[go: up one dir, main page]

PL194876B1 - Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu - Google Patents

Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu

Info

Publication number
PL194876B1
PL194876B1 PL348113A PL34811399A PL194876B1 PL 194876 B1 PL194876 B1 PL 194876B1 PL 348113 A PL348113 A PL 348113A PL 34811399 A PL34811399 A PL 34811399A PL 194876 B1 PL194876 B1 PL 194876B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
elastomer
polymer
siloxane
groups
core
Prior art date
Application number
PL348113A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348113A1 (en
Inventor
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Harri Jukarainen
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Original Assignee
Schering Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Oy filed Critical Schering Oy
Publication of PL348113A1 publication Critical patent/PL348113A1/xx
Publication of PL194876B1 publication Critical patent/PL194876B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

1. Srodek dostarczajacy do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wy- branego z grupy skladajacej sie z progestyny i estrogenu, w przedluzonym okresie czasu, zawierajacy - rdzen zawierajacy wymieniony aktywny czynnik terapeutyczny, oraz - blone otaczajaca wymieniony rdzen, która jest wykonana z elastomeru opartego na si- loksanie zawierajacym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przylaczone do atomów krzemu w jedno- stkach siloksanowych, znamienny tym, ze w elastomerze od 1 do okolo 50% podstawników przylaczonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowia grupy 3,3,3-trifluoro- propylowe, przy czym elastomer wykonany jest z i) mieszaniny zawierajacej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropro- pylowe przylaczone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawierajacym grupy 3,3,3-trifluoropro- pylowe przylaczone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów sa sieciowane z utworzeniem elastomeru. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu, w szczególności wszczepialny środek przeznaczony do podskórnego podawania leku, zasadniczo ze stałą szybkością.
Istnieje wielka potrzeba wprowadzenia środków o przedłużonym działaniu dostarczających lek, zwłaszcza środków antykoncepcyjnych, które wymagałyby minimalnego nadzoru medycznego. Dotyczy to w szczególności krajów nierozwiniętych i rozwijających się, w których infrastruktura medyczna jest słaba i w których planowanie rodziny nie może być zorganizowane na dostatecznym poziomie.
W dziedzinie znanych jest wiele podskórnych implantów antykoncepcyjnych. Jako przykład, można wymienić dostępny w handlu produkt NorplantR, który jest implantem posiadającym rdzeń zawierający lewonorgestrel jako substancję aktywną i w którym rdzeń powleczony jest błoną elastomeru silikonowego z poli(dimetylosiloksanu) (PDMS). Szczególnym preparatem tego rodzaju jest JadelleR, w którym rdzeń stanowi podłoże oparte na poli(dimetylosiloksanie) z zawieszonym w nim lewonorgestrelem. Błonę stanowi elastomer wykonany z PDMS z wypełniaczem krzemionkowym, który zapewnia błonie konieczną wytrzymałość oraz przedłuża okres przenikania czynnika aktywnego przez błonę.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 3,854,480 przedstawiono środek dostarczający lek, na przykład, implant, dla uwalniania leku z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu. Środek ten posiada rdzeń stanowiący podłoże, w którym zawieszony jest lek. Rdzeń jest otoczony błoną nierozpuszczalną w płynach ustrojowych. Podłoże rdzenia jak również błona są przepuszczalne dla leku poprzez dyfuzję. Substancja rdzenia i błony jest tak dobrana, że lek dyfunduje przez błonę z mniejszą szybkością niż przez podłoże rdzenia. Tym samym, błona kontroluje szybkość uwalniania leku. Jako polimer odpowiedni dla podłoża rdzenia wymieniono poli(dimetylosiloksan) (PDMS), zaś jako polimery odpowiednie dla błony wymieniono polietylen i kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA).
W europejskim opisie patentowym numer EP-B1-300306 opisano implant do podskórnego lub miejscowego stosowania przeznaczony do uwalniania czynnika antykoncepcyjnego w stosunkowo długim okresie czasu. Aktywna substancja antykoncepcyjna jest zawieszona w podłożu rdzenia a rdzeń jest otoczony błoną. Jako substancję aktywną wymieniono wysoko aktywne progestyny, takie jak 3-keto-dezogestrel, lewonorgestrel i gestoden. Substancje podłoża rdzenia i błony w obu przypadkach oparto na kopolimerach etylenu i octanu winylu. Stężenie octanu winylu w polimerze podłoża jest wyższe niż w polimerze błony. Dzięki temu, lek przenika przez błonę wolniej niż przez podłoże rdzenia.
Jednakże środki wytwarzane z EVA wykazują pewne wady. Materiały te są raczej sztywne i nie elastyczne, i z tego powodu są raczej niewygodne do noszenia w postaci implantu pod skórą.
Polisiloksany, takie jak PDMS, są zalecanymi polimerami w przypadku środków dostarczających lek dla wielu różnych leków. Takie polimery są szczególnie użyteczne w implantach podskórnych, środkach domacicznych i pierścieniach dopochwowych.
W europejskim opisie patentowym numer EP-B1-300306, w przykładzie 1 wspomniano, że warstwa polisiloksanowa wokół implantu nie opóźnia szybkości uwalniania leku. Efekt opóźniania przenikania leku można uzyskać za pomocą domieszania krzemionki do PDMS, jednak jest on ograniczony. Jeżeli krzemionka jest domieszana do polimeru PDMS w ilości do około 40% wagowych końcowej kompozycji elastomeru, to zwykle przenikanie leku spada o około 20%. Zwykle, krzemionka wywiera tylko niewielki wpływ na przenikanie leku. Jedyna droga do uzyskania znacznie silniejszego zatrzymywania prowadzi przez stosowanie grubszej błony. Powoduje to jednak zwiększenie przekroju poprzecznego, co w przypadku środków, takich jak implanty i tym podobne utrudnia wprowadzenie lub wstrzyknięcie i powoduje niewygodę przy stosowaniu.
Przekrój poprzeczny cylindrycznego implantu nie może przekraczać 3 mm. Korzystnie, powinien wahać się w granicach 1,5 do 2,7 mm. Ta cecha stawia granicę maksymalnej grubości błony: grubość nie powinna być większa niż 0,4 mm. Odpowiednia długość implantu nie powinna przekraczać 50 mm.
Opis patentowy numer USA 4,952,419 ujawnia przeciwbakteryjną powłokę implantów. W dokumencie tym wymieniono trifluoropropylometylosiloksan jako polimer odpowiedni do konstruowania implantów. Opis ten ujawnia również płynną powłokę silikonową implantów.
Publikacja Gaginella, T.S. i inni, Nicotine: Release from silicon rubber implants in vivo, Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 1974, vil 7, nr 1, str. 213-216 ujawnia implanty uwalniające nikotynę zawierające rurki trifluoropropylometylopolisiloksanowe. W publikacji
PL 194 876 B1 tej stwierdzono, że szybkość uwalniania takiego implantu jest mniejsza niż szybkość uwalniania implantu opartego na dimetylopolisiloksanie.
Zgodnie z wynalazkiem otrzymano środek, za pomocą którego szybkość uwalniania leku można łatwo doprowadzić do pożądanego poziomu. Środek według wynalazku jest giętki i gładki, o małym przekroju poprzecznym, łatwy do wprowadzenia lub wszczepienia i wygodny w stosowaniu.
Przedmiotem wynalazku jest środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu, w przedłużonym okresie czasu, zawierający
- rdzeń zawierający wymieniony aktywny czynnik terapeutyczny, oraz
- błonę otaczającą wymieniony rdzeń, która jest wykonana z elastomeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, charakteryzujący się tym, że w elastomerze od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe, przy czym elastomer wykonany jest z
i) mieszaniny zawierającej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów są sieciowane z utworzeniem elastomeru.
Korzystnie środek stanowi wszczepialny środek do podskórnego podawania czynnika aktywnego.
Korzystnie mieszaninę polimerów stanowi mieszanina
a) poli(dimetylosiloksanu) i
b) b) poli-(dimetylosiloksanu), w którym grupy metylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych w pewnym zakresie są zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
Korzystniej około 50% grup metylowych w polimerze b) jest zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
Korzystnie rdzeń stanowi podłoże elastomerowe, w którym zawieszono lek.
Korzystniej elastomer rdzenia stanowi polidimetylo-siloksan.
Korzystniej elastomer rdzenia stanowi także elastomer oparty na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.
Korzystnie progestynę stanowi gestoden.
Korzystnie środek stanowi implant do zastosowania podskórnego.
Korzystnie elastomer zawiera wypełniacz.
Figura 1 przedstawia dzienną szybkość uwalniania gestodenu in vitro dla dwóch implantów, których błona zawiera różne ilości podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych.
Figura 2 przedstawia początkową szybkość uwalniania gestodenu in vitro dla serii implantów, przy czym szybkość uwalniania przedstawiono jako funkcję stopnia podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
Opis elastomeru
Elastomerem odpowiednim do zastosowania w środku według wynalazku, zwłaszcza do zastosowania w błonie tego środka, jest elastomer oparty na siloksanie, w którym 1-50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe.
Określenie elastomer oparty na siloksanie należy rozumieć jako obejmujące elastomery wykonane z poli(dipodstawionych siloksanów), które jako główne podstawniki posiadają niższe grupy alkilowe, korzystnie grupy alkilowe o 1 do 6 atomach węgla, lub grupy fenylowe, w których wymienione grupy alkilowa lub fenylowa mogą być podstawione lub niepodstawione. Szeroko stosowanym i korzystnym dla tych celów polimerem jest poli(dimetylosiloksan) (PDMS).
Od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych w elastomerze powinna stanowić grupy 3,3,3-trifluoropropylowe. Taki elastomer można uzyskać różnymi sposobami. Zgodnie z jedną postacią realizacji, elastomer może być oparty na jednym pojedynczym usieciowanym polimerze opartym na siloksanie, takim jak poli(dialkilosiloksan), w którym pewna ilość grup alkilowych przy atomach krzemu jest zastąpiona grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Korzystnym przykładem takich polimerów jest poli-(3,3,3-trifluoropropylometylosiloksan), którego budowę przedstawiono poniżej jako związek I.
PL 194 876 B1
Związek l
Polimer tego typu, w którym około 50% podstawników metylowych przy atomach krzemu zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi jest dostępny w handlu. Określenie około 50% oznacza, że stopień podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi faktycznie jest nieco niższy niż 50%, ponieważ polimer musi zawierać pewną ilość (około 0,15% podstawników) grup sieciujących, takich jak grupa winylowa lub winylowa terminalna. Podobne polimery o niższym stopniu podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi można łatwo syntezować.
Działanie opóźniające grup 3,3,3-trifluoropropylowych na przenikanie leku przez błonę z elastomeru zależy od ilości tych grup. Ponadto, efekt ten silnie zależy od stosowanego leku. Jeśli elastomer wykonano tylko z jednego pojedynczego polimeru, to może być niezbędne wytworzenie i zastosowanie polimerów o różnych ilościach grup 3,3,3,-trifluoropropylowych dla różnych leków.
Zgodnie z inną postacią realizacji, która jest szczególnie korzystna, gdy konieczne są odpowiednie elastomery dla wielu różnych leków, stosuje się usieciowaną mieszaninę zawierającą: a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, który w jednostce siloksanowej zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu. Pierwszy składnik mieszaniny, polimer niefluorowany może być jakimkolwiek poli-(dipodstawionym siloksanem), w którym głównymi podstawnikami są niższe grupy alkilowe, korzystnie grupy alkilowe o 1 do 6 atomach węgla, lub grupy fenylowe, w których wymienione grupy alkilowa lub fenylowa mogą być podstawione lub niepodstawione. Korzystnym niefluorowanym polimerem jest PDMS. Drugim składnikiem mieszaniny, polimerem fluoropodstawionym, może być na przykład, poli(dialkilo-siloksan), w którym pewna ilość grup alkilowych przy atomie krzemu jest zastąpiona grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Korzystnym przykładem takich polimerów jest wymieniony powyżej poli(3,3,3-trifluoropropylometylo-siloksan). Szczególnie korzystnym polimerem z tej grupy jest polimer posiadający tak wysoką ilość podstawników 3,3,3-trifluoropropylowych, jaka jest tylko możliwa, taki jak, dostępny w handlu polimer, w którym około 50% podstawników metylowych przy atomach krzemu zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Elastomer z wielką zdolnością opóźniania przenikania można uzyskać przy użyciu wyłącznie lub głównie polimeru wymienionego powyżej. Elastomery z mniejszą zdolnością wpływania na opóźnianie przenikania leku można uzyskać przy użyciu mieszanin ze wzrastającymi ilościami polimeru opartego na niefluorowanym siloksanie.
Elastomer korzystnie powinien zawierać wypełniacz, taki jak bezpostaciowa krzemionka, aby zapewnić odpowiednią wytrzymałość błonie wykonanej z wymienionego elastomeru.
Sposoby wytwarzania elastomeru
Zgodnie z jedną postacią realizacji, elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania, w obecności katalizatora, przy użyciu składnika winylo-polisiloksanowego i krzemowodorowego czynnika sieciującego.
Sieciowanie oznacza dodatkową reakcję krzemowodorowego czynnika sieciującego z podwójnym wiązaniem węgiel-węgiel w składniku winylo-polisiloksanowym.
Zgodnie z inną postacią realizacji, elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania polimeru w obecności katalizatora nadtlenkowego.
Określenie winylowy polisiloksan oznacza polisiloksany podstawione grupami winylowymi lub zakończone grupami winylowymi. Określenie składnik winylo-polisiloksanowy i składnik polisiloksanowy przeznaczony do sieciowania oznacza także kopolimery z polisiloksanami, posiadające podstawniki winylowe lub zakończone podstawnikami winylowymi. W celu sieciowania, składniki korzystnie stosuje się w takich ilościach molowych, że stosunek molowej ilości krzemowodoru do podwójnego wiązania wynosi przynajmniej 1.
PL 194 876 B1
Jak wspomniano powyżej, nowy elastomer można wytwarzać poprzez sieciowanie jednego pojedynczego polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie lub poprzez sieciowanie mieszaniny polimeru opartego na niefluorowanym siloksanie i polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie. Określenie składnik winylo-polisiloksanowy może oznaczać mieszaninę zawierającą polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, w której wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych. Alternatywnie, składnik winylo-polisiloksanowy może być pojedynczym polimerem opartym na fluoropodstawionym siloksanie, w którym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.
Dodatkowo, z wymienionymi powyżej składnikami można mieszać kompatybilizer. Kompatybilizer jest zwykle kopolimerem blokowym polimeru niefluorowanego i polimeru fluoropodstawionego.
Krzemowodorowy czynnik sieciujący korzystnie stanowi wodoro-polisiloksan, który może być związkiem o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cyklicznym. Krzemowodorowy czynnik sieciujący może również zawierać grupy trifluoropropylowe.
Polimerem opartym na fluoropodstawionych siloksanach, korzystnie jest polimer PDMS, w którym około 50% grup metylowych zastąpiono grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
Wypełniacz, taki jak bezpostaciowa krzemionka korzystnie dodaje się do składnika winylowego przed sieciowaniem.
W przypadku, gdy elastomer wytwarza się za pomocą sieciowania składnika polimerowego w obecności katalizatora nadtlenkowego, taki składnik polimerowy może być mieszaniną zawierającą polimer oparty na siloksanie niefluorowanym i polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym, zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych. Alternatywnie, taki składnik polimerowy może być pojedynczym polimerem opartym na fluoropodstawionym siloksanie, w którym wymieniony polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.
Jako katalizator w reakcji sieciowania, korzystnie stosuje się katalizator z metalu szlachetnego, najczęściej kompleks platyny w alkoholu, ksylenie, diwinylosiloksanie lub w cyklicznym winylosiloksanie. Szczególnie odpowiednim katalizatorem jest kompleks Pt(0)-diwinylo-tetrametylodisiloksanowy.
Różne typy środków
Środkiem może być jakikolwiek środek odpowiedni dla dostarczania czynnika aktywnego z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu. Środek może przybierać różne kształty i formy do podawania czynnika aktywnego z kontrolowanymi szybkościami do różnych obszarów organizmu. Zatem zgodnie z wynalazkiem środki obejmują środki do zewnętrznego i wewnętrznego dostarczania leku, takie jak plastry transdermalne, implanty do uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego w tkankach organizmu, pierścienie dopochwowe i środki domaciczne.
W zalecanej postaci realizacji wynalazku środkiem jest implant do stosowania podskórnego. Budowa rdzenia
Rdzeń środka może składać się z czynnika aktywnego jako takiego, na przykład, w postaci ciekłej lub krystalicznej, lub w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami.
Korzystnie, rdzeń stanowi podłoże elastomerowe, takie jak podłoże z elastomeru PDMS, w którym zawieszono lek.
Zgodnie z innym alternatywnym rozwiązaniem, podłoże rdzenia może być wykonane z nowego elastomeru, którym jest elastomer oparty na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych.
Aktywne czynniki terapeutyczne
Zalecanymi aktywnymi czynnikami terapeutycznymi są hormony, chociaż mogą być stosowane również inne czynniki. Szczególnie zalecanymi hormonami są progestyny, takie jak gestoden lub lewonorgestrel, oraz estrogeny i ich pochodne, takie jak estry.
W szczególnie zalecanej postaci środek stanowi implant do podskórnego stosowania i podawania progestyn z kontrolowaną szybkością w przedłużonym okresie czasu.
Wytwarzanie implantów lmplanty według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami. Aktywny czynnik terapeutyczny miesza się z polimerem podłoża rdzenia, takim jak PDMS i nadaje odpowiedni kształt za pomocą stapiania, odlewania, wytłaczania lub innych odpowiednich metod.
Warstwę błony nakłada się na rdzeń znanymi sposobami, takimi jak mechaniczne naciąganie, pęcznienie lub zanurzanie. Odnośniki stanowią opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki numery 3,832,252,
PL 194 876 B1
3,854,480 i 4,957,119. Szczególnie odpowiednim sposobem wytwarzania implantów jest sposób ujawniony w fińskim opisie patentowym numer Fl 97947. W opisie tym przedstawiono sposób polegający na wstępnym wytłaczaniu prętów zawierających składnik aktywny i powlekaniu ich zewnętrzną błoną. Każdy taki pręt jest, na przykład, poprzedzony innym prętem bez jakiegokolwiek składnika aktywnego. Utworzony sznur tnie się w miejscu prętów nie zawierających czynnika aktywnego. Tym sposobem nie trzeba specjalnie zamykać końców implanta.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów.
Część doświadczalna
Wytwarzano błony elastomerowe różnych typów (A-E). Typ A wytwarzano z mieszaniny zawierającej polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 49,5%) i polimer oparty na niefluorowanym siloksanie, w których sieciowanie wykonano za pomocą katalizatora nadtlenkowego. Przygotowano trzy różne mieszaniny o zmieniających się ilościach polimeru fluoropodstawionego (przykład 1). Typ B (przykłady 2 i 3) reprezentuje elastomer wytwarzany z pojedynczego polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie, w którym sieciowanie prowadzono przy użyciu katalizatora nadtlenkowego. Typ C (przykład 4) przedstawia elastomer wykonany z mieszaniny zawierającej polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 30%) i polimer oparty na siloksanie niefluorowanym, w którym sieciowanie przeprowadzono przy użyciu katalizatora nadtlenkowego. Typ D (przykład 5) przedstawia elastomer wytwarzany z pojedynczego polimeru opartego na fluoropodstawionym siloksanie, w którym sieciowanie wykonano za pomocą wodorosililowania. Typ E (przykład 6) przedstawia elastomer wytwarzany z mieszaniny zawierającej polimer oparty na siloksanie fluoropodstawionym (3,3,3-trifluoropropylowe podstawienie w stopniu 49,5%) i polimer oparty na niefluorowanym siloksanie, w którym sieciowanie prowadzono przy użyciu wodorosililowania.
P r zykła d 1
Elastomery typu A z różnymi ilościami polimerów fluoropodstawionych
Serie 50 [i następnie 25 i 75] części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), 50 [i odpowiednio 75 i 25] części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksanu-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części wagowych pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błony o grubości 0,4 mm, którą następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.
P r zykła d 2
Elastomer typu B
100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) (zawierającego trifluoropropylometylo-siloksanowe jednostki w ilości 60 mol-%; to znaczy stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi wynosił 30%) i 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.
P r zykła d 3
Elastomer typu B
100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) (zawierającego trifluoropropylometylo-siloksanowe jednostki w ilości 99 mol-%; to znaczy stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi wynosił 49,5%) i 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.
P r zykła d 4
Elastomer typu C części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę fluoropodstawionego polisiloksanu jak w przykładzie 2, 50 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części wagowe pasty nadtlenku dibentsoilu w polidimetylosiloksanie mieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę sieciowano w temperaturze
PL 194 876 B1 +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm, które następnie wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin.
P r zykła d 5
Elastomer typu D
100 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu)(stopień podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi wynosi 49,5%), 0,04 części wagowych kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylo-siloksanowego, 0,05 części wagowych 1-etinylo-1-cykloheksanolu i 1,0 część wagową krzemowodorowego czynnika sieciującego mieszano w dwukomorowym mieszalniku. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm.
P r zykła d 6
Elastomer typu E części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę fluoropodstawionego polisiloksanu według przykładu 5, 50 części wagowych zawierającego jako wypełnienie krzemionkę poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), 0,04 części wagowych kompleksu Pt(0)-diwinylotetrametylosiloksanowego, 0,05 części wagowych 1-etinylo-1-cykloheksanolu i 1,0 część wagową krzemowodorowego czynnika sieciującego mieszano w dwukomorowym mieszalniku. Mieszaninę sieciowano w temperaturze +115°C w czasie 5 minut i poddawano termicznemu wytłaczaniu w celu uzyskania błon o grubości 0,4 mm.
Badania przenikania błony
Przeprowadzono badania przenikania różnych leków przez elastomery typu A, B i C opisane powyżej.
Do badań przenikania zastosowano aparat testowy opisany w publikacji Yie W. Chiena, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker inc. New York and Basel 1987, strona 173.
Przepływ leku (przenikanie) przez błony mierzono w dwuczęściowej komorze dyfuzyjnej w temperaturze 37°C (przyległe komory dyfuzyjne, Crown Glass Company). Aparat składał się z dwóch koncentrycznych komór (komora donorowa i receptorowa) rozdzielonych błoną elastomerową. Komory donorową i receptorową okryto i termostatowano w zewnętrznej łaźni cyrkulacyjnej i każda z komór posiadała mieszadło magnetyczne. Roztwór leku i rozpuszczalnik (bez leku) dodano do komory donorowej i do komory receptorowej. W każdym okresie czasu wstępnie ustalonym pobierano próbki z komory receptorowej i umieszczano w tej samej objętości rozpuszczalnika. Ilość leku jaka przenikała przez błonę mierzono za pomocą HPLC. Wszystkie pomiary wykonywano przy stałej grubości (0,4 mm) i wielkości powierzchni błon.
W poniższych tabelach zestawiono względne wartości przenikania różnych leków przez różne błony elastomerowe. Błona referencyjna została wykonana z elastomeru opartego na kopolimerze dimetylosiloksanu i winylometylosiloksanu, który zawierał krzemionkę jako wypełnienie. W tabelach poniższych, określenie stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, % posiada to samo znaczenie jakie wymieniono powyżej i ta wartość procentowa oznacza podstawniki przy atomach krzemu w jednostkach siloksanowych elastomeru, to znaczy podstawniki 3,3,3-trifluoropropylowe.
Lek 1 : Gestoden
Typ elastomeru
Odnośnik
A
A
A
B
B
Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %
29.5 30
49.5
Względne przenikanie
0,63
0,37
0,18
0,45
0,06
PL 194 876 B1
Lek 2 : 17-b-estradiol
Typ elastomeru
Odnośnik
B
B
Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, %
49,5
Względne przenikanie
0,23
0,04
Lek 3 : Nestorone ™ (16-metyleno-17-a-acetoksy-19-norprogesteron
Typ elastomeru Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, % Względne przenikanie
Odnośnik 0 1
B 49,5 0,29
Lek 4 : Lewonorgestrel
Typ elastomeru Stopień podstawienia grupami trifluoropropylowymi, % Względne przenikanie
Odnośnik 0 1
B 20 0,77
B 30 0,41
B 49,5 0,05
C 11 0,73
Elastomer przedstawiony powyżej korzystnie stosuje się zarówno jako błonę jak i podłoże do kontrolowanego przenikania leku.
Elastomer opisany powyżej jest na przykład, wysoce odpowiedni do kontrolowanego przenikania leków o działaniu hormonalnym w implantach i środkach dopochwowych i domacicznych.
Elastomer opisany powyżej jest szczególnie odpowiedni do uwalniania leków hormonalnie aktywnych, takich jak progestyny i estrogeny.
Wytwarzanie implantów zawierających gestoden jako czynnik aktywny
Wytwarzane implanty zawierają trzy części: rdzeń zawierający gestoden w polimerowym podłożu, błonę powlekającą rdzeń i silikonowe lepkie zamknięcia końców.
Wytwarzanie błony
Poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylosiloksan) zastosowany w badaniu implantów opisanych w niniejszym opisie stanowi kopolimer zawierający jednostki 3,3,3-trifluoropropylometylosiloksanowe zbliżone do 100 mol-%, to znaczy odpowiadające polimerowi o stopniu podstawienia około 50%.
[0, 5, 10, 15, 20, 25, 45, 50] 55 części wagowych wypełnionego krzemionką poli(trifluoropropylometylosiloksano-ko-winylometylo-siloksanu), [odpowiednio 100, 95, 90, 85, 80, 75, 55, 50] 45 części wypełnionego krzemionką poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu) i 1,2 części pasty nadtlenku dibenzoilu i poli(dimetylosiloksanu) zmieszano w młynie dwuwalcowym. Mieszaninę wytłaczano w postaci formy podobnej do rurki o grubości ściany 0,2 mm i utrwalano za pomocą ciepła. Błonę wygrzewano w temperaturze +150°C w czasie 2 godzin i cięto na kawałki do 50 mm.
Wytwarzanie rdzenia części wagowych poli(dimetylosiloksano-ko-winylometylosiloksanu), zawierającego nadtlenek dichlorobenzoilu i 50 części gestodenu mieszano w mieszalniku dwukomorowym. Mieszaninę odlewano w powleczonej PTFE i wykonanej ze stali nierdzewnej formie, która była ogrzana do temperatury +150°C w czasie 30 minut. Rdzenie usuwano, ochładzano i cięto na kawałki do 40 mm.
Wytwarzanie implantów
Kawałki błony wielkości 50 mm spęczniano w cykloheksanie i wprowadzano do nich rdzenie zawierające gestoden. Pozwalano by cykloheksan odparował i końce implantów zamykano lepiszczem silikonowym. Po 24 godzinach końce obcinano uzyskując zamknięcia wielkości 2 mm.
PL 194 876 B1
Badania uwalniania leku
Badania szybkości uwalniania leku z implanta przeprowadzano w warunkach in vitro następującym sposobem:
Implanty przyczepiano w uchwytach ze stali nierdzewnej w położeniu pionowym i uchwyty z implantami umieszczano w butlach szklanych zawierających 75 ml środowiska uwalniania.
Butle szklane wytrząsano w wytrząsarce z łaźnią wodną z prędkością 100 obrotów na minutę w temperaturze 37°C. Środowisko uwalniania usuwano i zastępowano świeżym środowiskiem uwalniania w określonych odstępach czasu, po czym uwolniony lek oznaczano metodą HPLC. Stężenie w środowisku uwalniania i moment zmiany (usuwanie i zastępowanie) środowiska dobierano tak, aby w czasie całego testu utrzymać warunki zanurzenia.
Wyniki
Na figurze 1 przedstawiono dzienną szybkość uwalniania gestodenu in vitro dla dwóch implantów, w których błona zawierała różne ilości podstawników 3,3,3-tri-fluoropropylowych.
Kwadratami oznaczono krzywą uzyskaną dla błony z polimeru podstawionego grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi w stopniu 18,3% (to znaczy 18,3% podstawników przy atomach krzemu w jednostkach siloksanowych elastomeru błony jest grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi), oraz rombami oznaczono krzywą uzyskaną dla błony o stopniu podstawienia grupami trifluoropropylowymi 16,1% (w znaczeniu jak wyżej). Zatem, badania jasno wykazały silny efekt zatrzymywania związany z podstawnikami 3,3,3-trifluoropropylowymi w polimerze błony.
Na figurze 2 przedstawiono początkową szybkość uwalniania gestodenu in vitro dla serii implantów, przy czym szybkość uwalniania przedstawiono jako funkcję stopnia podstawienia grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi. Ten test jasno wykazuje zatrzymujące działanie podstawienia grupami trifluoropropylowymi na szybkość uwalniania leku.
Stwierdzono prawie liniową zależność pomiędzy szybkością uwalniania i stopniem podstawienia grupami trifluoropropylowymi w elastomerze błony.

Claims (9)

1. Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu, w przedłużonym okresie czasu, zawierający
- rdzeń zawierający wymieniony aktywny czynnik terapeutyczny, oraz
- błonę otaczającą wymieniony rdzeń, która jest wykonana z elastomeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, znamienny tym, że w elastomerze od 1 do około 50% podstawników przyłączonych do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych stanowią grupy 3,3,3-trifluoropropylowe, przy czym elastomer wykonany jest z
i) mieszaniny zawierającej a) polimer oparty na niefluorowanym siloksanie i b) polimer oparty na fluoropodstawionym siloksanie, przy czym polimer zawiera grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, lub ii) pojedynczego polimeru opartego na siloksanie zawierającym grupy 3,3,3-trifluoropropylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych, przy czym wymieniony polimer lub mieszanina polimerów są sieciowane z utworzeniem elastomeru.
2. Środdk weeług zzss-z. 1, zznmieenn tym, stanowi wszzczeialny śrocJdk do ppdssórneeo podawania czynnika aktywnego.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę polimerów stanowi mieszanina
a) poli(dimetylosiloksanu) i
b) b) poli-(dimetylosiloksanu), w którym grupy metylowe przyłączone do atomów krzemu w jednostkach siloksanowych w pewnym zakresie są zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
4. Środdk weeługzzstro.3, z znmieeny ty^r^, że otoło 55% gongmeryloweyhw zplimeroz d) j ees zastąpione grupami 3,3,3-trifluoropropylowymi.
5. Środdk weeługzzstro. 11 z znmieenn tym, żż rOdzkstasywidPdłodżelastomerowe,wdtórom zawieszono lek.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że elastomer rdzenia stanowi polidimetylosiloksan.
PL 194 876 B1
7. Środek według zeatrZe 5, znamienny tym, ze elastomer rdzenia stanowi także elastomer oparty on sildżsnoin enwinosjącym gogpy 3,3,3-toiflgdddpodpyldwn poeyłącedon Zd atomów żoenmg w jnZodstżach sildżsaodwych.
8. ŚrdZnż wnZłgg eastre. 1, nnaminnny tym, żn prdgnstyoę staodwi gnstdZno.
9. ŚrodZk wwdZjg zeaS^to. t albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, żn nlastdmnr eawinra wypnłoiace.
PL348113A 1998-11-12 1999-10-26 Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu PL194876B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/190,606 US6063395A (en) 1998-11-12 1998-11-12 Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
PCT/FI1999/000887 WO2000028968A1 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348113A1 PL348113A1 (en) 2002-05-06
PL194876B1 true PL194876B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=22702031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348113A PL194876B1 (pl) 1998-11-12 1999-10-26 Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6063395A (pl)
EP (1) EP1128811B1 (pl)
JP (1) JP2002529493A (pl)
KR (1) KR100621426B1 (pl)
CN (1) CN1168439C (pl)
AR (1) AR021152A1 (pl)
AT (1) ATE267004T1 (pl)
AU (1) AU760302B2 (pl)
BG (1) BG65042B1 (pl)
BR (1) BR9915326B1 (pl)
CA (1) CA2351068C (pl)
CO (1) CO5271704A1 (pl)
CZ (1) CZ301609B6 (pl)
DE (1) DE69917477T2 (pl)
DK (1) DK1128811T3 (pl)
EE (1) EE05506B1 (pl)
ES (1) ES2221454T3 (pl)
HK (1) HK1041814B (pl)
HU (1) HU226113B1 (pl)
ID (1) ID29190A (pl)
IL (2) IL142523A0 (pl)
NO (1) NO332168B1 (pl)
NZ (1) NZ511216A (pl)
PE (1) PE20001041A1 (pl)
PL (1) PL194876B1 (pl)
PT (1) PT1128811E (pl)
RU (1) RU2226387C2 (pl)
SK (1) SK286730B6 (pl)
WO (1) WO2000028968A1 (pl)
ZA (1) ZA200103298B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
WO2001072663A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Lyles Mark B High density porous materials
US20060110424A1 (en) * 2000-03-24 2006-05-25 Lyles Mark B Ceramic and metal compositions
AU2001258442A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel
US6299894B1 (en) * 2000-05-10 2001-10-09 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
CA2415349A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. Testosterone ester formulation for human use
DE20015416U1 (de) 2000-09-06 2000-12-14 Bachmann, Karl-Heinz, 78667 Villingendorf Intrauterine Vorrichtung mit einem oder mehreren Pharmakadepots und integrierten Stellmitteln zur Variation der Abgabedosis
WO2002032433A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Leiras Oy Drug delivery system
RU2302883C2 (ru) * 2001-08-31 2007-07-20 Шеринг Ой Система доставки лекарств
ES2388731T5 (es) * 2002-03-27 2018-01-19 Warner Chilcott (Ireland) Limited Dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal
WO2004037318A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 The Biomerix Corporation Method and system for intravesicular delivery of therapeutic agents
EP1438942A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
AU2004241111B2 (en) 2003-05-15 2010-05-27 Dsm Ip Assets B.V Manufacture and use of implantable reticulated elastomeric matrices
US7763077B2 (en) 2003-12-24 2010-07-27 Biomerix Corporation Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
JP5137841B2 (ja) 2005-10-13 2013-02-06 シンセス ゲーエムベーハー 薬物含浸容器
US8303536B2 (en) * 2007-08-30 2012-11-06 Sunstorm Research Corp. Implantable delivery device
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
PT2062569E (pt) * 2007-11-22 2011-07-25 Bayer Oy Sistema de administração vaginal
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
CN102098991B (zh) 2008-02-04 2014-10-22 特卫华妇女健康有限公司 包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
EP2953558B1 (en) 2013-02-06 2019-08-28 Sillender, Mark Embryo transfer catheter
EP2953678B1 (en) 2013-02-06 2020-03-25 Sillender, Mark Therapeutic substance transfer catheter
US20160144067A1 (en) 2013-06-21 2016-05-26 DePuy Synthes Products, Inc. Films and methods of manufacture
JP6898856B2 (ja) * 2015-05-13 2021-07-07 バイエル・オーイュー 長時間作用型薬物送達装置および避妊におけるその使用
GB2555373A (en) * 2016-08-23 2018-05-02 Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd Implant
SG11202001293SA (en) * 2017-09-27 2020-03-30 Bayer Oy A method for modifying release of a therapeutically active agent from an elastomeric matrix
US11571328B2 (en) 2018-04-09 2023-02-07 Medicines360 IUD insertion devices
US20200261258A1 (en) 2019-02-19 2020-08-20 Medicines360 Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds
WO2023230619A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Insigna Inc. Prevention of estrus in sow and ruminants
US11938140B2 (en) 2022-05-26 2024-03-26 Insigna Inc. Non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4244949A (en) * 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
JPH0778017B2 (ja) * 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
IT8702928A0 (it) * 1987-07-22 1987-07-22 Alga Di Giudici Angelamaria & Friggitrice con cestello rotante secondo un asse orizzontale.
DE3879031T2 (de) * 1987-08-08 1993-06-24 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
US4846844A (en) * 1987-08-31 1989-07-11 Eli Lilly And Company Antimicrobial coated implants
JPH07216233A (ja) * 1992-09-21 1995-08-15 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd フルオロシリコーンゴム組成物
US6117442A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of androgens

Also Published As

Publication number Publication date
AU1048800A (en) 2000-06-05
BR9915326B1 (pt) 2013-10-22
HUP0104037A3 (en) 2003-04-28
JP2002529493A (ja) 2002-09-10
DK1128811T3 (da) 2004-09-27
ZA200103298B (en) 2001-10-25
EP1128811A1 (en) 2001-09-05
IL142523A0 (en) 2002-03-10
WO2000028968A1 (en) 2000-05-25
NO332168B1 (no) 2012-07-09
BR9915326A (pt) 2001-10-09
HU226113B1 (en) 2008-04-28
CO5271704A1 (es) 2003-04-30
HK1041814A1 (en) 2002-07-26
EE200100256A (et) 2002-12-16
AU760302B2 (en) 2003-05-08
ATE267004T1 (de) 2004-06-15
EE05506B1 (et) 2012-02-15
PL348113A1 (en) 2002-05-06
CZ301609B6 (cs) 2010-04-28
PE20001041A1 (es) 2000-10-14
KR100621426B1 (ko) 2006-09-13
BG105501A (en) 2001-12-29
HK1041814B (zh) 2005-04-29
BG65042B1 (bg) 2007-01-31
EP1128811B1 (en) 2004-05-19
US6063395A (en) 2000-05-16
PT1128811E (pt) 2004-09-30
IL142523A (en) 2006-06-11
CZ20011569A3 (cs) 2001-10-17
CN1326337A (zh) 2001-12-12
RU2226387C2 (ru) 2004-04-10
NO20012047L (no) 2001-06-28
CA2351068A1 (en) 2000-05-25
AR021152A1 (es) 2002-06-12
ES2221454T3 (es) 2004-12-16
KR20010075700A (ko) 2001-08-09
DE69917477T2 (de) 2005-06-02
CN1168439C (zh) 2004-09-29
NO20012047D0 (no) 2001-04-26
CA2351068C (en) 2008-09-02
HUP0104037A2 (hu) 2002-04-29
SK286730B6 (sk) 2009-04-06
ID29190A (id) 2001-08-09
NZ511216A (en) 2002-09-27
SK5132001A3 (en) 2001-11-06
DE69917477D1 (de) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194876B1 (pl) Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu
KR100850548B1 (ko) 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치
AU756089B2 (en) Novel membrane or matrix for controlling drug permeation
PL194873B1 (pl) Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania androgenu w przedłużonym okresie czasu
WO2002032433A1 (en) Drug delivery system