HU228191B1

HU228191B1 - Elsõsorban androgéneknél alkalmazható hordozórendszer

Info

Publication number: HU228191B1
Application number: HU0202666A
Authority: HU
Inventors: Tommi Markkula; Juha Ala-Sorvari; Harri Jukarainen; Matti Lehtinen; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Bayer Oy
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2013-01-28
Also published as: ES2201794T3; PT1128810E; DE69908399T2; ATE241338T1; SK285073B6; CZ20011571A3; IL142524A; SK5152001A3; CN1367682A; KR20010075699A; DK1128810T3; US6117442A; ZA200103299B; ID29339A; JP2003521456A; DE69908399D1; IL142524A0; EE05415B1; CO5170475A1; CZ301089B6

Description

MEG4B4S 4f APtíOt?sorban· androgénekoél alkalmazható SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT hordozótendsszer

A találmány gyógyszerhatóanyag-hordozórendszerre, különösen implantálható eszközre vonatkozik, amely egy gyógyszerhatóanyagnak lényegében állandó sebességgel, hosszabb idő át történő szubkután adagolására alkalmas.

A jelen leírásban a találmány hátterének megvilágítására használt közlemények és más anyagok, és különösen a gyakorlatra vonatkozóan további részleteket rendelkezésre bocsátó részek utalás formájában a leírás részét képezik.

Nagy szükség van olyan tartósan aktív gyógyszerhatóanyagok, különösen fogamzásgátlók esetében alkalmazható hordozórendszerekre, amelyekhez minimális orvosi útmutatás szükséges. Ez különösen a fejletlen és a fejlődő országokra vonatkozik, ahol az orvosi infrastruktúra gyenge, és ahol a családtervezés csak nem megfelelő szinten szervezhető.

A szakterületen nagyszámú szubkután implantátum ismert nők fogamzásgátlására. Példaként a kereskedelemben kapható Norplant® terméket említhetjük, amely egy hatóanyagként ievonorgesztrei magot tartalmazó implantátum, amelyben a magot egy poli(dimetiiszíloxán) (RÖMS) szilikon elasztomer membrán veszi körül. Ilyen típusú speciális készítmény a Jadelie®, ebben a magot egy po!i<dímeíilszi!öxán}-aiapú mátrix képezi, amelyben Ievonorgesztrei van diszpergáíva. A membrán egy PDMS~ből és szilícíum-dioxid töltőanyagból készült elasztomer, amely amellett, hogy a szükséges szilárdsági tulajdonságokat

94338-7676 TF/SM > X « « kölcsönzi a membránnak, a hatóanyagnak a membránon történő áthatolásét is lassítja.

A 3 854 480 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban győgyszerhatóanyag-hordozórendszeri, például ímpianfátumot ismertetnek a gyógyszerhatóanyagnak szabályozott sebességgel hosszabb időn át történő leadására. A rendszernek van egy mátrix magja, amelyben a gyógyszerhatóanyag diszpergálva van. A magot egy membrán veszi körül, amely a testnedvekben oldhatatlan. A magmátríxon, valamint a membránon a gyógyszerhatóanyag diffúzió révén áthatolhat. A meg- és a membránanyagok úgy vannak megválasztva, hogy a gyógyszerhatóanyag a membránon kisebb sebességgel diffundál át, mint a magmátrixon. Ily módon a membrán szabályozza a gyógyszerhatóanyag felszabadulási sebességét. Magmáimként használható megfelelő polimerként a pöli(dimetílsziloxán>~t (a PEfMS-f) és membránként használható megfelelő polimerként a polietilént és az etilén és a vínii-aceiát kopohmerjét (ÉVA) említik.

Az EP-S1-3ÖÖ3Ö8 számú európai szabadalmi iratban szubkután vagy helyi alkalmazásra és aránylag hosszú időn át tartó fogamzásgátló-felszabadításra alkalmas ímpianfátumot ismertetnek. A fogamzásgátló hatóanyagot egy magmátrixban diszpergálják, és a magot egy membrán veszi körül. Hatóanyagként a nagy aktivitású progeszfinekef, így a 3-keto-dezogesztrelt, a íevonorgesztrelt és a gesztodént említik. A magmátrix és a membrán anyaga egyaránt az etilén és a vínií-acetát kopollmerjeln alapul, A mátrix polimerben a viníl-aoetát koncentrációja magasabb, mint a membrán polimerben. Ezért a gyógyszerhatóanyag a membránon lassabban halad át, mint a magmátríxon.

A szakirodalomban androgénen alapuló implantátumokat is leírtak férfi fogamzásgátlóként, valamint jóindulatú prosztata hípertrófía és más, hormonális zavarok, például hipogonadizmus által okozott állapotok kezelésére.

Az 5 733 565 számú amerikai egyesült államokban szabadalmi leírásban férfi fogamzásgátló ímplantátumot ismertetnek, amely 7a-metil-19-nortesztoszteront (MENT) vagy ?a~meiíi-19-nortesztoszteron-acetátot (MENT Ac) tartalmaz hatóanyagként.

A magmátrix és a membrán anyagai egyaránt etilén és viníl-acatát kopohmereken (ÉVA) alapulnak. A mátrix polimerben a vinií-acetát koncentráció magasabb, mint a membrán polimerben, A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy ÉVA kopolimer alkalmazásakor az implantátum a MENT Ac-ot hosszabb időn (kb. 180 napon) át adja le. Ezek az eredmények javulást jelentenek a PDMS alapú; androgéneket, például MENT Ac-ot tartalmazó implantálumokhoz viszonyítva. Az utóbbiak a gyakorlatban használhatatlanok, mivel nagyon gyorsan leadják az androgént.

Az EVA-ból készölt hordozórendszereknek azonban vannak bizonyos hátrányai. Az anyagok nagyon merevek és nem flexibilisek, és ezért az ilyen implantátumokat igen kényelmetlen a bőr alatt viselni. Emellett a vizsgálatok, amelyeket az említett 5 733 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint elvégeztek, azt mutatták, hogy ez ÉVA alapú rendszerek a MENT Ac-ot leadják, de a MENT-et nem adják le kielégítő menynyi ség ben.

A poHsziloxánok, így például a PDMS előnyös polimer a gyógyszerhatóanyag-hordozókban a gyógyszerhatóanyagok széles köre esetében. Ezek e polimerek különösen jól használhatók s zu bk u t á n í m ρ I a n t á t u m e k b a n.

♦ φ« * ♦*

Αζ ΕΡ-ΒΊ-300306 számú európai szabadalmi irat 1. példájában említik, hogy az implantátum körüli polisziloxán réteg nem lassítja a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának sebességét. A gyógyszerhatóanyag áthatolására gyakorolt retardáló hatás, amely azzal érhető el, hogy a PBMS-be szíh'cíum-díoxidot kevernek, igen csekély. Ha például a végső elasztomer készítmény kb. 40 tómeg%-ának megfelelő mennyiségű szílícium-díoxidot kevernek a PDMS polimerbe, a gyógyszerhatóanyag áthatolása jellemzően megközelítőleg 20 %-kal csökken. Általában a szilícium-díoxid töltet csak minimális hatással van a gyógyszerhatóanyag áthatolására. A lényegesen jelentősebb retardálés elérésének egyetlen módja egy vastagabb membrán alkalmazása. Ez azonban megnövelné a hordozőrendszer keresztmetszetét, és ennek következtében olyan hordozőrendszerekhez, például Implantátumokhoz vezetne, amelyeket nehéz Injektálni és kényelmetlen viselni.

Egy hengeres implantátum keresztmetszetének nem szabad meghaladnia a 3 mm-t. Előnyösen 1,5 és 2,7 mm között kellene lennie. Ez a jellemző viszont megszabja a maximális membránvastagságot: ez a vastagság nem lehet 0,4 mm-nél nagyobb. Az implantátum hosszának nem szabad meghaladnia az 60 mm-t.

A jelen találmány tárgya tehát egy győgyszerhatőanyag-hordozórendszer, különösen implantálhaió rendszer rendelkezésre bocsátása, amely egy gyógyszerhatóanyag szubkután adagolására alkalmas lényegében állandó sebesség mellett, hoszszabb időn át

A találmány tárgya különösen olyan hordozórendszer, amelynek a gyógyszerhatóanyag-leadása könnyen beállítható egy kívánt szintre.

♦ ♦ Μ *

A találmány tárgya közelebbről egy olyan flexibilis és sima hordozó rendelkezésre bocsátása, amelynek kicsi a keresztmetszete, és amelyet könnyű ínzertální vagy injektálni, vagy kényelmes viselni.

Ily módon a találmány terápiásán hatásos szer, különösen androgén szabályozott, hosszabb időn át történő leadására alkalmas hordozőrendszerre vonatkozik, amely hordozórendszer egy fentebb említett terápiásán hatásos szeri tartalmazó magból és egy a magot körülvevő membránból áll, ahol a membrán elasztomerből készült, A találmány szerint az elasztomer egy szüoxán-aíapú elasztomer, amelyben a sziloxánegységek szIHciu m a t o mja i h ο z 3,3,3 -t rí f I u o r p r ο p 11 cs ο p o rtok k a p cső l ó d ma k.

Az 1. ábra a MENT-bőí naponta m v/fro felszabaduló menynyíségei mutatja egy sor olyan implantátem esetében, amelyben a membrán különböző mennyiségű 3,3,3-trifluorpropilcsoport h e I y e 1t e s í t ói tartalmaz.

A jelen találmány szerinti hordozőrendszerben, különösen a hordozőrendszer membránjában való alkalmazásra megfelelő elasztomer egy sziloxán-alapú elasztomer, amelyben a sziloxánegységek sziUolumatomjaíhoz 3,3,3-trifluorpropilcsoportok kapcsolódnak.

A sziloxán-alapú elasztomer meghatározás magában foglal minden olyan poli(diszubsztituált sziloxánjból készült elasztomert, amelyben a helyettesítők főként kevés szénatomos alkílcsopöftök, előnyösen 1-6 szénatomos alkiiesoportok vagy femtesoportok, ahol az alkil- vagy fenilosopörtok helyettesítettek vagy helyettesi'tetlenek lehetnek. Egy széles körben alkalmazott és előnyös ilyen polimer a polí(dímetilszíloxán) (PDMS).

*♦ « *

Az elasztomerben a szííoxánegységek szilíciumatomjaihoz kapcsolódó helyettesítők egy bizonyos mennyiségének 3,3,3-trlfluorpropilcsoportnak kell lennie. Az ilyen elasztomert különféle módon állíthatjuk elő. Az egyik megvalósítási mód szerint az elasztomer alapulhat egyetlen térhálósított szíloxán-aíapú polimeren. például egy poÍi(dialkHszhoxán)on_f ahol a szilíciumatomokhoz kapcsolódó alkilcsoportok egy bizonyos mennyiségét

3.3.3- trifluorpropítcsoportok helyettesítik.. Az ilyen polimerekre egy előnyös példa a poii(3,3,3~tnfluorprophmehls2íloxén), amelynek a szerkezetét az (I) általános képlet mutatja.

Egy ilyen polimer, amelyben a szüicíumatomokhoz kapcsolódó metílcsoportok megközelítőleg 50%-át 3,3,3-tnfÍuorpropíicsoportok helyettesítik, a kereskedelemben kapható. A ”megkő~ zeh'tőleg 50 % meghatározás azt jelenti, hogy a 3,3,3-tnfluerpropilcsoportckkal való helyettesítés mértéke valójában valamivel 60% alett ven, mivel a polimernek bizonyos mennyiségben (a helyettesítők kb. 0,15 %-áben) térhálősítható csoportokat, így vínll- vagy terminális vinilcsoportokkal rendelkező csoportokat kell tartalmaznia. Hasonló polimerek, amelyekben kisebb a

3.3.3- trifluorprophcsoportokkai való helyettesítés mértéke, kőnynyen előállíthatok.

A 3,3,3-trifluorpropilcsoportoknak a gyógyszerhatóanyagnak az elasztomer membránon való áthatolására gyakorolt retardáló hatása ezeknek a csoportoknak a mennyiségétől függ. Emellett a hatás nagy mértékben függ magától az alkalmazott győgyszerhatőanyagtől is. Amennyiben az elasztomert csak egyetlen polimerből állítjuk elő, akkor különböző mennyiségű

3.3.3- triíluorpröpiicsoporfot tartalmazó polimereket kellene elő7 állítani és alkalmazni a különböző gyógyszerhatóanyagok számára.

A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően, ami különösen előnyös, he több különböző gyógyszerhatóanyag esetében alkalmazható elasztomerekre van szükség, egy keveréket férháiósítünk, amely a) fiuoratommal nem helyettesített szíloxán-alapú polimerből és b) fluoratommal helyettesített szíloxán-alapú polimerből áll, ahol az utóbbi polimerben a s z H gx á n egy s ég e k szíΠ c I u m a t o m j a I h o z 3,3,3 - tr if i u o r p r ο ρ 11 o so portok kapcsolódnak. A keverék első komponense, a fluoratommai nem helyettesített polimer bármilyen polí(díszübsztituált sziloxán) lehet, ahol a helyettesítők főként kevés szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportok vagy feniícsoportok, és ahol az alkil- vagy fendcsoportok helyettesítettek vagy heíyettesítelienek. Egy előnyös, fiuoratommal nem helyettesített polimer a POMS, A keverék második komponense, a fiuoratommal helyettesített polimer például egy poli(dialkilsziloxán) lehet, amelyben a szihoíumatomokhoz kapcsolódó alkilcsoportok egy bizonyos mennyisége 3,3,3-trifluorpropilcsoporttal van helyettesítve. Az ilyen polimerek egy előnyös példája a pGÍi{3,S,3~trifluorpropilmetiísziloxán>, amint azt már említettük. Egy különösen előnyös ilyen fajta polimer az a polimer, amelyben a 3,3,3-trifleorpropilcsoport helyettesítők aránya a lehető legmagasabb, mint például az a kereskedelemben kapható polimer, amelyben a sziücumaíomokhoz kapcsolódó metilosoportok megközelítőleg 50 %-a 3,3,3-trifluorpropílcsoportokkal van helyettesítve. Egy az áthatolást nagy mértékben retardáló elasztomert kaphatunk, ha kizárólag vagy főként az említett polimert alkalmazzuk, A gyógyszerhatóanyag áthatolására kisebb retardáló « » *' #*♦ hatást gyakorló elasztomerhez olyan keverékek alkalmazásával juthatunk, amelyek a fluoratommal nem helyettesített szUoxán-alapú polimer növekvő mennyiségeit tartalmazzák.

Az elasztomernek előnyösen töltőanyagot, például amorf szííícium-dioxidot is keli tartalmaznia ahhoz, hogy az elasztomerből megfelelő erősségű membránt lehessen készíteni.

Az egyik megvalósítási mód szerint az elasztomert térhálósíiássaí, katalizátor jelenlétében, egy vinil funkciós csoportot tartalmazó pöfiszíloxán komponensből és egy sziiícum-hibrid funkciós csoportot tartalmazó lérháíóshószerbö! állítjuk elő.

A térhálóshás a szíh'cium-hídnd funkciós csoportot tartalmazó térhálósítöszernek a vinil funkciós csoportot tartalmazó polísziloxán komponens szén-szén kettöskötésére történő eddicíóját jelenti.

Egy másik megvalósítási módnak megfelelően az elasztomert a polimer peroxid katalizátor jelenlétében végzett térháíősításával állítjuk elő.

A vinil funkciós csoportot tartalmazó polísziloxán meghatározás olyan polisziloxánokra utal, amelyek viníicsoportokkal vagy terminális víniícsoportot tartalmazó csoportokkal vannak helyettesítve. A térhalősítandő vinil funkciós csoportot tartalmazó polísziloxán komponens és a polísziloxán komponens” meghatározás olyan polísziloxán kopotimereket is jelent, amelyek vinílcsoporttal vagy terminális viníícsoportot tartalmazó csoportokkal helyettesítettek.

A térbálósíiáshöz a komponensek mennyiségét előnyösen úgy választjuk meg, hogy a sziHcium-hidridek és a kettős kötések moláris mennyiségeinek aránya legalább 1 legyen.

χ* ♦ « ·>

*« * ♦ * ♦*

Amint arra már utaltunk, az elasztomert egyetlen, fluoratommal hely elles Heti szíloxánon alapuló polimer térhálósífásávai vagy fiuoratommal nem helyettesített sziioxán-alapü polimer és fluoralommal helyettesített szíloxán-alapú polimer keverékének térhálosításávaí állíthatjuk elő. A vinit funkciós csoporttal helyettesített polisziloxán komponens meghatározás igy jelenthet egy olyan keveréket Is, amely fluoratommal nem helyettesített sziloxán-alapú polimerből és fluoratommal helyettesített sziloxán-alapú polimerből áll, ahol az utóbbi polimerben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-Irifiuorpropilosoportok kapcsolódnak. Más esetben a vinil funkciós csoporttal helyettesített polisziloxán komponens lehet egyetlen, fluoratommal helyettesített szíloxánon alapuló polimer Is, ahol a polimerben a sziloxánegységek szih'ciumatomjaihoz

3,3.3-trlfluorpropHcsoportok kapcsolódnak.

A fentebb említett komponensekhez egy úgynevezett kompatibihzáforf is keverhetünk. A kompatiblüzáfor jellemzően egy fluoratommal nem helyettesített polimernek és egy fluoratommal helyettesített polimernek a blokk kopolimerje.

A szlíícium-hidrid funkciós csoportot tartalmazó térhálósítószer előnyösen egy hidrld funkciós csoportot tartalmazó polisziloxán, amely egyenes láncú, elágazó láncú vagy gyűrűs. A hidrld funkciós csoportot tartalmazó sziloxán térhálósítószer trifluorpropliosoportokat is tartalmazhat.

A fluoratommal helyettesített sziloxán-alapú polimer előnyösen egy PDMS polimer, ahol a PDMS-ben a metilcsoportok megközelítőleg 50%-a 3,3,3-trifluorpropilcsoporttal van helyettesítve.

*« * φ

A viníI funkciós csoportot tartalmazó komponenshez a térbáiősítás előtt előnyösen töltőanyagot, így például amorf sziíícium-dioxídot adónk.

Amikor az elasztomert egy polimer komponens peroxsd katalizátor jelenlétében végzett térháióshásával állítjuk elő, a polimer komponens lehet egy keverék Is, amely fluoratommal nem helyettesített szíloxán-alapú polimerből és fluoratommai helyettesített sziíoxán-aíapú polimerből áll, amely utóbbi polimerben a szi ί ο x á n e g y s é g e k sz 11 í c I u m a t omj a i h ο z 3,3,3 ~ t r I f I u o r p r ο ρ 11 e s o portok kapcsolódnak. Más esetben ez a polimer komponens lehet egyetlen, flooratommal helyettesített szííoxánon alapuló polimer is, ahol a polimerben a szíloxánegységek szilícíumatomjaihoz

3,3,3 -1 r I f i uo r p r ο ρ 11 c s ο p őrt ok kap cs ο I ód na k,

A térháiósííáshoz használt katalizátor előnyösen egy nemes fém katalizátor, leggyakrabban egy platina komplex alkoholban, Kilóiban, dívinílsziíoxánöan vagy gyűrűs vlnilsziloxánban. Egy különösen alkalmas katalizátor egy Pt(O)“divinil-tetrametíl-dísziioxán komplex.

A hord ózó rend szer bármely hordozórendszer lehet, amely egy hatóanyagnak hosszú időn át szabályozott sebességgel való leadására alkalmas. A hordozórendszer a legkülönfélébb alakú és formájú lehet a hatóanyagnak a test különböző területeire szabályozott sebességgel történő leadására. Ily módon a találmány magában foglal belső és külső gyögyszerhatóanyag-hordozórendszerekef, így transzdermáhs tapaszokat és implantátumokat egy terápiásán hatásos szernek a test szöveteibe történő leadására.

Egy előnyös megvalósítási módnak megfelelően a hordozórendszer egy szuhkután alkalmazható implantátum.

A hordozőrendszer magja állhat magából a hatásos szerből, például folyadék vagy kristályos formában, vagy gyogyászatílag elfogadható segédanyagokkal alkotott keverék formájában.

A mag előnyösen egy elasztomer mátrix, például PDMS elasztomer mátrix, amelyben a gyógyszerhatóanyag díszpergáíva van.

Más esetben a mag-mátrix az új elasztomerből állítható elő amely egy sziloxán-alapú elasztomer, ahol a sziloxánegységek szihoiumaiomjaihoz 3,3,3-trlfioorpopllesöpörtök kapcsolódnak.

A terápiásán hatásos szer előnyösen egy hormon, de nincs a hormonra korlátozva. Különösen előnyős hormonok az androgének, így a 7a~mefil-19-nortesztoszteron (MENT), a 7a-metíM S-nortesztoszteron -aceiát (MENT Ac), a tesztosztaron, a metandroil, az oximetoíon, a metándion, az oximeszteron, a nordrolon-fenílpropionát, a noretandrolon és ezek gyógyászatilég elfogadható észterei. Különösen előnyös a 7<x-metil~19-noftesztöszteron (MENT) és a 7a~metil-T3-nortesztoszteron-acetát (MENT Ao).

A hordozőrendszer legelőnyösebben egy szubkután alkalmazható és MENT vagy MENT Ao szabályozott sebességgel, hosszabb időn át való adagolására alkalmas imptantátum. Az ilyen implantátum férfi fogamzásgátlóként, valamint jóindulatú prosztata hipertrófia és más, hormonális zavarok, Így az ivarmirigy csökkent működése és férfi menopauza által elődidézett állapotok kezelésére használható. A férfi fogamzásgátlásban az androgént (MENT vagy MENT Ao) előnyösen egy progesztinne! kombináljuk. Ily módon az implantáium az androgén és a progesztin keverékét tartalmazhatja.

»4 ♦ *

.«·’ »* (ί * Φ *« * *« * ♦ * .

φ»

A jelen találmány szerinti implantátumokat standard eljárásokkal állíthatjuk elő. A terápiásán hatásos szert a mag-mátrix polimerrel, például PDMS-sel keverjük, majd öntéssel, sajtoíással, extrudáíással vagy más megfelelő módszerrel a kívánt alakra hozzuk.

A membránréteget a magra ismert módszerekkel, például mechanikai nyújtással, duzzasztással vagy mártással vihetjük fel. Itt a 3 832 252, a 3 854 488 és a 4 957 119 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra utalunk. Az implantátumok előállítására egy különösen alkalmas eljárást az FI 97947 számú finn szabadalmi leírásban ismertetnek. Ebben egy extrudálási technológiát írnak le, ahol a hatóanyagot tartalmazó előregyártóit rudacskákat egy külső membránnal vonják be. Mindegyik ilyen rudacskát például egy másik, hatóanyagot nem tartalmazó rudacska követ. Az előállított szalagot a hatóanyagot nem tartalmazó rudacskánál vágják szét. Ily módon az implantátum végeinél nincs szükség speciális zárásra.

A találmányt részleteiben a kővetkező, nem korlátozó példákban írjuk le.

A-E típusú elasztomer membránokat állítottunk elő. Az A típus egy olyan elasztomert képvisel, amely fluoratommal helyettesített (a 3,3,3-trifluorpropílcsoporttái való helyettesítés mértéke 49,5 %) és fluoratommal nem helyettesített szüoxán-alapű polimerek keverékéből készült, ahol a térhálösiíást peroxid katalizátorral végeztük. Három különböző keveréket állítottunk elő, amelyekben a fluoratommal helyettesített polimer mennyiségei eltérőek voltak (1. példa), A B típusú (2. és 3. példa) elasztomer egyetlen, fluoratommal helyettesített szíloxán-alapú polimerből készült, ahol a térháiősítást peroxid katalizátorral végeztük. A C

típus (4. példa) olyan elasztomert képvisel, amely fíuoratommai helyettesített (a S.S^-trífluorpropilcsoporttal való helyettesítés mértéke 30%) és fíuoratommai nem helyettesített szíloxán-alapú polimerek keverékéből készült, ahol a térhálősítást peroxid katalizátorral végeztük. A D típus (5. példa) egyetlen, fluoratommal helyettesített sziíoxán-alapü polimerből készült elasztomert képvisel, ahol a térhálősítást hidroszílilezéssei végeztük. Az E típus (6. példa) olyan elasztomert képvisel, amelyet fluoratommal helyettesített (a 3,3,3-trífiuorpropilosoporttai való helyettesítés mértéke 49,5 %) és fluoratommal nem helyettesített szitoxán-alepú polimerek keverékéből állítottunk elő. ahol a térhálősítást hldroszihiezéssel végeztük.

1» példa

A típusú elasztomerek, amelyek fluoratommal helyettesített polimerek különböző mennyiségeit tartalmazzák

Szilicíum-dioxíddal töltött ροIí(tfifiuorpropilmetííszíloxán-,kö~vinílmeíilsziloxán)~ből 50 (25 illetve 75) tömegrészt, sziliéium-dioxiddal töltött poií(dimehlsziioxán-Ao>vinilmetílsziloxán)~ból 50 (75 illetve 25) tőmegrészt és dibenzoilperoxíd-pondímetilszilöxán pasztából 1,2 tömegrészt egy kéihengeres malomban összekeverünk. A keveréket *115 °C~on sajtolás közben 5 percig hökezeljűk, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket *150 ’C-on 2 órán ét utólagos hőkezelésnek vetünk alá.

2. példa

B típusú elasztomer

100 tömegrész, azílícíum-dloxíddal töltött po Hí'triíiuor prop hmetíl szí loxán-ko-'ds méh í szí loxárt-kO -vínilmeííiszíiöxán}-t (amely 80 mol% frifluorpropílmetílszlíoxán

¢. ' egységet tartalmaz; azaz a thtluorpropíícsöporttal való helyettesítés mértéke 30 %) és 1,2 tömegrész dibenzoilperoxld-polidímetilsziloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket *115 ⁰C-on 5 percig sajtolás közben höke*C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetünk alá.

3. példa típusú elasztomer

100 tőmegrész, szilíoium-díoxíddal töltött poH(trifluorpropilmetilszíloxán-kO-dimetilszlloxán-ko-viniímetíls2iloxán)-t (amely 99 móí% trifluorpropilmetilszíloxán egységet tartalmaz; azaz a trifluorpropilcsoporttal való helyettesítés mértéke 49,5 %) és 1,2 tömegrész dibenzoíiperoxid-polidímetilszlloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket *115 “C-on 5 percig sajtolás közben hökezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket *150 °C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetőnk alá.

C típusú elasztomer tőmegrész 2. példa szerinti, szilíoíum-dioxiddal töltött, fluoratommal helyettesített políszíloxánt, 50 tömegrész, sziliéium-dioxiddal töltött políjdimetilsziloxán-ko-viniimetilsziloxán)-! és 1,2 tőmegrész dibenzoilperoxid-poiidimetílsziloxán pasztát egy kéthengeres malomban összekeverünk. A keveréket *115 °€~on 5 percig sajtolás közben hőkezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk, amelyeket *150 ’C-on 2 órán át további hőkezelésnek vetünk alá.

Sx példa típusú elasztomer »·Χ *

A 9 *

100 tömegrész, szilícíum-dioxiddal töltött poli{ínfíuorpropil~ metilsziloxán-kö-dimethszhoxán-ko-vinhmetilszHoxánl-t (a 3,3,3-trifluorpropílcsoporttai való helyettesítés mértéke 49,5 %), 0,04 tömegrész Pt(O)~diviniHetramethszíícxán komplexet, 0,05 tömegrész 1-etmH-1~cíkíohexanölt és 1,0 tőmegrész szin'cium-hídnd térhálósítószert egy kétkamrás keverőben összekeverünk. A keveréket +115 ‘‘C-on 5 percig sajfoiás közben hőkezeijük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk.

5. példa

E típusú elasztomer tömegrész 5. példa szerinti, sziíícíum-dioxiddaí töltött, fluoratommal helyettesített políszíloxánt, 50 tőmegrész, szilícium-dioxiddai töltött poli(dlmetílszíloxán-kO-vínílmetllsziloxán)~t, 0,04 tömegrész Pt(ö)-divinihetrametílsziloxán komplexet, 0,05 tömegrész 1-etíníM-ciklohexanolí és 1,0 tömegrész szilícium-hidrld térbálósítószert egy kétkamrás keveröben összekeverünk. A keveréket + 115 °C~on 5 percig sajtoíás közben hekezeljük, így 0,4 mm vastag membránokat kapunk.

A membránon való áthatolás vizsgálata

Különböző gyógyszerhafóanyagöknak a fentebb leírt A, 8 és C típusú elasztomereken való áthatolását vizsgáltuk,

A vizsgálatokhoz a Yie W. Chfen által a Transdermal Confroíled Systemíc Medicatíons” (Marceí Dekker Inc. New York and Basel 1987) című munka 173. oldalán leírt készüléket használtuk.

A gyógyszerhatóanyagok fluxusét (áthatolását) egy kétrekeszes diffúziós cellában 37°C-on mértük (dupla diffúziós cella. Crown Glass Ccmpany). A készülék két koncentrikus cellából állt (donor és receptor rekesz), amelyek a vizsgálandó elasztomer

V « * membránnal voltak elválasztva. A donor és receptor rekeszek mindegyike köpennyel volt ellátva és egy külső keringetett fürdővel volt termosztátéivá, és mindegyik rekeszben mágneses keverő volt. Egy gyógyszerhatóanyag-oldatot töltöttünk a donor rekeszbe és oldószert (hatóanyag nélkül) a receptor rekeszbe. Minden előre meghatározott időpontban mintát vettünk a receptor rekeszből és ugyanolyan térfogatú oldószerrel helyettesítettük. A membránon áthatolt gyógyszerhatóanyag mennyiségét HFLC eljárással mértük Mindegyik mérésnél a membrán vastagságé (0,4 mm) és felülete állandó volt.

Különböző gyógyszerhatóanyagoknak az elasztomer membránokon való relatív áthatolását tanulmányoztuk, az eredmények a kővetkező táblázatokban láthatók. Az összehasonlító membrán dimetilsziloxán-vinilmetilsziloxán kopolimerből készült, amely szilicum-droxid töltőanyagot tartalmazott. A következő táblázatokban a frifluorpropilcsoporftal való helyettesítés mértéke, %” a fentebb megadott jelentéssel fok, és ez a % az elasztomerben a szílöxánegységek szilteíumatomjaihoz kapcsolódó, azaz a

3,3,3-trkiuorpropilesöpört helyettesítőkre vonatkozik.

«· * ♦ ♦

2. gyógyszerhatóanyag: Nestorone™ (16-meíilén-1 7a~

-acetoxs-IS-norprogeszteron)

1 Az elasztomer típusa J í j	A trífluorpropUcsoporttaS való helyettesítés mértéke, %	\| Relatív ί áthato- J lás l
! \| [ összehasonlító s	0 1 1 \|
j ö \| B j	49,5	\| 0,29 \|
3- gyógyszerhatóanyag: MENT (7«-meh!-19- -nortesztoszteron)
I Az elasztomer [ típusa	A trí fi u o r p ro p í í csop o rt t a 1 való helyettesítés mértéke, %	Relatív áthatolás
J ! i Összeha\| I [sonlííő	0	¹
I ⁸	49,5	I 0,09 \|

4. gyógyszerhatóanyag: MENT Ac (7«-nietsl~19~ ncrtesztoszteron-acetát) ____

j Az elasztomer	T I A trifluorpropíiGsoporttal	Relatív
[ típusa	$ [való helyettesítés mértéke, %	áthatolás
i Összehasonlító	\| o	1
f		í
t A	\| 7	0,59
í I \| A \| 18	0,49
} I A	J_29,5	0,28
( B	49,5	0,20

#*♦ * ♦ «

Α β **

A fentebb leírt elasztomert előnyösen membrán vagy mátrix formájában használjuk a gyógyszerhatóanyag áthatolásának szabályzására.

Az áthatolási vizsgálatok azt mutatják, hogy az elasztomer nagyon megfelel a hormonhatású gyógyszerhatóanyag áthatolásának szabályzására.

Áz elasztomer különösen alkalmas hormonhatású gyógyszerek, igy androgének, antlprogesztínak és progesztinek adagolására.

Hatóanyagként MENT-et tartalmazó ímptaníátumok előállítása

Az előállított implantátomok három részből állnak; egy magból, amely a MEHT hatóanyagot egy polimer mátrixban tartalmazza, egy membránból, amely a magot borítja és szilikon tapadó vég sapkákból.

A membrán előállítása

Az implantátumban használt és a következőkben leírt ρ ο I í ( t r I f I u o r p r ο ρ II m e t i I s z í I ο x á n - ko - ν I η II m e t i I s ζ II o x á n) e g y o l y a n

megközelítőleg 100, azaz a szíHoiumatomon a helyettesítés mértéke megközelítőleg 50%.

[100] 50 tömegrész, szilicíum-dioxiddal töltött poií(trífluorpropílmetílszsíoxán-kö~vinílmetiiszlioxán)-t, [Oj 50 tömegrész, szilícium-dloxiddal töltött poh{dimetiiszlloxán-ko-víníimetilszíioxán)-t és 1,2 tömegrész dlbenzoílperoxid-poíi(dimetllszrloxán) pasztát egy kéfhengeres malomban összekeverünk. A keveréket csőszerű formává extrudáljuk, amelynek a falvastagsága 0,2 mm, és hokezeljök. A membránt *150 ^eC~on 2 órán át utólagos hőkezelésnek vetjük alá és 50 mm-es darabokra vágjuk.

Összehasonlítás céljára egy kereskedelemben kapható, PDMS-böi készült membrán ímplantátumot használtunk. A magmátrix pohmerje szintén PDMS volt.

100 tőmegrész polijdlmetilsziloxán-ko-vinHmetílszíloxánj-t, tömegrész polí(hídrogénmetílsziloxán-ko-dímefííszrloxán) térháiósító anyagot, 0,05 tőmegrész l-eimíí-l-mklohexanol gátlót, 0,1 tőmegrész P(0)-dívíndtetrametiidisziloxén komplexet (a platínatartalma 1 tőmeg%) és 100 tömegrész MENT hatóanyagét egy kétkamrás keverőben összekeverünk. A keveréket egy PTFE-bevonatú rozsdamentes acél formába öntjük, amelyet 30 percig + 115°€-on melegítünk. A magokat eltávolítjuk, lehűtjük és 40 mm-es darabokra vágjuk.

Az implantátum előállítása «X * mm-es membrán darabokat olklohexánban duzzasztónk, és a MENT hatóanyagot tartalmazó magokat belehelyezzük. A cikiohexánt hagyjuk elpárologni, és az implantátumok végeit szilikon ragasztóval lezárjuk. 24 óra eltelte után a végeket levágjuk, így 2 mro-es végsapkákat kapunk.

A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata

A gyógyszerhatóanyagoknak az implantátumból való felszabadulási sebességét ín v/fro mértük a következők szerint.

Az implantátumokat egy rozsdamentes acél tartóhoz kapcsoltuk függőleges helyzetben, és a tartókat az impiantátumokka üvegedényekbe helyeztük, amelyek 75 ml oídókőzeget tartalmaztak. Az üvegedényeket 37’C-os vízfürdőben 100 fordulat/perc sebességgel ráztuk. Meghatározott időközönként az oldőkőzeget kivettük, majd friss oldóközeggel helyettesítettük, és a felszabadult hatóanyagot HPLC eljárással analizáltuk. Az oldóközeg koncentrációját és a csere (kivétel és helyettesítés) Időpontját úgy választottuk meg, hogy a vizsgálat alatt a merülési körülmények fennmaradjanak.

Eredmények

Az 1, ábra mutatja a MENT hatóanyagnak egy sor Implantátumból a naponta /n v/tro felszabadult mennyiségét, ahol a membránok különböző mennyiségű 3,3,3-tn'fiuorpropitcsoport helyettesitőt tartalmaznak. A rombusszal jelzett görbe olyan polimerből készült membránra utal, amely nem tartalmaz 3,3,3-trifluorpropilcsoport helyettesítőt (azaz normál PDMS-bői készült membránra). A négyzettel jelzett görbének megfelelő membrán olyan elasztomerből készült, amelyben a helyettesítés mértéke 16% (azaz a membrán elasztomerben a sziloxánegységek szillciumatomjaihoz' kapcsolódó helyettesitök **

16%-a 3,3,3-trífiuorpropilcsoporf); és sz x-szel jelzett görbe olyan membránra utal,, amelyben a helyettesítés mértéke 49,5 % (Id. a fenti meghatározást). Ily módon a kísérletek világosan mutatják, hogy a membrán polimer 3_;3,3~trifluorpropilcsoport helyettesítői milyen erős retardáló hatást akoznak. Emellett az ábra azt is mutatja, hogy a MENT hatóanyag az üj elasztomerből készült membránt tartalmazó Ímplantátumból lényegében állandó sebességgel szabadul fel egy hosszabb időn át, míg a MENT hatóanyagnak a normál PDMS-ből készült membránt tartalmazó implantátumokból való felszabadulási sebessége egyértelműen csökken az idő függvényében.

Ezen módszernek megfelelően androgéneket, különösen MENT vagy MENT Ao hatóanyagot tartalmazó impíantátumok állíthatók elő hosszú időn át való alkalmazásra.

Természetes, hogy a jelen találmány szerinti módszereknek különböző megvalósítási módjai lehetnek, amelyek közül csak néhányat ismertettünk. A szakemberek tudják, hogy más megvalósítási módok Is léteznek, amelyek nem távolodnak el a találmány szellemétől. így a leírt megvalósítási módok csupán szemléltetésre szolgálnak és nem tekintendők koríátozőaknak.

Claims

Szab adalmi lgé n ypont ok

1. Hordozörendszer terápiásán hatásos szar, különösen androgén hosszabb időn át való szabályozott leadására, amely

- egy a terápiásán hatásos szert tartalmazó magból, és

- egy a magot magába foglaló membránból áll, amely agyolyan szíloxán-alapú elasztomerből készült, ahol a szílöxánegységek szilíciumatomjaihoz 3,3,3-trífluorpropiicsoportok kapcsolódnak, azzal jellemezve, hogy az elasztomerben a szilöxánegységekbez kapcsolódó helyettesítők 1 - megközelítőleg 50 %-a 3,3,3-trifluorpfopriesoport, és az elasztomer íj egy olyan keverékből készül, amely a) fiuoratommal nem helyettesített szlloxán-aiapű polimerből és b) fluoratommal helyettesített sztíoxán-alapü polimerből áll, ahol ez utóbbi polimerben a szílöxánegységek sz’riiclumatomjaiböz 3,3,3-trlfluorpopíicsoportok kapcsolódnak, vagy ií) egyetlen szíloxán-alapú polimerből készül, amelyben a szílöxánegységek szil lei urnát omjalhoz 3,3,3-trífluorpropll csoportok kapcsolódnak..

ahol a polimert vagy a polimerek keverékét térhálósítással elasztomerré alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a hordozórendszer egy a hatóanyag szubkután ada golására alkalmas implantáthato rendszer.
3. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a polimerek keveréke aj poli{dimeillszíiöxán} és b) polí(dímetilsziioxán) keveréke, amelyben a szílöxánegységek * « ♦ * * · * « * szílícíürnatomjaihoz kapcsolódó metilcsoportok bizonyos mérték ben 3,3,3-trifiuorpropilcsoportokkal vannak helyettesítve,
4, A 3, igénypont szerinti hordozőrendszer, azzal jellemez ve, hogy a b) polimerben a metilcsoportoknak megközelítőleg 50%-a van 3,3,3-trifloorpropilcsoporttal helyettesítve.
5, Az 1, igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a mag egy elasztomer mátrix, amelyben a gyógyszerhatóanyag diszpergálva van.

8. Az 5. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a magelasztomer a PDMS.
7. Áz S, Igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a magelasztomer is egy olyan szíloxán-alapú elasztomer, amelyben a sziloxánegységek szilíciumatomjaihoz

3,3,3-triíiuorpropilesöpörtök kapcsolódnak.
8. Az 1. igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemezve, hogy a terápiásán hatásos szer egy androgén.
9. A 3, igénypont szerinti hordozórendszer, azzal jellemez ve, hogy az androgén MENT vagy MENT Ac, és a hordozórendszer szobkuián alkalmazható implantátom.

18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti hordozórend szer, azzal jellemezve, hogy az elasztomer töltőanyagot tartalmaz.