CZ380499A3

CZ380499A3 - Způsob výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky

Info

Publication number: CZ380499A3
Application number: CZ19993804A
Authority: CZ
Inventors: Michael Dittgen; Sabine Fricke; Carsten Timpe; Hagen Gerecke; Annette Eichardt
Original assignee: Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1997-04-29
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2000-04-12
Also published as: HUP0003121A3; CO5070636A1; PL191692B1; DE19718012C1; AU8009998A; UA49952C2; RU2193396C2; PL336572A1; HU226670B1; HUP0003121A2; DE59812485D1; ATE286723T1; US6117450A; AR010414A1; CZ300174B6; CA2290017C; EP0979069B1; EP0979069A1; BR9809328A; SK147999A3

Description

Způsob výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízeným, uvolňováním účinné látky

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízením uvolňováním účinné látky, přičemž alespoň tři ze čtyř komprimátů obsahujících jednu účinnou látku nebo kombinaci účinných látek se mohou měnit, co se týká jejich výběru ·.& počtu, a zpracovávají se na pevné lékové formy způsobem, který není náročný na čas a aparaturu. Tímto způsobem se vyrábějí perorální pevné lékové formy, které realizují nej různější farmaceuticky potřebné profily uvolňování účinných látek nebo kombinací účinných látek, jako například zpožděné uvolňování, stejnoměrně zdržované uvolňování nebo uvolňování přizpůsobené speciálním rytmům (pulsatilní uvolňování).

Pod profilem uvolňování se má dále rozumět uvolňování (dodávání) účinné látky nebo kombinace účinných látek z lékové formy v závislosti na času.

Dosavadní stav techniky

Cílem farmaceutické technologie je nalézt způsob převedení farmaceutické účinné látky na lékovou formu, která kromě jiného zajistí správné terapeutické uvolňování účinné látky po aplikaci. Při tom se má v místě účinku dosáhnout koncentrační průběh, který je optimální pro terapii. Ideální, avšak jenom v nejzřídkavějších případech použitelné, jsou mechanismy, při kterých se uvolňování účinné látky přímo řídí skutečně přítomnými koncentracemi účinné látky v místě účinku nebo biochemickou veličinou charakterizující

stav nemoci. Proto se poukazuje na řízené uvolňování účinné látky.

Známé způsoby a techniky výroby pevné perorální lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky se zaměřují na zpožděné uvolňování účinné látky nebo stejnoměrně zdržované uvolňování účinné látky nebo uvolňování účinné látky přizpůsobené speciálním rytmům (pulsatilní uvolňování). Možné by bylo také stejnoměrně zdržované uvolňování po rychlém uvolnění začáteční dávky účinné látky. Výrobce takových lékových forem musí proto použít několik takových způsobů a technik, které k tomu mají v zásobě zařízení, dostávat a analyzovat více většinou speciálních pomocných látek, které se používají při jednotlivých způsobech.

Z odborné a patentové literatury jsou známy způsoby a techniky výroby pevných perorálně aplikovatelných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky, které mají realizovat několik z uvedených profilů uvolňování na bázi principu řízení.

Při perorálních pevných lékových formách (forma „single-unit) s delším časem setrvání v gastrointestinálním traktu než přibližně 1 hodina je však podle MUTSCHLER, E. et al., „Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 7. vyd., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1996, str. 12, problematické to, že léková forma nemůže na základě velikosti a povahy procházet určitými místy. Pri obalené tabletě odolné vůči žaludeční šťávě vzniká například nebezpečí, že nebude moct opustit žalúdok. Podle BAUER K. H. et al., Pharmazeutische Technologie, 4. vydání, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1993, str. 357 však vykazují retardované formy „sin-gle-unit výhodu • · · ·

homogenní matrice. Při formě „multiple-unit se léková forma rozpadá nej častěji v žaludku na několik podjednotek, zrn granulátu nebo pelet. Nevýhoda při výrobě forem „multipleunit spočívá v tom, že pelety a granuláty se plní do kapsle objemovým dávkováním. Chyba plnění tím představuje alespoň jednu peletu nebo jedno zrnko granulátu. Kromě toho se jako náplň v kapslích používají minitablety. Minitablety vyžadují speciální lisovací nástroje a kladou velmi vysoké požadavky na recepturu.

Také NURNBERG, E. a SURMANN, P. (vydav.) poukazují v HA-GERS HANDBUCH, sv. 2 -METHODEN, 5. kompl. novopřepr. vyd., Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1991, str. 1123, vhledem k času přechodu žaludkem - podmíněný danou lékovou formou - na výrazné rozdíly mezi monolitickými formami „single-unit a formami „multiple-unit.

Veličiny řídící uvolňování účinné látky jsou založeny ve většině případu na osmotických procesech, difúzi a/nebo erozi. Podle OURIEMCHI, E. M. et al., „Oral Dosage Forms with a Core and Shell with the Same Polymer Containing Different Drug Concentrations, Int. J. Pharm., 102 (1994), str. 47-54 v lékových formách s řízeným uvolňováním účinné látky, ovlivněným například monolitickou matricí, bobtnavou hydrogelovou matricí nebo obaly, působí společně několik z uvedených principů.

DILUCCIO, R. C. et al., „Sustained-Release Oral Delivery of Theophylline by Use of Polyvinyl Alcohol and Polyvinyl Alcohol-Methyl Acrylate Polymers, J. Pharm. Scien., 83 (1994), str. 104-106 popisují řízené uvolňování účinné látky z lékových forem ve formě zpožděného uvolňování účinné látky teofylinu pomocí použití směsi polyvinylalkoholu (PVA) a kopolymerů polyvinylalkoholu a methakrylátu (PVA-MA) s nízkou krystalinitou. Zatím co PVA samotný vede k rychle se uvolňujícím tabletám, PVA-MA umožňuje podle podílu zpožděné uvolňování účinné látky. Zjistilo se, že směs PVA a PVA-MA v poměru 1:9:10 způsobuje požadované zpožděné uvolňování účinné látky, takže tablety v testu na psech dosahovaly biologickou dostupnost téměř 80 .

Také MESHALI, Μ. M. et al., „Preparation and evaluation of theophylline sustained-release tablets, Drug Develop.

Ind. Pharm., 22, (1996), str. 373-376 ukazují zpožděné uvolňování teofylinu založené na kombinaci rozličných polyakrylátů, které kladou smíšenou bariéru (mixed barrier) kolem lékové formy a vedou k uvolňování účinné látky řízenému difúzí přes matricí. Lékové formy obsahují 50 % teofylinu, Carbopol''' 974P jako retardující přísadu, laktózu sušenou rozprašováním a 0,5 % kluzného prostředku. Pomocí tohoto principu se daly realizovat jenom dva z obvyklých profilů uvolňování, uvolňování 0. pořádku - uvolňování účinné látky probíhá rozsáhle lineárně, t.j. ve stejném časovém intervalu sa uvolňují stejná množství účinné látky - a uvolňování úměrné druhé odmocnině času.

JUNGINGER, Η. E., „Oral Applications os Pulsatile Drug Delivery popisuje v Gurny, R., Junginger, Η. E., Peppas, N. A. (vydav.), Pulsatile Drug delivery, Ed. 1, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, str. 113134, několik systémů k dosažení pulsatilních profilů uvolňování účinné látky, jako například obalené tablety, pelety nebo mikrokuličky, OROS®, PULSINCAP®; časově kontrolované výbušné systémy, speciálně vrstvené tablety. Výroba těchto lékových forem je principiálně nákladná a bezvadná funkce systémů závisí většinou rozhodujíc na exaktním dodržování • · · ···· · · · · • · · · · · · · « • · ··· ······ určitých výrobních parametrů, jako například na tloušťce vrstvy obalu, přesnosti otvoru pro uvolňování a/nebo obalu, na kvalitě hydrogelu, přesném dimenzování a popřípadě stárnutí gelu, přesném zladění mezi osmotickým materiálem jadra a vnějším obalem a přesnosti zlisování a přesnosti vytvořené tloušťky vrstvy. Všechny tyto způsoby tedy obsahují značnou nevýhodu, že jsou nutné speciálně výrobní linky, jakož i drahá zařízení nebo nákladná přesná výroba.

V patentovém spisu DE 44 43 175 Al se poskytuje pulsatilní léková forma, při které je uvolňování účinné látky přizpůsobeno posunem nemoci nebo bolesti.

Patentový spis EP 0 719 555 A2 popisuje použití melatoninu pro výrobu perorálních pulsatilních lékových forem. Při tom navrhovanou pulsatilní lékovou formou je kapsle. Tato obsahuje účinnou látku vmíchanou v rozličných nosičích.

Avšak speciálně sa nedefinovaly žádné komprimáty, které uvolňují účinnou látku v specifických podílech. Dále tato pulsatilní léková forma se nevyužívá pro kombinace účinných látek. Z příkladů z DE 44 43 175 A2 je možno vidět, že účinná látka melatonin byla zapouzdřena v kolagenových kuličkách. Tyto kolagenové kuličky se s dalším množstvím melatoninu dispergovaly v podzemnicovém oleji. Plnění takového multidisperzního olejnatého systému do kapslí vyžaduje zvláštní technologický know-how a přístrojové předpoklady, které nejsou dostupné většině farmaceutických výrobců.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je vytvoření způsobu výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky, při čemž se může realizovat každý farma-

ceuticky potřebný profil uvolňování a výroba lékových forem nastává s malým vynaložením zařízení a času.

Úkol se řeší podle vynálezu tak, že alespoň tři ze čtyř komprimátú, kterých výběr a počet je měnitelný, obsahujících účinnou látku nebo kombinaci účinných látek, se známými způsoby smíchají s farmaceuticky kompatibilními pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulují, tabletují a/nebo obalují tak, žo sa vytvoří každý farmaceuticky potřebný profil uvolňování účinné látky nebo kombinace účinných látek.

První ze čtyř komprimátov, komprimát A, realizuje rychle sa uvolňující dodávání účinné látky, přičemž tento komprimát uvolňuje alespoň 75 % svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut.

Další komprimát B realizuje uvolňování účinné látky podle stejnoměrně zdržujícího profilu uvolňování, přičemž komprimát uvolňuje 100 % svého obsahu účinné látky nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování přibližně 0. pořádku. Uvolňování účinné látky má přitom probíhat rozsáhle lineárně, to znamená ve stejném časovém intervalu se uvolňují stejná množství účinné látky. Takových profilů uvolňování účinné látky nebo kombinace účinných látek se může mezi jiným dosáhnout pomocí hydrofilních matricových tablet, vrstev laku řízených difúzí nebo lipofilních matricových tablet.

Třetí komprimát C realizuje zpožděné uvolňování účinné látky. Při hodnotě pH 6 až 7,5, odpovídající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 75 % svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut. Obvykle se může takového profilu uvolňování účinné látky dosáhnout pomocí obalení rychle se uvolňující tablety, analogické kom··*·

primátu A, pomocí obalu odolného vůči žaludeční šťávě, například na bázi polymethakrylátu nebo šelaku.

Komprimát D realizuje profil uvolňování účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek, který kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty. Při hodnotě pH 6 až 7,5, odpovedající poměrům ve dvanáctníku a střevě, uvolňuje tento komprimát alespoň 100 svého obsahu účinné látky nejdříve po dalších 3 podle profilu uvolňování přibližně 0. pořádku. Profilů uvolňování, které mohou kombinovat zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty, se dosahuje mezi jiným pomocí obalených hydrofilních matricových tablet odolných vůči žaludeční šťávě nebo pomocí kombinací vrstev laku odolných vůči žaludeční šťávě, řízených difúzí.

Výhodné provedení vynálezu se ukazuje v nároku 2. Tímto způsobem vyrobená kapsle vykazuje výhody formy „multiple-unit.

Obrázek 1 znázorňuje profil uvolňování účinné látky pomocí komprimátů A až D jako modelové formy. Znázorňuje se závislost procentuálního uvolňování účinné látky na času. Obměnou výběru a počtu komprimátů - je dáno 12 možných provedení - se dají realizovat všechny požadované profily uvolňování.

Pomocí vynálezu se obzvláště dobře umožňuje aplikace tělesných hormonů a jejich příbuzných látek. Část tělesných hormonů se vyznačuje, podmíněně jej^ich metabolismem, krátkou dobou strvání v těle. Příklady takových hormonů jsou: progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron, estriol, estradiol. Hladina jiných tělesných hormonů sleduje výrazný »· · ·· · ·· 99

9 9 9 99 · · · · • · 9 · 9 9 9 9 9 t 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 999 99 99 denní rytmus, t.j. jejich koncentrace v krvi se mění v průběhu 24 hodin. Příklady těchto hormonů jsou: prednison, prednisolon, kortexon, kortikosteron, kortizol a aldosteron Melatonin se vylučuje například převážně v průběhu nočních hodin. Také hladina analogů nebo inhibitorů těchto hormonů krvi může podléhat dennímu rytmu. Příkladnými látkami jsou: antidiabetika, glukokortikoidy, mineralokortikoidy, antihis taminika.

Aby se zaručila konstantní hladina účinných látek odpo vídající terapeutickému určení cíle, muselo by se ve všech těchto případech často provádět dodatečné dávkování.

Hormonální účinné látky se mohou používat také v kombinacích. Přitom může být potřebné, aby se každá hormonální látka aplikovala buď s vlastním profilem uvolňování, nebo společně v jednom profilu uvolňování. Příklady takových kombinací hormonálních účinných látek mohou být: progesteron/estradiol, testosteron/progesteron, progesteron/estriol progesteron/estron, kortizol/aldosteron.

Pomocí způsobu podle vynálezu se vyrábějí perorálně aplikovatelné, pevné lékové formy, které realizují všechny možné farmaceuticky potřebné profily uvolňování účinných látek nebo kombinací účinných látek a kterých výroba je možná pomocí málo dobře ovládatelných technologických postupů a malého vynaložení zařízení a času.

Vynález se blíže vysvětluje pomocí následujících příkladů .

Příklady provedení vynálezu

	9<S	•	99	99
·· ·	• ·	·*	• «	9 4
• ·	• ·	•	• ·	• 4

• ·	• ·	•	• 9	• ·
9	99	999	99	♦ «

Uvolňování účinné látky:

Uvolňování účinné látky, popřípadě uvolňování kombinace účinných látek se zkoumalo in vitro následovně: Aparatura: podle DAB 96, V.5.4.

Rychlost míchání: 100 U/min ± 2 U/min

Teplota: Objem média Médium:

°C ± 0,5 K

000 ml

0,lN HC1, 0,2 trisodnofosfátový pufr podle USP 23<724 >, metoda A

Příklad 1

Progesteron 50 mg, estradiol 1,6 mg

Určení cíle pro profil uvolňování:

- pulsované uvolňování:

progesteron - uvolňuje se rychle v začáteční dávce 10 mg,

- potom se uvolňuje stejnoměrně zdržované a estradiol

- rychle se uvolňuje.

	10	• 4 4 4 4 • · 4 • · • · • · · 4	4 4 · · 4 · · 4 44* 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 444 44 44
Receptura: Komprimát A	Komprimát C	Komprimát D
	[mg]	[mg]	[mg]
Progesteron	10	10	30
Estradiol	1, 6
Hydroxypropylmethyl-
celulóza typ 2208			10
Laktóza	20,9	22,5	9
Kukuřičný škrob	1 o X X	1 o _L έ—	5, 5
PVP K25	2	2	2

Stearan hořečnatý 0,5

Mastek 1,5

Voda (jako TV) 1,5

Tableta 50 mg, 0 5 mm,

0, 5	0, 5
1,5	1,5
1,5	1,5
50 mg, 0 5 mm	60 mg, 0 5 mm

	Komprimát A [mg]	Komprimát C [mg]	Komprimát D [mg]
Obal:	bez
Eudragit L 30 D		7,5	7,5
(jako LTS)
Mastek		1,75	1,75
Triethylcitrát		0, 75	0, 75
Příprava
Progesteron,	estradiol,	laktóza, kukuřičný	škrob a hyd-

roxypropylmethylcelulóza se smíchají a granulují s roztokem PVP v 96, ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem hořečnatým a zlisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a

triethylcitrátu a vysuší. Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.

Tabulka 1

Uvdňování účinné látky in vitro (kumulované):

Čas	Komprimát A	Kom-	Kom-	Léková	forma
[h]	[proge-	[estra-	primát C	primát D	celkem
	steron,	diol,	[progeste-	[proge-	[proge-	[estra-
	mg]	mg]	ron, mg]	steron, mg]	steron, mg]	diol, mg]
0, 25	10	1,6	0	0	10	1,6
1	10	1/6	0	0	10, 0	1, 6
2	10	1/6	0	0	10, 0	1,6
2,5	10	1/6	10	3, 2	23,2	1, 6
3	10	1/6	10	7,0	27, 0	1, 6
4	10	1/6	10	15, 2	35,2	1, 6
5	10	1/6	10	23, 8	43, 8	1,6
6	10	1/6	10	30	50	1,6

Obrázek 2 ve spojení s tabulkou 1 znázorňuje profil uvolňování účinných látek progesteronu a estradiolu jako závislost jejich kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:

komprimát A - 10 mg progesteronu, 1,6 mg estradiolu, komprimát C - 10 mg progesteronu, komprimát D - 30 mg progesteronu.

Každá komponenta účinné látky se aplikuje s vlastním profilem uvolňování. Pomocí komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinných látek - 10 mg progesteronu a 1,6 mg estradiolu po

0,25 hodiny -, pomocí komprimátu C nastává zpožděné uvol12 • ·

ňování účinné látky - 10 mg progesteronu po 2,5 hodinách - a pomocí komprimátu D nastává uvolňování účinné látky, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 30 mg progesteronu po 6 hodinách.

Příklad 2

Melatonin 10 mg

Určení cíle pro profil uvolňování:

- kumulativní uvolňování melatoninu,

Receptura:

Komprimát A	Komprimát B	Komprimát D
	[mg]	[mg]	[mg]
Melatonin	2,5	2,5	5
HPMC typ 2208		5	5
Laktóza	26, 5	22,5	20
Kukuřičný škrob	15	15	15
PVP K25	1,5	1,5	1,5
Stearan hořečnatý	0, 5	0, 5	0, 5
Mastek	1,5	1,5	1,5
Kroskarmelóza-Na	1
Voda (jako TV)	1,5	1,5	1,5
Tableta 50 mg,	0 5 mm,	50 mg, 0 5 mm	50 mg, 0 5 mm

Komprimát A [mg]

Obal: bez

Eudragit L 30 D (jako LTS)

Mastek

Gylceroltriacetát

Protipěnivá emulze

• · · · · • · · • * • · • · · ·	«· · · · · · ♦ · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··
Komprimát B	Komprimát D
[mg]	[mg]
bez	3, 76
	0, 81
	0, 38
	0, 05

Příprava

Melatonin, laktóza, kukuřičný škrob a hydroxypropylmethylcelulóza se smíchají a granulují s roztokem PVP v 96% ethanolu. Granulát sa vysuší, smíchá s mastkem a stearanem hořečnatým a zlisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a glyceroltriacetátu a vysuší. Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.

Tabulka 2

Uvolňování melatoninu in vitro (kumulované):

Čas [h]	Komprimát A [melatonin, mg]	Komprimát B [melatonin, mg]	Komprimát D [melatonin, mg]	Léková forma celkem
0, 17	2,5	0	0	2,48
1	2,5	1,03	0	3, 51
2	2,5	1, 65	0, 14	4,26
3	2,5	2,13	2, 14	6, 75
4	2, 5	2,5	4, 65	9, 51
5	2,5	2,5	4,89	9, 75
6	2,5	2,5	5	10

Obrázek 3 ve spojení s tabulkou 2 znázorňuje profil uvolňování melatoninu jako závislost kvantitativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:

komprimát A - 2,5 mg melatoninu, komprimát B - 2,5 mg melatoninu, komprimát D - 5 mg melatoninu.

Pomocí komprimátú A nastává rychlé uvolnění účinné látky 2,5 mg melatoninu po 0,17 hodinách -, pomocí komprimátú B nastává stejnoměrně zdržované uvolňování účinné látky - 2,5 mg melatoninu po 4 hodinách - a pomocí komprimátú D nastává uvolňování, které kombinuje zpožďující momenty se stejnoměrně zdržujícími momenty - 5 mg melatoninu po 6 hodinách.

Příklad 3

Hydrokortizon 10 mg

Určení cíle pro profil uvolňování:

- stejnoměrně zdržované uvolňování s prodloužením času uvolňování

Receptura:

Komprimát A [mg]

Komprimát B [mg]

Komprimát D [mg]

Kydrokortizon	1	Q	6
HPMC typ 2208		5	5
Laktóza	27	22	19
Kukuřičný škrob	16	15	15
PVP K25	1,5	1,5	1,5
Stearan hořečnatý	0, 5	0, 5	0, 5
Mastek	1,5	1,5	1,5
Kroskarmelóza-Na	1
Voda (jako TV)	1,5	1,5	1, 5
Tableta 50 mg,	0 5 mm,	50 mg, 0 5 mm	50 mg, 0 5
Komprimát A	Komprimát B	Komprimát :
	[mg]	[mg]	[mg]
Obal:	bez	bez
Eudragit L 30 D			3,76
(jako LTS)
Mastek			0, 81
Glyceroltriacetát			0, 38
Protipěnivá emulze			0, 05
Příprava
Hydrokortizon,	laktóza,	kukuřičný škrob	a hydroxypro-
pylmethylcelulóza se	smíchaj í	a granulují s :	roztokem PVP v

96. ethanolu. Granulát se vysuší, smíchá s mastkem a stearanem hořečnatým a zlisuje na tabletu s uvedeným průměrem a uvedenou hmotností. Na tablety se ve vhodném zařízení nanese obal prostřednictvím disperze Eudragitu, mastku a glyceroltriacetátu a vysuší. Takto připravené komprimáty se vnesou do kapsle.

Tabulka 3

Uvolňování hydrokortizonu in vitro (kumulované):

• ·

Čas [h]	Komprimát A [hydrokor- tizon, mg	Komprimát B [hydrokor- tizon, mg]	Komprimát D [hydrokor- tizon, mg]	Léková forma celkem
0, 25	1	0	0	1,06
1	1	0,9	0	1,86
2	1	2,1	0	3,06
2,47	1	2,3	0, 8	4,13
3	1	2, 6	1,7	5,32
4	1	3	3,1	7,07
5	1	3	4,4	8,38
6	1	3	6	10

Obrázek 4 ve spojení s tabulkou 3 znázorňuje profil uvolňování účinné látky hydrokortizonu jako závislost kvantitativního kumulativního uvolňování na času. V každém provedení se používají tři komprimáty:

komprimát A - 1 mg hydrokortizonu, komprimát B - 3 mg hydrokortizonu, komprimát D - 6 mg hydrokortizonu.

Pomocf komprimátu A nastává rychlé uvolnění účinné látky 1 mg hydrokortizonu po 0,25 hodiny -, pomocí komprimátu B nastává stejnoměrně zdržované uvolňování účinné látky - 3 mg hydrokortizonu po 4 hodinách - a pomocí komprimátu D na17

stává uvolňování účinné momenty se stejnoměrně kortizonu po 6 hodinách látky, které kombinuje zpožďující zdržujícími momenty - 6 mg hydro-

Claims

1. Způsob výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že

a) se kombinují alespoň tři ze čtyř komprimátů uvedených pod b), kterých výběr a počet je měnitelný, obsahujících účinnou látku nebo kombinaci účinných látek, přičemž tyto se vyrábějí známými způsoby smícháním účinných látek s farmaceuticky kompatibilními pomocnými látkami a/nebo nosiči, granulací, tabletováním a/nebo obalením,

b) tím se vytvoří každý farmaceuticky potřebný profil fr uvolňování účinné látky nebo kommace účinných látek, jako například zpožděné uvolňování, stejnoměrně zdržované uvolňování, uvolňování přizpůsobené speciálním rytmům (pulsatilní uvolňování), přičemž

- jeden komprimát ze čtyř komprimátů, komprimát A, uvolňuje alespoň 7 5 ?. svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut,

- další komprimát B uvolňuje 100 V, svého obsahu účinné látky nejdříve po 3 hodinách podle profilu uvolňování přibližně 0. pořádku, dosažitelného pomocí hydrofilních, lipofilních matricových tablet nebo vrstev laku řízených difúzí,

- třetí komprimát C uvolňuje při hodnotě pH 6 až 7,5 alespoň 75 % svého obsahu účinné látky v průběhu 45 minut, čeho sa dá dosáhnout analogicky jako při komprimátů A, pomocí obalu odolného vůči žaludeční šťávě,

- čtvrtý komprimát D uvolňuje při hodnotě pH 6 až 7,5 100 % svého obsahu účinné látky nejdříve po dalších 3 hodinách podle profilu uvolňování 0. pořádku, kterého • ·*·· ·« · ·» ·· • · · · · ·· ···· • · · · · ·♦·« • · · · · ««··»« ·· ··· ···· *·· · «· **· ·· ·· se dá dosáhnout pomocí matricových tablet odolných vůči žaludeční šťávě nebo kombinací odolných vůči žaludeční šťávě s vrstvami laku řízenými difúzí.

2. Způsob výroby perorálně aplikovatelných pevných lékových forem s řízeným uvolňováním účinné látky podle nároku 1, vyznačující se tím, že perorální pevnou lékovou formou je kapsle.

3. Perorálně aplikovatelná pevná léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky, která se dá získat způsobom podle jednoho z nároků 1 a/nebo 2.