NO325523B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et kaliumsalt av clavulansyre. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av salter av clavulansyre. Spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av kalium-clavulanat fra salter av clavulansyre med organiske aminer.

Clavulansyre (3-(2-hydroksyetyliden)-7-okso-4-oksa-1 -azabicyklo [3.2.0] heptan-2-karboksylsyre) er en kjent beta-laktamase inhibitor, dvs. den og dens forbindelser hemmer beta-laktamase-enzymene ved hvis hjelp bakterier forsvarer seg mot beta-laktam-antibiotika slik som penicilliner. Clavulansyre, spesielt i form av dens salter, kan derfor co-administreres med slike antibiotika, spesielt amoksycillin og ticarcillin for å overvinne beta-laktamase-bevirket bakteriell resistens.

Clavulansyre blir normalt fremstilt ved fermentering av en mikroorganisme som gir clavulansyre, så som mikroorganismer tilhørende forskjellige Streptomyces-stammer så som S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741,

S. katsurahamanus IFO 13716 og Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 f.eks. som beskrevet i JP Kokai 80-162993. Det resulterende vandige fermentat kan underkastes konvensjonelle rensnings- og konsentrasjonsprosesser, for eksempel som medfører filtrering og kromatogråfisk rensning, så som beskrevet i GB 1508977 og JP Kokai 80-62993, før ekstraksjon av den vandige løsningen med et organisk løsningsmiddel, hvilket gir en løsning av rå clavulansyre i det organiske løsningsmidlet. Alternativt kan en «helfermentat-ekstraksjon» prosess av generelt kjent type anvendes, hvilket gir en løsning av rå clavulansyre i det organiske løsningsmidlet.

For å isolere clavulansyren fra det organiske løsningsmidlet løsning er én kjent fremgangsmåte med å først overføre clavulansyren til et salt med et organisk amin. EP 0026044 beskriver anvendelse av tertiært butylamin(«t-BA»)salt av clavulansyre som et nyttig mellomprodukt ved isoleringen av clavulansyre. Dette saltet kan dannes ved omsetning av løsningen av rå clavulansyre i det organiske løsningsmidlet med tertiært butylamin, hvilket resulterer i dannelse av saltet som kan isoleres, for eksempel som et krystallinsk solvat f.eks. med aceton. Dette tertiære butylaminsalt av clavulansyre kan omdannes til kalium-clavulanat ved omsetning med for eksempel en forløper-forbindelse så som kalium-2-etylheksanoat i et egnet løsningsmiddelmedium så som isopropanol.

En rekke andre aminer kan anvendes i prosesser for isolering av clavulansyre.

PT.94.908 beskriver anvendelse av tri-(lavere alkyl)amin, f.eks. trietylamin, -salter og dimetylanilinsaltene av clavulansyre i en renseprosess for clavulansyre, hvor trietylaminsaltet av clavulansyre blir dannet og deretter blir omdannet til en silyl-diester av clavulansyre. EP 0887178A beskriver en fremgangsmåte for rensning av clavulansyre hvor organiske aminer kan anvendes for å danne et mellomprodukt-aminsalt med clavulansyre i en uren løsning. WO 93/25557 beskriver en omfattende rekke av aminer som kan anvendes. WO 96/33197, EP 0562583A, WO 94/21647, EP 0594099A, WO 94/22873 og WO 95/23870, GB 2298201A og WO 96/20188 beskriver alle forskjellige andre aminer som kan anvendes på denne måten, og der omdannelsesreaksjonen utføres i isopropanol som reaksjonsmedium.

Clavulansyre og dens salter så som kalium-clavulanat er ustabile, fuktighets-sensitive forbindelser og kjente prosesser for deres fremstilling lider alle i større eller mindre grad av problemer med nedbrytning som stammer fra slik ustabiletet og hydrolyse. Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret prosess som minst i noen grad overvinner disse problemer.

Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av kalium-clavulanat ifølge krav 1.

Aminsaltet kan være hvilket som helst aminsalt som kan anvendes i en fremgangsmåte av den ovenfor beskrevete type, hvor clavulansyre først isoleres som et salt av aminet, hvilket deretter blir omdannet til et metallsalt så som kalium-clavulanat. I en foretrukket utførelsesform er det organiske aminsalt av clavulansyre t-BA-saltet av clavulansyre, et N,N'-substituert diamin, et N,N'- monosubstituert symmetrisk diamin eller N, N'-monosubstituert symmetrisk alkyletylendiamin eller et tertiært oktylamin.

Når aminbasen inneholder to eller flere basiske nitrogenatomer, kan ett, eller flere enn ett opptil alle disse basiske nitrogenatomer kombineres i aminsaltet med et respektivt clavulanation.

Foretrukket kaliumsalt av en organisk karboksylsyre med formel (I):

er kalium 2-etylheksanoat.

Det er foretrukket at et støkiometrisk overskudd av kaliumsalt i forhold til det organiske aminsalt av clavulansyre blir anvendt for å sikre fullstendig omsetning av det organiske aminsalt av clavulansyre. For eksempel kan omtrent et 1,3 : 1 forhold av kaliumsalt: organisk aminsalt av clavulansyre anvendes.

Væskemediumet er en gass ved omgivelsestemperatur som kan være flytende ved omgivelsestemperatur ved trykk. Hensiktsmessig er det fluorerte hydrokarbon en forbindelse med formel CnHmFp hvor n er 2 eller 3, m og p er hele tall og (m + p) er lik 2n + 2.

Et foretrukket fluorert hydrokarbon er 1,1,1,2 - tetrafluoretan.

Slike fluorerte hydrokarboner har fordeler som medium for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved at de er luftfrie og farveløse gasser ved omgivelsestemperatur, kondenserer rundt 5 bar ved omgivelsestemperatur, er kjemisk inerte, er ikke-brennbare, er ikke-toksiske, er ikke-korrosive, har nøytral pH, er ikke-ozon-reduserende og er godkjent for anvendelse i mat-tilvirkning av EEC.

Væskemediet kan også omfatte andre organiske løsningsmidler, for eksempel for å modifisere polariteten til mediet, og egnete slike organiske løsningsmidler omfatter alkoholer og etere, for eksempel Ci - C5 alifatiske alkoholer og etere. Slike organiske løsningsmidler kan være løsningsmidler for kaliumsaltet. Egnede løsemidler omfatter Ci - Cs alifatiske alkoholer så som isopropanol. Typisk når et løsningsmiddel for kaliumsaltet er til stede i mediet, kan dette være til stede i et volum:volum-forhold fluorert hydrokarbon : løsningsmiddel for kaliumsaltet på 1 : 0 - 0,5, foreksempel rundt 1 : 0,1-0,35.

Det er foretrukket at væskemediet også omfatter vann ettersom tilstedeværelsen av vann synes å være ønskelig for å oppnå et krystallinsk produkt. Fortrinnsvis er vann til stede i væskemediet i området 0,1 - 3,0 % v.v, men for høye mengder av vann i mediet bør unngåes for å minimalisere vandig nedbrytning av clavulanat-saltproduktet. Hensiktsmessig kan ca. 0,5 - 2,5 % v:v vann være til stede.

Reaksjonen kan utføres over et bredt konsentrasjonsområde av det organiske aminsalt av clavulansyre og derav følgende konsentrasjon av kaliumsaltet som nevnt ovenfor. For eksempel kan konsentrasjonen av aminsaltet i mediet ligge i området 0.05-5M.

I én form av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan aminsaltet av clavulansyre oppløses eller suspenderes i et organisk løsningsmiddel, som kan være et løsningsmiddel for kaliumsaltet, i en egnet reaktorkjele. Reaktorkjelen kan

deretter fylles med det fluorerte hydrokarbonløsningsmiddel og trykksettes til et trykk ved hvilket det fluorerte hydrokarbon-løsningsmiddel er en væske, f.eks. typisk ca 4-6 bar. Den resulterende løsning eller suspensjon av aminsaltet kan deretter blandes med en løsning eller suspensjon av kaliumsaltet, for eksempel i et løsningsmiddel som beskrevet ovenfor.

Som forklart ovenfor bør reaksjonsmediet inneholde spor av vann, og dette kan være i løsning eller suspensjon av aminsaltet eller i løsning eller suspensjon av kaliumsaltet tilsatt dette, eller vann kan tilsettes reaksjonsblandingen. Metallsalter av clavulansyre er generelt uoppløselige i typen væskemedium resulterende fra denne form av fremgangsmåten, og kaliumsaltproduktet av clavulansyre vil normalt utfelles fra reaksjonsmediet, slik at det kan lett isoleres ved filtrering. Et kalium-clavulanat presipitat kan omfatte de kjente nåle- eller rosett-krystallformer. Det filtrerte produkt kan deretter vaskes, for eksempel med det fluorerte hydrokarbon. Når det fluorerte hydrokarbon er en gass ved romtemperatur, kan overskudd av fluorert hydrokarbon deretter hensiktsmessig fjernes ved reduksjon av trykket i reaktoren eller filteret.

Løsningen av kaliumsaltet kan fremstilles ved å løse saltet i et egnet løsningsmiddel eller alternativt fremstille saltet in situ ved reaksjon mellom en egnet metall-holdig base så som kaliumhydroksyd og stamsyren, så som 2-etyl-heksansyre i løsningsmidlet.

Egnet apparatur for utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil åpenlys for fagfolk på området. Én egnet apparatur omfatter en reaksjonskjele hvor reaksjonen kan finne sted, som kan være fylles med det fluorerte hydrokarbon og med reagensene og hvilke som helst andre løsningsmidler, vann etc. fra passende kilder, og som kan være trykksatt til et trykk ved hvilket det fluorerte hydrokarbon er en væske, et mottak i væskeforbindelse med reaksjonskaret og hvori væskemediumet fra reaksjonskaret kan overføres etter at reaksjonen har funnet sted, med et filter mellom og i væskeforbindelse med reaksjonskaret og mottak, og som kan tilbakeholde partikler av kaliumproduktet av clavulanat. Fortrinnsvis er reaksjonskaret og mottaket også et som er i stand til å settes under vakuum, slik at det fluorerte hydrokarbon lett kan avdampes og apparatet omfatter også fortrinnsvis en kompressor for å tilbakeføre det fluorerte hydrokarbon til kilden eller til reaktoren. Innenfor en slik generell beskrivelse vil forskjellige konstruksjoner av apparatet være

åpenbare for fagfolk på området.

Metoden ifølge foreliggende oppfinnelse har fordelene at reaksjonen er enkel og rask, kan oppnå utbytteforbedringer og reduksjon i løsningsmiddelbruk.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet gjennom eksempel med referanse til Fig. 1 som skjematisk viser en reaksjonsoppstilling.

Eksempel 1.

Utstyr

Utstyret som ble anvendt for dette arbeidet besto av en 5 I reaksjons/ ekstraksjons-kjele(1) og en 5 I mottaks/ inndampingskjele(2), begge kjeler med kapper, en 1,1,1,2-tetrafluoretan-gass-sylinder (3) og kompressor (4). Det hele ble bundet sammen med et system av rør, trykk-målere(5), termometera (6), ventiler (7), kondenser (8), etc. for å muliggjøre en multifunksjon. Reaktoren ble utstyrt med en rører (9), en pH port (10) og en byrette (11) konstruert for å innføre reagenser mens systemet ble trykksatt. Etter at materialene var fyllt i reaksjons/ ekstraksjons-kjelen, kunne systemet evakueres og deretter 1,1,1,2-tetrafluoretan-gass fylles i reaksjonen/- ekstraksjonen (1) til et trykk på 5 bar. Reagenser kunne deretter innføres gjennom byretten (11). Når reaksjonen eller ekstraksjonen var ferdig, kunne blandingen tømmes i fordamperen (2) gjennom en overføringsledning (12) og et filter (13) i linjen. 1,1,1,2-tetrafluoretan-gassen kunne fordampes ved anvendelse av kompressoren (4) og kondenseres til væske-form i kondenseren (8) og kunne enten fylles tilbake i sylinderen (3) eller resirkuleres gjennom reaktoren/ ekstraktoren (1).

Eksperimentelle data

Metode: Eksp. 1-3

t-BA clavulanat ble fyllt i reaktoren fulgt av isopropanol og vann. Karet ble forseglet og evakuert, og deretter ble 1,1,1,2-tetrafluoretan fyllt i inntil systemtrykket innstilte seg ved 5 bar. Kalium-etylheksanoat («KEH») / isopropanol («IPA») ble fyllt i byretten og deretter satt til reaktoren under omrøring over 30 minutter. Ved slutten av ytterligere 20 minutters røring ble innholdet av reaktoren overført til mottaket

gjennom in-line-filteret. 1,1,1,2-tetrafluoretangassen komprimert tilbake i reservoirsylinderen. Det filtrerte produkt i reaktoren ble oppslemmet to ganger i 1,1,1,2-tetrafluoretan for å fjerne isopropanol-rester og tilhørende forurensninger. Dette hadde effekten at det ga tørt produkt med meget lite løsningsmiddel og vann-forurensning.

Metode: Eksp. 4 og 5

2-etyl-heksansyre (101 g) ble fyllt i et begerglass inneholdende isopropanol (300 ml). Løsningen ble avkjølt til 10°C og kaliumhydroksyd (40,8 g) ble tilsatt under kraftig omrøring. Når alt kaliumhydroksydet var oppløst, ble isopropanol satt til for å fylle opp et totalvolum på 420 ml. Denne løsningen ble overført til byrettekjelen av 1,1,1,2-tetrafluoretan-utstyret. t-BA clavulanat (154g) og isopropanol (500 ml) ble fyllt i reaksjonskaret og fortsatt som ovenfor.

Resultater

Alle produkter passerte med hensyn til utseende, vann-innhold og renhet. Stabilitetsundersøkelser ved anvendelse av DVS viste dårlige resultater for Eksp. 2 som tydet på at vann tilstede under reaksjonen er vesentlig for krystalldannelse. Stabiliteten av produktet fra Eksp. 4 var meget god og Eksp.5 ga produkter med eksepsjonell stabilitet.

Den følgende tabell viser data oppnådd fra reaksjoner ved anvendelse av 2,51 1,1,1,2-tetrafluoretan og standard kalium-etylheksanoat/ isopropanol- løsning

(konsentrasjon = 2N og vanninnhold = 2%)

De følgende data ble oppnådd fra reaksjoner ved anvendelse av 2,5L 1,1,1,2-tetrafluoretan og våt kalium-etylheksanoat/ isopropanol-løsning som ble fremstilt ved blanding av ekvimolare mengder av kaliumhydroksyd og 2-etylheksansyre i isopropanol uten azeotropdestillering:

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av kalium clavulanat, karakterisert ved at den omfatter reaksjonen mellom et organisk aminsalt av clavulansyre og et kaliumsalt av en organisk karboksylsyre med formel (I): hvor P<JO> er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 20 karbonatomer, idet reaksjonen finner sted i et væskemedium som omfatter et flytende fluorert hydrokarbon som er en gass ved omgivelsestemperatur som kan gjøres om til væskeform ved omgivelsestemperatur ved trykk, og hvor reaksjonen foregår ved et trykk der det fluorerte hydrokarbon er en væske.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det organiske aminsalt av clavulansyre er saltet av clavulansyre med tertiær-butylamin, et N,N'-substituert diamin, et N,N'-monosubstituert symmetrisk diamin eller N, N'-monosubstituert symmetrisk alkyletylendiamin eller tertiært oktylamin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at kaliumsaltet er kalium 2-etylheksanoat.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det flytende fluorerte hydrokarbon kan omgjøres til væske ved omgivelsestemperatur ved et trykk på 5 bar.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det fluorerte hydrokarbon er en forbindelse med formel CnHmFp hvor n er 2 eller 3, m og p er hele tall og (m + p) er lik 2n + 2.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det fluorerte hydrokarbon er 1,1,1,2 - tetrafluoretan.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at mediumet inneholder et organisk løsemiddel for å modifisere polariteten til mediumet og/eller fungere som et løsemiddel for kaliumsaltet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at væskemediumet omfatter en Ci til C5 alifatisk alkohol eller eter.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den Ci til C5 alifatisk alkohol eller eter er tilstede i mediumet i et forhold flytende fluorert hydrokarbon : alifatisk alkohol eller eter på 0,1 - 0,35.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at kalium calvanatproduktet isoleres og deretter vaskes med nevnte fluorierte hydrokarbon i væskeform.