ES2294815T3 - Un procedimiento para la reparacion de una sal metalica de acido clavulanico. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar clavulanato de potasio que comprende la reacción entre una sal de amina orgánica del ácido clavulánico y una sal de potasio con un ácido carboxílico orgánico de fórmula (I): R 10 - CO2H (I) en la que R 10 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, teniendo lugar la reacción en un medio líquido que comprende un hidrocarburo fluorado líquido que es un gas a temperatura ambiente, que se puede licuar a temperatura ambiente por presión, llevándose a cabo la reacción a una presión a la que el hidrocarburo fluorado es un líquido.

Description

Un procedimiento para la preparación de una sal metálica de ácido clavulánico.

Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de ácido clavulánico. En particular, la invención se refiere a un procedimiento para preparar clavulanato de potasio a partir de sales del ácido clavulánico con aminas orgánicas.

El ácido clavulánico (ácido 3-(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) es un inhibidor conocido de beta-lactamasa, es decir, éste y sus compuestos inhiben las enzimas beta-lactamasas mediante las cuales las bacterias se defienden contra los antibióticos beta-lactámicos tales como la penicilina. Por lo tanto, el ácido clavulánico, en particular en forma de sus sales, se puede coadministrar con dichos antibióticos, en particular con la amoxicilina y ticarcilina para superar la resistencia bacteriana mediada por la beta-lactamasa.

El ácido clavulánico normalmente se prepara por fermentación de un microorganismo que produce ácido clavulánico, tales como microorganismos que pertenecen a diferentes cepas de Streptomyces tales como S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 y Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 p. ej. como se describe en el documento JP Kokai 80-162993. El caldo acuoso resultante se puede someter a procedimientos convencionales de purificación y concentración que implican, por ejemplo, filtración y purificación cromatográfica, tal como se describe en los documentos GB 1508977 y JP Kokai 80-62993, antes de extraer la solución acuosa con un disolvente orgánico para dar una solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico. Alternativamente, se puede usar un procedimiento de "extracción del caldo completo" de tipo conocido en general, para dar una solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico.

Para aislar el ácido clavulánico de la solución de disolvente orgánico, un procedimiento conocido es convertir primero el ácido clavulánico en una sal con una amina orgánica. El documento EP 0026044 describe el uso de la sal de terc-butilamina ("t-BA") del ácido clavulánico como un producto intermedio útil en el aislamiento del ácido clavulánico. Esta sal se puede formar por reacción de la solución de ácido clavulánico bruto en el disolvente orgánico con terc-butilamina, que da como resultado la formación de la sal que se puede aislar, por ejemplo, en forma de un solvato cristalino, p. ej. de acetona. Esta sal de terc-butilamina del ácido clavulánico se puede convertir en clavulanato de potasio por reacción, por ejemplo, con un compuesto precursor tal como 2-etilhexanoato de potasio en un medio disolvente adecuado tal como isopropanol.

Se pueden usar otras muchas aminas en los procedimientos para aislar el ácido clavulánico. El documento
PT.94.908 describe el uso de tri-(alquil inferior)amina, p. ej. trietilamina, sales y las sales de dimetilanilina del ácido clavulánico en un procedimiento de purificación para el ácido clavulánico en el que se forma la sal de trietilamina del ácido clavulánico y después se convierte en un diéster de sililo del ácido clavulánico. El documento EP 0887178A describe un procedimiento para la purificación del ácido clavulánico en el que se pueden usar aminas orgánicas para formar una sal de amina intermedia con el ácido clavulánico en una solución impura. El documento WO 93/25557 describe una serie extensa de aminas que se pueden usar. Los documentos WO 96/33197, EP 0562583A, WO 94/21647, EP 0594099A, WO 94/22873, WO 95/23870, GB 2298201 A y WO 96/20188 describen todos otras aminas diferentes que se pueden usar de esta forma, y llevan a cabo la reacción de conversión en isopropanol como medio de
reacción.

El ácido clavulánico y sus sales tales como el clavulanato de potasio son compuestos inestables y sensibles a la humedad, y todos los procedimientos conocidos para prepararlos presentan, en mayor o menor medida, problemas de degradación que resultan de dicha inestabilidad e hidrólisis. Un objetivo de esta invención es proporcionar un procedimiento mejorado que supere, al menos en cierta medida, estos problemas.

De acuerdo con esta invención, se proporciona un procedimiento para preparar clavulanato de potasio según la reivindicación 1.

La sal de amina puede ser cualquier sal de amina que se pueda usar en un procedimiento del tipo descrito antes, en el que el ácido clavulánico se aísla primero como una sal de la amina que después se convierte en una sal de metal tal como el clavulanato de potasio. En una realización preferida la sal de amina orgánica del ácido clavulánico es la sal del ácido clavulánico de la t-BA, una diamina N,N'-disustituida, una diamina simétrica N,N'-monosustituida o alquiletilendiamina simétrica N,N'-monosustituida o la terc-octilamina.

Cuando la amina base contiene dos o más átomos de nitrógeno básicos, uno o más de uno hasta todos estos átomos de nitrógeno básicos se pueden combinar en la sal de amina con un ion clavulanato respectivo.

La sal de potasio con el ácido alcanoico de fórmula (I):

(I)R^{10}-CO_{2}H

preferiblemente es el 2-etilhexanoato de potasio.

Se prefiere usar un exceso estequiométrico de la sal de potasio frente a la sal de amina orgánica del ácido clavulánico para asegurar la reacción completa de la sal de amina orgánica del ácido clavulánico. Por ejemplo, se puede usar una relación aproximadamente 1,3:1 de sal:sal de amina orgánica del ácido clavulánico.

El medio líquido es un gas a temperatura ambiente que se puede licuar a temperatura ambiente por presión. De forma adecuada, el hidrocarburo fluorado y/o clorado es un compuesto de fórmula CnHmXpYr en la que X es flúor, Y es cloro, n y m son números enteros, p y r son cero o números enteros con la condición de que tanto p como r no sean cero y (m + p + r) sea igual a 2n + 2. El medio líquido preferiblemente es un hidrocarburo fluorado no clorado. Preferiblemente, el medio es un compuesto fluorado no clorado de fórmula C_{n}H_{m}F_{p} en la que n, m y p son números enteros y (m + p) es igual a 2n + 2.

Los límites inferior y superior de n están determinados más por las consideraciones prácticas de lograr un punto de ebullición que sea suficientemente bajo para permitir la evaporación fácil, pero no tan bajo para que sean necesarias presiones altas para la licuefacción. Por ejemplo un punto de ebullición adecuado para el hidrocarburo líquido fluorado no clorado es -10 a -50ºC a presión atmosférica ambiente, y normalmente n es entre 1 y 10. Preferiblemente, en dicho compuesto n es 2 ó 3, preferiblemente 2 de modo que el compuesto es un etano, preferiblemente p es 3, 4 ó 5, en especial 4 de modo que el compuesto es un tetrafluoroetano. Un hidrocarburo fluorado preferido es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Otros hidrocarburos fluorados/clorados adecuados incluyen fluoroformo, cloruro de metilo, difluorodiclorometano, monofluorometano, difluorometano, trifluorometano, pentafluoroetano, 1,1,1-trifluoroetano, 1,1-difluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoropropano, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano, 1,1,1,2,2-pentafluoropropano, 1,1,1,2,2,3-hexafluoropropano, 1,1,2,2,3,3-hexafluoropropano y 1,1,1,2,3,3-hexafluoropropano.

Dichos hidrocarburos fluorados/clorados, en particular los hidrocarburos fluorados no clorados como medio para el procedimiento de la invención tienen la ventaja de que son gases inodoros e incoloros a temperatura ambiente, licuan a aproximadamente 5 bar a temperatura ambiente, son químicamente inertes, no son inflamables, no son tóxicos, no son corrosivos, tienen un pH neutro, no reducen el ozono y están aprobados por la EEC para el uso en el procesamiento de alimentos.

El medio líquido puede comprender una mezcla de dichos hidrocarburos fluorados y/o clorados, p. ej., una mezcla de hidrocarburos fluorados no clorados para lograr por ejemplo un punto de ebullición conveniente. El medio líquido también puede incluir otros disolventes orgánicos, por ejemplo para modificar la polaridad del medio, y dichos disolventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes y éteres, por ejemplo alcoholes y éteres alifáticos C_{1} - C_{5}. Dichos disolventes orgánicos pueden ser disolventes para la sal de potasio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes alifáticos C_{1} - C_{5} tales como el isopropanol. Por regla general cuando hay presente un disolvente para la sal en el medio, éste puede estar presente en una relación en volumen:volumen de hidrocarburo fluorado no clorado:disolvente para el compuesto precursor de la sal de metal 1:0 - 0,5, por ejemplo aproximadamente 1:0,1-0,35.

Se prefiere que el medio líquido incluya también agua, ya que parece que la presencia de agua es conveniente para lograr un producto cristalino. Preferiblemente, el agua está presente en el medio líquido en el intervalo de 0,1 - 3,0% en v:v, pero deben evitarse cantidades excesivas de agua en el medio para minimizar la degradación acuosa del producto que es la sal de clavulanato. De forma adecuada, puede haber presente aproximadamente 0,5 - 2,5% en v:v de agua.

La reacción se puede llevar a cabo en un intervalo amplio de concentración de la sal de amina orgánica del ácido clavulánico y la posterior concentración de la sal de potasio mencionada antes. Por ejemplo la concentración de la sal de amina en el medio puede estar en el intervalo de 0,05-5 M.

En una forma del procedimiento de la invención la sal de amina del ácido clavulánico se puede disolver o suspender en un disolvente orgánico, que puede ser un disolvente para la sal de potasio, en un recipiente de reactor adecuado. El recipiente de reactor después se puede cargar con el disolvente de hidrocarburo fluorado y presurizar a una presión a la que el disolvente de hidrocarburo fluorado es un líquido, p. ej. normalmente aproximadamente 4-6 bar. Después con la solución o suspensión resultante de la sal de amina se puede mezclar una solución o suspensión de la sal de potasio, por ejemplo en un disolvente, como se ha descrito antes.

Como se ha explicado antes, el medio de reacción debería contener trazas de agua, y ésta se puede incluir en la solución o suspensión de la sal de amina, o en la solución o suspensión de la sal de potasio añadida a la misma, o se puede añadir el agua a la mezcla de reacción. Las sales de metales del ácido clavulánico en general son insolubles en el tipo de medio líquido que resulta de esta forma del procedimiento y el producto clavulanato de potasio normalmente precipita del medio de reacción, de modo que se puede aislar fácilmente por filtración. Un precipitado de clavulanato de potasio puede comprender las formas de cristales en agujas o rosa conocidas. Después, el producto filtrado se puede lavar, por ejemplo con el hidrocarburo fluorado. Cuando el hidrocarburo fluorado es un gas a temperatura ambiente, entonces el exceso de hidrocarburo fluorado se puede eliminar convenientemente por reducción de la presión en el reactor o el filtro.

La solución de la sal de potasio se puede hacer disolviendo la sal en un disolvente adecuado, o alternativamente la sal se puede preparar in situ por reacción entre una base adecuada que contiene el metal, tal como hidróxido de potasio y el ácido relacionado, tal como el ácido 2-etilhexanoico en el disolvente.

El aparato adecuado para llevar a cabo el procedimiento de la invención será evidente para los expertos en la técnica. Un aparato adecuado comprende un recipiente de reacción en el que se produce la reacción, que se puede cargar con el hidrocarburo fluorado y con los reactivos y cualesquiera otros disolventes, agua, etc. a partir de fuentes adecuadas, y que se puede presurizar a una presión a la que el hidrocarburo fluorado es un líquido, un recipiente receptor en comunicación fluida con el recipiente de reacción y al que se puede transferir medio líquido del recipiente de reacción después de que se haya producido la reacción, con un filtro entre y en comunicación fluida con el recipiente de reacción y el recipiente receptor, y que puede retener partículas del producto clavulanato de potasio. Preferiblemente, el recipiente de reacción y el recipiente receptor se pueden evacuar de modo que el hidrocarburo fluorado se puede evaporar fácilmente, y el aparato también incluye preferiblemente un compresor para devolver el hidrocarburo fluorado a la fuente o al reactor. Dentro de dicha descripción general, serán evidentes varias construcciones de aparatos para los expertos en la técnica.

El método de la invención tiene las ventajas de que la reacción es sencilla y rápida, puede lograr mejoras en el rendimiento y reducción en el uso de disolvente.

Ahora la invención se describirá a modo de ejemplo con referencia a la figura 1 que muestra esquemáticamente un conjunto de reacción.

Ejemplo 1 Equipamiento

El equipamiento usado para este trabajo consistía en un recipiente de reacción/extracción (1) de 5 litros y un recipiente receptor/de evaporación (2) de 5 litro, ambos recipientes con camisa, un cilindro de 1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso (3) y compresor (4). El conjunto está conectado entre sí con un sistema de conductos, manómetros (5), termómetros (6), válvulas (7), condensador (8), etc. para permitir una función polivalente. El reactor se equipó con un agitador (9), una terminal de pH (10) y una bureta (11) diseñada para introducir reactivos mientras el sistema estaba presurizado. Después de cargar los materiales en el recipiente de reacción/extracción, se puede vaciar el sistema entero y después cargar el 1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso en el recipiente de reacción/extracción (1) a una presión de 5 bar. Después se pueden introducir los reactivos con la bureta (11). Tras completar la reacción o extracción, la mezcla se puede descargar en el evaporador (2) mediante un conducto de transferencia (12) y un filtro en línea (13). El 1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso se puede evaporar usando el compresor (4) y condensar en forma líquida en el condensador (8), o se puede volver a cargar en el cilindro (3) o reciclar por el reactor/extractor (1).

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Datos experimentales

Método: Experimentos 1-3

Se cargó clavulanato de t-BA en el reactor seguido de isopropanol y agua. El recipiente se cerró y vació, y después se cargó 1,1,1,2-tetrafluoroetano hasta que la presión del sistema se equilibró a 5 bar. Se cargó hexanoato de potasio ("KEH")/isopropanol ("IPA") en la bureta y después se añadieron al reactor mientras se agitaba a lo largo de 30 minutos. Al final de 20 minutos adicionales de agitación, el contenido del reactor se transfirió al recipiente receptor por el filtro en línea. El 1,1,1,2-tetrafluoroetano gaseoso se volvió a comprimir al cilindro de depósito. El producto filtrado en el reactor se suspendió dos veces en 1,1,1,2-tetrafluoroetano para separar los restos de isopropanol y las impurezas asociadas. Esto tenía el efecto de producir el producto seco con muy poca contaminación de disolvente y agua.

Método: Experimentos 4 y 5

Se cargó ácido 2-etilhexanoico (101 g) en un vaso de precipitados que contenía isopropanol (300 ml). La solución se enfrió a 10ºC y se añadió hidróxido de potasio (40,8 g) mientras se agitaba vigorosamente. Cuando se había disuelto todo el hidróxido de potasio, se añadió isopropanol para llegar a un volumen total de 420 ml. Esta solución se transfirió a la bureta del recipiente del equipo de 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Se cargaron clavulanato de t-BA (154 g) e isopropanol (500 ml) en el recipiente de reacción y se continuó como antes.

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Resultados

Todos los productos pasaron en aspecto, contenido de agua y pureza. Los estudios de estabilidad usando DVS mostraron resultados pobres para el experimento 2 que sugerían que la presencia de agua durante la reacción es esencial para la formación de cristal. La estabilidad del producto del experimento 4 era muy buena y el experimento 5 produjo productos de estabilidad excepcional.

La siguiente tabla muestra datos obtenidos de las reacciones usando 2,5 litros de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y solución estándar de etilhexanoato de potasio/isopropanol (concentración = 2 N y contenido de agua = 2%)

1

Los siguientes datos se obtuvieron de reacciones usando 2,5 litros de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y solución húmeda de etilhexanoato de potasio/isopropanol que se preparó mezclando cantidades equimolares de hidróxido de potasio y ácido 2-etilhexanoico en isopropanol sin destilación azeotrópica:

2

Claims (10)

1. Un procedimiento para preparar clavulanato de potasio que comprende la reacción entre una sal de amina orgánica del ácido clavulánico y una sal de potasio con un ácido carboxílico orgánico de fórmula (I):

(I)R^{10}-CO_{2}H

en la que R^{10} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, teniendo lugar la reacción en un medio líquido que comprende un hidrocarburo fluorado líquido que es un gas a temperatura ambiente, que se puede licuar a temperatura ambiente por presión, llevándose a cabo la reacción a una presión a la que el hidrocarburo fluorado es un líquido.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de amina orgánica del ácido clavulánico es la sal de ácido clavulánico con la terc-butilamina, una diamina N,N'-sustituida, una diamina simétrica N,N'-monosustituida o alquiletilendiamina simétrica N,N'-monosustituida o la terc-octilamina.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la sal de potasio es el 2-etilhexanoato de potasio.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque el hidrocarburo fluorado líquido se puede licuar a temperatura ambiente por una presión de 5 bar.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el hidrocarburo fluorado es un compuesto de fórmula C_{n}H_{m}F_{p} en la que n es 2 ó 3, m y p son números enteros y (m + p) es igual a 2n + 2.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el hidrocarburo fluorado es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el medio contiene un disolvente orgánico para modificar la polaridad del medio y/o es un disolvente para la sal de potasio.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el medio líquido incluye un alcohol o éter alifático C_{1} a C_{5}.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el alcohol o éter alifático C_{1} a C_{5} está presente en el medio con una relación de hidrocarburo fluorado líquido:alcohol o éter alifático de 1:0,1 - 0,35.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el producto clavulanato de potasio se aísla y después se lava con dicho hidrocarburo fluorado líquido.