PL190943B1

PL190943B1 - Sposób wytwarzania klawulanianu potasu

Info

Publication number: PL190943B1
Application number: PL336040A
Authority: PL
Inventors: Michael Allen Cook; Mazin Nicola
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2006-02-28
Also published as: NO325523B1; JP2001521509A; DE69838747D1; WO1998045300A1; NZ337998A; IL132160A0; AU736305B2; US6300495B1; TW444016B; NO994793D0; BR9808467A; CN1258298A; HUP0003621A3; KR100540955B1; IL132160A; EP0970087B1; HK1025098A1; PL336040A1; CO4940460A1; CN1258535C

Abstract

1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasu, znamienny tym, ze sól kwasu klawulanowego i aminy organicznej poddaje sie reakcji z sola potasowa organicznego kwasu karboksylowego o wzorze (I): R 10 -CO 2 H w którym R 10 oznacza grupe alkilowa o 1-20 atomach wegla, przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku cieklym, zawierajacym ciekly fluorowany weglowodór, który jest gazem w temperatu- rze pokojowej, a który w temperaturze pokojowej mozna skroplic pod cisnieniem i reakcje prowadzi sie pod cisnieniem w którym fluorowany weglowodór jest ciekly. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania klawulanianu potasu.

Kwas klawulanowy (kwas 3-(2-hydroksyetylideno)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo[3.2.0]-heptano-2-karboksylowy) jest znanym inhibitorem beta-laktamazy, to znaczy on i jego związki inhibitują enzymy beta-laktamazy, za pośrednictwem których bakterie bronią się przed antybiotykami betalaktamowymi, takimi jak penicylina. Kwas klawulanowy, zwłaszcza w postaci jego soli, można więc podawać razem z takimi antybiotykami, zwłaszcza amoksycykliną i tykacykliną, w celu przezwyciężenia odporności bakterii, w której pośredniczy beta-laktamaza.

Kwas klawulanowy otrzymuje się zwykle przez fermentację mikroorganizmu, który wytwarza kwas klawulanowy, takiego jak mikroorganizmy należące do różnych szczepów Streptomyces, takich jak S.clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S.katsurahamanus IFO 13716 i Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, jak np. opisane w JP Kokai 80-162993. Powstały ciekły bulion można poddawać konwencjonalnemu oczyszczaniu i procesom zatężania, na przykład wykorzystując filtrację i oczyszczanie chromatograficzne, jak ujawniono w GB 1508977 i JP Kokai 80-62993, przed ekstrakcją wodnego roztworu rozpuszczalnikiem organicznym, uzyskując roztwór surowego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym.

Alternatywnie do uzyskania roztworu surowego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym można zastosować ogólnie znany proces „ekstrakcji całego bulionu.

W celu wydzielenia kwasu klawulanowego z roztworu rozpuszczalnika organicznego jednym znanym sposobem jest przeprowadzenie najpierw kwasu klawulanowego w sól za pomocą aminy organicznej.

EP 0026044 ujawnia zastosowanie soli trzeciorzędowej butyloaminy („t-BA) z kwasem klawulanowym jako przydatnego produktu pośredniego przy wydzielaniu kwasu klawulanowego. Sól tę można utworzyć w reakcji roztworu surowego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym z trzeciorzędową butyloaminą, co daje utworzenie soli, którą można wydzielić, na przykład jako krystaliczny solwat np. acetonu. Tę sól kwasu klawulanowego z trzeciorzędową butyloaminą można przeprowadzić w klawulanian potasu w reakcji, na przykład, ze związkiem prekursorowym, takim jak 2-etyloheksanian potasu, w odpowiednim środowisku rozpuszczalnikowym, takim jak izopropanol.

W procesie wydzielania kwasu klawulanowego można zastosować wiele innych amin. PT.94.908 opisuje zastosowanie tri(niższej)alkiloaminy, np. trietyloaminy, soli i soli kwasu klawulanowego z dimetyloaminą w procesie oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym tworzy się sól kwasu klawulanowego z trietyloaminą, a następnie przeprowadza się ją w diester silylowy kwasu klawulanowego. EP 0887178A ujawnia sposób oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym można zastosować aminy organiczne do utworzenia przejściowej soli kwasu klawulanowego z aminą w zanieczyszczonym roztworze. WO 93/25557 ujawnia liczne serie amin, które można zastosować. WO 96/33197, EP 0562583A, WO 94/21647, EP 0594099A, WO 94/222873, WO 95/23870, GB 2298201A i WO 96/20188 wszystkie ujawniają inne aminy, które można tą drogą stosować.

Kwas klawulanowy i jego sole, takie jak klawulanian potasu, są nietrwałymi związkami, wrażliwymi na działanie wilgoci i znane sposoby ich wytwarzania w mniejszym lub większym stopniu tracą na skutek problemu rozkładu powodującego tę nietrwałość i hydrolizę. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu, który co najmniej do pewnego stopnia przezwycięży te problemy.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania klawulanianu potasu, który według wynalazku polega na tym, że sól kwasu klawulanowego i aminy organicznej poddaje się reakcji z solą potasową organicznego kwasu karboksylowego o wzorze I:

R^10-CO₂H w którym R oznacza grupę alkilową o 1-20 atomach węgla, przy czym reakcję prowadzi się w środowisku ciekłym, zawierającym ciekły fluorowany węglowodór, który jest gazem w temperaturze pokojowej, a który w temperaturze pokojowej można skroplić pod ciśnieniem i reakcję prowadzi się pod ciśnieniem w którym fluorowany węglowodór jest ciekły.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako sól kwasu klawulanowego i aminy organicznej stosuje się sól kwasu klawulanowego z trzeciorzędową butyloaminą, N,N'-podstawioną diaminą, N,N'-monopodstawionymi symetrycznymi diaminami lub N,N'-monopodstawioną symetryczną alkiloetylenodiaminą lub trzeciorzędową oktyloaminą.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako sól potasową stosuje się 2-etyloheksanian potasu.

PL 190 943 B1

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się fluorowany węglowodór, który jest ciekły w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 5x10² kPa.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się fluorowany węglowodór o wzorze CnHmFp, w którym n wynosi 2 lub 3, m i p oznaczają liczby całkowite i suma (m+p) wynosi 2n+2.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako fluorowany węglowodór stosuje się 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, reakcję prowadzi się w środowisku, które zawiera rozpuszczalnik organiczny w celu modyfikowania polarności środowiska i/lub stanowiący rozpuszczalnik dla soli potasowej.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się ciekłe środowisko zawierające alkohol alifatyczny o 1 - 5 atomach węgla lub eter.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, alkohol alifatyczny o 1 - 5 atomach węgla lub eter stosuje się w proporcji ciekły fluorowany węglowodór: alkohol alifatyczny lub eter wynoszącej 1:0,1 - 0,35.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, produkt klawulanian potasu wyodrębnia się i następnie przemywa wspomnianym ciekłym fluorowanym węglowodorem.

Sól z aminą może być każdą solą z aminą, którą można zastosować w procesie wyżej opisanego rodzaju, gdzie kwas klawulanowy najpierw wydziela się jako sól z aminą, którą następnie przeprowadza się w sól z metalem, taką jak klawulanian potasu. W korzystnej postaci sól kwasu klawulanowego z aminą organiczną jest solą kwasu klawulanowego z t-BA. Inne nadające się sole z aminami obejmują następujące sole. (Gdy do niniejszego odnosi się grupy alkilowe lub podstawione grupy alkilowe, korzystnie mogą one zawierać od 1 do 6 atomów węgla w układzie alkilowym chyba, że zdefiniowano inaczej).

Ujawniona w WO 93/25557, to jest amina o wzorze (I):

jako produkt pośredni w procesie wytwarzania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów, w którym R¹, r2 i R³ wybiera się według następujących opcji:

(1) R1, która jest ewentualnie podstawioną grupą cykliczną o wzorze ogólnym:

R^{- (}CHR⁴⁾ mw którym m jest zerem lub liczbą całkowitą od 1 do 5, R jest ewentualnie podstawionym alifatycznym pierścieniowym układem węglowodorowym zawierającym od 3 do 8 atomów węgla w pierścieniu, r4 jest wodorem, alkilem, amino- lub hydroksypodstawionym alkilem lub podstawionym amino^po^ds^tawⁱon^ym akhem, a^lbo ^gru^pą o tym sam^ym wzorze o^góln^ym ^lu^{b r1 p}ow^yżej; ^{r2 i r3} mo^żna wybrać spośród tych samych grup, z których wybiera się R¹, lub spośród wodoru, alkilu, alkenylu, amino- lub hydroksypodstawionego alkilu lub alkenylu, albo podstawionego aminopodstawionego alkilu lub alkenylu, albo (2) każża zR¹, R² i R³ 3 esttaka sama I ub różna i wybierasięj eniezależniespośródwodoru,alkilu, alkenylu, amino- lub hydroksy- lub alkoksypodstawionego alkilu lub alkenylu, albo podstawionego aminopodstawionego alkilu lub alkenylu, ale z wyjątkiem t-butyloaminy, s-butyloaminy, N,N-dimetyloetyloaminy, 1,2-dimetylopropyloaminy, neopentyloaminy i 2-amino-3,3-dimetylobutanu; albo (3) R1 jest ewentualnie podstawioną grupą arylową o wzorze ogólnym:

w którym r4 jest wodorem albo jednym lub większą liczbą podstawników, a m jest zerem lub liczbą całkowitą od 1 do 5, a r2 i r3 wybiera się niezależnie spośród wodoru, alkilu, amino- lub hydroksypodstawionego alkilu lub podstawionego aminopodstawionego alkilu albo grup o tym samym wzorze ogólnym co R¹; lub (4) R¹ i R² oraa ewystublnie R³ rażam z 3(οπ^ζι ażaru są rusptą θζ^ε^ζ^ϊο^ε^-ί^^ ^podatawiośazo pierścieniowego układu heterocyklicznego zawierającego atom azotu jako część pierścienia i zawiera4

PL 190 943 B1 jącego ewentualnie jeden lub więcej dodatkowych heteroatomów w pierścieniu, a jeżeli R³ nie jest częścią układu pierścieniowego, wybiera się ją niezależnie spośród wodoru, alkilu, amino- lub hydroksypodstawionego alkilu albo podstawionego aminopodstawionego alkilu; albo (5) R¹ jest grupą, o wzorze ogólnym:

₂CH₂NH+-CH₂CH₂— w którym R⁴ i R⁵ są niezależnie wodorem, alkilem, aminopodstawionym alkilem lub podstawionym aminopodstawionym alkilem, a R² i r3 wybiera się niezależnie spośród wodoru, alkilu, amino- lub hydroksypodstawionego aminopodstawionego alkilu, a m jest zerem albo liczbą całkowitą od 1 do 5;

lub (6) jedna lulb obydwie R¹ i R² są wodorem, a R³ oznaczaresztę aminokwasową w ktc^r^^j grupa karboksylanowa aminokwasu może być zestryfikowana albo być w postaci amidu.

Przykłady takich amin obejmują: cyklopentyloaminę, cykloheksyloaminę, cykloheptyloaminę, N,N-dimetylocykloheksyloaminę, dicykloheksyloaminę, adamantyloaminę, N,N-dietylocykloheksyloaminę, N-izopropylocykloheksyloaminę, N-metylocykloheksyloaminę, cyklopropyloaminę, cyklobutyloaminę, norbornyloaminę, dehydroabietyloaminę, t-oktyloaminę, (to jest 2-amino-2,4,4-trimetylopentan), t-amyloaminę, 1-hydroksy-2-metylo-2-propyloaminę, tri-n-propyloaminę, tri-n-oktyloaminę, tri-n-butyloaminę, dimetyloaminę i-propyloaminę, di-n-heksyloaminę, di-n-butyloaminę, dietyloaminę, 2-aminoetanol, N,N-dietanoloaminę, N,N-dimetyloetanoloaminę, etanoloaminę, n-butyloaminę, n-heksyloaminę, n-oktadecyloaminę, N-etyloetanoloaminę, 1-hydroksyetyloaminę, dietanoloaminę, N,N-dimetyloetanoloaminę, N-etylodietanoloaminę, 1,6-diaminoheksan, trietanoloaminę, diizobutyloaminę, diizopropyloaminę, 2-metoksyetyloaminę hydroksyloaminę, amoniak, metyloaminę, etyloaminę, n-propyloaminę, n-butyloaminę, n-pentyloaminę, n-heksyloaminę, n-heptyloaminę, n-oktyloaminę, n-nonyloaminę, n-decyloaminę, n-undecyloaminę, n-dodecyloaminę, n-prop-2-yloaminę, n-but-2-yloaminę, n-pent-2-yloaminę, n-heks-2-yloaminę, n-hept-2-yloaminę, n-okt-2-yloaminę, n-non-2-yloaminę, n-dec-2-yloaminę, n-undec-2-yloaminę, n-dodec-2-yloaminę, n-heks-3-yloaminę, n-hept-3-yloaminę, n-okt-3-yloaminę, n-non-3-yloaminę, n-dec-3-yloaminę, n-undec-3-yloaminę, n-dodec-3-yloaminę, n-okt-4-yloaminę, n-non-4-yloaminę, n-dec-4-yloaminę, n-undec-4-yloaminę, n-dodec-4-yloaminę, n-non-5-yloaminę, n-undec-5-yloaminę, n-dodec-5-yloaminę i n-oktadecyloaminę, 1-fenyloetyloaminę, p-toluidynę, kwas p-aminobenzoesowy, p-bromoanilinę, etylo-4-aminobenzoesan (to jest benzokainę), benzyloaminę, difenyloaminę, sulfonamid p-metyloaminobenzenu, m-nitroanilinę, N,N'-dibenzyloetylenodiaminę (to jest benzatynę), difenylometyloanilinę, 4-metylobenzyloaminę, 4-fenylobutyloaminę, piperydyny i ewentualnie podstawione piperydyny, gdzie na przykład podstawniki wybiera się spośród alkilu, hydroksyalkilu, chlorowca, grupy aminowej, podstawionej aminowej i aminopodstawionej alkilowej np. N-etylopiperydyny, 2,6-dimetylopiperydyny, 2-metylo-N-hydroksypropylopiperydyny (to jest cyklometykanu), 4-metylopiperazyny, 1-metylo-2-fenylopiperazyny, N-etylomorfolaminy, heksametylenoiminy, pirydyny, 2-propylopirydyny, 3-chloro-2-aminopirydyny, morfolaminy, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu, pirolidonu, chinuklidyny, ksantynolu, N,N-dietyloetylenodiaminy, N,N'-diizopropyloetylenodiaminy i trietylenotetraminy, naturalnie występujące aminokwasy takie jak arginina, ornityna, histydyna, lizyna, benzyloglicyna, kwas 3-amino-3-metylobutanowy, L-etylolizynian, L-metylohistydynian, N-karbobenzyloksy-L-lizynian metylu, L-fenyloalaninian metylu, glicynian etyloglicylu, p-hydroksyfenyloglicynian etylu, glicynian etylu, L-tyrozynian etylu, α-aminofenylooctan p-metoksybenzylu, α-aminofenylooctan n-butylu, arginian metylu, benzyloglicyna, benzylofenyloglicyna, 1-nitrobenzylofenyloglicyna, fenyloglicynian n-butylu, fenyloglicynian p-metoksybenzylu, etylofenyloglicyna, p-nitrobenzylo p-hydroksyfenyloglicyna, p-nitrobenzyloseryna, n-butyloseryna, metyloarginina, glutaminian dimetylu, tyrozynian p-nitrobenzylu, glicynian p-nitrobenzylu, benzyloglicynian, α-amino-p-hydroksyfenylooctan p-nitrobenzylu, α-aminofenylooctan p-nitrobenzylu, α-amino-p-hydroksyfenylooctan etylu, L-tyrozynian etylu.

Gdy amina (I) zawiera więcej niż jeden atom azotu, kwas klawulanowy może tworzyć sól z jednym lub więcej atomem azotu, na przykład jak w diklawulanianie N,N'-diizopropyloetylenodiaminy.

Oprócz ostatnio wymienionych powyżej amin korzystnymi aminami są: fenyloetyloamina, t-amyloamina, t-oktyloamina, 1-hydroksy-2-metylo-2-propyloamina, cyklopentyloamina, cykloheptyloamina, 1-adamantanoamina, N-etylopiperydyna, N,N'-diizopropyloetylenodiamina i N,N-dimetylocykloheksyloamina.

PL 190 943 B1

Wymienione w WO 96/33197, to jest mające wzór ogólny (II):

R¹.R²N-CH ⁽R⁵⁾-⁽CH2⁾n-NR³. R⁴ w którym podstawniki R1 r2, r3 i r4 są niezależnie wodorem, prostym lub rozgałęzionym C(1-e> alkilem, C(2-4) hydroksyalkilem lub w którym grupy NR1R2 i NR3R4 łącznie oznaczają grupę heterocykliczną mającą 3 do 6 grup metylenowych ewentualnie podstawionych tlenem, siarką lub grupą iminową i w którym R5 oznacza wodór lub metyl, a n jest liczbą całkowitą od 1 do 3. Przykłady takich ostatnio wymienionych amin obejmują symetryczne diaminy N,N'-alkiloetylenowe, takie jak N,N'-diizopropyloetylenodiamina, N,N'-dietylenodiamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiamina.

Ujawnione w EP 0562583 i WO 94/21647, to jest o wzorze (II) przy dodatkowych możliwościach, że r1 r2, r3 i r4 mogą być niezależnie grupą aryloalkilową, na przykład z resztą alkilową będącą metylem lub etylem i grupą arylową, na przykład fenylem, która może być podstawiona, zwłaszcza w tej pozycji para-, alkilem, np. metylem, alkoksylem np. metoksylem, grupą nitrową lub chlorowcem; grupą C2-4 hydroksyalkilową, grupą C2-4 aminoalkilową, na przykład podstawioną grupą N-alkilową lub grupą N,N-dialkilową o 1 do 4 atomach węgla; lub R1 r2, r3 i r4 mogą tworzyć razem pierścieniowy układ alkilenowy o 3 do 6 grup metylenowych, w którym jedna z tych grup może być podstawiona lub zastąpiona przez atom tlenu lub siarki lub grupę iminową.

Ujawnione w WO 94/22873, to jest o wzorze (III):

R^1.R²N-⁽CH²⁾ⁿ-CHX-⁽CH²⁾ⁿ-CHX-⁽CH²⁾mNR³. R⁴ (III) w którym każda z R¹ i r2 jest C^alkilem, C3-8cykloalkilem lub grupą C3-8cykloalkiloC1-8alkilową, ewentualnie mającą jeden lub więcej obojętnych podstawników albo powiązaną tworząc pierścień o 4-7 atomach w pierścieniu; każda z r3 i r4 jest C^alkilem, C3-8cykloalkilem lub grupą C3-8cykloalkiloC1-8alkilową, ewentualnie mającą jeden lub więcej obojętnych podstawników, albo powiązaną tworząc pierścień o 4-7 atomach w pierścieniu; X jest wodorem lub grupą tworzącą mostek wodorowy; a każde z m i n jest niezależnie 0-5. Korzystne reszty dla takich podstawników ujawniono w WO 94/22873, a przykłady takich amin obejmują N,N,N',N'-tetrametylo-1,2-diaminoetan, 1,3-bis(dimetyloamino)-2-propanol, N,N,N',N'-tetrametylo-1,4-diaminobutan, N,N,N',N'-tetrametylo-1,6-diaminoheksan, 1,2-dipiperydynoetan i dipiperydynometan.

Ujawnione w GB 2298201A, to jest o wzorze (IV):

R²—(fenyl)

CH—NH₂ (IV)

R^ł—(fenylT w którym każda z R¹ i r2 oznacza niezależnie wodór lub farmaceutycznie dopuszczalny podstawnik, na przykład niższy alkil, chlorowcoalkil, alkoksyl lub grupę acyloksy. Przykładem takiej aminy jest benzhydryloamina.

Ujawnione w WO 96/20199, to jest o wzorze (V):

O^-[R^1-N^-R².R³]² w którym R¹ jest grupą alkilenową (termin alkilenowy obejmuje cykloalkilen i alkilopodstawiony cykloalkilen, mający ewentualnie jeden lub więcej obojętnych podstawników; a każda r2 i r3 jest atomem wodoru lub grupą alkilową (która może być cykloalkilowa), mającą ewentualnie jeden lub więcej obojętnych podstawników. Przykładem takiej aminy jest bis-(2-dimetyloaminoetyloeter).

Treść tych wyżej wymienionych publikacji patentowych objęto tu w całości jako odnośnik.

Tam gdzie zasada aminowa zawiera dwa lub więcej zasadowych atomów azotu, jeden lub więcej niż jeden, aż do wszystkich takich zasadowych atomów azotu można włączyć do soli aminowej z odpowiednim jonem klawulanowym.

Związek będący prekursorem soli z potasem może być solą lub związkiem podobnym do soli, albo związkiem zasadowym o kationie potasowym z odpowiednim przeciwjonem anionowym. Potas odpowiednim dopuszczalnym farmaceutycznie metalem alkalicznym. Związek będący prekursorem soli z potasem jest solą potasu z organicznym kwasem karboksylowym, na przykład solą kwasu alkanowego o wzorze (I):

R^10-CO² I

PL 190 943 B1 w którym R jest grupą alkilową zawierającą na przykład od 1 do 20 atomow węgla, korzystnie od 1 do 8 atomów węgla. Przykłady takich odpowiednich soli obejmują sole octanowe, propionianowe lub etyloheksanowe, a korzystne są 2-etyloheksanian potasu i 2-etyloheksanian sodu.

Korzystne jest, aby stosować stechiometryczny nadmiar związku będącego prekursorem soli z potasem nad solą kwasu klawulanowego z amina organiczną w celu zapewnienia całkowitego przereagowania soli kwasu klawulanowego z aminą organiczną. Na przykład można stosować stosunek około 1,3:1 związek będący prekursorem soli z potasem: sól kwasu klawulanowego z aminą organiczną.

Korzystnie jest, aby środowisko ciekłe było gazem w temperaturze pokojowej, który można by było skroplić w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem. Odpowiednim fluorowanym i/lub chlorowanym węglowodorem jest związek o wzorze CnH_mXpY_r, w którym X jest fluorem, Y jest chlorem, n i m są liczbami całkowitymi, p i r są zerem lub liczbami całkowitymi pod warunkiem, że zarówno p i r nie są zerem, a (m+p+r) równa się 2n+2. Środowisko ciekłe jest korzystnie fluorowanym niechlorowanym związkiem o wzorze CnH_mFp, w którym n, m i p są liczbami całkowitymi, a (m+p) równa się 2n+2.

Dolne i górne granice n oznacza się raczej praktycznie dobierając temperaturę wrzenia, która jest wystarczająco niska, aby pozwolić na łatwe odparowanie, ale nie tak niska, aby do skroplenia konieczne było wysokie ciśnienie. Na przykład odpowiednią temperaturą wrzenia dla ciekłego niechlorowanego fluorowanego węglowodoru jest -10 do -50°C pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym, a z reguły n jest pomiędzy 1 i 10. Korzystnie w takich związkach n jest 2 lub 3, korzystnie 2, tak że związek jest etanem, korzystnie p jest 3, 4 lub 5, a zwłaszcza 4, tak że związek jest tetrafluoroetanem. Korzystnym fluorowanym węglowodorem jest 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Inne nadające się fluorowane/chlorowane węglowodory obejmują fluoroform, chlorek metylu, difluorodichlorometan, monofluorometan, difluorometan, trifluorometan, pentafluoroetan, 1,1,1-trifluoroetan,1,1-difluoroetan, 1,1,1,2,3,-3,3-heptafluoropropan, 1,1,1,-2,2,3,3-heptafluoropropan, 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan, 1,1,1,2,2-pentafluoropropan, 1,1,1,2,2,3-heksafluoropropan, 1,1,2,2,3,3-heksafluoropropan i 1,1,1,2,3,3-heksafluoropropan.

Takie fluorowane/chlorowane węglowodory, a zwłaszcza fluorowane, niechlorowane węglowodory mają zalety jako środowisko w procesie według niniejszego wynalazku, ponieważ w temperaturze pokojowej są gazami bez zapachu i bezbarwnymi, w temperaturze pokojowej skraplają się przy około 5 barach, są chemicznie obojętne, niepalne i nietoksyczne, niekorodujące, mają obojętne pH, nie zubożają powłoki ozonowej i są dopuszczone do przetwórstwa żywności przez EEC.

Środowisko ciekłe może zawierać mieszaninę takich fluorowanych i/lub chlorowanych węglowodorów, np. mieszaninę fluorowanych, niechlorowanych węglowodorów, na przykład w celu uzyskania wygodnej temperatury wrzenia. Środowisko ciekłe może także zawierać inne rozpuszczalniki organiczne, na przykład w celu zmodyfikowania polarności środowiska i takie odpowiednie rozpuszczalniki organiczne obejmują alkohole i etery, na przykład alkohole i etery C^alifatyczne. Takie rozpuszczalniki organiczne mogą być rozpuszczalnikami dla związku będącego prekursorem soli z metalem. Gdy związek będący prekursorem soli z potasem jest solą potasu z organicznym kwasem karboksylowym, na przykład solą kwasu alkanowego o wzorze (I) jak wymieniona powyżej, taką jak 2-etyloheksanian potasu, odpowiednie rozpuszczalniki obejmują alkohole C^alifatyczne, takie jak izopropanol. Na ogół, gdy w środowisku występuje rozpuszczalnik dla związku będącego prekursorem soli z potasem, może być on obecny w stosunku objętość:objętość, niechlorowany, fluorowany węglowodór: rozpuszczalnik dla związku będącego prekursorem soli z metalem 1:0-0,5, na przykład 1:0,1-0,35.

Korzystne jest, aby środowisko ciekłe zawierało także wodę, ponieważ obecność wody okazuje się pożądana dla osiągnięcia krystalicznego produktu. Korzystnie jest, aby woda występowała w środowisku ciekłym w zakresie 0,1-3,0% objętościowo, ale należy unikać nadmiernej ilości wody w środowisku, aby zminimalizować rozkład w wodzie produktu soli klawulanowej. Odpowiednia ilość obecnej wody to około 0,5-2,5% objętościowo.

Reakcja może przebiegać w szerokim zakresie stężeń soli kwasu klawulanowego z aminą organiczną, a w konsekwencji i stężenia związku będącego prekursorem soli z potasem, jak wspomniano powyżej. Na przykład stężenie soli aminowej w środowisku może leżeć w zakresie 0,05-5M.

W jednej postaci sposobu według niniejszego wynalazku sól kwasu klawulanowego z aminą może być rozpuszczona lub zawieszona w rozpuszczalniku organicznym, który może być rozpuszczalnikiem dla związku będącego prekursorem soli z potasem, w odpowiednim naczyniu reakcyjnym. Naczynie reakcyjne można wówczas załadować fluorowanym rozpuszczalnikiem węglowodorowym i poddać działaniu ciśnienia, przy którym fluorowany rozpuszczalnik węglowodorowy jest cieczą, na

PL 190 943 B1 przykład zwykle 4-6x10² kPa. Z powstałym roztworem lub zawiesiną soli aminowej można wówczas wymieszać roztwór lub zawiesinę związku będącego prekursorem soli z potasem, na przykład w roztworze jak opisany powyżej.

Jak powyżej wyjaśniono, środowisko reakcyjne powinno zawierać ślady wody i może być ona zawarta w roztworze lub zawiesinie soli aminowej albo w dodanym do tego roztworze lub zawiesinie związku będącego prekursorem soli z potasem, albo też wodę można dodać do mieszaniny reakcyjnej.

Sól kwasu klawulanowego z potasem jest rozpuszczalna w środowisku ciekłym powstającym z tej postaci sposobu i produkt będący solą kwasu klawulanowego z potasem będzie się zwykle wytrącał ze środowiska reakcyjnego, tak że można go łatwo wydzielić przez filtrację. Otrzymany w taki sposób osad klawulanianu potasu może zawierać znane formy krystaliczne igieł lub rozetek. Przefiltrowany produkt można następnie przemyć, na przykład fluorowanym węglowodorem. Gdy fluorowany węglowodór jest gazem w temperaturze pokojowej, nadmiar fluorowanego węglowodoru można wówczas wygodnie usunąć przez obniżenie ciśnienia w reaktorze lub na filtrze.

W opisanej wyżej postaci sposobu, jeżeli związek będący prekursorem soli z potasem jest solą kwasu 2-etyloheksanowego, wówczas roztwór związku prekursorowego można wytworzyć przez rozpuszczenie związku w odpowiednim rozpuszczalniku, lub alternatywnie można otrzymać związek prekursorowy in situ w reakcji pomiędzy odpowiednią zasadą zawierającą potas, taką jak wodorotlenek potasowy i kwasem macierzystym, takim jak kwas 2-etyloheksanowy w rozpuszczalniku.

Urządzenie nadające się do przeprowadzenia sposobu według wynalazku będzie oczywisty dla fachowców w tej dziedzinie. Jeden z odpowiednich urządzeń zawiera reaktor, w którym zachodzi reakcja, do którego można ładować z odpowiednich źródeł fluorowany węglowodór i reagenty oraz wszelkie inne rozpuszczalniki, wodę itp. i który można poddawać działaniu ciśnienia do wartości, przy której fluorowany węglowodór jest cieczą; odbieralnik w obiegu płynu z reaktorem, do którego można przenosić ciekłe produkty z reaktora po zajściu reakcji, z filtrem pomiędzy nimi i w obiegu płynu z reaktorem i odbieralnikiem, który może zatrzymywać cząstki produktu - soli kwasu klawulanowego z potasem. Korzystnie jest, gdy reaktor i odbieralnik można odpowietrzać tak, aby można było łatwo odparować fluorowany węglowodór i korzystnie jest, gdy aparat zawiera także sprężarkę do zawracania fluorowanego węglowodoru do źródła lub do reaktora. Dla fachowców w tej dziedzinie oczywiste będą różne konstrukcje urządzenia w ramach takiego ogólnego opisu.

Sposób według niniejszego wynalazku ma te zalety, że reakcja jest prosta i szybka, można uzyskać poprawę wydajności i obniżyć zużycie rozpuszczalnika.

Niniejszy wynalazek zostanie obecnie opisany w przykładzie z odniesieniem do fig. 1, która schematycznie przedstawia zestaw reakcyjny.

P r z y k ł a d 1

Wyposażenie

Wyposażenie stosowane do niniejszej pracy składało się z 5 l reaktora/ekstraktora (1) i 5 l odbieralnika/odparowalnika (2), przy czym obydwa posiadały płaszcze, cylindra do gazowego 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (3) i sprężarki (4). Całość połączona była wzajemnie systemem rur, wskaźników ciśnienia (5), termometrów (6), zaworów (7), skraplacza (8), itd. w celu umożliwienia wielofunkcyjności. Reaktor wyposażono w mieszadło (9), otwór do pomiaru pH (10) i biuretę (11), zaprojektowane w celu wprowadzania reagentów, gdy układ jest pod ciśnieniem. Po załadowaniu substancji do reaktora/ekstraktora cały układ można było odpowietrzyć, a następnie gazowy 1,1,1,2-tetrafluoroetan załadować do reaktora/ekstraktora (1) pod ciśnieniem 5x102 kPa. Następnie można było wprowadzić reagenty poprzez biuretę (11). Po zakończeniu reakcji lub ekstrakcji, mieszaninę można było wyładować do odparowalnika (2) przez automatyczny przewód (12) i filtr „in line (13). Gazowy 1,1,1,2-tetrafluoroetan można było odparować stosując sprężarkę (4) i skroplić do ciekłej postaci w skraplaczu (8), oraz załadować z powrotem do cylindra (3) lub zawrócić poprzez reaktor/ekstraktor (1).

Dane doświadczalne

Sposób: Doświadczenia 1-3

Do reaktora załadowano klawulanian t-BA, a następnie izopropanol i wodę. Reaktor szczelnie zamknięto i odpowietrzono, a następnie ładowano 1,1,1,2-tetrafluoroetan aż układ osiągnął ciśnienie 5x102 kPa. Do biurety załadowano etyloheksanian potasu („KEH)/izopropanol („IPA) i następnie dodawano je do reaktora, mieszając, przez 30 minut. Pod koniec dalszych 20 minut mieszania zawartość reaktora przeniesiono do odbieralnika poprzez filtr „in line. Gazowy 1,1,1,2-tetrafluoroetan z powrotem sprężono w cylindrycznym zbiorniku. Przefiltrowany produkt dwukrotnie zawieszano w reaktorze w 1,1,1,2-te8

PL 190 943 B1 trafluoroetanie w celu usunięcia pozostałości izopropanolu i towarzyszących zanieczyszczeń. Dało to w efekcie suchy produkt o bardzo małym zanieczyszczeniu rozpuszczalnikiem i wodą.

Sposób 2: Doświadczenie 4 i 5

Kwas 2-etyloheksanowy (101 g) załadowano do zlewki zawierającej izopropanol (300 ml). Roztwór ochłodzono do 10°C i przy energicznym mieszaniu dodano wodorotlenek potasu (40,8 g). Po rozpuszczeniu się całego wodorotlenku potasu, dodano izopropanol do całkowitej objętości 420 ml.

Roztwór ten przeniesiono do biurety do wprowadzania 1,1,1,2-tetrafluoroetanu. Klawulanian t-BA (154 g) i izopropanol (500 ml) załadowano do reaktora i kontynuowano jak powyżej.

Wyniki

Wszystkie produkty badano pod kątem wyglądu, zawartości wody i czystości. Badania trwałości z użyciem DVS wykazały złe wyniki dla doświadczenia 2 sugerujące, że zawartość wody podczas reakcji ma zasadnicze znaczenie przy tworzeniu się kryształów. Trwałość produktu z doświadczenia 4 była bardzo dobra, a doświadczenie 5 dało produkty o wyjątkowej trwałości.

Następująca tabela przedstawia dane uzyskane z reakcji z zastosowaniem 2,5 l 1,1,1,2-tetrafluoroetanu i wzorcowego roztworu heksanianu etylu/izopropanolu (stężenie 2N, zawartość wody 2%)

Doświad.	Masa klawulanianu t-BA	Objętość IPA	Objętość H2O	Masa KEH	Straty	Wydajność	Czystość
Nr	g	ml	ml	G	ML%	%	%pfa
1	250	700	30	191,7	1,2	96,5	81,8
2	150	500	0	116,2	1,2	96,7	81,1
3	150	500	10	116,9	1,4	98,1	81,8

Następujące dane uzyskano z reakcji stosując 2,5 l 1,1,1,2-tetrafluoroetanu i wilgotny roztwór etyloheksanianu potasu/izopropanolu, który otrzymano przez zmieszanie równomolowych ilości wodorotlenku potasu i kwasu 2-etyloheksanowego w izopropanolu bez destylacji azeotropowej:

Doświad.	Masa klawulanianu t-BA	Objętość IPA	Objętość H2O	Masa KEH	Straty	Wydajność	Czystość
Nr	g	ml	ml	G	ML%	%	%pfa
4	150	500	0	117,0	1,2	98%	82,3
5	154	500	4	N/A	1,6	N/A	81,6

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Sposób wytwarzznia klawulanianu pptasu, znamienny tym, że sól kwasu klawulanoweeo i aminy organicznej poddaje się reakcji z solą potasową organicznego kwasu karboksylowego o wzorze (I):

2. Bsposó \ww^c^^^g zzatrz. 1, zznmieenn tym, żż j aao sc! kwysu klawulasowyeg i aminn ooggnicznej stosuje się sól kwasu klawulanowego z trzeciorzędową butyloaminą, N,N'-podstawioną diaminą, N,N'-monopodstawionymi symetrycznymi diaminami lub N,N'-monopodstawioną symetryczną alkiloetylenodiaminą lub trzeciorzędową oktyloaminą.

PL 190 943 B1

3. Sposóbwedługzastrz. 1 albo2,z namiennytym, że jakosól potasowastosujesię2-etyloheksanian o-tsog.

4.Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się flug-owean wegloweSób, który jest ciekły w temperaturze osOsjswej p-ó ciśnieniem 5x10- kPa.

5. Sposób weeług zaatrz. 1 a Ibo 2, z namienny tym, że stosuje! e ięg ugro-way wegloweSób o wazrae CnH_mFo, w którym n wynssi 2 IuO 3, m i o sanacaają licaOy całkswite i sums (m+o) wynssi 2n+2.

6. Sposóbweeługzastrz. 1 zlbo2, znamiennytym. że e eak flug-owesy weglos/eSób stosuje sig 1,1,1,2-tetosflusosetsn.

7. Sposób weeług ζζιΟζ. 1 albo 2, tym, Ze foeSoje proweaói się w SroSówisUk, które aswieos osaousacaslniO srganicany w celu msóyfiOswsnis oslamsści śosóswisOs i/luO stanswiący osaousacaslniO óla ssli ostaoswej.

8. Sposóbweeługzastrz. 7,znnmiennytyml. że stosujesięciedOeśroSówisSozawietajecc al kshsl alifatycany s 1 - 5 atomach węgla IuO eter.

9. Sposóbweeługzastrz.8. znnmιiennytymι. że alkoSolaIifatyycnyo 1 i 5 atowaahweglal uU eter stosuje sig w orsosrcji ciekły flusrswany wgglswsóbr: alkshsl alifatycany IuO eter wynssaącej 1:0,1 - 0,35.

10. Sposóbweeługzastrz. 1 albo2,znnmiennytyml. że proSóUOklawalasiaspo-asuweySręgnia sig i nastgonie oraemywa wsosmnianym ciekłym flusrswanym wgglswsósrem.