawionego.

Krzemowodorowy czynnik sieciujący korzystnie stanowi wodoro-polisiloksan, który może być związkiem o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cyklicznym. Krzemowodorowy czynnik sieciujący może również zawierać grupy trifluoropropylowe.

Polimerem opartym na fluoropodstawionych siloksanach, korzystnie jest polimer PDMS, w którym około 50% grup metylowych zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.

Wypełniacz, taki jak bezpostaciowa krzemionka korzystnie dodaje się do składnika winylowego przed sieciowaniem.

W przypadku gdy elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania składnika polimerowego w obecności katalizatora nadtlenkowego, taki składnik polimerowy może być mieszaniną zawierającą polimer oparty na siloksanie niefluorowanym i polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym, zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.

Alternatywnie, taki składnik polimerowy może być pojedynczym polimerem opartym na fluoropodstawionym siloksanie, w którym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.

Jako katalizator w reakcji sieciowania, korzystnie stosuje się katalizator z metalu szlachetnego, najczęściej kompleks platyny w alkoholu, ksylenie, diwinylosiloksanie lub w cyklicznym winylosiloksanie.

Szczególnie odpowiednim katalizatorem jest kompleks Pt (0) -diwinylo-tetrametylodisiloksanowy.

Różne typy środków

Środkiem może być jakikolwiek środek odpowiedni dla dostarczania czynnika aktywnego z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu. Środek może przybierać różne kształty i formy do podawania czynnika aktywnego z kontrolowanymi szybkościami do różnych obszarów organizmu. Zatem, zgodnie z wynalazkiem środki obejmują środki do zewnętrznego i wewnętrznego dostarczania leku, takie jak plastry transdermalne i implanty do uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego w tkankach organizmu.

W zalecanej postaci realizacji wynalazku środkiem jest implant do stosowania podskórnego.

PL 194 873 B1

Budowa rdzenia

Rdzeń środka może składać się z czynnika aktywnego jako takiego, na przykład, w postaci ciekłej lub krystalicznej, lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami.

Korzystnie, rdzeń stanowi podłoże elastomerowe, takie jak podłoże z elastomeru PDMS, w którym zawieszono lek.

Zgodnie z innym alternatywnym rozwiązaniem, podłoże rdzenia może być wykonane z nowego elastomeru, którym jest elastomer oparty na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.

Aktywne czynniki terapeutyczne

Zalecanymi aktywnymi czynnikami terapeutycznymi są hormony, chociaż mogą być stosowane również inne czynniki. Szczególnie zalecanymi hormonami są androgeny, takie jak 7-a-metylo-19-nortestosteron (MENT), octan 7-a-metylo-19-nortestosteronu (MENT Ac), testosteron, metandroil, oksymetolon, metanodion, oksymesteron, fenylopropionian nordrolonu, noretandrolon i ich farmaceutycznie dopuszczalne estry. Szczególnie zalecane są 7-a-metylo-19-nortestosteron (MENT) i octan 7-a-metylo-19-nortestoste-ronu (MENT Ac).

W szczególnie zalecanej postaci, środek stanowi implant do podskórnego stosowania i podawania MENT lub MENT Ac z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu. Taki implant można stosować w celach antykoncepcyjnych dla mężczyzn, jak również w leczeniu łagodnego przerostu prostaty i w innych stanach związanych z zaburzeniami hormonalnymi, takich jak niedoczynność gruczołów płciowych i menopauza u mężczyzn. W przypadku stosowania jako środek antykoncepcyjny dla mężczyzn, korzystnie łączy się progestynę z androgenem (MENT lub MENT Ac). Zatem, implant może zawierać mieszaninę androgenu i progestyny.

Wytwarzanie implantów

Implanty według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami. Aktywny czynnik terapeutyczny miesza się z polimerem podłoża rdzenia, takim jak PDMS i nadaje odpowiedni kształt za pomocą stapiania, odlewania, wytłaczania lub innych odpowiednich metod.

Warstwę błony nakłada się na rdzeń znanymi sposobami, takimi jak mechaniczne naciąganie, pęcznienie lub zanurzanie. Odnośnik stanowią opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki numery 3,832,252, 3,854,480 i 4,957,119. Szczególnie odpowiednim sposobem wytwarzania implantów jest sposób ujawniony w fińskim opisie patentowym numer FI 97947.

W opisie tym przedstawiono sposób polegający na wstępnym wytłaczaniu prętów zawierających składnik aktywny i powlekaniu ich zewnętrzną błoną. Każdy taki pręt jest, na przykład, poprzedzony innym prętem bez jakiegokolwiek składnika aktywnego. Utworzony sznur tnie się w miejscu prętów nie zawierających czynnika aktywnego. Tym sposobem nie trzeba specjalnie zamykać końców implanta.

Wynalazek opisano bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów.

Część doświadczalna

Wytwarzano błony elastomerowe różnych typów (A - E). Typ A wytwarzano z mieszaniny zawierającej polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 49,5%) i polimer oparty na niefluorowanym siloksanie, w których sieciowanie wykonano za pomocą katalizatora nadtlenkowego.

Przygotowano trzy różne mieszaniny o zmieniających się ilościach polimeru fluoropodstawionego (przykład 1). Typ B (przykłady 2 i 3) reprezentuje elastomer wytwarzany z pojedynczego polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie, w którym sieciowanie prowadzono przy użyciu katalizatora nadtlenkowego. Typ C (przykład 4) przedstawia elastomer wykonany z mieszaniny zawierającej polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 30%) i polimer oparty na siloksanie niefluorowanym, w którym sieciowanie przeprowadzono przy użyciu katalizatora nadtlenkowego. Typ D (przykład 5) przedstawia elastomer wytwarzany z pojedynczego polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie, w którym sieciowanie wykonano za pomocą wodorosililowania. Typ E (przykład 6) przedstawia elastomer wytwarzany z mieszaniny zawierającej polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 49,5%) i polimer oparty na niefluorowanym siloksanie, w którym sieciowanie prowadzono przy użyciu wodorosililowania.

PL 194 873 B1

P r z y k ł a d 1

Elastomery typu A z różnymi ilościami polimerów fluoropodstawionych

Serie 50 [i następnie 25 i 75] części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), 50 [i odpowiednio 75 i 25] części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksanu-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części wagowych pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błony o grubości 0,4 mm, którą następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.

P r z y k ł a d 2

Elastomer typu B

100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu)(zawierającego trifluoropropylometylo-siloksanowe jednostki w ilości 60 mol-%; to znaczy stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi wynosi 30%) 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.

P r z y k ł a d 3

Elastomer typu B

100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu)(zawierającego trifluoropropylometylo-siloksanowe jednostki w ilości 99 mol-%; to znaczy stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi wynosi 49,5%) i 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.

P r z y k ł a d 4

Elastomer typu C części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę fluoropodstawionego polisiloksanu jak w przykładzie 2, 50 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.

P r z y k ł a d 5

Elastomer typu D

100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylo-siloksanu)(stopień podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi wynosi 49,5%), 0,04 części wagowych kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylosiloksanowego, 0,05 części wagowych 1-etinylo-1-cykloheksanolu i 1,0 część wagową krzemowodorowego czynnika sieciującego mieszano w dwukomorowym mieszalniku. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm.

P r z y k ł a d 6

Elastomer typu E części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę fluoropodstawionego polisiloksanu według przykładu 5, 50 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), 0,04 części wagowych kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylosiloksanowego, 0,05 części wagowych 1-etinylo-1-cykloheksanolu i 1,0 część wagową krzemowodorowego czynnika sieciującego mieszano w dwukomorowym mieszalniku. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm.

PL 194 873 B1

Badania przenikania błony

Przeprowadzono badania przenikania różnych leków przez elastomery typu A, B i C opisane powyżej.

Do badań przenikania zastosowano aparat testowy opisany w publikacji Yie W. Chiena, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker inc. New York and Basel 1987, strona 173.

Przepływ leku (przenikanie) przez błony mierzono w dwuczęściowej komorze dyfuzyjnej w temperaturze 37°C (przyległe komory dyfuzyjne, Crown Glass Company). Aparat składał się z dwóch koncentrycznych komór (komora donorowa i receptorowa) rozdzielonych błoną elastomerową. Komory donorową i receptorową okryto i termostatowano w zewnętrznej łaźni cyrkulacyjnej i każda z komór posiadała mieszadło magnetyczne. Roztwór leku i rozpuszczalnik (bez leku) dodano do komory donorowej i do komory receptorowej.

W każdym okresie czasu wstępnie ustalonym, pobierano próbki z komory receptorowej i umieszczano w tej samej objętości rozpuszczalnika. Ilość leku jaka przenikała przez błonę mierzono za pomocą HPLC. Wszystkie pomiary wykonywano przy stałej grubości (0,4 mm) i wielkości powierzchni błon.

W poniższych tabelach zestawiono względne wartości przenikania różnych leków przez różne błony elastomerowe. Błona referencyjna została wykonana z elastomeru opartego na kopolimerze dimetylosiloksanu i winylometylosiloksanu, który zawierał krzemionkę jako wypełnienie. W tabelach poniższych, określenie stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, % posiada to samo znaczenie jakie wymieniono powyżej i ta wartość procentowa oznacza podstawniki przy atomach krzemu w jednostkach siloksanowych elastomeru, to znaczy podstawniki 3,3,3-trifluoropropylowe.

Lek 1: Gestoden

Typ elastomeru	Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %	Względne przenikanie
Odnośnik	0	1
A	7	0,63
A	16	0,37
A	29,5	0,18
B	30	0,45
B	49,5	0,06

Lek 2 : Nestorone ™ (16-metyleno-17-a-acetoksy-19-norprogesteron

Typ elastomeru	Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %	Względne przenikanie
Odnośnik	0	1
B	49,5	0,29

Lek 3 : MENT (7 -(/.-metylo-19-nortestosteron)

Typ elastomeru	Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %	Względne przenikanie
Odnośnik	0	1
B	49,5	0,09

PL 194 873 B1

Lek 4 : MENT Ac (octan 7-a-metylo-19-nortestosteronu)

Typ elastomeru

Odnośnik

A

B

Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %

29.5

49.5

Względne przenikanie

0,59

0,49

0,28

0,20

Lek 5 : Lewonorgestrel

Typ elastomeru Stopieńpodstawienia gruparni Względne przenikanie trifluoropropylowymi, %

Odnośnik 0 1

B 20 0,77

B 30 0,41

B 49,5 0,05 c 11 0,73

Elastomer przedstawiony powyżej korzystnie stosuje się zarówno jako błonę jak i podłoże do kontrolowanego przenikania leku,

Badania przenikania wykazały, że elastomer jest wysoce odpowiedni do kontrolowanego przenikania leków o działaniu hormonalnym,

Elastomer jest szczególnie odpowiedni do uwalniania leków hormonalnie aktywnych, takich jak androgeny, antyprogestyny i progestyny,

Wytwarzanie implantów zawierających MENT jako czynnik aktywny

Wytwarzane implanty zawierają trzy części: rdzeń zawierający MENT w polimerowym podłożu, błonę powlekającą rdzeń i i silikonowe lepkie zamknięcia końców,

Wytwarzanie błony

Poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksan) zastosowany w badaniu implantów opisanych w niniejszym opisie stanowi kopolimer zawierający jednostki trifluoropropylometylosiloksanowe zbliżone do 100 mol-%, to znaczy odpowiadające polimerowi o stopniu podstawienia około 50%,

[100] 50 części wagowych wypełnionego krzemionką poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), [0] 50 części wypełnionego krzemionką poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części pasty nadtlenku dibenzoilu i poli(dimetylosiloksanu) mieszano w młynie dwuwalcowym, Mieszaninę wytłaczano w postaci formy podobnej do rurki o grubości ściany 0,2 mm i utrwalano za pomocą ciepła, Błonę wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin i cięto na kawałki do 50 mm,

Jako referencyjny stosowano implant z błoną z dostępnego w handlu PDMS, Jako polimer podłoża rdzenia stosowano również PDMS,

Wytwarzanie rdzenia

100 części wagowych poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), 1 część czynnika sieciującego będącego poli(wodorometylosiloksano-ko-dimetylosiloksanem), 0,05 części inhibitora 1-etinylo-1-cykloheksanolowego, 0,1 części kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylodisiloksanowego (zawartość platyny - 1% wagowy) i 100 części wagowych MENT mieszano w mieszalniku dwukomorowym, Mieszaninę odlewano w powleczonej PTFE i wykonanej ze stali nierdzewnej formie, która była ogrzewana do temperatury +115°C w czasie 30 minut, Rdzenie usuwano, ochładzano i cięto na kawałki do 40 mm,

PL 194 873 B1

Wytwarzanie implantów

Kawałki błony wielkości 50 mm spęczniano w cykloheksanie i wprowadzano do nich rdzenie zawierające MENT. Pozwalano by cykloheksan odparował i końce implantów zamykano lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce obcinano uzyskując zamknięcia wielkości 2 mm.

Badania uwalniania leku

Badania szybkości uwalniania leku z implantu przeprowadzano w warunkach in vitro następującym sposobem:

Implanty przyczepiano w uchwytach ze stali nierdzewnej w położeniu pionowym i uchwyty z implantami umieszczano w butlach szklanych zawierających 75 ml środowiska uwalniania. Butle szklane wytrząsano w wytrząsarce z łaźnią wodną przy prędkości 100 obrotów na minutę w temperaturze 37°C. Środowisko uwalniania usuwano i zastępowano świeżym środowiskiem uwalniania w określonych odstępach czasu, po czym uwolniony lek oznaczano metodą HPLC. Stężenie w środowisku uwalniania i moment zmiany (usuwanie i zastępowanie) środowiska dobierano tak aby w czasie całego testu utrzymać warunki zanurzenia.

Wyniki

Na figurze 1 przedstawiono dzienną szybkość uwalniania MENT in vitro dla serii implantów, w których błona zawierała różne ilości podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych. Rombami oznaczono krzywą uzyskaną dla błony z polimeru nie zawierającego podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych (to znaczy normalnego PDMS). Kwadratami oznaczono krzywą dla błony ze stopniem podstawienia 16% (to znaczy, 16% podstawników przy atomach krzemu w jednostkach siloksanowych w elastomerze błony stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe); oraz X-ami oznaczono krzywą dla błony o stopniu podstawienia 49,5% (zdefiniowaną powyżej). Zatem, badania jasno wykazały silny efekt zatrzymywania związany z podstawnikami 3,3,3-trifluoropropylowymi w polimerze błony.

Ponadto, z załączonej figury wynika, że szybkość uwalniania MENT z implantów posiadających błonę z nowego elastomeru jest zasadniczo stała w wydłużonym okresie czasu, podczas gdy szybkość uwalniania MENT z implantów posiadających błonę z normalnego PDMS wyraźnie spada w miarę upływu czasu.

Opisanym sposobem można wytwarzać implanty zawierające androgeny, zwłaszcza MENT lub MENT Ac, do zastosowania w długich okresach czasu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania androgenu, w przedłużonym okresie czasu, zawierający

- rdzeń zawierający wymieniony androgen, oraz

- błonę otaczającą wymieniony rdzeń, która jest wykonana z elastomeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, znamienny tym, że w elastomerze od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe, przy czym elastomer wykonany jest z

i) mieszaniny zawierającej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów są sieciowane z utworzeniem elastomeru.
2. według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi wszczepialny śr^c^c^^i< do podskórnego podawania czynnika aktywnego.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę polimerów stanowi mieszanina a) poli(dimetylosiloksanu) i b) poli(dimetylosiloksanu), w którym grupy metylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych w pewnym zakresie są zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.

PL 194 873 B1
4. Środek według zastrz.3. znamiennytym, że około5 0% g rup metylowychw polimerzeb)jest zastąpione grupami 3,3,3-triflgdrdordocldwcmi.

0. Środekwedług zastrz. 1 ,znamiennytymi. że rdezkstasnd/i pp0ło0eelastomerowe,w kOórym zawieszdnd lek.
6. Środek według zzsttz. 5, znamienny tym, że elastomer rdezsia staanwi polidimetylodiloOsan (PDMSj.
7. Środek według zzatO. 5, znamienny tym, że elastomer rclezkia stanowi żakóe elastomer dpartc na siloOsanid zawidrająhcm grgpc 3.3.34π1Ίροοοροορ|Ιο/ι przcUąhzond ed atomów Orzdmp w jdenostOahh siloOsanowchh.
8. ŚroekO wkeugg zatRz. 1, znamienny tym, ek anerogkn ttanowi 7-α-mdtclo-19-nortdstostdron lgb octan 7-α-mdtclo-19-nortdstostdronp, przc czcei śroekO ttanowi ieplant eo zastosowania poesOómdgo.
9. ŚroekO wkeugg zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 0, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, ek dlastomdr zawikra wcpkUniahz.