CZ285860B6

CZ285860B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ285860B6
Application number: CZ963367A
Authority: CZ
Inventors: Gerald S. Brenner; Ashok V. Katdare; Denise Pretzer; Donna T. Whiteford
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1994-05-17
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1999-11-17
Also published as: YU31795A; WO1995031203A1; CA2190148C; TW402501B; CN1079672C; SK281098B6; NZ289231A; CY2336B1; FI118296B; HUT76317A; JP4111536B2; ATE222495T1; CA2190148A1; FI964593A0; HU220626B1; JPH10504020A; EP0759757A1; PT759757E; HU9603162D0; DK0759757T3

Abstract

Předložen je farmaceutický prostředek určený pro léčbu a prevenci kostního úbytku, u pacientů s polykacími obtížemi, s tím, že se podává kapalný prostředek o obsahem alendronátu, který lze snadněji polknout. Popsány jsou rovněž dávkovací formy alendronátu, určené k léčebnému postupu, jimiž jsou sirup, vodný roztok a roztok, vytvořený z prášku pro rekonstituci původního prostředku.ŕ

Description

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález se obecně týká kapalných prostředků pro orální podávání s obsahem alendronátu, tj. trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, použitelných k inhibici kostní resorpce u lidí, kteří mají potíže s polykáním.

Dosavadní stav techniky

Normální kosti jsou živoucí tkáně, procházející stálou resorpcí a opětným ukládáním vápníku s konečným účinkem udržení trvalé rovnováhy minerálu. Tento podvojný proces je obecně nazýván „kostním obratem“ (bone tumover). U normálně rostoucích kostí je ukládání minerálu v rovnováze s jeho resorpcí (opětným vstřebáváním), zatímco při určitých patologických stavech kostní resorpce převyšuje kostní ukládání, například při malignitě, primárním hyperparathyroidismu nebo při osteoporóze (řídnutí kostí). Při jiných patologických stavech může docházet k ukládání vápníku v nežádoucích množstvích nebo oblastech, což vede např. k heterotopické kalcifikaci, osteoarthritidě, ledvinovým nebo močovým kamenům, ateroskleróze a k Pagetově chorobě, která je kombinací abnormálně vysoké kostní resorpce s následným abnormálním ukládáním vápníku.

Alendronát, trihydrogensodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutiliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, je látkou, využívanou k potlačení kostní resorpce při kostních onemocněních včetně osteoporózy a je popsána, pokud jde o prostředek, způsob použití a syntézu, spolu s dalšími farmaceuticky přijatelnými solemi, v US patentech 4 922 007 a 5 019 651 (oba patřící firmě Měrek).

Existují situace, kdy např. stárnoucí žena podstupuje léčbu osteoporózy alendronátem, neboje považována za ohroženou vývojem osteoporózy a ve stejnou dobu má potíže s polykáním.

Alendronát je však všem pacientům běžně podáván orálně ve formě tablet. Dostupnost pouze pevné orální dávkovači formy je nevýhodou pro některé pacienty, kteří nejsou schopni tablety snadno polykat. Tito pacienti mohou představovat význačné procento z množství pacientů, užívajících alendronát, neboť léčivo je zamýšleno rovněž pro populaci stárnoucích ženských pacientek.

V takových případech jek optimální léčbě této populace starších pacientek žádoucích uplatnění účinné terapie zlepšeným orálním prostředkem, napomáhajícím překonat problém obtížného polykání.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kostního úbytku u pacientů, kteří mají obtíže s polykáním, který obsahuje 0,0005 až 0,5 g alendronátu na gram prostředku ve farmaceutickém nosiči, pufr v množství, zajišťujícím udržení hodnoty pH v prostředku v rozmezí od 2 do 8, a komplexační činidlo k prevenci srážení alendronátu ve vodném roztoku v množství 0,0005 až 0,1 % hmotnostních, vztaženo na prostředek jako celek. Kapalný prostředek může být ve formě sirupu, vodného roztoku nebo ve formě prášku pro rekonstituci ve vodě.

- 1 CZ 285860 B6

Orální kapalný farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje alendronát v kapalné farmaceuticky přijatelné nosné látce, například v přečištěné vodě, pufr, například citrátový, k zajištění pH mezi 2 a 8, s výhodou mezi 4 a 6, a komplexační činidlo, například citrát nebo EDTA k inhibování srážení alendronátu ve vodném médiu. Vynález poskytuje rovněž výše uvedený vodný roztok, který obsahuje vysokou koncentraci cukru, vytvářející sirup, který lze rovněž dochutit, aby byl žádoucí na trhu.

Poskytován je také farmaceutický prostředek, zahrnující prášek pro rekonstituci, tj. nové naředění (k získání původního přípravku), obsahující farmaceuticky účinné množství alendronátu ve farmaceuticky přijatelné suché pomocné látce, dále v přítomnosti pufru, např. citrátového, a komplexačního činidla, přičemž je uvedený prášek schopný rozpouštět se ve vodě.

Roztoky alendronátu k orálnímu podávání, ve formě sirupu, vodného roztoku, nebo znovu naředěné (rekonstituované) vodné roztoky prášku poskytují výhody snadného podávání, zvýšené přijatelnosti pro pacienty, mající obtíže spolykáním pevných orálních dávkovačích forem. Prášky k opětnému naředění nabízejí také další výhodu minimalizace prostoru pro skladování v pečovatelských domech, lékárnách, nemocnicích a velkoobchodech. Výhodou těchto prostředků je i umožnění titrace dávky, pokud by to bylo žádoucí.

Metoda, využívající osteogenně účinné množství alendronátu k inhibici kostní resorpce, může být v případě potřeby takového postupu použita k humání léčbě, zejména žen po menopauze. Potřeba takového postupu vzniká místně v oblastech fraktury kosti, nesouladu, poškození a podobně. Vzniká rovněž v případech systemického onemocnění kosti, jako při osteoporóze, osteoarthritis, Pagetově chorobě, osteomalacii (měknutí kostí), mnohočetné myelomatidě a jiných formách rakoviny kostí, při steroidní terapii a na věku závislém úbytku kostní hmoty.

Výraz „inhibice kostní resorpce“, jak je zde používán, odpovídá léčbě a prevenci kostního úbytku, zvláště inhibování přechodu existující kosti buď z minerální fáze a/nebo z fáze organického matrixu prostřednictvím přímé nebo nepřímé změny tvorby osteoklastů (buněk, odbourávajících kostní tkáň) nebo jejich aktivity. Výraz „inhibice kostní resorpce“, jak je zde používán, se tedy týká činidel, která zabraňují kostnímu úbytku přímou nebo nepřímou změnou tvorby osteoklastů či jejich aktivity a která mohou zvýšit u populací léčených pacientů kostní hmotu.

Výraz „osteogenně účinný“, jak je zde používán, znamená takové množství, které ovlivňuje obrat ve zralé kosti. Tak, jak se zde používá, znamená osteogenně účinná dávka také dávku „farmaceuticky účinnou“.

Výraz „léčba“ nebo „léčení“ by měl, jak je zde používán, znamenat (1) poskytnutí subjektu množství alendronátu, které dostačuje k profylaktickému působení pro prevenci rozvoje stavu oslabení a/nebo závadného stavu; a/nebo (2) poskytnutí subjektu dostatečné množství alendronátu ke zmírnění nebo odstranění chorobného stavu a/nebo příznaků stavu nemoci, oslabení a/nebo závadného stavu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu s obsahem alendronátu k podávání budou obecně obsahovat kromě farmaceuticky přijatelné pomocné látky v osteogenně účinné množství alendronátu k podpoře kostního růstu. Směsi pro práškovou formu jsou výhodně připravovány spolu se suchými inertními nosiči, jako jsou cukry včetně sacharózy a laktózy, škrob a jeho deriváty, celulóza a její deriváty, gumy, mastné kyseliny ajejich soli.

Vhodnými tekutými pomocnými látkami a/nebo nosiči pro tekuté prostředky jsou přečištěná voda a solný roztok.

Jinými vhodnými pomocnými činidly a přídavnými látkami jsou:

-2CZ 285860 Β6 rozpouštědla ethanol glycerol propylenglykol, stabilizační činidla

EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), konzervační látky benzoát sodný kyselina sorbová methyl-p-hydroxybenzoát propyl-p-hydroxybenzoát, pufrační činidla kyselina citronová/citrát sodný hydrogentartrát draselný hydrogentartrát sodný hydrogenftalát draselný hydrogenftalát sodný dihydrogenfosfát draselný hydrogenfosfát sodný, dochucovací činidla sacharin laktóza sacharóza fruktóza sorbit aspartam, viskozitní činidla celulózové deriváty včetně: hydroxymethylcelulózy hydroxypropylcelulózy, barviva

FD&C modř 2

FD&C červeň 33.

Přítomnost pufru je kromě toho nezbytná k udržení vhodného pH v rozmezí od 2 do 8 a lépe od 4 do 6.

Pufrační systém je obecně směs slabé kyseliny sjejí rozpustnou solí, např. citrátu sodného/kyseliny citrónové; nebo sůl dibázické kyseliny s jedním či dvěma kationy, např. hydrogentartrát draselný, hydrogentartrát sodný, hydrogenftalát sodný, hydrogenftalát draselný, dihydrogenfosfát draselný a hydrogenfosfát sodný.

Množství použitého pufřačního systému závisí na (1) požadované hodnotě pH; a (2) na množství alendronátu. Obecně je množství pufru, použitého v prostředku k udržení pH v rozmezí od 2 do 8, dáno molámím poměrem pufru a alendronátu 0,5 až 50 : 1 a obecně je molámí poměr pufru k přítomnému alendronátu v rozmezí 1 až 10.

-3CZ 285860 B6

Vhodným pufrem je soustava citrát sodný/kyselina citrónová v rozmezí od 5 do 50 mg/ml citrátu sodného vůči 1 až 15 mg/ml kyseliny citrónové.

Přítomno je také komplexační činidlo k prevenci vysrážení alendronátu, tvořícího kovové komplexy s rozpuštěnými kovovými ionty, např. Ca, Mg, Fe, Al, Ba, které se mohou vyluhovat ze skleněných zásobníků nebo gumových zátek, nebo mohou být přítomné v obvyklé vodovodní vodě. Činidlo působí vůči alendronátu jako kompetitivní komplexační činidlo a vytváří rozpustný kovový komplex, zatímco alendronát obecně vytváří nerozpustný kovový komplex. Komplexační činidla zahrnují citrátový pufr, působící jako pufračně-komplexační činidlo, jeho sloučeninu EDTA. Pokud je použita EDTA, tedy v množství 0,005-0,1 hmotn. % prostředku; tj. 0,005 -2 díly EDTA na 1 díl hmotnosti alendronátu a s výhodou asi 0,01 hmotn. % směsi. Přednost se dává použití samotného citrátového pufru.

Příklady provedení vynálezu

Příklady tří dávkovačích forem alendronátu jsou: (použitá procenta jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak)

Vodní roztok k orálnímu podávání

Objemová hmotnost alendronátu je rozpuštěna ve vodě či vhodných přídavných rozpouštědlech k dosažení požadované koncentrace. Podle požadavků jsou přidána přichucovací činidla, barviva, viskozitní činidla, konzervační látky, stabilizační činidla a pufrační činidla. Roztok je naplněn do jednodávkových nebo vícedávkových balení.

Vodný roztok se používá tak jak je, přímo z lahvičky.

Obecný prostředek alendronát citrát sodný kyselina citrónová přečištěná voda

0,5 -10,0 mg 5 - 50 mg 1 - 15 mg do 1 ml.

Doplňková činidla, jako jsou přídavná rozpouštědla, přichucovací činidla, konzervační látky, stabilizační a pufrační činidla mohou být také specificky začleněna do prostředku, jako je následující:

Specifický prostředek

alendronát	0,5 -10,0 mg
citrát sodný	5 - 50 mg
kyselina citrónová	1 -15 mg
příchuť „divoká třešeň“ (prášek/	10-200 mg
FCD červeň č. 33^b	0,1 -1,0 mg
kyselina sorbová	0,05 - 0,2 %
sacharin^c	1 -100 mg
propylenglykol	5-20%
přečištěná voda	do 1 ml

^a použít lze i jiné příchutě něž „divokou třešeň“, ^b použít lze i jiná barviva než FDC č. 33, odpovídající jiným příchutím, ' k doslazení lze použít i sacharózu nebo aspartam.

-4CZ 285860 B6

Sirup pro orální podávání

Objemová hmotnost alendronátu je začleněna do roztoku sacharózy (10-85%) k získání požadované koncentrace. Podle požadavků jsou přidána doplňková činidla, jako glycerin, sorbit, příchutě, barviva, viskozitní činidla, konzervační látky, stabilizační činidla a pufrační činidla. Konečný roztok je plněn do jedno- nebo vícedávkových balení.

Sirup může být používán sám o sobě přímo z lahve, nebo může být přidáván k malému množství vodovodní vody pro usnadnění polykání.

Obecný prostředek alendronát citrát sodný kyselina citrónová sacharóza přečištěná voda

0,5 -10,0 mg

- 50 mg

- 15 mg 10-85% do 1 ml.

Specificky mohou být do prostředku, jako je níže uvedený, rovněž začleněna doplňková činidla, jako glycerin, sorbit, příchutě, barviva, konzervační látky, stabilizační činidla a pufrační činidla:

Specifický prostředek

0,5 -10,0 mg 5 - 50 mg 1 -15 mg 5-25% 10-40% 10-40% alendroát citrát sodný kyselina citrónová glycerin sacharóza sorbit příchuť „divoká třešeň“ (prášek)³ 10 - 200 mg FDC červeň č. 33^b 0,1-1,0 mg kyselina sorbová 0,05 - 0,2 % přečištěná voda do 1 ml ³ použít lze i jiné příchutě než „divoká třešeň“, ^b použít lze i jiná barviva nebo FDC č. 33, odpovídající jiným příchutím.

Prášek pro rekonstituci (tj. naředění k získání původního přípravku)

Objemová hmotnost alendronátu je promíchána do homogenity sjedním nebo svíce z následujících činidel: přichucovacích činidel, barviv, konzervačních látek, stabilizačních látek, a specificky s pufračním činidlem. Práškovitá směs je potom plněna do vícedávkových zásobníků nebo do jednodávkových balení.

Prášek může být znovu naředěn běžnou vodou z vodovodu k opětovnému získání alendronátu ve vodném roztoku.

Práškovitý prostředek pro rekonstituci alendronát sacharóza citrát sodný kyselina citrónová množství na jednodávkový zásobník^d2 - 50 mg 100-1000 mg 25 - 500 mg 5 - 500 mg

-5CZ 285860 B6 ^d Zásobníkem může být láhev (do níž lze přidat vodu), nebo sáčkové balení. Jinou možností je podávání prostředku jako celku objemové hmotnosti ve vícedávkovém zásobníku.

Přesné dávkování se bude nezbytně měnit v závislosti na věku, hmotnosti, pohlaví a stavu subjektu, povaze a závažnosti poruchy, která má být léčena a podobně; přesné účinné množství tedy nelze stanovit předem a bude určeno lékařem, poskytujícím péči. Vhodná množství mohou být ovšem stanovena rutinnými pokusy na zvířecích modelech. V obecných údajích činí účinná dávka alendronátu ve kterémkoli z orálních kapalných prostředků přibližně 1,5 až 3000 pg/kg tělesné hmotnosti a lépe asi 10 pg/kg až 200 pg/kg tělesné hmotnosti.

Metody a prostředky podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu zlomenin kostí, poruch a obtíží, vyplývajících z patologických stavů osteoporózy, osteoartrózy, Pagetovy choroby, osteohalisterézy, měknutí kostí, kostního úbytku, způsobeného mnohočetnými myelomy a jinými formami rakoviny, kostního úbytku, způsobeného vedlejšími účinky jiných typů léčby (jako je steroidní léčba) a úbytku kostní hmoty, podmíněného věkem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci kostního úbytku, vyznačující se t í m, že obsahuje alendronát v množství 0,0005 až 0,5 g na gram prostředku ve farmaceuticky přijatelném nosiči, pufr v množství, zajišťujícím udržení hodnoty pH prostředku v rozmezí od 2 do 8, a komplexační činidlo k prevenci srážení alendronátu ve vodném roztoku v množství 0,0005 až 0,1 % hmotnostních, vztaženo na prostředek jako celek.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě kapaliny.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněnou kapalinou je sirup.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že zmíněnou kapalinou je vodný roztok.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě prášku pro rekonstituci.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je rozpuštěn ve vodě.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněná farmaceuticky přijatelná pomocná látka je vyčištěná voda.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že zmíněný pufr je soustava citrát sodný/kyselina citrónová, hydrogentartrát draselný, hydrogentartrát sodný, dihydrogenfosfát draselný a hydrogenfosfát sodný.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že zmíněný pufr je přítomný v poměru molámích množství pufru a alendronátu 0,5 : 1 až 50 : 1.

-6CZ 285860 B6
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným komplexačním činidlem je EDTA.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že zmíněná EDTA je přítomna v poměru 0,005:1 až 2:1, vyjádřeném v hmotnostních dílech vůči hmotnostním dílům alendronátu.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená hodnota pH je v rozmezí 4 až 6.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává ze složek:

alendronát kyselina citrónová citrát sodný sacharóza vyčištěná voda

0,5 až 10,0 mg

1 až 15 mg

5 až 50 mg

10 až 85 % do 1 ml, který je ve formě sirupu, kde procenta jsou hmotnostní, vztažená na celkový prostředek.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že sestává ze složek:

alendronát kyselina citrónová citrát sodný glycerin sacharóza sorbit příchuť „divoká třešeň“ (prášek) FDC červeň č. 33 kyselina sorbová vyčištěná voda

0,5 až 10,0 mg 1 až 15 mg 5 až 50 mg

5 až 25 %

10 až 40% 10 až 40%

10 až 200 mg 0,1 až 1,0 mg 0,05 až 0,2 % do 1 ml, který je ve formě sirupu, kde procenta jsou hmotnostní, vztažená na prostředek jako celek.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává ze složek:

alendronát citrát sodný kyselina citrónová vyčištěná voda

0,5 až 10,0 mg 5 až 50 mg

1 ž 15 mg do 1 ml, který je ve formě vodného roztoku.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že sestává ze složek:

alendronát citrát sodný kyselina citrónová

0,5 až 10,0 mg

5 až 50 mg

1 až 15 mg příchuť „divoká třešeň“ (prášek) FDC červeň č. 33 kyselina sorbová sacharin propylenglykol vyčištěná voda

10 až 200 mg 0,1 až 1,0 mg 0,05 až 0,2 %

1 až 100 mg

5 až 20 % do 1 ml, kde procenta jsou hmotnostní, vztažená na prostředek, jako celek.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sestává z:

alendronát 2 až 50 mg sacharóza 100 až 1000 mg citrát sodný 25 až 500 mg kyselina citrónová 5 až 500 mg, kterýje ve formě prášku pro rekonstituci.

Konec dokumentu