PL179634B1

PL179634B1 - Preparat farmaceutyczny alendronatu do podawania doustnego PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179634B1
Application number: PL95320614A
Authority: PL
Inventors: Gerald S Brenner; Ashok V Katdare; Denise Pretzer; Donna T Whiteford
Original assignee: Merck & Co Inc; Merck & Coinc
Priority date: 1994-05-17
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2000-10-31
Also published as: YU31795A; WO1995031203A1; CA2190148C; TW402501B; CN1079672C; SK281098B6; NZ289231A; CZ285860B6; CY2336B1; FI118296B; HUT76317A; JP4111536B2; ATE222495T1; CA2190148A1; FI964593A0; HU220626B1; JPH10504020A; EP0759757A1; PT759757E; HU9603162D0

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny alendronatu do podawania doustnego, znamienny tym, ze zawiera 0,0005 do 0,5 gramów alendronatu na gram preparatu, w polaczeniu z dopuszczalnym doustnie cieklym lub stalym nosnikiem farmaceutycznym, oraz bufor wybrany z grupy cytry- nian sodu/kwas cytrynowy, wodorowinian potasu, wodorowinian sodu, diwodorofosforan potasu i wodorofosforan sodu, w ilosci skutecznej dla utrzymania pH kompozycji w zakresie 2 do 8 oraz srodek kompleksujacy, korzystnie EDTA, w ilosci skutecznej dla zapobiezenia stracania alendronatu w roztworze wodnym, oraz ewentualnie znane srodki pomocnicze kon- serwujace, nadajace smak, barwiace i zageszczajace. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny alendronatu do podawania doustnego, to jest triwodzianu soli monosodowej kwasu 4-amino-l-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego, mający zastosowanie do hamowania resorpcji kości u pacjentów ludzkich mających trudności z połykaniem.

Normalne kości są żywymi tkankami, w których zachodzi ciągły proces resorpcji i redepozycji wapnia, którego efektem netto jest utrzymanie stałej równowagi mineralnej. Ten podwójny proces jest zwykle określany jako „obrót kostny”. W normalnie rosnących kościach osadzanie minerałów jest w równowadze z resorpcją minerałów, natomiast w niektórych stanach patologicznych, na przykład związanych z chorobami o charakterze nowotworowym, pierwotną lub złośliwą nadczynnością przytarczyc albo w osteoporozie resorpcją kości przewyższa osadzanie kości. W innych stanach patologicznych osadzanie wapnia może zachodzić w niepożądanych ilościach i obszarach, prowadząc na przykład do heterotopowego zwapnienia, zapalenia kości i stawów, kamieni nerkowych lub pęcherzowych, miażdżycy tętnic i choroby Pageta, która jest połączeniem anormalnie wysokiej resorpcji kości z następowym anormalnym osadzaniem wapnia.

Alendronat, to jest triwodzian soli monosodowej kwasu 4-amino-l-hydroksybutylideno- 1,1 -bisfosfonowego, jest środkiem do zwalczania resorpcji kości w chorobach kości, w tym w osteoporozie; kompozycja alendronatu, sposób jego stosowania i synteza oraz inne dopuszczalne farmaceutycznie sole opisane są w opisach patentowych USA nr 4922007 i 5019651 (oba na rzecz Merck).

Sąsytuacje, gdy na przykład pacjent płci żeńskiej w podeszłym wieku poddawany jest terapii alendronatem z powodu osteoporozy (to jest rozrzedzenia kości) łub stwierdzono u niego zagrożenie osteoporozą i jednocześnie ma on trudności z połykaniem.

Jednakże obecnie alendronat jest podawany wszystkim pacjentom doustnie w postaci tabletki. Dostępność tylko stałej doustnej formy dawkowania jest niekorzystna dla niektórych pacjentów, niezdolnych do łatwego połykania tabletek. Ponadto pacjenci ci mogą stanowić znaczący procent populacji pacjentów leczonych alendronatem, ponieważ lek jest także przeznaczony do leczenia populacji pacjentów płci żeńskiej w podeszłym wieku. W takich przypadkach dla przezwyciężenia problemu trudności z połykaniem pożądana jest efektywna terapia do optymalnego leczenia populacj i pacj entów płci żeńskiej w podeszłym wieku przy zastosowaniu ulepszonego preparatu doustnego.

Podsumowanie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny alendronatu do podawania doustnego, charakteryzujący się tym, że zawiera 0,0005 do 0,5 gramów alendronatu na gram preparatu, w połączeniu z dopuszczalnym doustnie ciekłym lub stałym nośnikiem farmaceutycznym, oraz bufor wybrany z grupy cytrynian sodu/kwas cytrynowy, wodorowinian potasu, wodorowinian sodu, diwodorofosforan potasu i wodorofosforan sodu, w ilości skutecznej dla utrzymania pH preparatu w zakresie 2 do 8 oraz ewentualnie środek kompleksujący, korzystnie EDTA, w ilości skutecznej dla zapobieżenia strącania alendronatu w roztworze wodnym, oraz ewentualnie znane środki pomocnicze konserwujące, nadające smak, barwiące i zagęszczające.

179 634

Preparat może mieć postać ciekłą, zwłaszcza syropu lub roztworu wodnego, albo postać proszku przeznaczonego do rekonstytucji roztworu wodnego.

Preparat według wynalazku zawiera skuteczną farmaceutycznie ilość alendronatu w dopuszczalnym farmaceutycznie nośniku ciekłym, na przykład w wodzie oczyszczanej, oraz bufor, na przykład cytrynian, dla utrzymania pH 2-8 a korzystnie 4-6 oraz środek kompleksujący, na przykład cytrynian lub EDTA, dla hamowania wytrącania alendronatu z roztworu wodnego. Przedmiotem wynalazku jest także powyższy roztwór wodny, zawierający wysokie stężenie cukru, stanowiący syrop, który może ponadto zawierać środek smakowo-zapachowy, poprawiający atrakcyjność handlową produktu.

Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny, stanowiący proszek do odtwarzania roztworu, zawierająca skuteczna farmaceutycznie ilość alendronatu w dopuszczalnym farmaceutycznie suchym nośniku, także w obecności bufora, na przykład cytrynianu, oraz środek kompleksujący, przy czym proszek ten jest rozpuszczalny w wodzie.

Dokładny opis wynalazku i jego korzystne postaci

Doustne roztwory alendronatu w formie syropu, roztworu wodnego lub roztworu wodnego odtworzonego z proszku posiadają zalety łatwego podawania oraz zwiększonego zdyscyplinowania pacjentów mających trudności z opłukaniem stałych doustnych form dawkowania. Proszek do odtwarzania roztworu posiada ponadto dodatkową zaletę zminimalizowanej przestrzeni do przechowywania w domach opieki, aptekach, szpitalach i składach. Zaletą tych preparatów jest możliwość stopniowego dobierania dawki w razie takiej potrzeby.

Preparat może być stosowany do leczenia ludzi potrzebujących takiego leczenia, zwłaszcza kobiet w wieku pomenopauzalnym, za pomocą skutecznej osteogenicznie ilości alendronatu do hamowania resorpcji kości. Potrzeba takiego leczenia występuje miejscowo w przypadkach złamania kości, opóźnienia zrostu kości, ubytków i w podobnych stanach. Potrzeba taka występuje także w systemicznych chorobach kości, takich jak osteoporoza, zapalenie kostno-stawowe, choroba Pageta, rozmięknienie kości, szpiczak mnogi i inne formy raka, terapia steroidowa oraz ubytek masy kostnej związany z wiekiem.

Stosowane tu określenie „hamowanie resorpcji kości” odnosi się do leczenia i zapobiegania ubytkom kości, a zwłaszcza do hamowania ubytków istniej ącej kości z fazy mineralnej i/lub z fazy matrycy organicznej, poprzez bezpośrednie lub pośrednie oddziaływanie na tworzenie lub aktywność osteoklastów.

Zawierające alendronat preparaty farmaceutyczne według wynalazku generalnie zawieraj ąalendronat w ilości skutecznej osteogenicznie do pobudzania wzrostu kości oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Preparaty w przypadku form proszkowych korzystnie sporządza się razem z suchymi, obojętnymi nośnikami do form proszkowych, takimi jak cukry, w tym sacharoza i laktoza, skrobia i pochodne, celuloza i pochodne, gumy, kwasy tłuszczowe i ich sole.

W przypadku preparatów ciekłych odpowiednimi nośnikami ciekłymi są woda oczyszczana i roztwór solanki.

Inne odpowiednie nośniki i inne środki pomocnicze są następujące:

Rozpuszczalniki etanol gliceryna glikol propylenowy

Stabilizatory (środki kompleksujące)

EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy)

Konserwanty benzoesan sodu kwas sorbowy p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu

179 634

Środki buforujące kwas cytrynowy/cytrynian sodu wodorowinian potasu wodorowinian sodu wodoroftalan potasu wodoroftalan sodu diwodorofosforan potasu wodorofosforan sodu Środki smakowo-zapachowe sacharyna laktoza sacharoza fruktoza sorbitol aspartam

Środki zwiększające lepkość pochodne celulozy, w tym:

hydroksymetyloceluloza hydroksypropyloceluloza

Środki barwiące błękit FDC 2 czerwień FDC 33

Ponadto konieczna jest obecność buforu dla utrzymania pH roztworu wodnego w zakresie 2-8, a korzystnie w zakresie 4-6.

Układ buforowy jest generalnie mieszaniną słabego kwasu i jego rozpuszczalnej soli, na przykład cytrynian sodu/kwas cytrynowy; lub monokationowa albo dikationowa sól kwasu dizasadowego, na przykład wodorowinian potasu; wodorowinian sodu; wodoroftalan sodu, wodoroftalan potasu, diwodorofosforan potasu, wodorofosforan sodu.

Ilość użytego układu buforowego jest zależna od (1) żądanego pH; i (2) ilości alendronatu. Generalnie bufor stosowany jest w ilości odpowiadającej stosunkowi molowemu bufor:alendronat w preparacie od 0,5 do 50:1 dla utrzymania pH w zakresie 2 do 9, a zwykle stosunek molowy buforu do obecnego alendronatu wynosi 1 do 10.

Jednym z użytecznych buforów jest bufor cytrynian sodu/kwas cytrynowy w zakresie 5 do 50 mg na mol cytrynianu sodu na 1 do 15 mg na ml kwasu cytrynowego.

Obecny jest także środek kompleksujący dla zapobieżenia strącaniu alendronatu w wyniku tworzenia kompleksów z rozpuszczonymi jonami metali, na przykład Ca, Mg, Fe, Al, Ba, które mogą być wymywane ze szklanych pojemników lub zatyczek gumowych lub być obecne w zwykłej wodzie wodociągowej. Środek działa jako środek kompleksujący kontrolujący z alendronatem i wytwarza rozpuszczalny kompleks metalu, podczas gdy alendronat generalnie tworzy nierozpuszczalny kompleks metalu. Do środków kompleksujących należy bufor cytrynianowy, który działa jako bufor/środek kompleksujący albo EDTA. EDTA stosuje się w ilości 0,005-0,1% wagowych preparatu i 0,005-2 części wagowych EDTA na 1 część wago wą alendronatu, a korzystnie w ilości około 0,01 % wagowych preparatu. Korzystnie stosuje się sam bufor cytrynianowy.

Poniżej podano przykłady trzech doustnych preparatów alendronatu.

Doustny roztwór wodny

Substancje alendronat rozpuszcza się w wodzie lub odpowiednich ko-rozpuszczalnikach do uzyskania odpowiedniego stężenia. W razie potrzeby dodaje się środki smakowo-zapachowe, środki barwiące, środki zwiększające lepkość, konserwanty, stabilizatory i środki buforujące, Roztworem napełnia się opakowania wielo- lub jednodawkowe.

Roztwór wodny stosuje się taki jaki jest bezpośrednio z butelki.

179 634

Receptura ogólna

Alendronat 0,5-10,0 mg

Cytrynian sodu 5-50 mg

Kwas cytrynowy 1-15 mg

Woda oczyszczona ile trzeba do 1 ml

Do preparatu mogą być także w szczególności wprowadzone dodatkowe środki, takie jak ko-rozpuszczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące, konserwanty, stabilizatory i środki buforujące, tak jak podano poniżej.

Receptura szczególna

Alendronat 0,5-10,0mg

Cytrynian sodu 5-50mg

Kwas cytrynowy 1-15mg

Wild Cherry (proszek)³ 10-200 mg

FDCRednr33^b 0,1-1,0 mg

Kwas sorbowy 0,05-0,2%

Sacharyna⁰ 1-100 mg

Glikol propylenowy 5-20%

Woda oczyszczana ile trzeba do 1 ml ^a Mogą być także użyte środki smakowo-zapachowe inne niż Wild Cherry.

^b Mogą być także wybrane inne środki barwiące niż FDC Nr 33, pasujące do innych środków smakowo-zapachowych.

^c Do słodzenia można alternatywnie zastosować sacharozę lub aspartam.

Syrop doustny Substancję alendronat żądanego stężenia. W razie smakowo-zapachowe, środk i środki buforujące. Roztwon Syrop może być stosov ści wody pitnej dla łatwego Receptura ogólna Alendronat Kwas cytrynowy Cytrynian sodu Sacharoza Woda oczyszczona Do preparatu mogą by gliceryna, sorbitol, środki sr środki buforujące tak jak po< Receptura szczególna Alendronat Kwas cytrynowy Cytrynian sodu Gliceryna Sacharoza Sorbitol Wild Cherry (proszek) FDC Red nr 33^b Kwas sorbowy Woda oczyszczana ile

u wprowadza się do roztworu sacharozy (10-85%) do osiągnięcia potrzeby dodaje się dodatkowe środki, takie jak gliceryna, środki i barwiące, środki zwiększające lepkość, konserwanty, stabilizatory em końcowym napełnia się opakowania wielo- lub jedno-dawkowe. /any bezpośrednio z butelki taki jakjest albo dodawany do małej iloprzełknięcia. 0,5-10,0 mg 1-15 mg 5-150 mg 10-85% ile trzeba do 1 ml ć także w szczególności wprowadzone dodatkowe środki, takie jak nakowo-zapachowe, środki barwiące, konserwanty, stabilizatory i dano poniżej. 0,5-10,0 mg 1-15 mg 5-50 mg 5-25% 10-40% 10-40% ^a 10-200 mg 0,1-1,0 mg 0,05-0,2% trzeba do 1 ml

³ Mogą być także użyte śród ¹² Mogą być także wybrane ii

ki smakowo-zapachowe inne niż Wild Cherry. me środki barwiące niż FDR nr 33, pasujące do innych środków

smakowo-zapachowych.

179 634

Proszek do odtwarzania roztworu

Alendronat substancje miesza się do ujednolicenia z jednym lub większą ilością następujących środków: środki smakowo-zapachowe, środki barwiące, stabilizatory i w szczególności środki buforujące. Mieszanką proszkową napełnia się następnie wielodawkowe pojemniki lub pakiety jednodawkowe.

Do odtwarzania alendronatu w roztworze wodnym proszek może być rozpuszczony w zwykłej wodzie pitnej.

Receptura proszku do odtwarzania roztworu

Ilość na pojemnik jednodawkowy^d

Alendronat 2-50 mg

Sacharoza 100-1000 mg

Cytrynian sodu 25-500 mg

Kwas cytrynowy_____________________5-500 mg ^d Pojemnikiem może być butelka (do której można dodać wodę) lub saszetka. Alternatywnie, preparat może być dostarczany luzem w pojemniku wielodawkowym.

Dokładna potrzebna dawka zależeć będzie od wieku, wielkości, płci i stanu podmiotu, rodzaju i ciężkości leczonego zaburzenia oraz podobnych czynników; tak więc dokładna skuteczna ilość nie może być podana z wyprzedzeniem i będzie ustalana przez osobę opiekującą się chorym. Jednakże odpowiednie ilości mogą być ustalone przez rutynowe doświadczenia na zwierzętach, jak opisano poniżej. Generalnie skuteczna dawka alendronatu w każdym z ciekłych preparatów doustnych wynosi około 1,5 do 3000 pg/kg wagi ciała, a korzystnie około 10 pg/kg wagi ciała do około 200 pg/kg wagi ciała.

Kompozycje według wynalazku są użyteczne do leczenia złamań kości, defektów i zaburzeń spowodowanych przez stany patologiczne osteoporozę, zapalenie kostno-stawowe, chorobę Pageta, odwapnienie kości, rozmięknienie kości, ubytek kości spowodowany szpiczakiem mnogim lub innymi formami raka, ubytek kości będący skutkiem ubocznym innego leczenia (takiego jak leczenie steroidami) oraz ubytek kości związany z wiekiem.

179 634

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny alendronatu do podawania doustnego, znamienny tym, że zawiera 0,0005 do 0,5 gramów alendronatu na gram preparatu, w połączeniu z dopuszczalnym doustnie ciekłym lub stałym nośnikiem farmaceutycznym, oraz bufor wybrany z grupy cytrynian sodu/kwas cytrynowy, wodorowinian potasu, wodorowinian sodu, diwodorofosforan potasu i wodorofosforan sodu, w ilości skutecznej dla utrzymania pH kompozycji w zakresie 2 do 8 oraz środek kompleksujący, korzystnie EDTA, w ilości skutecznej dla zapobieżenia strącania alendronatu w roztworze wodnym, oraz ewentualnie znane środki pomocnicze konserwujące, nadające smak, barwiące i zagęszczające.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera bufor w ilości odpowiadającej stosunkowi molowemu bufor:alendronat 0,5 do 50:1.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera EDTA w stosunku 0,005-2:1 części wagowych na część wagową alendronatu.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pH zawarte jest w zakresie 4-6.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać cieczy.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że dopuszczalny farmaceutycznie nośnik stanowi woda oczyszczana.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że ma postać syropu.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera:

Alendronat Kwas cytrynowy Cytrynian sodu Sacharoza 0,5-10,0 mg 1-15 mg 5-50 mg 10-85%

Woda oczyszczana ile trzeba do 1 ml.
9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że ma następujący skład:

Alendronat Kwas cytrynowy Cytrynian sodu Gliceryna Sacharoza Sorbitol 0,5-10,0 mg 1-15 mg 5-50 mg 5-25% wagowych 10-40% wagowych 10-40% wagowych

Wild Cherry (proszek) 10-200 mg

Czerwień FDC nr 33 0,1-1,0 mg

Kwas sorbowy 0,05-0,2% wagowych

Woda oczyszczana ile trzeba do 1 ml.
10. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że ma postać roztworu wodnego.
11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera:

Alendronat Cytrynian sodu Kwas cytrynowy Woda oczyszczana 0,5-10,0 mg 5-50 mg 1-15 mg ile trzeba do 1 ml.
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że ma następujący skład:

Alendronat Cytrynian sodu Kwas cytrynowy 0,5-10,0 mg 5-50 mg 1-15 mg

Wild Cherry (proszek) 10-200 mg

CzerwieńFDCnr33 0,1-1,0 mg

Kwas sorbowy 0,05-0,2% wagowych

179 634

Sacharyna 1-100 mg

Glikol propylenowy 5-20% wagowych

Woda oczyszczana ile trzeba do 1 ml.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać proszku do rekonstytucji roztworu.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera:

Alendronat 2-50mg

Sacharoza 100-1000mg

Cytrynian sodu 25-500mg

Kwas cytrynowy 5-500 mg * * *