PL191692B1 - Sposób wytwarzania doustnych, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnej - Google Patents
Sposób wytwarzania doustnych, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnejInfo
- Publication number
- PL191692B1 PL191692B1 PL336572A PL33657298A PL191692B1 PL 191692 B1 PL191692 B1 PL 191692B1 PL 336572 A PL336572 A PL 336572A PL 33657298 A PL33657298 A PL 33657298A PL 191692 B1 PL191692 B1 PL 191692B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- release
- active
- active substance
- compressed
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 54
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 17
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 abstract 2
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 39
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 32
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 20
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 20
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 19
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 12
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940082236 hydrocortisone 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940033204 melatonin 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940062451 progesterone 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania doustnych, stalych postaci srodków leczniczych zregulowanym uwalnianiem substancji czynnych, zawierajacych jako substancje czynna lub jako polaczenie substancji czynnych, zwiazki aktywne hormonalnie, znamienny tym, ze a) co najmniej trzy z czterech podanych w punkcie b) sprasowanych produktów zawierajacych substancje czynna albo polaczenie substancji czynnych, które moga byc rózne i miec rózny udzial w srodku leczniczym, laczy sie, przy czym wytwarza sie je przez mieszanie substancji czynnych z farmaceutycznie zgodnymi substancjami pomocniczymi i ewentualnie substancjami nosnikowymi, przez granulowanie, tabletkowanie i ewentualnie powlekanie, b) uzyskuje sie kazdy farmaceutycznie wymagany profil uwalniania substancji czynnej albo polaczenia substancji czynnych, taki jak uwalnianie opóznione, równomiernie utrzymujace sie albo dostosowane do cykli zyciowych, przy czym - sprasowany produkt A z czterech sprasowanych produktów uwalnia co najmniej 75% swojej zawartosci substancji czynnej w ciagu 45 minut, - kolejny sprasowany produkt B, dostepny z wykorzystaniem tabletek z podlozem hydrofilowym, lipofilowym albo powlok, lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia 100% swojej zawartosci substancji czynnej najwczesniej po 3 godzi- nach wedlug profilu uwalniania w przyblizeniu zerowego rzedu, - trzeci sprasowany produkt C, dostepny analogicznie do sprasowanego produktu A z wykorzystaniem powloki od- pornej na soki zoladkowe, uwalnia przy wartosci pH 6-7,5 co najmniej 75% swojej zawartosci substancji czynnej w ciagu 45 minut, - czwarty sprasowany produkt D, dostepny z wykorzystaniem tabletek z podloza odpornego na dzialanie soków zo- ladkowych albo polaczen powlok lakierowych odpornych na dzialanie soków zoladkowych ipowlok lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia przy pH 6 - 7,5 100% swojej zawartosci substancji czynnych najwczesniej po trzech godzi- nach wedlug profilu uwalniania zerowego rzedu, gdzie profil uwalniania okresla sie w nastepujacy sposób: aparat - wedlug DAB 96, V5,4; szybkosc mieszania 100 rpm ± 2 rpm; temperatura 37°C ± 0,5 K, objetosc osrodka 1000 ml, osrodek: 0,1 N HCI, 0,2 M bufor trójsodowo-fosforanowy wedlug USP 23 <724, metoda A. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania doustnych, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnych, przy czym co najmniej trzy z czterech prasowanych produktów zawierających substancję czynną, albo połączenie substancji czynnych, o zmiennej liczbie są poddane obróbce, aby utworzyć lek zgodnie ze znanymi sposobami, przy ograniczonym nakładzie czasu i aparatury.
Za pomocą takiego sposobu wytwarza się doustne stałe produkty farmaceutyczne, które realizują różne, farmaceutycznie wymagane profile wydzielania substancji czynnych albo połączeń substancji czynnych, takie jak na przykład wydzielanie opóźnione, wydzielanie równomiernie utrzymujące się albo wydzielanie dostosowane do szczególnych cykli (impulsowe). Przez profil uwalniania się rozumie się w dalszym tekście uwalnianie (wydzielanie), z produktu farmaceutycznego substancji czynnej albo połączeń substancji czynnych zależne od czasu.
Celem technologii farmaceutycznej jest opracowanie sposobu przeprowadzenia jednej farmaceutycznej substancji czynnej w postać farmaceutyczną, która między innymi zapewnia po podaniu, uwalnianie substancji czynnej zgodne z zalecanym trybem. Przy tym w miejscu działania powinno uzyskiwać się przebieg stężenia optymalny dla zaleconej terapii. Idealne, lecz stosowane tylko w bardzo rzadkich przypadkach, są mechanizmy, w których reguluje się bezpośrednio wydzielanie substancji czynnych o stężeniu występującym faktycznie w miejscu działania albo o wielkości biochemicznej charakteryzującej stan chorobowy.
Znane procesy i techniki wytwarzania stałych doustnie podawanych leków o podawaniu kontrolowanej ilości skutecznych składników zapewniają opóźnione w czasie uwalnianie czynnika aktywnego, równomiernie utrzymujące się wydzielanie czynnika aktywnego albo wydzielanie substancji czynnej dostosowane do cyklu życiowego (wydzielanie impulsowe).
Możliwe byłoby także rozpatrywanie równomiernie utrzymującego się wydzielania po szybkim wydzielaniu początkowej dawki substancji czynnej. Producent takich produktów farmaceutycznych musi zatem stosować więcej sposobów i technik, posiadając wtym celu na składzie wyposażenie, nabywając i analizując więcej, przeważnie specjalistycznych substancji pomocniczych, które stosuje się w poszczególnych sposobach.
Z literatury fachowej i patentowej są znane sposoby i techniki wytwarzania stałych, doustnych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnych, które powinny realizować wiele z wymienionych powyżej profili wydzielania na zasadzie kontroli wydzielania.
Jednakże w przypadku doustnych stałych postaci dawek jednostkowych z czasem przebywania dłuższym niż około 1 godziny w przewodzie żołądkowo-jelitowym według Mutshlera, E.iwsp. „Arzneimittel”, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 7 wydanie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996, strona 12, wielkość lub postać dawki może stanowić problem, gdyż dana postać dawki nie będzie mogła przejść przez określone miejsca na skutek jej wielkości albo kształtu. Duża tabletka powleczona powłoką odporną na soki żołądkowe stwarza na przykład niebezpieczeństwo, że może nie opuścić żołądka.
Według Bauera, K. H. iwsp. Pharmazeutische Technologie, 4 wydanie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nowy Jork, 1993, strona 357, postacie dawek pojedynczych o opóźnionym uwalnianiu mają jednak zaletę jednorodnej matrycy.
W przypadku postaci dawek wielokrotnych produkt farmaceutyczny rozpada się przeważnie w żołądku na większe podjednostki, ziarna granulatu albo pastylki. Niedogodność wytwarzania „wielokrotnych postaci dawek jednostkowych” polega na tym, że pastylki i granulaty zamyka się w kapsułce w postaci dawki objętościowej, przy czym błąd napełniania wynosi w związku z tym co najmniej jedną pastylkę albo ziarno granulatu. Obok tego w kapsułkach jako wypełnienie stosuje się minitabletki. Minitabletki wymagają specjalistycznego sprzętu do prasowania i stawiają bardzo wysokie wymagania co do receptury.
Również Nurnberg, E. i Surmann, P. (wydawcy) wskazują w Hagers Handbuch, tom 2 - Metody, 5, nowe wydanie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork, 1991, strona 1123, na znaczne różnice pomiędzy monolitycznymi „postaciami dawek jednostkowych” i „postaciami dawek wielokrotnych” pod względem czasu przechodzenia przez żołądek, uwarunkowanego przez daną postać dawki.
Wielkości regulujące wydzielanie substancji czynnych bazują w większości przypadków na procesach osmotycznych, na procesie dyfuzji i ewentualnie procesie rozmywania. Według Ouriemchi E. M. i wsp., „Oral Dosage Forms with a Gore and Shell with the Same Polymer Containing Different Drug
PL 191 692 B1
Concentrations”, Int. J. Pharm., 102 (1994), strony 47-54, w produktach farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnych, na które wpływa na przykład monolityczne podłoże, podłoże pęczniejące hydro-żelowe albo powłoki, działa wspólnie kilka wymienionych zasad.
Diluccio, R.C. i wsp. w „Sustained-Release Oral Delivery of Theophylline by Use of Polyvinyl Alcohol and Polyvinyl Alcohol-Methyl Acrylate Polymers”, J. Pharm. Scien., 83 (1994), strona 104-106, opisują regulowane wydzielanie substancji czynnych z produktów farmaceutycznych w postaci opóźnionego uwalniania substancji czynnej, teofiliny, przez zastosowanie mieszaniny polialkoholu winylowego (PVA) i kopolimeru polialkohol winylowy/metakrylan metylu (PVA-MA) o niższej krystaliczności. O ile sam PVA prowadzi do tabletek zbyt szybko uwalniających, to PVA-MA umożliwia w zależności od udziału opóźnionego uwalniania substancji czynnych. Ustalono, że mieszanina PVA:PVA-MA o składzie 1:9:10 powoduje pożądane opóźnione uwalnianie substancji czynnej, tak że w teście na psach tabletki osiągnęły dostępność biologiczną niemal 80%.
Również Meshali, M.M. i wsp., w „Preparation and evaluation of theophylline sustained-release tablets, Drug Develop. Ind. Pharm., 22 (1996), strony 373-376, wskazują na opóźnione uwalnianie się teofiliny, opierając się na połączeniu różnych poliakrylanów, która nakładają mieszaną barierę (mixed barrier) wokół produktu farmaceutycznego i prowadzą do uwalniania substancji czynnej, regulowanego dyfuzją przez matrycę. Produkty farmaceutyczne zawierają 50% teofiliny, Carbopol® 974P jako dodatek opóźniający, suszoną rozpyłowo laktozę i 0,5% środka poślizgowego. Za pomocą tej zasady można realizować tylko dwa ze zwykłych profili wydzielania, uwalnianie zerowego rzędu - wydzielanie substancji czynnej biegnie dalej liniowo, to jest w takich samych przedziałach czasu wydzielają się takie same ilości substancji czynnych i uwalnianie proporcjonalnie do pierwiastka kwadratowego czasu.
Junginger, H.E., opisuje w: „Oral Applications of Pulsatiie Drug Delivery”, Gurny, R., Junginger, H.E. Peppas, N.A. (wydawca), Pulsatiie Drug Delivery, l wydanie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, strony 113-134, kilka układów uzyskiwania impulsowych profili wydzielania substancji czynnych, takich jak powlekane tabletki, pastylki albo mikrokulki, OROS®, PULSINCAP®, regulowane w czasie układy rozsadzające oraz specjalne tabletki warstwowe. Wytwarzanie tych produktów farmaceutycznych jest w zasadzie kosztowne i działanie układów bez zarzutu zależy przeważnie od dokładnego zachowania określonych parametrów produkcyjnych, takich jak grubość warstwy powłoki, dokładność otworu uwalniającego i ewentualnie powłoki, wygląd hydrożelu, dokładnych wymiarów i ewentualnie starzenia żelu, dokładnej zgodności pomiędzy osmotycznym materiałem rdzeniowym i powłoką zewnętrzną oraz dokładności prasowania i dokładności wytworzonej grubości warstwy. Takie sposoby są wszystkie związane ze znaczną niedogodnością polegającą na tym, że konieczne są specjalne linie wytwarzania oraz kosztowne urządzenia albo kosztowne dokładne wytwarzanie.
Z niemieckiego opisu patentowego nr DE-4443175 jest znany impulsowy produkt farmaceutyczny, w którym wydzielanie substancji czynnej jest dostosowane do napadu choroby albo bólu. Z europejskiego opisu patentowego nr EP-0719555 A2 jest znane zastosowanie melatoniny do wytwarzania doustnych impulsowych środków farmaceutycznych.
Proponowaną przy tym postacią farmaceutyczną jest kapsułka, która zawiera substancję czynną pogrążoną w różnych substancjach nośnych. Nie zdefiniowano jednak żadnych szczególnych produktów prasowania, które uwalniają substancję czynną w specyficznych ilościach. Ponadto nie wymaga się takiej impulsowej postaci farmaceutycznej do połączeń substancji czynnych. Z przykładów niemieckiego opisu patentowego nr DE-4443175 A2 można zobaczyć, że substancję czynną melatoninę, zamknięto w kulkach kolagenowych. Takie kulki kolagenowe zdyspergowano z dalszą ilością melatoniny w oleju arachidowym. Napełnianie takiego wielodyspersyjnego, olejowego układu w kapsułkach wymaga szczególnego technicznego know-how i warunków aparaturowych, które nie są dostępne dla większości producentów środków farmaceutycznych.
Z niemieckiego opisu patentowego nr DE 27 49 745 znany jest preparat do doustnego stosowania terapeutycznego, zawierający trzy granulaty A, BiC, o wielkości ziarna w każdym przypadku 0,1 mm do 1,2 mm, zwłaszcza 0,3 mm do 0,8 mm, przy czym granulat A jest wytworzony z rozpuszczalnym w wodzie polimerem albo z wyżej wartościowym alkoholem jako środkiem wiążącym, granulat B jest wytworzony z nierozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy jako środkiem wiążącym, a granulat C jest wytworzony z polimerem zawierającym wolne grupy karboksylowe, trudno rozpuszczalnym albo praktycznie nierozpuszczalnym w zakresie pH przewodu pokarmowego, jako spoiwem środkiem wiążącym, powleczonym polimerem zawierającym wolne grupy karboksylowe. W rozwiązaniu według DE 27 49 745 stosunek ilościowy substancji czynnej w granulatach A, BiC wynosi 0,5:1:2 do
PL 191 692 B1
0,5:1:3. Sposób wytwarzania takiego preparatu, polega na tym, że miesza się ze sobą wymienione trzy granulaty A, BiC.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP 0548 595 znany jest układ farmaceutyczny do podawania czynnych dwuhydropirydyn, z regulowanym uwalnianiem. Układ obejmuje kapsułki z twardej żelatyny, zawierające kombinację przynajmniej trzech mikrotabletek o różnie dobranym uwalnianiu substancji czynnej. Sposób wytwarzania tych kapsułek polega na tym, że przy zastosowaniu znanych operacji technologicznych najpierw wytwarza się mikrotabletki zawierające: nimodypinę - 5 do 25%, poliwinylopirolidon - 15 do 25%; mikrocząsteczkową celulozę - 30 do 50%, skrobię kukurydzianą 5 -20%, poliplasdon XL 5 do 20% oraz stearynian magnezu 0,1 do 0,5%;
które następnie przy zastosowaniu znanych operacji technologicznych powleka się około 10 mg powłok różnych typów pod względem trwałości i o różnej grubości, w takim układzie, że uzyskuje się przynajmniej trzy rodzaje mikrotabletek. Tak uzyskane mikrotabletki miesza się w odpowiednich ilościach i umieszcza się w ilości 490 mg w żelatynowych kapsułkach.
Z EP 0722 732 znany jest długo-działający preparat farmaceutyczny zawierający pochodne pirymidynodionu. Preparat leczniczy do podawania doustnego, obejmuje przynajmniej jedną z dwóch podjednostek, gdzie podjednostka l obejmuje skuteczną substancję pochodnej pirymidynodionu lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli mającą działanie znoszące arytmię serca i umożliwiającą rozpuszczenie pochodnej pirymidynodionu w żołądku, a podjednostka II, złożona jest z rdzenia, który obejmuje substancję czynną pochodnej pirymidynodionu, lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, mającą działanie znoszące arytmię serca, gdzie rdzeń jest powlekany powłoką odporną na sok żołądkowy, przy czym jednostka II umożliwia rozpuszczenie substancji czynnej w jelicie cienkim.
W WO 92/00730 ujawniono kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu nie steroidowych leków przeciwzapalnych, która obejmuje jednostki dawkowania zawierające 1/3 lub 1/4 pełnej dawki leku w tabletkach, których charakterystyka uwalniania może być taka sama lub różna oraz obejmuje kapsułki z twardej żelatyny zawierające 3 lub 4 jednostki dawkowania. Natomiast wWO 92/10173 przedstawiono doustne postacie dawkowania, gdzie substancja czynna uwalniana jest w fazach i obejmuje wiele pastylek (granulek) ze związkami antagonistycznymi receptora H2. Każda faza obejmuje wiele pastylek, które mogą być ewentualnie powlekane substancją opóźniającą uwalnianie, mogą mieć różne szybkości uwalniania, dzięki czemu zapewnia się uwalnianie związków antagonistycznych receptora H2 przez przedłużony okres.
U podstaw obecnego wynalazku leży zatem zadanie opracowania sposobu wytwarzania podawanych doustnie, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnej, zwłaszcza związku o aktywności hormonu, przy czym można realizować każdy farmaceutycznie wymagany profil wydzielania, a wytwarzanie produktów farmaceutycznych ma miejsce z nieznacznymi nakładami na aparaturę i czas.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania doustnych, stałych postaci środków leczniczych z regulowanym uwalnianiem substancji czynnych, zawierających jako substancję czynną lub jako połączenie substancji czynnych, związki aktywne hormonalnie, który charakteryzuje się tym, że
a) co najmniej trzy z czterech podanych w punkcie b) sprasowanych produktów zawierających substancję czynną albo połączenie substancji czynnych, które mogą zmieniać się pod względem swojego doboru i udziału, łączy się, przy czym wytwarza się je przez mieszanie substancji czynnych z farmaceutycznie zgodnymi substancjami pomocniczymi i ewentualnie substancjami nośnikowymi, przez granulowanie, tabletkowanie i ewentualnie powlekanie,
b) uzyskuje się każdy farmaceutycznie wymagany profil uwalniania substancji czynnej albo połączenia substancji czynnych, taki jak na przykład uwalnianie opóźnione, równomiernie utrzymujące się albo dostosowane do cykli życiowych (impulsowe), przy czym
- sprasowany produkt A z czterech sprasowanych produktów uwalnia co najmniej 75% swojej zawartości substancji czynnej w ciągu 45 minut,
- kolejny sprasowany produkt B, dostępny z wykorzystaniem tabletek z podłożem hydrofilowym, lipofilową albo powłok, lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia 100% swojej zawartości substancji czynnej najwcześniej po 3 godzinach według profilu uwalniania w przybliżeniu zerowego rzędu,
- trzeci sprasowany produkt C, dostępny analogicznie do sprasowanego produktu A z wykorzystaniem powłoki odpornej na soki żołądkowe, uwalnia przy wartości pH 6-7,5 co najmniej 75% swojej zawartości substancji czynnej w ciągu 45 minut,
- czwarty sprasowany produkt D, dostępny z wykorzystaniem tabletek z podłoża odpornego na działanie soków żołądkowych albo połączeń powłok lakierowych odpornych na działanie soków żołądPL 191 692 B1 kowych i powłok lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia przy pH 6-7,5 100% swojej zawartości substancji czynnych najwcześniej po trzech godzinach według profilu uwalniania zerowego rzędu, gdzie profil uwalniania określono w następujący sposób:
aparat - według DAB 96, V5,4; szybkość mieszania 100 rpm ± 2 rpm; temperatura 37°C ± 0,5 K, objętość ośrodka 1000 ml, ośrodek: 0,1 N HCI, 0,2 M bufor trójsodowo-fosforanowy według DSP 23 <724>, metoda A.
Korzystnie podawana doustnie stała postać środka leczniczego jest kapsułką.
Wynalazek przedstawiono na rysunku, na którym:
Figura 1 przedstawia profil uwalniania substancji czynnych otrzymanych stosując sprasowane produkty A do D jako formy modelowe. Przedstawiono zależność od czasu procentowego uwalniania substancji czynnych. Przez zmianę sprasowanego produktu pod względem wyboru i udziału, przy czym podano 12 możliwych rozwiązań, można zrealizować wszystkie możliwe profile uwalniania.
Figura 2 przedstawia profil uwalniania substancji czynnych, progesteronu i estradiolu, jako zależność ich uwalniania ilościowego od czasu.
Figura 3 przedstawia profil uwalniania substancji czynnej, melatoniny, jako zależność jej uwalniania ilościowego od czasu.
Figura 4 przedstawia profil uwalniania substancji czynnej, hydrokortyzonu, jako zależność uwalniania ilościowego od czasu.
Wynalazek umożliwia wyjątkowo dobre podawanie hormonów właściwych dla organizmu iich substancji pokrewnych. Część hormonów właściwych dla organizmu odznacza się, co jest uwarunkowane ich metabolizmem, krótkim czasem przebywania w organizmie. Takim przykładowym hormonem jest progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron, estriol i estradiol. Poziom innych hormonów właściwych dla organizmu odpowiada wyraźnemu cyklowi całodobowemu, to jest ich stężenie we krwi zmienia się w ciągu 24 godzin. Do przykładów takich hormonów należy prednison, prednisolon, kortekson, kortykosteron, kortyzol i aldosteron. Melatonina wydziela się na przykład głównie w godzinach nocnych. Także poziom we krwi analogów albo inhibitorów tych hormonów może podlegać cyklowi całodobowemu. Do przykładowych klas substancji należą leki przeciwcukrzycowe, glukokortykoidy, kortykoidy mineralne i leki przeciwhistaminowe.
W celu zagwarantowania stałego poziomu substancji czynnych, odpowiadającego celowi terapeutycznemu, należało we wszystkich tych przypadkach stosować często dozowanie uzupełniające.
Hormonalne substancje czynne można stosować także w połączeniach, przy czym może okazać się konieczne stosowanie każdej hormonalnej substancji czynnej, albo za pomocą właściwego profilu uwalniania albo wspólnie w jednym profilu uwalniania. Przykładem takich połączeń hormonalnych substancji czynnych może być progesteron/estradiol, testosteron/progesteron, progesteron/estriol, progesteron/estron, kortyzol/aldosteron.
Sposobem według wynalazku wytwarza się podawane doustnie, stałe postacie środków leczniczych, które realizują wszystkie brane pod uwagę farmaceutycznie wymagane profile uwalniania substancji czynnych albo połączeń substancji czynnych i ich wytwarzanie jest możliwe za pomocą niewielkich dobrze opanowanych procesów technologicznych i nieznacznego nakładu aparaturowego i czasu.
Wynalazek będzie bliżej wyjaśniony za pomocą następujących przykładów.
Profil uwalniania substancji czynnej:
Uwalnianie substancji czynnej albo uwalnianie połączenia substancji czynnych badano in vitro w sposób następujący:
Aparatura: według DAB 96, V.5.4.
Szybkość mieszania: 100 ±2 obroty na minutę
Temperatura: 37°C ± 0,5 K
Objętość ośrodka: 1000 ml
Ośrodek: 0,1 N HCI, 0,2 M bufor trójsodowo-fosforanowy według USP 23 <724>, metoda A
Przykład 1
Progesteron 50 mg, estradiol 1,6 mg, osiągnięcie profilu uwalniania:
- uwalnianie impulsowe
- progesteron - wydziela się szybko przy dawce początkowej 10 mg, a następnie utrzymuje równomiernie, podczas gdy
- estradiol - wydziela się szybko.
PL 191 692 B1
| Receptura: | Sprasowany produkt A (mg) | Sprasowany produkt C (mg) | Sprasowany produkt D (mg) |
| Progesteron | 10 | 10 | 30 |
| Estradiol | 1,6 | ||
| Hydroksypropylometyloceluloza, typ 2208 | |||
| Laktoza | 20,9 | 22,5 | 9 |
| Skrobia kukurydziana | 12 | 12 | 5,5 |
| PVP K25 | 2 | 2 | 2 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Talk | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Woda (TV*) | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Tabletka | 50 mg, | 50 mg, | 50 mg, |
| 0 5 mm | 0 5 mm | 0 5 mm | |
| Powłoka: | brak | ||
| Eudragit L 30 D (LTS**) | 7,5 | 7,5 | |
| Talk | 1,75 | 1,75 | |
| Cytrynian trójetylu | 0,75 | 0,75 |
Wytwarzanie
Progesteron, estradiol, laktozę, skrobię kukurydzianą i hydroksypropylometylocelulozę miesza się i granuluje z roztworem PVP w 96% etanolu. Granulat suszy się, miesza z talkiem i stearynianem magnezowym i prasuje w tabletkę o podanej średnicy i podanej masie. Powłokę nanosi się na tabletkę i suszy w odpowiednim przyrządzie za pomocą dyspersji Eudragit, talku i cytrynianu trójetylu. Tak wytworzone sprasowane produkty wprowadza się do kapsułki.
Tabel a 1.
Uwalnianie substancji czynnych in vitro (skumulowane)
| Czas (h) | Sprasowany produkt A | Sprasowany | Sprasowany | Postać środka farmaceutycznego | ||
| (mg progesteronu) | (mg estradiolu) | (mg progesteronu) | (mg progesteronu) | (mg progesteronu) | (mg estradiolu) | |
| 0,25 | 10 | 1,6 | 0 | 0 | 10 | 1,6 |
| 1 | 10 | 1,6 | 0 | 0 | 10,0 | 1,6 |
| 2 | 10 | 1,6 | 0 | 0 | 10,0 | 1,6 |
| 2,5 | 10 | 1,6 | 10 | 3,2 | 23,2 | 1,6 |
| 3 | 10 | 1,6 | 10 | 7,0 | 27,0 | 1,6 |
| 4 | 10 | 1,6 | 10 | 15,2 | 35,2 | 1,6 |
| 5 | 10 | 1,6 | 10 | 23,8 | 43,8 | 1,6 |
| 6 | 10 | 1,6 | 10 | 30 | 50 | 1,6 |
*TV - woda tracona w wyniku parowania ** całkowita ilość zastosowanej suchej substancji
PL 191 692 B1
Figura 2 w połączeniu z tabelą 1 pokazuje profil uwalniania substancji czynnych, progesteronu i estradiolu, jako zależność ich uwalniania ilościowego od czasu. W danym przypadku w jednym z rozwiązań stosuje się trzy sprasowane produkty:
sprasowany produkt A -10 mg progesteronu, 1,6 mg estradiolu, sprasowany produkt C -10 mg progesteronu, sprasowany produkt D -30 mg progesteronu.
Każdy składnik substancji czynnej stosuje się z własnym profilem uwalniania. Przy sprasowanym produkcie A ma miejsce szybkie wydzielanie się substancji czynnej -10 mg progesteronu i 1,6 mg estradiolu po 0,25 godzinie, przy sprasowanym produkcie C ma miejsce opóźnione wydzielanie substancji czynnej - 10 mg progesteronu o2,5 godzinie, iprzy sprasowanym produkcie D ma miejsce wydzielanie się substancji czynnej, które łączy momenty opóźniające z momentami równomiernie utrzymującymi -30 mg progesteronu po 6 godzinach.
Przykład 2 Melatonina 10 mg, określenie profilu uwalniania: skumulowane uwalnianie melatoniny,
| Receptura: | Sprasowany produkt A | Sprasowany produkt B | Sprasowany produkt D |
| Melatonina HPMC typ 2208 | 2,5 | 2,5 | 5 |
| Laktoza | 26,5 | 22,5 | 20 |
| Skrobia kukurydziana | 15 | 15 | 15 |
| PVPK25 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Talk | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Kroskarmeloza sodowa | 1 | ||
| Woda (jako TV) | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Tabletka | 50 mg, 0 5 mm | 50 mg, 0 5 mm | 50 mg, 0 5 mm |
| Powłoka: | brak | brak | |
| Eudragit L 30 D | 3,76 | ||
| Talk | 0,81 | ||
| Trójoctan gliceryny | 0,38 | ||
| Emulsja przeciwpianowa | 0,05 |
Wytwarzanie
Melatoninę, laktozę, skrobię kukurydzianą i hydroksypropylometylocelulozę miesza się i granuluje z roztworem PVP w 96% etanolu. Granulat suszy się, miesza z talkiem i stearynianem magnezowym i prasuje w tabletkę o podanej średnicy i o podanej masie. Powłokę nanosi się na tabletkę w odpowiednim urządzeniu za pomocą dyspersji Eudragit, talku, octanu gliceryny iemulsji przeciwpianowej i suszy. Tak otrzymane sprasowane produkty wprowadza się do kapsułki.
PL 191 692 B1
T ab el a 2
Uwalnianie melatoniny in vitro (skumulowane):
| Czas (h) | Sprasowany produkt A (mg melatoniny) | Sprasowany produkt B (mg melatoniny) | Sprasowany produkt D (mg melatoniny) | Postać środka farmaceutycznego ogółem |
| 0,17 | 2,5 | 0 | 0 | 2,48 |
| 1 | 2,5 | 1,03 | 0 | 3,51 |
| 2 | 2,5 | 1,65 | 0,14 | 4,26 |
| 3 | 2,5 | 2,13 | 2,14 | 6,75 |
| 4 | 2,5 | 2,5 | 4,65 | 9,51 |
| 5 | 2,5 | 2,5 | 4,89 | 9,75 |
| 6 | 2,5 | 2,5 | 5 | 10 |
Figura 3 w połączeniu z tabelą 2 pokazuje profil uwalniania substancji czynnej, melatoniny, jako zależność jej uwalniania ilościowego od czasu. W danym przypadku w jednym z rozwiązań stosuje się trzy sprasowane produkty:
sprasowany produkt A - 2,5 mg melatoniny sprasowany produkt B - 2,5 mg melatoniny sprasowany produkt D - 5 mg melatoniny.
Dla sprasowanego produktu A ma miejsce szybkie wydzielanie się substancji czynnej - 2,5 mg melatoniny po 0,17 godziny, dla sprasowanego produktu B ma miejsce równomiernie utrzymujące się wydzielanie substancji czynnej - 2,5 mg melatoniny po 4 godzinach, i dla sprasowanego produktu D ma miejsce wydzielanie się substancji czynnej, który łączy momenty opóźniające z momentami równomiernie utrzymującymi - 5 mg melatoniny po 6 godzinach.
P r z y k ł a d 3
Hydrokortyzon 10 mg,
Określenie profilu uwalniania:
Równomiernie utrzymujące się uwalnianie z przedłużeniem czasu uwalniania
| Receptura: | Sprasowany produkt A (mg) | Sprasowany produkt B (mg) | Sprasowany produkt D (mg) |
| Hydrokortyzon HPMC typ | 1 | 3 | 6 |
| Laktoza | 27 | 22 | 19 |
| Skrobia kukurydziana | 16 | 15 | 15 |
| PVP K25 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Talk | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Kroskarmeloza sodowa | 1 | ||
| Woda (jako TV) | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Tabletka | 50 mg, | 50 mg, | 50 mg, |
| 0 5 mm | 0 5 mm | 0 5 mm | |
| Powłoka: | brak | brak | |
| Eudragit L 30 D (jako LTS) | 3,76 | ||
| Talk | 0,81 | ||
| Trójoctan gliceryny | 0,38 | ||
| Emulsja przeciwpianowa | 0,05 |
PL 191 692 B1
Wytwarzanie
Hydrokortyzon, laktozę, skrobię kukurydzianą i hydroksypropylometylocelulozę miesza sięi granuluje z5 roztworem PVP w96% etanolu. Granulat suszy się, miesza z talkiem i stearynianem magnezowym i prasuje w tabletkę o podanej średnicy i o podanej masie. Powłokę nanosi się na tabletkę w odpowiednim urządzeniu za pomocą dyspersji Eudragit, talku, octanu gliceryny i emulsji przeciwpianowej i suszy. Tak otrzymane sprasowane produkty wprowadza się do kapsułki.
T ab el a 3
Uwalnianie hydrokortyzonu in vitro (skumulowane):
| Czas (h) | Sprasowany produkt A (mg hydrokortyzonu) | Sprasowany produkt B (mg hydrokortyzonu) | Sprasowany produkt D (mg hydrokortyzonu) | Postać środka farmaceutycznego ogółem |
| 0,25 | 1 | 0 | 0 | 1,06 |
| 1 | 1 | 0,9 | 0 | 1,86 |
| 2 | 1 | 2,1 | 0 | 3,06 |
| 2,47 | 1 | 2,3 | 0,8 | 4,13 |
| 3 | 1 | 2,6 | 1,7 | 5,32 |
| 4 | 1 | 3 | 3,1 | 7,07 |
| 5 | 1 | 3 | 4,4 | 8,38 |
| 6 | 1 | 3 | 6 | 10 |
Figura 4 w połączeniu z tabelą 3 pokazuje profil uwalniania substancji czynnej, hydrokortyzonu, jako zależność uwalniania ilościowego od czasu. W danym przypadku w jednym z rozwiązań stosuje się trzy sprasowane produkty:
sprasowany produkt A -1 mg hydrokortyzonu sprasowany produkt B - 3 mg hydrokortyzonu sprasowany produkt D - 6 mg hydrokortyzonu.
Za pomocą sprasowanego produktu A ma miejsce szybkie wydzielanie się substancji czynnej - 1 mg hydrokortyzonu po 0,25 godziny, za pomocą sprasowanego produktu B ma miejsce równomiernie utrzymujące się wydzielanie substancji czynnej - 3 mg hydrokortyzonu po 4 godzinach, i za pomocą sprasowanego produktu D ma miejsce wydzielanie się substancji czynnej, które łączy momenty opóźniające z momentami równomiernie utrzymującymi -6 mg hydrokortyzonu po 6 godzinach.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania doustnych, stałych postaci środków leczniczych z regulowanym uwalnianiem substancji czynnych, zawierających jako substancję czynną lub jako połączenie substancji czynnych, związki aktywne hormonalnie, znamienny tym, żea) co najmniej trzy z czterech podanych w punkcie b) sprasowanych produktów zawierających substancję czynną albo połączenie substancji czynnych, które mogą być różne i mieć różny udział w środku leczniczym, łączy się, przy czym wytwarza się je przez mieszanie substancji czynnych z farmaceutycznie zgodnymi substancjami pomocniczymi i ewentualnie substancjami nośnikowymi, przez granulowanie, tabletkowanie i ewentualnie powlekanie,b) uzyskuje się każdy farmaceutycznie wymagany profil uwalniania substancji czynnej albo połączenia substancji czynnych, taki jak uwalnianie opóźnione, równomiernie utrzymujące się albo dostosowane do cykli życiowych, przy czym- sprasowany produkt A z czterech sprasowanych produktów uwalnia co najmniej 75% swojej zawartości substancji czynnej w ciągu 45 minut,PL 191 692 B1- kolejny sprasowany produkt B, dostępny z wykorzystaniem tabletek z podłożem hydrofilowym, lipofilowym albo powłok, lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia 100% swojej zawartości substancji czynnej najwcześniej po 3 godzinach według profilu uwalniania w przybliżeniu zerowego rzędu,- trzeci sprasowany produkt C, dostępny analogicznie do sprasowanego produktu A z wykorzystaniem powłoki odpornej na soki żołądkowe, uwalnia przy wartości pH 6-7,5 co najmniej 75% swojej zawartości substancji czynnej w ciągu 45 minut,- czwarty sprasowany produkt D, dostępny z wykorzystaniem tabletek z podłoża odpornego na działanie soków żołądkowych albo połączeń powłok lakierowych odpornych na działanie soków żołądkowych i powłok lakierowych o kontrolowanej dyfuzji, uwalnia przy pH 6 - 7,5 100% swojej zawartości substancji czynnych najwcześniej po trzech godzinach według profilu uwalniania zerowego rzędu, gdzie profil uwalniania określa się w następujący sposób:aparat - według DAB 96, V5,4; szybkość mieszania 100 rpm ± 2 rpm; temperatura 37°C ± 0,5 K, objętość ośrodka 1000 ml, ośrodek: 0,1 N HCI, 0,2 M bufor trójsodowo-fosforanowy według USP 23 <724>, metoda A.
- 2. Sposób wytwarzania podawanych doustnie, stałych postaci środków leczniczych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnej według zastrz. 1, znamienny tym, że podawana doustnie stała postać środka leczniczego jest kapsułką.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19718012A DE19718012C1 (de) | 1997-04-29 | 1997-04-29 | Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe |
| PCT/DE1998/000979 WO1998048782A1 (de) | 1997-04-29 | 1998-04-07 | Verfahren zur herstellung peroral anwendbarer fester arzneiformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336572A1 PL336572A1 (en) | 2000-07-03 |
| PL191692B1 true PL191692B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=7828056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL336572A PL191692B1 (pl) | 1997-04-29 | 1998-04-07 | Sposób wytwarzania doustnych, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnej |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117450A (pl) |
| EP (1) | EP0979069B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002511849A (pl) |
| AR (1) | AR010414A1 (pl) |
| AT (1) | ATE286723T1 (pl) |
| AU (1) | AU8009998A (pl) |
| BR (1) | BR9809328A (pl) |
| CA (1) | CA2290017C (pl) |
| CO (1) | CO5070636A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300174B6 (pl) |
| DE (2) | DE19718012C1 (pl) |
| ES (1) | ES2236908T3 (pl) |
| HU (1) | HU226670B1 (pl) |
| PL (1) | PL191692B1 (pl) |
| PT (1) | PT979069E (pl) |
| RU (1) | RU2193396C2 (pl) |
| SK (1) | SK147999A3 (pl) |
| UA (1) | UA49952C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998048782A1 (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2775599B1 (fr) * | 1998-03-09 | 2001-08-17 | Besins Iscovesco Lab | Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation |
| US6419960B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
| US6544553B1 (en) | 1999-12-28 | 2003-04-08 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone |
| WO2001062231A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic composition with inhibitor |
| JP2003523378A (ja) * | 2000-02-24 | 2003-08-05 | アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション | 治療剤製品、その使用及び製剤形態 |
| CA2400818C (en) * | 2000-02-24 | 2009-01-06 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic and antifungal compositions |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| GB0007419D0 (en) † | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
| ATE508738T1 (de) | 2001-01-12 | 2011-05-15 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | System zur beabstandeten abgabe von arzneimitteln |
| CA2443632C (en) * | 2001-04-10 | 2011-05-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Timed pulse release composition |
| AU2007202779B2 (en) * | 2001-08-15 | 2008-08-07 | University Of Sheffield | Delayed and sustained drug release |
| GB0119848D0 (en) * | 2001-08-15 | 2001-10-10 | Univ Sheffield | Delayed and sustained drug release |
| US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| US20030124196A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
| JP2005526059A (ja) * | 2002-03-07 | 2005-09-02 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質組成物 |
| WO2004108067A2 (en) * | 2003-04-03 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
| WO2005009364A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2533292C (en) * | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8313776B2 (en) * | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8062672B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023184A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1744760B1 (en) | 2004-04-22 | 2015-01-07 | AcuCort AB | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
| SE0401031D0 (sv) * | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Duocort Ab | A new glucocorticoid replacement therapy |
| US20080014257A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Par Pharmaceutical, Inc. | Oral dosage forms |
| GB0817120D0 (en) * | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Diurnal Ltd | Treatment of adrenal insufficiency |
| CN102448464A (zh) * | 2009-04-07 | 2012-05-09 | 杜奥科特药物公司 | 改进的糖皮质激素疗法 |
| US20110312927A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Satish Kumar Nachaegari | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| US20110312928A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Lipocine Inc. | Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods |
| US9375437B2 (en) * | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| CN105412016B (zh) * | 2010-10-27 | 2019-01-22 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| GB201202433D0 (en) | 2012-02-13 | 2012-03-28 | Diurnal Ltd | Controlled drug release |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10206932B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-02-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10570169B2 (en) | 2014-05-22 | 2020-02-25 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| MX2017016823A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Lipocine Inc | Composiciones orales que contienen éster de 17- hydroxiprogesterona y métodos relacionados. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2403080A1 (fr) * | 1977-09-15 | 1979-04-13 | Heyden Chem Fab | Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication |
| DE2749749A1 (de) * | 1977-11-07 | 1979-05-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von 5-carboxy-2-acetylthiophen |
| DE2836355A1 (de) * | 1978-08-19 | 1980-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue mexiletin-retardform |
| IT1101649B (it) * | 1978-12-15 | 1985-10-07 | Lehner Ag | Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| IT1243341B (it) * | 1990-07-13 | 1994-06-10 | Farcon Ag | Composizione farmaceutica per uso orale a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei |
| ZA919510B (en) * | 1990-12-05 | 1992-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical compositions |
| IT1252198B (it) * | 1991-12-12 | 1995-06-05 | Bayer Italia Spa | Sistema farmaceutico per la somministrazione a rilascio controllato dididropiridine terapeuticamente attive e metodo di preparazione |
| DE4443175A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Jenapharm Gmbh | Neue pulsatile Arzneiform |
| EP0722732A1 (en) * | 1995-01-24 | 1996-07-24 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives |
| DE19651551C2 (de) * | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
| AU7888298A (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-31 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride minitablet formulation |
-
1997
- 1997-04-29 DE DE19718012A patent/DE19718012C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-07 WO PCT/DE1998/000979 patent/WO1998048782A1/de active IP Right Grant
- 1998-04-07 DE DE59812485T patent/DE59812485D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 AT AT98928152T patent/ATE286723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 BR BR9809328-2A patent/BR9809328A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 JP JP54646998A patent/JP2002511849A/ja active Pending
- 1998-04-07 SK SK1479-99A patent/SK147999A3/sk unknown
- 1998-04-07 PT PT98928152T patent/PT979069E/pt unknown
- 1998-04-07 RU RU99125113/14A patent/RU2193396C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 AU AU80099/98A patent/AU8009998A/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 PL PL336572A patent/PL191692B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 EP EP98928152A patent/EP0979069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 ES ES98928152T patent/ES2236908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 CA CA002290017A patent/CA2290017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 CZ CZ0380499A patent/CZ300174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 HU HU0003121A patent/HU226670B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-24 US US09/065,863 patent/US6117450A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 CO CO98023494A patent/CO5070636A1/es unknown
- 1998-04-29 AR ARP980101982A patent/AR010414A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-04 UA UA99116416A patent/UA49952C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003121A3 (en) | 2001-03-28 |
| CZ380499A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CO5070636A1 (es) | 2001-08-28 |
| DE19718012C1 (de) | 1998-10-08 |
| AU8009998A (en) | 1998-11-24 |
| UA49952C2 (uk) | 2002-10-15 |
| RU2193396C2 (ru) | 2002-11-27 |
| PL336572A1 (en) | 2000-07-03 |
| HU226670B1 (en) | 2009-06-29 |
| HUP0003121A2 (hu) | 2001-02-28 |
| DE59812485D1 (de) | 2005-02-17 |
| ATE286723T1 (de) | 2005-01-15 |
| US6117450A (en) | 2000-09-12 |
| AR010414A1 (es) | 2000-06-07 |
| CZ300174B6 (cs) | 2009-03-04 |
| CA2290017C (en) | 2004-06-29 |
| EP0979069B1 (de) | 2005-01-12 |
| EP0979069A1 (de) | 2000-02-16 |
| BR9809328A (pt) | 2000-07-04 |
| SK147999A3 (en) | 2000-07-11 |
| JP2002511849A (ja) | 2002-04-16 |
| CA2290017A1 (en) | 1998-11-05 |
| PT979069E (pt) | 2005-05-31 |
| WO1998048782A1 (de) | 1998-11-05 |
| ES2236908T3 (es) | 2005-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191692B1 (pl) | Sposób wytwarzania doustnych, stałych produktów farmaceutycznych z regulowanym wydzielaniem substancji czynnej | |
| US6372254B1 (en) | Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration | |
| US6602521B1 (en) | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration | |
| JP2916978B2 (ja) | 放出開始制御型製剤 | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| CA2462637C (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| KR920004094B1 (ko) | 지효성 약제의 제조방법 | |
| US4968505A (en) | Long-acting diclofenac sodium preparation | |
| HU206044B (en) | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient | |
| JP2004501099A (ja) | アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 | |
| AU2002330211A1 (en) | Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol | |
| CN103417505A (zh) | 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法 | |
| JPS63146816A (ja) | レイン誘導体の経口用遅延放出性薬剤 | |
| JP3962108B2 (ja) | スクラルファート含有製剤組成物 | |
| WO1999024017A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| JPH09504779A (ja) | α−アドレノリセプタ遮断剤用薬剤移送組成物 | |
| CN109646417B (zh) | 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| JP2024511202A (ja) | 段階的放出可能な睡眠調節錠剤及びその製造方法 | |
| JPH10120571A (ja) | 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤 | |
| Oliveira | Preparation and Characterization of a Time-Dependent Drug Delivery System by Tablet Press-Coating | |
| CN105492013B (zh) | 用于管理恶心和呕吐的组合物 | |
| JP4700480B2 (ja) | 徐放性経口固形製剤 | |
| MXPA99009337A (en) | Method for producing orally administered, solid pharmaceutical products with controlled release of the active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100407 |