JP2001521509A - クラブラン酸の金属塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 クラブラン酸の有機アミン塩と金属塩前駆体との反応からなるクラブラン酸の金属塩の製法であって、その反応をフッ素化および／または塩素化炭化水素液体からなる液体媒体中で行う方法。

Description

【発明の詳細な説明】 クラブラン酸の金属塩の製法 本発明はクラブラン酸塩の製法に関する。特に、本発明はクラブラン酸と有機 アミンとの塩からクラブラン酸カリウムを製造する方法に関する。 クラブラン酸（３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ −１−アザビシクロ[３．２．０]ヘプタン−２−カルボン酸）は公知のβ−ラク タマーゼ阻害剤であり、すなわち、それおよびその化合物は、ペニシリンなどの β−ラクタム系抗生物質に対して細菌が申己防衛に用いるβ−ラクタマーゼ酵素 を阻害する。従って、とりわけ塩の形態のクラブラン酸をかかる抗生物質、特に アモキシシリンおよびチカルシリンと共同投与して、β−ラクタマーゼ介在細菌 耐性を打破できる。 クラブラン酸は、通常、クラブラン酸を産生する微生物、例えばストレプトマ イセス・クラブリゲルス（S.clavuligerus）ＮＲＲＬ３５８５、エス・ジュモニ ネンシス（S.jumoninensis）ＮＲＲＬ５７４１、エス・カツラハマヌス(S.katsu rahamanus)ＩＦＯ１３７１６およびストレプトマイセス種(Streptomyces sp.)Ｐ ６６２１ ＦＥＲＭ Ｐ２８０４（例えば、特開昭５５−１６２９９３に記載）な どの種々のストレプトマイセス株に属する微生物を醗酵させることにより製造さ れる。得られた水性ブロスを、その水溶液を有機溶媒で抽出し、粗クラブラン酸 の有機溶媒中溶液を得る前に、例えばＧＢ１５０８９７７および特開昭５５−６ ２９９３に開示されるように、濾過およびクロマトグラフィー精製を含む慣用的 な精製および濃縮工程に付すことができる。別法として、周知の「全ブロス抽出 」法を用いて粗クラブラン酸の有機溶媒中溶液を得てもよい。 クラブラン酸を有機溶媒の溶液から単離するのに、一の公知方法では最初にク ラブラン酸を有機アミンとの塩に変換している。ＥＰ００２６０４４ではクラブ ラン酸の単離における有用な中間体としてクラブラン酸の４級ブチルアミン（「 ｔ−ＢＡ」）の使用を開示している。この塩は、粗クラブラン酸の有機溶媒中溶 液を４級ブチルアミンと反応させることにより形成され、例えば、アセトン などの結晶性溶媒和物として単離できる塩の形成をもたらしうる。例えば、２− エチルヘキサン酸カリウムなどの前駆体をイソプロパノールなどの適当な溶媒中 で反応させて、このクラブラン酸の４級ブチルアミン塩をクラブラン酸カリウム に変換してもよい。 クラブラン酸の単離方法にはその他の多くのアミンを用いることができる。Ｐ Ｔ.９４.９０８は、クラブラン酸のトリエチルアミン塩を形成し、ついでそれを クラブラン酸のシリルジエステルに変換する、クラブラン酸の精製工程における クラブラン酸のトリ−(低級アルキル)アミン、例えばトリエチルアミン塩、およ びジメチルアニリン塩の使用を記載する。ＥＰ０８８７１７８Ａは、有機アミン を用いて純粋でない溶液中でクラブラン酸との中間体アミン塩を形成するクラブ ラン酸の精製方法を開示している。ＷＯ９３／２５５５７は、使用できる多様な 一連のアミンを開示している。ＷＯ９６／３３１９７、ＥＰ０５６２５８３Ａ、 ＷＯ９４／２１６４７、ＥＰ０５９４０９９Ａ、ＷＯ９４／２２８７３、ＷＯ９ ５／２３８７０、ＧＢ２２９８２０１ＡおよびＷＯ９６／２０１８８は全て、こ のように使用できる多種の他のアミンを開示している。 クラブラン酸およびそのクラブラン酸カリウムなどの塩は不安定な湿気過敏性 化合物であり、これらの既知の製法は全て多かれ少なかれこのような不安定性お よび加水分解をもたらす問題を抱えている。少なくともこれらの問題をいくらか でも解決する改良方法を提供するのが本発明の目的である。 本発明によれば、クラブラン酸の金属塩の製法は、液体フッ素化および塩素化 炭化水素を含んでなる液体培地中で起こる、クラブラン酸の有機アミン塩と金属 塩の前駆体とを反応させることからなる。 本発明の好ましい態様において、この方法で製造するクラブラン酸の金属塩は クラブラン酸カリウムである。 アミン塩は、クラブラン酸を最初にアミンの塩として単離し、ついでクラブラ ン酸カリウムなどの金属塩に変換される、前記した型の方法で用いることができ るいずれのアミン塩であってもよい。好ましい態様において、クラブラン酸の有 機アミン塩はクラブラン酸のｔ−ＢＡ塩である。他の適当なアミン塩は以下のと おりである。（本明細書にてアルキル基または置換アルキル基に言及する場合、 特記しない限り、それらはアルキル系で１ないし６個の炭素原子を有するのが適 当である。）ＷＯ９３／２５５５７で開示されているアミンは、クラブラン酸ま たはその医薬上許容される塩およびエステルの製造方法における中間体としての 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は以下の選択肢から選択される］ で示されるアミンを有し： （１） Ｒ¹は一般式： Ｒ−(ＣＨＲ⁴)_m- ［式中、ｍは０または１から５までの整数であり、Ｒは３ないし８個の環炭素原 子を含有する置換されていてもよい脂肪族炭化水素環系であって、Ｒ⁴は水素も しくはアルキル、アミノ−もしくはヒドロキシ置換されたアルキル、または置換 アミノ置換されたアルキル、または上記したＲ¹と同じ一般式で示される基を意 味する］ で示される置換されていてもよい環状基であり、Ｒ²およびＲ³はＲ¹を選択した 群と同一の群から選択してもよく、または水素、アルキル、アルケニル、アミノ −もしくはヒドロキシ置換されたアルキルもしくはアルケニル、または置換アミ ノ置換されたアルキルもしくはアルケニルから選択してよく：または （２） Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々、同一または異なり、水素、アルキル、ア ルケニル、アミノ−、ヒドロキシ−もしくはアルコキシ−置換されたアルキルも しくはアルケニル、または置換アミノ−置換されたアルキルもしくはアルケニル から別個に選択されるが、ｔ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメ チルエチルアミン、１,２−ジメチルプロピルアミン、ネオペンチルアミンおよ び２−アミノ−３,３−ジメチルブタンは除く：または （３） Ｒ¹は、一般式：［式中、Ｒ⁴は水素または１個もしくはそれ以上の置換基であり、ｍは０または １から５までの整数である］ で示される置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ²およびＲ³は、独立して 、水素、アルキル、アミノ−もしくはヒドロキシ−置換されたアルキル、または 置換アミノ−置換されたアルキル、またはＲ¹と同じ一般式で示される基から選 択される：または （４） Ｒ¹およびＲ²、ならびに所望によりＲ³は窒素原子と一緒に、環原子と しての窒素原子を含み、所望により１個またはそれ以上の付加的な環ヘテロ原子 含んでいてもよい、置換されていてもよい複素環式環系の基を示し、Ｒ³が環系 の一部でない場合、独立して水素、アルキル、アミノ−もしくはヒドロキシ−置 換されたアルキル、または置換アミノ−置換されたアルキルから選択される：ま たは （５） Ｒ¹は、一般式： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素、アルキル、アミノ−置換されたアル キル、または置換アミノ−置換されたアルキルを意味する］ で示される基であり、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、アルキル、アミノ−も しくはヒドロキシ−置換されたアルキル、または置換アミノ−置換されたアルキ ルから選択され、ｍは０または１ないし５の整数である：または （６） Ｒ¹およびＲ²の一方または両方が水素であり、Ｒ³はアミノ酸のカルボ ン酸基がエステル化されているかまたはアミドの形態であってもよいアミノ酸残 基である。 例えば、かかるアミンとして、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン 、シクロヘプチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘ キシ ルアミン、アダマンチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ− イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、シクロ プロピルアミン、シクロブチルアミン、ノルボルニルアミン、デヒドロアビエチ ルアミン、ｔ−オクチルアミン、（すなわち、２−アミノ−２,４,４−トリメチ ルペンタン）、ｔ−アミルアミン、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル アミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、トリ−ｎ−ブ チルアミン、ジメチルアミン、ｉ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、 ジ−ｎ−アブチルアミン、ジエチルアミン、２−アミノエタノール、Ｎ,Ｎ−ジ エチルエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、エタノールアミ ン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクタデシルアミン、Ｎ−エ チルエタノールアミン、１−ヒドロキシエチルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−エチルジエタノールアミン、１,６−ジア ミノヘキサン、トリエタノールアミン、ジイソブチルアミン、ジイソプロピルア ミン、２−メトキシエチルアミン、ヒドロキシルアミン、アンモニウム、メチル アミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチル アミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ− ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−アンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミン 、ｎ−プロプ−２−イルアミン、ｎ−ブト−２−イルアミン、ｎ−ペント−２− イルアミン、ｎ−ヘクス−２−イルーアミン、ｎ−ヘプト−２−イルアミン、ｎ −オクト−２−イルアミン、ｎ−ノン−２−イルアミン、ｎ−デク−２−イルア ミン、ｎ−ウンデク−２−イルアミン、ｎ−ドデク−２−イルアミン、ｎ−ヘク ス−３−イルアミン、ｎ−ヘプト−３−イルアミン、ｎ−オクト−３−イルアミ ン、ｎ−ノン−３−イルアミン、ｎ−デク−３−イルアミン、ｎ−ウンデク−３ −イルアミン、ｎ−ドデク−３−イルアミン、ｎ−オクト−４−イルアミン、ｎ −ノン−４−イルアミン、ｎ−デク−４−イルアミン、ｎ−ウンデク−４−イル アミン、ｎ−ドデク−４−イルアミン、ｎ−ノン−５−イルアミン、ｎ−ウンデ ク−５−イルアミン、ｎ−ドデク−５−イルアミン、およびｎ−オクタデシルア ミン、１−フェニルエチルアミン、ｐ−トルイジン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ− ブロモアニリン、エチル−４−アミノ安息香酸（すなわち、ベンゾカイン）、ベ ンジルア ミン、ジフェニルアミン、ｐ−メチルアミノベンゼンスルホンアミド、ｍ−ニト ロアニリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（すなわち、ベンザチン）、 ジフェニルメチルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−フェニルブチルアミ ン、ピペリジンおよび置換されていてもよいピペリジン（例えば、ここで置換基 はアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロゲン、アミ人置換されたアミノおよび アミノ置換されたアルキルから選択される）、例えばＮ−エチルピペリジン、２ ,６−ジメチルピペリジン、２−メチル−Ｎ−ヒドロキシプロピルピペリジン(す なわち、シクローメチカン)、４−メチルピペラジン、１−メチル−４−フェニ ルピペラジン、Ｎ−エチルモルホラミン、ヘキサメチレンイミン、ピリジン、２ −プロピルピリジン、３−クロロ−２−アミノピリジン、モルホラミン、１,５ −ジアザビシクロ[４,３,０]ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２ ]オクタン、ピロリドン、キヌシリジン、キサンチノール、Ｎ,Ｎ−ジエチルエチ レンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミンおよびトリエチレンテ トラミン、天然に存在するアミノ酸、例えばアルギニン、オルニチン、ヒスチジ ン、リシン、ベンジルグリシン、３−アミノ−３−メチルブタン酸、Ｌ−エチル リシネート、Ｌ−メチルヒスチジネート、メチルＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ −リシネート、メチルＬ−フェニルアラネート、エチルグリシルグリシネート、 エチルｐ−ヒドロキシフェニルグリシネート、エチルｐ−ヒドロキシフェニルグ リシネート、エチルグリシネート、エチルＬ−チロシネート、α−アミノフェニ ル酊酸ｐ−メトキシベンジル、α−アミノフェニル酢酸ｎ−ブチル、メチルアル ギネート、ベンジルグリシン、ベンジルフェニルグリシン、１−ニトロベンジル フェニルグリシン、ｎ−ブチルフェニルグリシン、ｐ−メトキシベンジルフェニ ルグリシン、エチルフェニルグリシン、ｐ−ニトロベンジルｐ−ヒドロキシフェ ニルグリシン、ｐ−ニトロベンジルセリン、ｎ−ブチルセリン、メチルアルギニ ン、ジメチルグルタメート、ｐ−ニトロベンジルチロシネート、ｐ−ニトロベン ジルグリシネート、ベンジルグリシネート、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシーフェ ニル酊酸ｐ−ニトロベンジル、α−アミノフェニル酢酸ｐ−ニトロベンジル、α −アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸エチル、エチルＬ−チロシネートが挙げ られる。 アミン（Ｉ）が１個以上の窒素原子を含有する場合、１個またはそれ以上窒素 原子でクラブラン酸の塩、例えばＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミン・ジ クラブラン酸塩を形成できる。 直前に記載したアミンのうち、好ましいアミンは： フェニルエチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｔ−オクチルアミン、１−ヒドロキ シ−２−メチル−２−プロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘプチル アミン、１−アダマンタンアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ',Ｎ'−ジイソプ ロピルエチレンジアミンおよびＮ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンである。 ＷＯ９６／３３１９７に開示の化合物は、一般式（II）： Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨ(Ｒ⁵)−(ＣＨ₂)_n−ＮＲ³Ｒ⁴ （II） ［式中、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、Ｃ(_1-8)直鎖もし くは分岐鎖アルキル、Ｃ(_2-4)ヒドロキシアルキルであるか、またはＮＲ¹Ｒ²お よびＮＲ³Ｒ⁴基は一緒になって、酸素、硫黄またはイミノ基で置換されていても よい３ないし６個のメチレン基を有する複素環基を意味し；ここでＲ⁵は水素ま たはメチルを表し、ｎは１ないし３の整数である］ で示される。例えば、かかる直前に記載したアミンとしては、対称Ｎ,Ｎ'−アル キルエチレンジアミン、例えばＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミン、Ｎ, Ｎ'−ジエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ', Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンが挙げられる。 ＥＰ０５６２５８３およびＷＯ９４／２１６４７に開示されている化合物は、 式（II）の化合物で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、例えばアルキル基 がメチルもしくはエチルであり、アリール基が、そのパラ位にてアルキル、例え ばメチル、アルコキシ、例えばメトキシ、ニトロまたはハロゲンで置換されてい てもよい、例えばフェニルであるアリールアルキル；例えば、１ないし４個の炭 素原子を含有するＮ−アルキルもしくはＮ,Ｎ−ジアルキル基で置換された、Ｃ_{2 -4} ヒドロキシアルキル基、Ｃ_2-4アミノアルキル基；またはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃および Ｒ₄が一緒になって３ないし６個のメチレン基を有するアルキレン環系を形成し てもよく、ここでこれらの基の一つは酸素もしくは硫黄原子またはイミノ基で置 換もしくは置き換えられていてもよいという可能性が加えられたものである。 ＷＯ９４／２２８７３に開示されている化合物は、式（III）： Ｒ¹Ｒ²Ｎ−(ＣＨ₂)_n−ＣＨＸ−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ³Ｒ⁴ （III） ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々、１個またはそれ以上の不活性置換基を有しても よいＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-8アル キル基であるか、または内部結合して４−７個の環原子で環を形成してもよく； Ｒ³およびＲ⁴は、各々、１個またはそれ以上の不活性置換基を有してもよいＣ_{1- 8} アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-8アルキル基で あるか、または内部結合して４−７個の環原子で環を形成してもよく；Ｘは水素 または水素架橋形成基であり；ｍおよびｎは、各々、独立して０−５を意味する ］ で示されるものである。かかる置換基についての好ましい基はＷＯ９４／２２８ ７３に開示されており、かかるアミンとして、例えば、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ メチル−１,２−ジアミノエタン、１,３−ビス(ジメチルアミノ)−２−プロパノ ール、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,４−ジアミノブタン、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ' −テトラメチル−１,６−ジアミノヘキサン、１,２−ジピペリジノエタンおよび ジピペリジノメタンが挙げられる。 ＧＢ２２９８２０１Ａに開示されている化合物は、式（IV） ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々、独立して、水素または医薬上許容される置換基 例えば低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシルまたはアシルオキシを意味す る］ で示されるものである。かかるアミンの一例としてはベンズヒドリルアミンがあ る。 ＷＯ９６／２０１９９に開示されている化合物は、式（Ｖ）： Ｏ−[Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²Ｒ³]₂ （Ｖ） ［式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の不活性置換基を有してもよいアルキレン基 （アルキレンなる語は、シクロアルキレンおよびアルキル置換されたシクロアル キレンを包含する）であり；およびＲ²およびＲ³は、各々、水素原子または１個 またはそれ以上の不活性置換基を有していてもよいアルキル基（シクロアルキル でもよい）を意味する］ で示されるものである。かかるアミンの一例としてはビス−(２−ジメチルアミ ノエチルエーテル)がある。 前記したこれらの特許出願の内容を出典明示により本明細書の一部とする。 アミン塩基が２個またはそれ以上の塩基性窒素原子を有する場合、これらの塩 基性窒素原子の１個または１個以上から全部までをそのアミン塩にて、個々のク ラブラン酸イオンと結合させてもよい。 金属塩前駆体は、金属カチオンと適当な対アニオンとの、塩もしくは塩様化合 拘または塩基性化合物であってもよい。金属は、適当には、医薬上許容されるア ルカリ金属、例えばナトリウム、特にカリウム、またはアルカリ土類金属である 。金属塩前駆体は、金属と有機カルボン酸との塩、例えば式（Ｉ） Ｒ¹⁰−ＣＯ₂ （Ｉ） ［式中、Ｒ¹⁰は、例えば１ないし２０個の炭素原子、好ましくは１ないし８個の 炭素原子を含有するアルキル基を意味する］ で示されるアルカン酸の塩であってもよい。適当な塩の例としては、例えば、酢 酸、プロピオン酸またはエチルヘキサン酸塩が挙げられ、２−エチルヘキサン酸 カリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。また、金属塩前駆 体は、塩基性化合物、例えば金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物であっても よい。 クラブラン酸の有機アミン塩に対して化学量論的に過剰の金属塩前駆体を用い でクラブラン酸の有機アミン塩の反応を完了させる。例えば、金属塩前駆体：ク ラブラン酸の有機アミン塩をおよそ１．３：１の比率で用いてよい。 液体媒体は外界温度で気体であるが、加圧して外界温度で液化できるものが好 ましい。適当には、式：Ｃ_nＨ_mＸ_pＹ_r（ここで、Ｘはフッ素であり、Ｙは塩素で あり、ｎおよびｍは整数であり、ｐおよびｒは０または整数を意味する；ただし 、ｐおよびｒが共に０であることはなく、（ｍ＋ｐ＋ｒ）は２ｎ＋２に等しい。 ）で示されるフッ素化および／または塩素化炭化水素の化合物である。液体媒体 は、フッ素化非塩素化炭化水素であることが好ましい。好ましくは、該媒体は、 式：Ｃ_nＨ_mＦ_p（ここで、ｎ、ｍおよびｐは整数であり、（ｍ＋ｐ）は２ｎ＋２ に等 しい。）で示されるフッ素化非塩素化化合物である。 ｎの上限および下限は、容易に蒸発させることができるほどに十分に低いが、 液化に高圧を必要とするほど低くはない沸点になるように現実を考慮して決定す る。例えば、適当な液体非塩素化フッ素化炭化水素の沸点は、例えば、大気圧下 で−１０ないし−５０℃であり、典型的にはｎは１から１０の間である。好まし くは、かかる化合物において、ｎは２または３であり、好ましくは２であり、化 合物はエタンであり、好ましくはｐは３、４または５、とりわけ４であり、化合 物はテトラフルオロエタンである。好ましいフッ素化炭化水素は１,１,１,２− テトラフルオロエタンである。他の適当なフッ素化／塩素化炭化水素は、フルオ ロホルム、塩化メチル、ジフルオロジクロロメタン、モノフルオロメタン、ジフ ルオロメタン、トリフルオロメタン、ペンタフルオロエタン、１,１,１−トリフ ルオロエタン、１,１−ジフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフル オロプロパン、１,１,１,２,２,３,３−ヘプタフルオロプロパン、１,１,１,３, ３,３−ヘキサフルオロプロパン、１,１,１,２,２−ペンタフルオロプロパン、 １,１,１,２,２,３−ヘキサフルオロプロパン、１,１,２,２,３,３−ヘキサフル オロプロパン、および１,１,１,２,３,３−ヘキサフルオロプロパンを包含する 。 かかるフッ素化／塩素化炭化水素、とりわけフッ素化非塩素化炭化水素は、本 発明における媒体として、外界温度で無色無臭の気体であり、外界温度でおよそ ５バールで液化し、化学的に不活性であり、不燃性であり、無毒であり、非腐食 性であり、中性のｐＨであり、非オゾン消耗性であり、ＥＥＣによる食品加工に おける使用が承認されているという利点を有する。 液体媒体は、かかるフッ素化および／または塩素化炭化水素の混合物、例えば フッ素化非塩素化炭化水素の混合物からなり、例えば都合のよい沸点になるよう にすることができる。液体媒体はまた、他の有機溶媒を含んでもよく、例えば媒 体の極性を修飾させることができる。このような適当な有機溶媒は、アルコール およびエーテル、例えばＣ₁−Ｃ₅脂肪族アルコールおよびエーテルを包含する。 かかる有機溶媒は金属塩前駆体用の溶媒であってもよい。金属塩前駆体は金属と 有機カルボン酸の塩、例えば前記した式（Ｉ）のアルカン酸の塩、例えば２−エ チルヘキサン酸カリウムである場合、適当な溶媒として、イソプロパノールなど のＣ₁−Ｃ₅脂肪族アルコールが挙げられる。典型的には、金属塩前駆体用の溶媒 がその媒体中に含まれている場合、その溶媒は非塩素化フッ素化炭化水素：金属 塩前駆体用の溶媒の容量：容量の比率が１：０−０．５、例えばおよそ１：０. １−０.３５で存在してよい。 結晶性生成物を得るのに水の存在が望ましいと考えられる場合、液体媒体にま た水を含めることも好ましい。水は液体媒体中０.１−３.０容量／容量％の範囲 で配合することが好ましいが、クラブラン酸塩生成物の水性分解を最小限に止め るように、媒体中に過剰量の水が存在することは回避すべきである。適当には約 ０.５−２.５容量／容量％の水は存在してもよい。 反応は、クラブラン酸の有機アミン塩を広範囲にわたって、前記した金属塩前 駆体の理論的濃度とで行うことができる。例えば媒体中のアミン塩濃度は０.０ ５−５Ｍの範囲内でよい。 本発明の方法の一つの形態では、クラブラン酸のアミン塩を、適当な反応容器 中、金属塩前駆体用の溶媒であってもよい有機溶媒に溶かすかまたは懸濁させる 。ついで、反応容器にフッ素化炭化水素溶媒で入れ、フッ素化炭化水素溶媒が液 体である圧力、例えば典型的には約４−６バールの圧力にまで加圧してよい。つ いで得られたアミン塩の溶液または懸濁液と、金属塩前駆体の溶液または懸濁液 を、例えば前記の溶媒中で混合してよい。 前記で説明したように、反応媒体は微量の水を含有すべきであり、水はアミン 塩の溶液もしくは懸濁液中、またはそこに加えられる金属塩前駆体の溶液もしく は懸濁液中に含まれていてもよく、または水を反応混合物に加えてもよい。クラ ブラン酸の金属塩は、一般に、この形態の方法で得られるこの型の液体媒体には 不溶性であり、クラブラン酸の金属塩生成物は、通常、反応媒体から沈殿し、濾 過により容易に単離できる。クラブラン酸カリウムの場合、このような沈殿物は 公知の針状またはロゼット状の結晶形を有してなる。ついで、濾過した生成物を 、例えばフッ素化炭化水素で洗浄する。フッ素化炭化水素が室温で気体である場 合、都合よくは、反応器またはフィルターを減圧にして過剰のフッ素化炭化水素 を除去することができる。 前記の形態の方法では、金属塩前駆体が式（Ｉ）で示されるアルカン酸の塩、 例えば２−エチルヘキサン酸カリウムである場合、その化合物を適当な溶媒に溶 かすことで前駆体の溶液を形成するか、または別法として、水酸化カリウムなど の適当な金属含有塩基と２−エチルヘキサン酸などの親酸を溶媒中で反応させる ことにより、前駆体を系内で製造してもよい。 本発明の方法を実施するための適当な装置は当業者に理解できる。適当な装置 の一つは、反応をその中で行うことができ、適当な供給源から由来のフッ素化炭 化水素ならびに試薬およびいずれか他の溶媒、水等を入れることができ、そのフ ッ素化炭化水素が液体である圧力にまで加圧できる反応容器と、反応容器と液体 連絡し、反応が起こった後に液体媒体を反応容器からその中に移すことのできる レザバーとからなり、反応容器とレザバーの間で液体連絡しており、クラブラン 酸の金属塩生成物の粒子を保持できるフィルターが設けられている装置である。 好ましくは、反応容器およびレザバーはまた、フッ素化炭化水素を容易に留去で きるように排出能を有し、その装置はまた、フッ素化炭化水素を供給源または反 応器に戻すのにコンプレッサーを有することが好ましい。このような一般的な記 載で、当業者には装置の種々の構成は明らかである。 本発明の方法は、反応が簡単かつ迅速という利点を有し、収率の向上、および 溶媒の利用の減少を達成することができる。 本発明を、反応装置を模式的に示す図１を用いて例示的に示す。 実施例１ 装置 この実験で使用した装置は、５リットルの反応／抽出容器（１）および５リッ トルのリザバー／蒸発容器（２）（両容器はジャケットを備えている）と、１, １,１,２−テトラフルオロエタンガスシリンダー（３）と、コンプレッサー（４ ）とからなる。全体を、パイプ系、圧力計（５）、温度計（６）、バルブ（７） 、コンデンサー（８）等で連結し、多機能的となるようにした。反応器に、スタ ーラー（９）、ｐＨポート（１０）およびその系を加圧しながら試薬を導入する ように設計したビュレット（１１）を装着した。材料を反応／抽出容器に入れた 後、系全体を排気し、ついで反応／抽出容器（１）に５バール圧まで１,１,１, ２−テトラフルオロエタン気体を充填した。次に、試薬をビュレット（１１）を 介して 導入した。反応または抽出が完了した時、混合物を移動ライン（１２）およびイ ンラインフィルターを介して蒸発器（２）に流出させた。１,１,１,２−テトラ フルオロエタン気体をコンプレッサー（４）を用いて蒸発させ、コンデンサー（ ８）にて液体形態にまで圧縮し、シリンダー（３）にチャージバックするか、ま たは反応／抽出器（１）を通してリサイクルした。 実験データ 方法：実験１−３ クラブラン酸ｔ−ブチルアミンを反応器に入れ、つづいてイソプロパノールお よび水を入れた。容器を密閉して排気し、ついで系の圧が５バールで平衡に達す るまで１,１,１,２−テトラフルオロエタンを入れた。エチルヘキサン酸カリウ ム（「ＫＥＨ」）／イソプロパノール（「ＩＰＡ」）をビューレットに入れ、つ いで攪拌しながら３０分間にわたって反応器に加えた。さらに２０分間攪拌した 終わりに、反応器の内容物をインライン・フィルターを介してリザバーに移した 。１,１,１,２−テトラフルオロエタン気体を圧縮して貯留用シリンダーに戻し た。容器中の濾過生成物を１,１,１,２−テトラフルオロエタンにて２回スラリ ー状にし、残っているイソプロパノールおよび付随する不純物を除去した。この 操作は溶媒および水の狭雑物を殆ど含まない乾燥生成物を製造する効果がある。 方法：実験４および５ ２−エチルヘキサン酸（１０１ｇ）をイソプロパノール（３００ｍｌ）の入っ たビーカーに入れた。溶液を１０℃まで冷却し、激しく攪拌しながら水酸化カリ ウム（４０.８ｇ）を加えた。水酸化カリウムが全て溶解したならば、イソプロ パノールを加え、全量を４２０ｍｌにした。この溶液を１,１,１,２−テトラフ ルオロエタンを入れたビュレット容器に移した。クラブラン酸ｔ−ＢＡ（１５４ ｇ）およびイソプロパノール（５００ｍｌ）を反応容器に入れ、前記の操作を続 けた。 結果 全生成物を、外観、水分含量および純度について調べた。ＤＶＳを用いる安定 性試験により実験２ではあまり良好でない結果が得られたが、これは反応中の水 の存在が結晶の形成に不可欠であることを示唆している。実験４の生成物の安定 性は非常に良好であり、実験５は極めて安定性に富む生成物を生成した。 以下の表は、２.５リットルの１,１,１,２−テトラフルオロエタンおよびエチ ルヘキサン酸カリウム／イソプロパノール溶液の標品（濃度＝２Ｎ、水分含量＝ ２％）を用いた反応から得られたデータを示す。 以下のデータは、２.５リットルの１,１,１,２−テトラフルオロエタンおよび 等モル量の水酸化カリウムおよび２−エチルヘキサン酸をイソプロパノール中に て共沸蒸留せずに混合して得られた湿ったエチルヘキサン酸カリウム／イソプロ パノール溶液を用いた反応から得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ニコラ，メイジン イギリス、ビーエヌ14・８キューエイチ、 ウエスト・サセックス、ワーシング、クラ レンドン・ロード、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．クラブラン酸の有機アミン塩と金属塩前駆体との反応からなるクラブラン 酸の金属塩の製法であって、その反応をフッ素化および／または塩素化炭化水素 液体からなる液体媒体中で行う方法。 ２．クラブラン酸の有機アミン塩が、クラブラン酸と、４級ブチルアミン、Ｎ ,Ｎ'−置換されたジアミン、Ｎ,Ｎ'−一置換された対称ジアミンもしくはＮ,Ｎ' −一置換された対称アルキルエチレンジアミンまたは４級オクチルアミンとの塩 である請求項１記載の方法。 ３．金属塩前駆体が、金属カチオンと対アニオンとの、塩もしくは塩様化合物 または塩基性化合物であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。 ４．金属塩前駆体の金属が、カリウムまたはナトリウムであることを特徴とす る、請求項３記載の方法。 ５．金属塩前駆体が、金属と、式（Ｉ）： Ｒ¹⁰−ＣＯ₂ （Ｉ） ［式中、Ｒ¹⁰は、炭素数１ないし２０のアルキル基を意味する］ で示される有機カルボン酸の塩であることを特徴とする、請求項４記載の方法。 ６．金属塩前駆体が２−エチルヘキサン酸カリウムであることを特徴とする、 請求項５記載の方法。 ７．液体媒体が外界温度で気体であり、外界温度で加圧することにより液化で きることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の方法。 ８．液体フッ素化および／または塩素化炭化水素についての沸点が、大気圧で −１０ないし−５０℃であることを特徴とする、請求項７記載の方法。 ９．フッ素化および／または塩素化炭化水素が、式：Ｃ_nＨ_mＸ_pＹ_rで示される 化合物であり、ここでＸはフッ素であり、Ｙは塩素であり、ｎおよびｍは整数で あり、ｐおよびｒは０または整数を意味する；ただし、ｐおよびｒが共に０であ ることはなく、（ｍ＋ｐ＋ｒ）は２ｎ＋２に等しい、ことを特徴とする、請求項 １ないし８のいずれか１つに記載の方法。 １０．液体媒体がフッ素化非塩素化炭化水素であることを特徴とする、請求項 １ないし９のいずれか１つに記載の方法。 １１．媒体が、式：Ｃ_nＨ_mＦ_pで示されるフッ素化非塩素化化合物であり、こ こでｎ、ｍおよびｐは整数であり、（ｍ＋ｐ）は２ｎ＋２に等しい、ことを特徴 とする、請求項９記載の方法。 １２．ｎが２または３であることを特徴とする、請求項９記載の方法。 １３．フッ素化および／または塩素化炭化水素が、１,１,１,２−テトラフル オロエタン、フルオロホルム、塩化メチル、ジフルオロジクロロメタン、モノフ ルオロメタン、ジフルオロメタン、トリフルオロメタン、ペンタフルオロエタン 、１,１,１−トリフルオロエタン、１,１−ジフルオロエタン、１,１,１,２,３, ３,３−ヘプタフルオロプロパン、１,１,１,２,２,３,３−ヘプタフルオロプロ パン、１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロプロパン、１,１,１,２,２−ペンタ フルオロプロパン、１,１,１,２,２,３−ヘキサフルオロプロパン、１,１,２,２ ,３,３−ヘキサフルオロプロパンおよび１,１,１,２,３,３−ヘキサフルオロプ ロパンから選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。 １４．液体媒体がフッ素化および／または塩素化炭化水素の混合物からなるこ とを特徴とする、請求項１記載の方法。 １５．反応で調製されるクラブラン酸の金属塩がクラブラン酸カリウムである ことを特徴とする、前記した請求項のいずれか１つに記載の方法。 １６．請求項１ないし１５のいずれか１つに記載の方法を実施するための装置 であって、 反応を行うことができ、フッ素化炭化水素および試薬を入れることができ、そ のフッ素化炭化水素が液体である圧力にまで加圧できる反応容器と； 反応容器と液体連絡し、反応が起こった後に液体媒体を反応容器からその中に 移すことができるリザバーと； からなる装置。