EA001213B1 - Композиции жидкого алендроната - Google Patents

Abstract

Жидкая композиция алендроновой кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, имеет достаточные буферные свойства так, что рН композиции равняется 4-7,5 и 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н HCl от 1 до, по крайней мере, 3, предпочтительно до 4.

Description

Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим рецептурам алендроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и, в частности, к рецептурам, содержащим буфер, который может контролировать желудочный рН.

Предпосылки изобретения

Алендронат натрия (тригидрат однонатриевой соли 4-амино-1-гидрокси-бутилиден1,1-бисфосфоновой кислоты) был одобрен различными контролирующими органами, включая Министерство США по Пище и Лекарствам в качестве препарата для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. Продаваемая в настоящее время рецептура представляет собой таблетку, и пациента инструктируют принимать таблетку утром, запивая полным стаканом воды, по крайней мере, за полчаса перед едой или питьем.

Многие люди страдают от изжоги, часто из-за обратного тока желудочной кислоты в пищевод. Это может вызвать ощущение жжения. Существует связь между числом пациентов, которым необходима терапия алендронатом и которые испытывают изжогу или сходные симптомы.

Поэтому желательным было бы разработать рецептуру, которая позволила бы орально принимать бисфосфонат, как например алендронат натрия, и которая имела бы дополнительное преимущество облегчения симптомов изжоги.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, включающей в себя: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что:

A) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 (рН приблизительно 1) до рН, по крайней мере, 3; и необязательно, один или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, приготовленную смешиванием вышеупомянутых активных ингредиентов, буфера и необязательного вещества (или веществ).

Тип буфера, который может быть использован в настоящей рецептуре, не является кри тичным, поскольку его буферная способность такова, что относительно небольшой объем может увеличить рН кислотного раствора в достаточной степени. Примеры буферных систем включают системы, выбранные из группы, состоящей из цитрата, тартрата, фурмарата, фосфата, ацетата и их смесей. Как правило, от 0,2 до 3 г соли или свободной кислоты и основания будут использованы, чтобы приготовить состав буферной соли (на 15 мл дозировки). В общем, 15 мл дозировки рецептуры по настоящему изобретению будет содержать от 0,2 до 3 г, по крайней мере, одной из следующих солей: двунатрий фосфата, тринатрий цитрата дигидратированного, двунатрий тартрата дигидратированного, или двунатрий формиата. Например, полезная буферная система представляет собой цитратный буфер, включающий в себя безводную лимонную кислоту и тринатрий цитрат дигидратированный, которые присутствуют в молярной пропорции примерно 1:1-350, предпочтительно 1:50-150 и более предпочтительно примерно 1:81.

В дополнение к упомянутым буферам могут быть использованы различные основания, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония и тому подобные, для дополнительного регулирования буферной системы.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой обеспечение буферной среды для активного ингредиента алендроновой кислоты так, что пока он находится ίη νίνο, он бы не подвергался действию рН менее чем примерно 3,0, предпочтительно примерно 3,5 и более предпочтительно примерно 4,0. Таким образом, настоящее изобретение также включает способ ингибирования резорбции кости, включающий в себя назначение пациенту фармацевтической рецептуры, включающей в себя алендроновую кислоту и буфер так, что алендроновая кислота не подвергалась бы действию желудочно-кишечной среды, которая имеет рН ниже примерно 3,0. Считается, что биологическая доступность активного ингредиента увеличивается при рН, которое больше чем примерно 3,0.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой водную жидкую фармацевтическую композицию, которая перед смешиванием включает в себя: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что:

A) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно, один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой водную жидкую фармацевтическую композицию, приготовленную объединением алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и достаточного количества буфера так, что

A) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН по крайней мере 3; и необязательно, одного или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам приготовления водного жидкого фармацевтического состава, включающим в себя стадию соединения алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; достаточного количества буфера так, что

A) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно, одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

Использованный во всем описании и пунктах формулы изобретения термин «алендроновая кислота» включает имеющие отношение формы бисфосфоновой кислоты, фармацевтически приемлемые солевые формы и их равновесные смеси. Он включает кристаллические, кристаллогидратные и аморфные формы алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей. Он специфически включает алендронат натрия и его гидрат, также известный как тригидратированный алендронат мононатрия.

«Фармацевтически приемлемые солевые формы» означает такие формы, которые обычно используют в фармацевтических рецептурах, как, например, соли щелочных металлов (Ыа⁺, Са²⁺, К⁺ и Мд²⁴) органических оснований (таких как Ν-метилглюкамин) и аминокислот (таких как лизин).

Способы получения алендроновой кислоты и тригидрата алендроната натрия известны из уровня техники. В частности, способы приготовления алендроновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей можно найти в патентах США 4,922,007; 5,019,651 и 5,510,517, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки.

Концентрация алендроновой кислоты или алендроната натрия или других алендронатных солей в данной рецептуре будет находится в диапазоне от примерно 0,05 до 2 мг/мл по алендроновой кислоте и предпочтительно примерно от 0,1 до 0,9 мг/мл по алендроновой кислоте.

Особенно полезные концентрации равны 0,13, 0,33 и 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте, в то время как одна столовая ложка (приблизительно 15 мл) такого раствора соответствовала бы дозе приблизительно 2, 5 и 10 мг соответственно по алендроновой кислоте. Это смешивают с водой (приблизительно 60-200 мл) и принимают внутрь. Наоборот, если считаются желательными более значительные ежедневные дозы, как например, 20 мг по алендроновой кислоте, пациент может смешать две столовые ложки (приблизительно 30 мл) раствора, которые обеспечивают дозу в 10 мг по алендроновой кислоте на одну столовую ложку в воде. Представляется, что разбавленный раствор будет приниматься один раз в день, но могут быть обеспечены дополнительные дозировки, если это желательно; или, наоборот, могут быть обеспечены дозировки менее чем один раз в день.

В альтернативном способе дозирования рецептура, которая может содержать воду, не разбавлена водой перед тем как пациент примет ее внутрь. В этом воплощении пациент глотает только небольшое количество жидкости (приблизительно 15 мл).

Рецептура настоящего изобретения имеет много отчетливых преимуществ. Предпочтительная рецептура поставляется в виде концентрата, что дает удобство производителю и фармацевту. Например, месячный запас (содержащий, например, 31 столовую ложку дозировок) равен только приблизительно одной пинте жидкости (473 мл). Это позволяет легко обращаться с ней и хранить. Она может быть легко разбавлена пациентом перед приемом внутрь.

Кроме того, жидкая рецептура имеет преимущество в том, что алендронат натрия часто прописывают пожилым пациентам, которые могут испытывать трудность при глотании таблеток или капсул, но могут более легко глотать жидкую рецептуру. Рецептура с жидкой дозировкой также дает возможность включения вещества улучшающего вкус, которое может облегчить прием препарата пациентом. Далее, биологическая доступность активного ингредиента, как оказалось, является увеличенной в настоящей рецептуре, по сравнению с предшествующими имеющимися формами таблеток.

Кроме того, буферный реагент позволяет избежать приема пациентом различных дополнительных антацидных средств для борьбы с обратным током кислоты, изжогой или другими желудочными проблемами.

Включение относительно большого количества буферного раствора является ключевой чертой настоящего изобретения. Количество буфера должно быть достаточным так, что

А) рН рецептуры находится между примерно 3,5 и примерно 5, предпочтительно между примерно 4 и примерно 7 и более предпочтительно между примерно 4 и примерно 5,5; и

В) 15 мл рецептуры может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 (рН примерно 1) до рН, по крайней мере, 3,5 и предпочтительно до 4. рН самой рецептуры является важным, поскольку при рН 3,5-5,5 потенциал дополнительного раздражения желудка является минимальным.

Способность рецептуры служить буфером для примерно 50 мл сильной кислоты является важной потому, что она имеет способность служить буфером для желудочной кислоты. Обратный ток желудочной кислоты в пищевод может вызвать раздражение и даже эрозию пищевода. Как правило, в человеческом организме содержится примерно 50 мл желудочного сока в желудке с рН приблизительно 1. После приема алендронатной рецептуры по настоящему изобретению желудочный сок под действием буфера имеет рН, по крайней мере, 3,5 и предпочтительно до примерно 4. Было обнаружено, что в животных моделях в соответствии с настоящим изобретением, что смесь алендроната натрия и желудочной кислоты при рН, по крайней мере, 3,5 не является раздражающей по отношению к тканям пищевода. Таким образом, если пациент испытывает обратный ток, то раздражение пищевода не будет происходить.

Консерванты, которые могут быть использованы для обеспечения многократной дозировки, могут являться любыми известными фармакологически принятыми консервантами, которые являются активными в жидкости, имеющей рН, равное 3,5-7,5, и которые не реагируют необратимо с активным ингредиентом. Они должны быть использованы при их обычных концентрациях. Предпочтительные консерванты включают бензоат натрия, сорбат калия, бензиловый спирт, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, подобные соединения и их смеси. При типичном воплощении бензоат натрия используют при концентрации 1,0-2,0 мг/мл.

Может оказаться желательным включение веществ, улучшающих вкус, таких как подсластители и красители, хотя их включение в рецептуру не является строго обязательным. Подходящие подсластители включают различные сахара, сорбит, ксилит, сахарозу или тому подобное. Полезная концентрация сорбита или ксилита находится между примерно 100-700 мг/мл и предпочтительно примерно 200-500 мг/мл. Натриевая соль сахарина является другим полезным подслащивающим веществом и может быть использована при концентрации примерно 0,1-1,0 мг/мл и предпочтительно примерно 0,5-0,7 мг/мл. Могут быть использованы также комбинации одного или более подслащивающих веществ.

Дополнительный необязательный ингредиент представляет собой ароматизатор. Ароматизаторы, которые, как было обнаружено, являются подходящими (с точки зрения чистоты рецептуры) включают Апельсин # 782 (Уйщша

Эагс). ТиШ-РгиШ (РегтешсЬ/51.880-СЕ), Искусственную Ягоду #491 (Регтешсй) и Искусственную Клубнику (Регтешсй/57.883-С). Другие ароматизаторы включают, но не ограничиваются, натуральный и искусственный апельсин, клубнику, все цитрусовые ароматизаторы, томат, яблоко и тутти-фрутти. Типичные концентрации равны 10-50 мг/мл, в особенности примерно 10 мг/мл.

Следующие не ограничивающие примеры представлены, чтобы лучше иллюстрировать настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1.

Тригидрат алендроната монона-
трия	0,87* мг
Бензоат натрия	1,3 мг
Апельсиновый ароматизатор
(νίΓβίηία Иаге #792)	10 мг
Дигидратированный цитрат на-
трия	100 мг
Лимонная кислота безводная	0,45 мг
Ксилит	250 мг
Очищенная вода	До 1 мл
Общая концентрация цитрата	(М) равна

0,50 М. рН рецептуры равно 4,8. Когда 15 мл рецептуры добавляют к 50 мл 0,1 н НС1, рН равно 4,04.

* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты.

ПРИМЕР 2.

Тригидрат алендроната моно-
натрия	0,87* мг
Бензоат натрия	1,3 мг
Сорбат калия	1,3 мг
Ксилит	400 мг
Дигидратированный цитрат
натрия	100 мг
Лимонная кислота безводная	0,45 мг
Ароматизатор	10 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты.
ПРИМЕР 3.
Тригидрат алендроната моно-
натрия	0,87* мг
Сорбат калия	1, 3 мг
Ксилит	400 мг
Дигидратированный цитрат
натрия	100 мг
Лимонная кислота безводная	0,45 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты.
ПРИМЕР 4.
Тригидрат алендроната моно-
натрия	0,87* мг
Дигидратированный цитрат
натрия	100 мг
Лимонная кислота безводная	0,45 мг
Ксилит	400 мг
Очищенная вода	До 1 мл

* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты.

ПРИМЕР 5.
Тригидрат алендроната мо-
нонатрия	0,87* мг
Винная кислота, ΝΕ	75 мг
Гидроксид натрия гранулы,
ΝΡ	38,5 мг
Ксилит	400 мг
Бензоат натрия ΝΡ	1,3 мг
Ароматизатор Ν&Α #782
апельсиновый	10 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты. ПРИМЕР 6. Тригидрат алендроната монона-
трия	0,87* мг
Винная кислота, ΝΓ	70 мг
Гидроксид натрия гранулы. ΝΓ	36 мг
Ксилит	400 мг
Бензоат натрия, ΝΕ	1,3 мг
Ароматизатор Ν&Α #782 апель-
синовый	10 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты. ПРИМЕР 7.
Алендронат натрия	0,87* мг
Винная кислота, ΝΓ	75 мг
Гидроксид натрия гранулы, ΝΕ	38,5 мг
Ксилит	50 мг
Натриевая соль сахарина	0,7 мг
Метилпарабен натрия	1,3 мг
Ароматизатор Ν&Α #782 апель-
синовый	10 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты. ПРИМЕР 8.
Алендронат натрия	0,87* мг
Лимонная кислота	70,59 мг
Цитрат натрия	0,57 мг
Ксилит	50 мг
Натриевая соль сахарина	0,5 мг
Ароматизатор Ν&Α #782 апель-
синовый	10,0 мг
Очищенная вода	До 1 мл
* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой
кислоты. ПРИМЕР 9.
Αлендронат натрия	0,87*мг
Винная кислота, ΝΕ	75 мг
Г идроксид натрия гранулы, ΝΕ	38,5 мг
Натриевая соль сахарина	0,7 мг
Метилпарабен натрия	1,3 мг
Ароматизатор Ν&Α #782 апель-
синовый	10,0 мг
Очищенная вода	До 1 мл

* Соответствует 0,67 мг/мл алендроновой кислоты.

Claims (17)

1. Водная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что

A) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей их консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

2. Композиция по п.1, где буфер представляет собой буферную систему лимонная кислота/цитрат натрия или винная кислота/тартрат натрия.

3. Композиция по п.2, где концентрация тригидрата алендроната мононатрия равна 0,10,9 мг/мл по алендроновой кислоте.

4. Композиция по п.3, где концентрация тригидрата алендроната мононатрия равна 0,133 или 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте.

5. Композиция по п.2, где концентрация присутствующих лимонной кислоты и цитрата натрия равна 0,06-0,65 М, рН рецептуры равно 3,5-7,5 и рН 50 мл 0,1 н НС1, когда добавляют 15 мл рецептуры, превышает рН 3.

6. Водная жидкая фармацевтическая композиция, включающая в себя, мг/мл:

Тригидрат алендроната мононатрия (по алендроновой кислоте) 0,2-0,9

Бензоат натрия 1,0-2,0

Дигидратированный цитрат натрия 75-125

Лимонную кислоту безводную 0,3-40

Ксилит 100-640 где концентрация лимонной кислоты и цитрата натрия, присутствующих в настоящем изобретении, равна 0,06-0,65 М, рН композиции равно 3,5-7,5 и рН 50 мл 0,1 н НС1 равно более рН 3, когда добавлено 15 мл данной рецептуры.

7. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.6, включающая в себя, мг/мл:

Тригидрат алендроната моно- натрия (по алендроновой ки- слоте) 0,1 -0,9 Бензоат натрия 1,0-2,0 Сорбат калия 1,0-2,0 Ксилит 400 Искусственный ароматизатор 5-50 Дигидратированный цитрат натрия 75-125 Лимонную кислоту безводную 0,3-40

8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой тригидрат алендроната мононатрия присутствует в количестве от 0,33 до 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте.

9. Водная жидкая фармацевтическая рецептура, включающая в себя, мг/мл:

Тригидрат алендроната мононатрия (по алендроновой кислоте) 0,1-0,9

Винную кислоту, ΝΓ 70-140

Гидроксид натрия гранулы. ΝΓ36-72

Ксилит 100-640

Бензоат натрия, ΝΓ0-3

Ароматизатор Ν&Α #782 апельсиновый0-100

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где тригидрат алендроната мононатрия присутствует в концентрации от 0,13 до 0,67 мг/мл по алендроновой кислоте.

11. Фармацевтическая композиция по п.2, где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 50 мг/мл.

12. Фармацевтическая композиция по п.8, где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 75 мг/мл.

13. Фармацевтическая композиция по п.8, где суммарное общее количество присутствующих в композиции лимонной кислоты и цитрата натрия равно, по крайней мере, примерно 100 мг/мл.

14. Способ ингибирования резорбции кости, включающий введение водной жидкой композиции алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли и буфера так, что алендроновая кислота не подвергается действию желудочно-кишечной среды, которая имеет рН ниже примерно 3,5.

15. Водная жидкая фармацевтическая композиция перед смешиванием, содержащая: алендроновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; достаточное количество буфера так, что

A) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно один или более дополнительных реагентов, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

16. Водная жидкая фармацевтическая композиция, приготовленная соединением алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; достаточного количества буфера так, что

A) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.

17. Способ приготовления водной жидкой фармацевтической композиции, включающий в себя стадию соединения алендроновой кислоты или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента; и достаточного количества буфера так, что

A) рН композиции находится между примерно 3,5 и примерно 7,5; и

B) 15 мл композиции может увеличить рН 50 мл 0,1 н НС1 до рН, по крайней мере, 3; и необязательно одного или более дополнительных веществ, выбранных из группы, состоящей из консервантов, ароматизаторов, красителей и подсластителей.