SK285073B6

SK285073B6 - Zariadenie na dodávanie liekov, najmä na dodávanie androgénov

Info

Publication number: SK285073B6
Application number: SK515-2001A
Authority: SK
Inventors: Tommi Markkula; Juha Ala-Sorvari; Harri Jukarainen; Matti Lehtinen; Jarkko Ruohonen
Original assignee: Schering Oy
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2006-05-04
Also published as: ES2201794T3; PT1128810E; DE69908399T2; ATE241338T1; CZ20011571A3; IL142524A; SK5152001A3; CN1367682A; KR20010075699A; DK1128810T3; US6117442A; ZA200103299B; ID29339A; JP2003521456A; DE69908399D1; IL142524A0; EE05415B1; CO5170475A1; HU228191B1; CZ301089B6

Abstract

Zariadenie na dodávanie a riadené uvoľňovanie terapeuticky účinnej látky, najmä androgénov, dlhší čas, obsahuje jadro, v ktorom je umiestnená terapeuticky účinná látka a membrána, ktorá toto jadro uzaviera a je vyrobená z elastoméru. Elastomér na báze siloxánu obsahuje 3,3,3-trifluorpropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zariadenia na dodávanie liečiva, zvlášť zariadenia slúžiaceho na podávanie lieku podkožné a v podstate konštantnou rýchlosťou dlhší čas.

Doterajší stav techniky

Publikácie a ďalšie materiály, ktoré sú tu použité na osvetlenie stavu techniky a predovšetkým príklady, ktoré poskytujú dopĺňajúce detaily, sa vzťahujú k praxi a sú vedené v odkazoch.

Zariadenia na dlhodobé podávanie lieku sú v súčasnosti veľmi potrebné, a to predovšetkým v oblasti antikoncepcie, ktorá si žiada minimum lekárskych služieb. Toto sa týka predovšetkým zaostalých a rozvojových krajín, kde je slabá medicínska infraštruktúra a kde možno vykonávať plánovanie rodičovstva iba na nedostačujúcej úrovni.

Veľké množstvo podkožných implantátov pre ženskú antikoncepciu je v odbore už známe. Ako príklad sa môže uviesť komerčne dostupný produkt Norplant^R, ktorý je implantátom s jadrom obsahujúcim levonorgestrel ako aktívnu látku a kde je jadro obklopené membránou zo silikónového elastoméru - poly(dimetylsiloxán) (PDMS). Špeciálnym preparátom tohto druhu je Jadelle^R, v ktorom je jadrom poly(dimetylsiloxánová) matrica, v ktorej je rozptýlený levonorgestrel. Membránou je elastomér vyrobený z PDMS a plniva zo siliky, ktorá okrem toho, že dodáva nevyhnutnú pevnosť membráne, tiež spomaľuje prienik aktívnej zložky cez membránu.

USA 3 854 480 opisuje zariadenie na dodávanie lieku, napríklad implantát na uvoľňovanie lieku riadenou rýchlosťou po dlhší čas. Toto zariadenie má ako jadro matricu, v ktorej je liek rozptýlený. Jadro je obklopené membránou, ktorá je nerozpustná v telových tekutinách. Matrica jadra rovnako ako membrána prepúšťa liek prechádzajúci difúziou. Materiály pre jadro a pre matricu sú vybrané tak, aby liek difundoval membránou pomalšie než matricou jadra. Teda v takomto usporiadaní membrána riadi rýchlosť uvoľflovania lieku. Ako vhodný polymér pre matricu jadra sa uvádza poly(dimetylsiloxán) (PDMS) a ako polyméry vhodné pre membránu sa uvádzajú polyetylén a kopolymér etylénu a vinylacetátu (EVA).

EP-B1-300306 opisuje implantát pre podkožné alebo lokálne použitie na uvoľňovanie antikoncepčnej látky po relatívne dlhý čas. Antikoncepčné účinná látka je rozptýlená v matrici jadra a jadro je obklopené membránou. Ako účinné látky sa uvádzajú vysoko účinné progestíny, ako 3-keto-dezogestrel, levonorgestrel agestodén. Materiály pre matricu jadra a pre membránu sú v obidvoch prípadoch na báze kopolymérov etylénu a vinylacetátu. Koncentrácia vinylacetátu v polymére tvoriacom matricu je väčšia než v polymére tvoriacom membránu. Tak je prienik lieku membránou pomalší než jeho prienik matricou jadra.

V odbore sa opísali implantáty pre mužskú antikoncepciu založené na androgénoch, rovnako ako na liečbu benígneho zväčšenia (hypertrofie) prostaty a ďalších stavov spôsobených hormonálnou poruchou, ako je hypogonadizmus (znížená funkcia pohlavných žliaz).

USA 5 733 565 opisuje mužský antikoncepčný implantát, ktorý obsahuje 7-a-metyl-19-nortestosterón (MENT) alebo 7-a-metyl-19-nortestosterónacetát (MENT Ac) ako účinnú látku. Materiály pre matricu jadra a pre membránu sú v obidvoch prípadoch na báze kopolymérov etylénu a vinylacetátu (EVA). Koncentrácia vinylacetátu v polymére matrice je vyššia než jeho koncentrácia v poly mére membrány. Výsledky testov ukazujú, že dlhodobé uvoľňovanie MENT Ac (okolo 180 dní) pri implantáteje dosiahnuté použitím EVA kopolyméru. Tieto výsledky ukazujú zlepšenie oproti implantátom na báze PDMS, ktoré obsahujú androgény ako MENT Ac. Posledne menované nie sú použiteľné v praxi, pretože sa v nich androgén uvoľňuje príliš rýchlo.

Zariadenia vyrobené z EVA však majú tiež určité nedostatky. Materiály sú dosť tuhé a neohybné, a preto sú pomerne nepohodlné ako implantáty umiestnené pod kožou. Navyše testy vykonávané v USA 5 733 565 uvedenom skôr ukázali, že systém bázy EVA uvoľňoval MENT Ac, ale neuvoľňoval MENT v dostatočnom množstve.

V zariadeniach na dodávanie celého radu rôznych liekov sú výhodné polyméry polysiloxány, napríklad PDMS. Tieto polyméry sú obzvlášť vhodné pre podkožné implantáty.

V EP-B1-300306, v príklade 1 sa uvádza, že polysiloxánová vrstva okolo implantátu nespomaľovala rýchlosť uvoľňovania lieku. Spomaľujúci efekt na prienik lieku, ktorého možno dosiahnuť zmiešaním siliky s PDMS polymérom je však aj napriek tomu obmedzený. Ak sa silika zamieša do PDMS polyméru do asi 40 % hmotn. výslednej elastomémej kompozície, dosiahne sa približne 20 % zníženie prieniku látky. Všeobecne bude mať prídavok siliky iba malý vplyv na prienik lieku. Jediným spôsobom ako dosiahnuť podstatné spomalenie prieniku by teda bolo použitie silnejšej membrány. To by však viedlo k zariadeniam, implantátom a podobne, ktoré sa zle zavádzajú a sú nepohodlné pri nosení. Prierez cylindrického implantátu by nemal presahovať 3 mm. Výhodne by mal byť medzi 1,5 až 2,7 mm. Táto požiadavka ovplyvňuje maximálnu hrúbku membrány: tá by nemala byť väčšia než 0,4 mm. Vhodná dĺžka implantátu by nemala presiahnuť 50 mm.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je poskytnúť zariadenie na dodávanie lieku, konkrétne implantovateľné zariadenie na podkožné dodávanie lieku v podstate konštantnou rýchlosťou po dlhší čas.

Úlohou je predovšetkým vytvorenie zariadenia, pomocou ktorého sa ľahšie prispôsobí množstvo uvoľňovanej látky požadovanou rýchlosťou.

Ďalej je úlohou vytvorenie pružného a jemného zariadenia, ktoré bude mať malý prierez, a ktoré sa bude ľahko zavádzať alebo aplikovať injekčné a bude pohodlné na nosenie.

Podstatou vynálezu je zariadenie na riadené uvoľňovanie terapeuticky účinnej látky, predovšetkým androgénov (mužských pohlavných hormónov) po dlhší časový úsek. Zariadenie podľa vynálezu obsahuje jadro obsahujúce terapeuticky účinnú látku a membránu vytvorenú z elastoméru, ktorá uzaviera jadro. Podľa vynálezu je látkou tvoriacou membránu elastomér na báze siloxánu, ktorý obsahuje

3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Elastomér vhodný na použitie v zariadeniach podľa vynálezu, zvlášť na použitie v membráne zariadenia, je elastomér na báze siloxánu obsahujúceho 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Termín na „elastomér na báze siloxánu,, by sa mal chápať tak, že sa týka elastomérov vyrobených z poly(disubstituovaných siloxánov), kde sú substituenty predovšetkým nižšie alkyly, výhodne alkyly s 1 až 6 uhlíkovými a tómami alebo fenylové skupiny, pričom alkyly a fenyly môžu byť buď substituované alebo nesubstituované. Široko používaným a výhodným polymérom tohto druhu je poly(dimetylsiloxán) (PDMS).

Určitý počet substituentov naviazaných na atómy kremíka siloxánových jednotiek v elastomére tvoria 3,3,3-trifluórpropylové skupiny. Taký elastomér sa môže získať rôznymi spôsobmi. Podľa jedného vyhotovenia vynálezu môže byť elastomér založený na jednom jedinom zosieťovanom polymére na báze siloxánu, napríklad poly(dialkylsiloxán), kde je určitý počet alkylových skupín na atómoch kremíka nahradený 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami. Výhodným príkladom takých polymérov je poly(3,3,3-trifluoropropylmetylsiloxán), ktorého štruktúra je ukázaná ako zlúčenina 1

(I)·

Tento typ polyméru, v ktorom je približne 50 % metylových substituentov na atómoch kremíka nahradených

3.3.3- trifluoropropylovými skupinami, je komerčne dostupný. Termín „približne 50 %“ znamená, že množstvo

3.3.3- trifluoropropylových substituentov je v skutočnosti niekde pod 50 %, pretože polymér musí obsahovať určité množstvo (okolo 0,15 % substituentov) skupín s možnosťou tvorby priečnych väzieb, ako sú vinylové a vinylom zakončené skupiny. Podobné polyméry, ktoré majú menší počet 3,3,3-trifluoropropylových skupín možno ľahko syntetizovať.

Spomaľujúci účinok 3,3,3-trifluoropropylových skupín na prienik lieku membránou elastoméru závisí od počtu týchto skupín. Ďalej účinok tiež značne závisí od použitého lieku. Ak je elastomér vyrobený iba z jedného druhu polyméru, pre rôzne lieky by bolo nevyhnutné vyrobiť a použiť polyméry s rôznymi počtami 3,3,3-trifluoropropylových skupín.

Podľa ďalšieho výhodného vyhotovenia vynálezu, pokiaľ je treba elastomér vhodný pre viacej rôznych liekov, sú zosieťované zložky zmesi obsahujúce a) polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a b) polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek. Prvá zložka zmesi, polymér bez substituentov fluóru, môže byť akýkoľvek poly(disubstituovaný siloxán), kde substituenty sú prevažne nižšie alkyly, výhodne alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylové skupiny. Alkyly alebo fenyly môžu byť substituované i bez substituentov. Ako polymér bez substituentov fluóru sa výhodne používa PDMS. Druhá zložka zmesi, polymér so substituentmi fluóru, môže byť napríklad poly(dialkyl)siloxän, v ktorom je určitý počet alkylových skupín na atómoch kremíka nahradený 3,3,3-trifluórpropylovými skupinami. Výhodným príkladom takýchto polymérov je poly(3,3,3-trifluórpropylmetylsiloxán), ako bolo uvedené skôr. Výhodnejším polymérom tohto typu je polymér obsahujúci čo najväčší možný počet trifluoropropylových substituentov, ako komerčne dostupný polymér, v ktorom je približne 50 % metylových substituentov na atómoch kremíka nahradených 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami. Elastomér so značným spomaľujúcim účinkom na prienik (permeácia) lieku sa môže získať použitím iba alebo hlavne uvedeného polymé ru. Elastoméry s menším spomaľujúcim účinkom na prienik lieku sa môžu získať použitím zmesi so zvyšujúcim sa počtom polyméru na báze siloxánu bez substituentov fluóru.

Elastomér by mal výhodne obsahovať plnivo, napríklad amorfnú siliku, aby sa dosiahlo požadovanej pevnosti membrány vyrobenej z uvedeného elastoméru.

Spôsoby prípravy elastoméru

Podľa jedného vyhotovenia vynálezu je elastomér vyrobený zosieťovaním (crosslingem - tvorba priečnych väzieb) za prítomnosti katalyzátora, polysiloxánovej zložky s vinylom ako funkčnou skupinou a sieťujúceho činidla s hydridom kremíka ako funkčnou skupinou.

Zosieťovaním sa mieni ďalšia reakcia sieťujúceho činidla s hydridom kremíka ako funkčnou skupinou s dvojnou C-C väzbou vinylovej funkčnej skupiny polysiloxánovej zložky.

Podľa iného vyhotovenia vynálezu je elastomér vyrobený zosieťovaním polyméru za prítomnosti peroxidového katalyzátora.

Termín polysiloxán s „vinylom ako funkčnou skupinou“ sa chápe ako polysiloxán substituovaný vinylovými skupinami alebo skupinami končiacimi vinylom. „Polysiloxánová zložka s vinylom ako funkčnou skupinou“ a „polysiloxánová zložka“, ktoré sa majú zosieťovať, sa mienia ako kopolyméry s polysiloxánmi majúcimi vinylové a vinylom končiace substituenty.

Na zosieťovanie je počet zložiek výhodne taký, že pomer molämeho množstva hydridov kremíka ku dvojitým väzbám je aspoň 1.

Ako bolo uvedené, môže sa elastomér vyrobiť zosieťovaním jedného samotného polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru alebo zosieťovaním zmesi siloxánového polyméru bez substituentov fluóru a polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru. Termín „polysiloxánová zložka s vinylom ako funkčnou skupinou“ môže byť teda zmes obsahujúca polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluórpropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek. Prípadne „polysiloxánová zložka s vinylom ako funkčnou skupinou“ môže byť samostatným polymérom na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluórpropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Ďalej, takzvaný kompatibilizér sa môže zmiešať s uvedenými zložkami. Kompatibilizér je typický blokový kopolymér polyméru bez substituentov fluóru a polyméru so substituentmi fluóru.

Sieťujúce činidlo s hydridom kremíka ako funkčnou skupinou je výhodne polysiloxán s hydridovou funkčnou skupinou, ktorý môže byť lineárny, rozvetvený alebo kruhový. Sieťujúce siloxánové činidlo s hydridovou skupinou môže tiež obsahovať trifluoropropylové skupiny.

Výhodne sa ako polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru používa PDMS polymér, v ktorom sa približne 50 % metylových skupín nahradilo 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami.

Plnivo, napríklad amorfná silika, sa pridáva k vinylovej funkčnej zložke pred zosieťovaním.

V prípade, že je elastomér vytvorený zosieťovaním polymémych zložiek za prítomnosti peroxidového katalyzátora, môže byť polymémou zložkou zmes obsahujúca polymér na báze siloxánu bez fluórových substituentov a polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru obsahujúcimi 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na ató my kremíka siloxánových jednotiek. Alebo môže byť táto polyméma zložka samostatným polymérom na báze siloxánu so substituentmi fluóru, ktorý obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Katalyzátorom zosieťovania je ušľachtilý kovový katalyzátor, najčastejšie platinový komplex v alkohole, xylén, divinylsiloxán alebo cyklický vinylsiloxán. Komplex Pt(O)-divinyltetrametyldisiloxánu je obzvlášť vhodným katalyzátorom.

Rôzne typy zariadenia

Zariadeniami môže byť akékoľvek zariadenie vhodné na podávanie účinnej látky v kontrolovanom množstve po dlhý časový úsek. Zariadenie môže mať rôzne tvary a rôznu podobu na podávanie účinnej látky v kontrolovanom množstve do rôznych častí tela. Vynález teda zahŕňa zariadenie na vnútorné aj vonkajšie podávanie lieku, napríklad náplasti na koži a implantáty na uvoľňovanie liečebných látok v telových tkanivách.

Podľa výhodného vyhotovenia je zariadením implantát na podkožné umiestnenie.

Konštrukcia jadra

Jadro zariadenia sa môže skladať z účinnej látky samej osebe v tekutej alebo kryštalickej forme, alebo v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom. Väčšinou je jadrom elastoméma matrica ako PDMS elastomér, v ktorom je liek rozptýlený.

Ďalšou alternatívou je vytvorenie matrice jadra z nového elastoméru, ktorým jc elastomér na báze siloxánu obsahujúci 3,3,3-trifluórpropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.

Terapeuticky účinná látka

Vhodnou terapeuticky účinnou látkou býva hormón, ale môže ňou byť aj iná látka. Najvýhodnejšími hormónmi sú androgény, napríklad 7-a-metyl-19-nortestosterón (MENT), 7-<x-metyl-19-nortestosterónacetát (MENT Ac), testosterón, metandroil, oxymetolón, metanedión, oxymesterón, nordrolonfenylpropionát, noretandrolón a ich farmaceutický prijateľné estery. Obzvlášť vhodné sú 7-a-metyl-19-nortestosterón (MENT), 7-a-metyl-19-nortestosterónacetát (MENT Ac).

Najvýhodnejším zariadením podľa vynálezu je implantát na podkožné použitie a podávanie MENT alebo MENT Ac v kontrolovaných množstvách dlhodobo. Taký implantát sa môže použiť tak pre mužskú antikoncepciu, ako aj pre liečbu benígneho zväčšenia prostaty a ďalších porúch spôsobených hormonálnou poruchou, ako je hypogonadizmus a mužská menopauza. V mužskej antikoncepcii je progestín kombinovaný s androgénmi (MENT alebo MENT Ac). Implantát môže teda obsahovať zmes androgénu a progestínu.

Tvorba implantátov

Implantáty sa môžu podľa tohto vyrábať podľa bežných postupov. Terapeuticky účinná látka jc zmiešaná s polymérom tvoriacim matricu jadra, napríklad s PDMS, upravené do požadovaného tvaru formovaním, odlievaním, vytlačovaním alebo inou vhodnou metódou. Membrána sa aplikuje na jadro podľa známych metód, napríklad mechanické potiahnutie, zahriatie a tým vzdutie a/alebo namáčanie. Je uvedený odkaz na USA patenty USA 3 832 252, USA 3 854 480 a 4 957 119. Obzvlášť vhodná metóda na prípravu implantátov je uvedená vo fínskom patente FI 979477. Tento patent uvádza technológiu vytlačovania, keď vopred vyrobené tyčky obsahujúce účinnú zložku sú pokryté vonkajšou membránou. Každá taká tyčka je napríklad nasledovaná dlhšou tyčkou bez účinnej zložky. Vytvorené vlákno sa rozreže v miestach, ktoré neobsahujú aktívnu látku. Týmto spôsobom sa dosiahne toho, že nie je potrebné špeciálne uzavierať konce implantátu.

Podrobnejšie je tento vynález opísaný v nasledujúcich nelimitujúcich príkladoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 ukazuje denné in vitro uvoľňované množstvo MENT zo súboru implantátov, v ktorých membrána obsahovala rôzne množstvá 3,3,3-trifluoropropylových substituentov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch.

Pripravili sa elastoméme membrány rôznych typov (A-E). Typ A predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním zo zmesi obsahujúcej polyméry na báze siloxánu (stupeň substitúcie 3,3,3-trifluórpropylu zodpovedá 49,5 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Pripravili sa tri rôzne zmesi s rôznym množstvom polyméru so substituentmi fluóru (príklad 1). Typ B (príklady 2 a 3) predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním z jediného polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Typ C (príklad 4) predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním zo zmesi obsahujúcej polyméry na báze siloxánu so substituentmi fluóru (stupeň substitúcie

3.3.3- trifluórpropylu zodpovedá 30 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Typ D (príklad 5) predstavuje elastomér vyrobený z jediného typu polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru hydrosiláciou. Typ E (príklad 6) predstavuje elastomér vyrobený zo zmesi obsahujúcej polyméry na báze siloxánu so substituentmi fluóru (stupeň substitúcie

3.3.3- trifluoropropylu 49,5 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru hydrosiláciou.

Príklad 1

Elastoméry typu A s rôznymi množstvami polymérov so substituentmi fluóru.

Série 50 hmotn. dielov [a ďalej 25 a 75] silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 50 hmotn. dielov [a 75 a 25 podľa poradia] silikou plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 1,2 hmotnostných dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty sa zmiešalo pomocou mlynčeka vybaveného dvoma valčekmi. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.

Príklad 2 Elastomér typu B.

V mlynčeku vybavenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 100 hmôt, dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) (obsah trifluórpropylmetylsiloxánových jednotiek je 60 mol %, množstvo trifluoropropylových substitučných skupín je

%) a 1,2 hmotn. dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.

Príklad 3

Elastomér typu B.

V mlynčeku vybavenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 100 hmotn. dielov silikou plneného poly(trifluórpropylmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) (obsah trifluoropropylmetylsiloxánových jednotiek 99 mol %, množstva trifluoropropylových substitučných skupín je

49,5 %) a 1,2 hmotn. dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.

Príklad 4

Elastomér typu C.

V mlynčeku vybavenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 50 hmotn. dielov silikou plneného fluórsubstituovaného polysiloxánu z príkladu 2, 50 hmotn. dielov silikou plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 1,2 hmotn. dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.

Príklad 5

Elastomér typu D.

Mixérom s dvoma komorami sa zmiešalo 100 hmotn. dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) (stupeň substitúcie 3,3,3-trifluórpropylu je 49,5 %), a 0,04 hmotn. dielov Pt(0)-divinyltetrametyl-siloxánového komplexu, 0,05 hmotn. dielov 1-etinyl-1-cyklohexanolu a 1,0 hmotn. dielov sieťujúceho činidla s hydridom kremíka. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán.

Príklad 6

Elastomér typu E.

Mixérom s dvoma komorami sa zmiešalo 50 hmotn. dielov silikou plneného polysiloxánu so substituentmi fluóru z príkladu 5, 50 hmotn. dielov silikou plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 0,04 hmotn. dielov Pt(0)-divinyltetrametyl-siloxánového komplexu, 0,05 hmotn. dielov 1-etinyl-l-cyklohexanolu a 1,0 hmotn. diel sieťujúceho činidla s hydridom kremíka. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán.

Štúdium priestupnosti membrán

Skúmal sa prienik rôznych liekov cez elastoméry typu A, B a C, ktoré boli opísané. V testoch prieniku sa použil prístroj opísaný v publikácii Yie W. Chien, Transdermal Controlled ystematic Medications, Marcel Dckker inc. New Yourk and Basel 1987, strana 173,

Tok liekov (prienik) cez membrány sa meral pomocou difúznej bunky s dvoma komorami pri 37 °C (spojené difúzne komory, Crown Glass Company). Prístroj sa skladal z dvoch sústredných komôr (donomej a receptomej komory), ktoré sa oddelili skúmanou elastomémou membránou. Donomé a receptomé komory sa obidve pokryli plášťom a tepelne kontrolovali vonkajším cirkulujúcim kúpeľom a každá z týchto častí obsahovala magnetické miešadlo. Roztok lieku a rozpúšťadlo (bez lieku) sa pridali do donornej a receptomej komory. V každom, vopred stanovenom časovom intervale sa odobrala vzorka z receptomej komory a nahradila sa rovnakým objemom rozpúšťadla. Množstvo lieku, ktoré preniklo cez membránu, sa meralo pomocou HPLC. Vo všetkých meraniach bola hrúbka membrány (0,4 mm) a povrchová oblasť membrány konštantnou.

Skúmal sa relatívny prienik rôznych liekov rôznymi elastomcmymi membránami. Výsledky sú ukázané v nasledujúcich tabuľkách. Zrovnávajúca membrána je vyrobená z elastoméru, ktorý je kopolymérom dimetylsiloxánvinylmetylsiloxánu, ktorý obsahuje siliku ako plnivo. V tabuľkách uvedený termín „stupeň substitúcie trifluórpropylu, %“ má rovnaký význam ako v predchádzajúcom texte a percentá znamenajú substituenty na atómoch Si v siloxánových jednotkách elastoméru, ako sú 3,3,3-trifluórpropylové substituenty.

Liek 1: Gestodén

Typ elastoméru

Porovnávací

A

B

B stupeň substitúcie trifluórpropylu %

29.5

49.5 relatívny prienik

0,63

0,37

0,18

0,45

0,06

Liek 2: Nestoron™ (16-metylén-17-a-acetoxy-19-norprogesterón)

Typ elastoméru

Porovnávací B stupeň substitúcia trifluórpropylu %

49,5 relatívny prienik

0,29

Liek 3: MENT (7-«-metyl-J9-nortestosterón )

Typ elastoméru

Porovnávací B stupeň substitúcie trifluórpropylu %

49,5 relatívny prienik

0,09

Liek 4: MENT Ac (7-a-metyl-19-nortestosterónacetát)

Typ elastoméru

Porovnávací

A

B stupeň substitúcie trifluórpropylu %

29.5

49.5 relatívny prienik

0,59

0,49

0,28

0,20 stupen substitúcie trifluórpropylu %

49,5

Liek 5: Levonorgestrel

Typ elastoméru

Porovnávací

B B B C

Opísaný elastomér sa používa buď ako membrána, alebo ako matrica na kontrolu prieniku liekov.

Testy prieniku liekov ukazujú, že elastomér je veľmi vhodný pre kontrolovaný prienik liekov s hormonálnymi účinkami.

Elastomér je veľmi vhodný na uvoľňovanie liekov s hormonálnymi účinkami ako sú androgény, antiprogestíny a progestíny.

Príprava implantátov, ktoré obsahujú MENT ako účinnú látku

Vyrobené implantáty sa skladajú z troch častí: jadra obsahujúceho MENT v polymémej matrici, membrány kryjúcejadro a silikónových adhezívnych koncových viečok.

Príprava membrány

Poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxán) používaný v ďalej opisovaných testoch implantátu je kopolymér s obsahom trifluoropropylmetylsiloxánových jednotiek takmer 100 molámych percent, čo zodpovedá takmer 50 % stupni substitúcie kremíka.

[100] 50 hmotn. dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), [0] 50 hmotn. dielov silikou plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 1,2 hmotn. dielov dibenzoylperoxid-poly(dimetylsiloxánovej pasty sa zmiešalo pomocou mlynčeka vybaveného dvoma valčekmi. Zmes sa vytlačila do formy v tvare rúrky s hrúbkou stien 0,2 mm a vytvrdila sa zahrievaním. Membrána 01 sa potom vystavila na 2 hodiny teplote 150 °C a potom sa narezala na 50 mm kúsky.

Ako zrovnávajúci sa použil implantát s membránou z komerčne dostupného PDMS. Polymér matrice jadra bol tiež PDMS.

Príprava jadra

100 hmotn. dielov poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu), 1 diel poly(hydrogénmetylsiloxán-co-dimetylsiloxánového) sieťujúceho činidla, 0,05 dielu 1 -etinyl-1 -cyklohexanolového inhibítora, 0,1 dielu Pt(0)-divinyltetrametylsiloxánového komplexu (obsah platiny 1 % hmotn.) a relatívny prienik

0,77 0,41 0,05 0,73

100 hmotn. dielov MENT sa zmiešalo v dvojkomorovom mixéri. Zmes sa odliala do formy z nerezovej ocele pokrytej PTFE, tá sa zahrievala pri 115 °C 30 minút. Jadrá sa odstránili, ochladili a narezali na 40 mm dlhé kúsky.

Príprava implantátu mm veľké kúsky membrány sa vzduli cyklohexánom a vložili sa do nich jadrá obsahujúce MENT. Cyklohexán sa nechal vypariť a konce implantátov sa uzavreli silikónovým lepidlom. Po 24 hodinách sa konce urezali na 2 mm koncové viečka.

Test uvoľňovania lieku

Miera uvoľňovania lieku z implantátu sa merala in vitro nasledovne:

Implantáty sa pripojili k držiaku z nerezovej ocele vo vertikálnej pozícii a držiaky s implantátmi sa umiestili do sklenených fliaš obsahujúcich 75 ml rozpúšťajúceho média. Sklenené fľaše sa trepali vo vodnej trepačke 100 otáčok za minútu 37 °C. Rozpúšťajúce médium sa odstránilo a nahradilo čerstvým rozpúšťajúcim médiom vo vopred určených intervaloch a uvoľnený liek sa analyzoval pomocou HPLC. Koncentrácia rozpúšťajúceho média a okamih výmeny (odobratie a doplnenie média) sa zvolili tak, aby sa zachovalo ponorenie implantátov počas testu.

Výsledky

Obr. 1 ukazuje rýchlosť uvoľnenia in vitro MENT zo série implantátov počas dňa, v ktorých membrána obsahovala rôzne množstvá 3,3,3-trifluoropropylových substituentov. Krivka označená kosoštvorcom patri membráne z polyméru, ktorý neobsahoval žiadne 3,3,3-trifluoropropylové substituenty (čo je normálne PDMS). Štvorčekom označená krivka sa týka membrány so 16 % stupňom substitúcie (to znamená, že 16 % substituentov na atómoch kremíka v siloxánových jednotkách elastoméru membrány sú 3,3,3-trífluoropropylové skupiny); a X označená krivka sa týka membrány so 49,5 % stupňom substitúcie (definované skôr). Takže, experimenty jasne ukazujú silný spomaľujúci účinok spôsobený zavedením 3,3,3-trifluoropro6 pylových substituentov do polyméru membrány. Ďalej obrázok ukazuje, že rýchlosť uvoľňovania MENT z implantátov, pri ktorých sa použil nový elastomér pri tvorbe membrány, zostává rovnaký po veľmi dlhý čas, zatiaľ čo rýchlosť uvoľňovania MENT z implantátov s normálnou PDMS membránou s časom klesá.

Podľa tejto technológie sa môžu pripraviť implantáty na dlhodobé použitie obsahujúce androgény, predovšetkým MENT a MENT Ac.

Pre odborníkov v odbore bude zrejmé, že existujú aj ďalšie vyhotovenia a že nie sú nad rámec vynálezu. Opísané vyhotovenia sú teda ilustratívne a nemali by sa chápať ako obmedzujúce.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zariadenie na riadené uvoľňovanie terapeuticky účinnej látky, zvlášť androgénu, po dlhší časový úsek, pričom zariadenie obsahuje jadro obsahujúce terapeuticky účinnú látku a membránu obklopujúcu jadro, kde membrána je vyrobená z elastoméru na báze siloxánu obsahujúceho

3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, vyznačujúce sa t ý m , že 1 až približne 50 % substituentov naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek v elastomére tvorí 3,3,3-trifluoropropylové skupiny, a že je elastomér vyrobený buď

i) zo zmesi polymérov obsahujúcej a) polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a b) polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru, ktorý obsahuje 3,3,3- trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, alebo ii) zo samostatného siloxánového polyméru obsahujúceho

3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, pričom samostatný polymér alebo zmes polymérov sú zosieťované tak, aby tvorili elastomér.
2. Zariadenie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že je implantovatcľným zariadením na podkožné dodávanie aktívnej látky.
3. Zariadenie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že zmes polymérov je zmesou a) poly(dimetylsiloxánu) a b) poly(dimetylsiloxánu), pri ktorom metylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek sa nahradili do určitej miery 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami.
4. Zariadenie podľa nároku 3, vyznačujúce sa t ý m , že približne 50 % metylových skupín v polyméri b) sa nahradilo 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami.
5. Zariadenie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že jadro je tvorené elastomémou matricou, v ktorej je rozptýlený liek.
6. Zariadenie podľa nároku 5, vyznačujúce sa t ý m , že elastomérom tvoriacim jadro je poly(dimetylsiloxán).
7. Zariadenie podľa nároku 5, vyznačujúce sa t ý m , že elastomérom tvoriacim jadro je elastomér na báze siloxánu obsahujúci 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.
8. Zariadenie podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že terapeuticky účinnou látkou je androgén.
9. Zariadenie podľa nároku 8, vyznačujúce sa t ý m , že androgén je 7-a-metyl-19-nortestosterón alebo 7-a-metyl-19-nortestosterónacetát, pričom zariadenie je implantát na podkožné použitie.
10. Zariadenie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku, vyznačujúce sa tým, že elastomér obsahuje plnivo.