PL177090B1

PL177090B1 - Nowe pochodne aspartamu, środek słodzący i sposób wytwarzania nowych pochodnych aspartamu

Info

Publication number: PL177090B1
Application number: PL93306841A
Authority: PL
Inventors: Claude Nofre; Jean-Marie Tinti
Original assignee: Claude Nofre; Tinti Jean Marie
Priority date: 1992-11-12
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1999-09-30
Also published as: FR2697844A1; BG61609B1; NO945090L; ES2091114T3; FI945451A0; NO309862B1; HU218158B; NO945090D0; AU664663B2; IL107551A0; US5480668A; TW260673B; JPH08503206A; RU2107071C1; WO1994011391A1; ATE138935T1; PL306841A1; FI945451A; EE03194B1; LTIP1457A

Abstract

1. Nowe pochodne aspartamu o wzorze ogólnym: w którym podstawnik R jest wybrany z grupy obejmujacej: CH3 (CH2 )2 CH2 , (CH3 )2 CHCH2 , (CH3 )2 CHCH2 CH2, CH3 CH2 CH(CH3 )CH2 , (CH3 CH2 )2 CHCH2 , (CH3 )3 CCH2 CH2 , cykloheksyl, cy kloheptyl, cyklooktyl, cyklopentylometyl, cyklo heksylometyl, 3-fenylopropyl, 3-metylo-3-fenylo- propyl, 3,3-dimetylocyklopentyl, 3-metylocyklohe ksyl, 3,3,5,5-tetrametylocykloheksyl, 2-hydroksy cykloheksyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)pro pyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1 -metylopropyl i 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1 -metylo-2-pro penyl; podstawnik X jest wybrany sposród grup CH3 , CH2 CH3 , CH(CH3 )2 , CH2 CH2 CH3 i C(CH3 )3; Z oznacza atom wodoru lub grupe OH; oraz dopu- szczalne fizjologicznie sole tych zwiazków. Fig. 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, będące pochodnymi aspartamu, środek słodzący oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych aspartamu.

Nowe związki według wynalazku majązastosowanie zwłaszcza do słodzenia różnych produktów, w szczególności napojów, produktów żywnościowych, wyrobów cukierniczych, wyrobów ciastkarskich, gum do żucia, produktów higienicznych oraz wyrobów toaletowych, jak również produktów kosmetycznych, farmaceutycznych i weterynaryjnych.

177 090

Wiadomo jest, że aby środek słodzący był użyteczny w skali przemysłowej, powinien posiadać zjednej strony wysokąsiłę słodzącą, pozwalaj ącąna zmniejszenie kosztówjego stosowania, a z drugiej strony zadowalającą trwałość, to znaczy trwałość w warunkach stosowania.

Obecnie wśród środków słodzących dostępnych w handlu najszerzej stosowana jest pochodna dipeptydowa, ester L-metylowy N-L-α-asparaginylo-L-fenyloalaniny, znany pod nazwą aspartam, przedstawiony poniższym wzorem:

COOCH-, ( J

I

CO-NHe^C oH .’ I

Η₂Ν^-=Η ćh₂

znany z opisu patentowego USA nr 3492131. Jedną z zalet tego związku jest jego budowa chemiczna na bazie dwóch aminokwasów naturalnych, kwasu L-asparaginowego i L-fenyloalaniny. Siła słodząca tego związkujest relatywnie słaba ijest w przeliczeniu na tę samąmasę 120 do 180 razy większa od siły słodzącej sacharozy. Mimo doskonałych cech organoleptycznych główną wadą tego związku jest to, że jest drogi w stosunku do relatywnie niskiej intensywności słodzenia oraz posiada niską trwałość w niektórych warunkach stosowania środków słodzących, szczególnie w środowisku obojętnym, co ogranicza pole jego zastosowań przemysłowych.

W konsekwencji konieczne okazało się dla przemysłu spożywczego posiadanie w dyspozycji nowego środka słodzącego o podwyższonej sile słodzącej, co zmniejszyłoby jego koszt, który byłby przy tym co najmniej równie trwały a nawet trwalszy niż aspartam, szczególnie w środowisku obojętnym. Dotychczas zsyntetyzowano zatem wiele słodkich dipeptydów lub analogów dipeptydo wych (patrz na przykład J.M.Janusz, w „Progress in Sweeteners, Ed. T.H. Grenby, Elsevier, London, 1989, strony 1-46), ale do tej pory żaden z nich, poza aspartamem, nie spełniał podstawowych wymagań stawianych środkom słodzącym, to jest doskonałych cech organoleptycznych, siły słodzącej wystarczająco zwiększonej dla zmniejszenia kosztów zastosowania, wystarczającej trwałości.

U podstaw wynalazku leży nieoczekiwane stwierdzenie, że siłę słodzącąaspartamu można znacznie zwiększyć przez związanie z wolną grupą aminową aspartamu niektórych rodników, mianowicie odpowiednio wybranych rodników węglowodorowych; siła słodząca aspartamu może być jeszcze zwielokrotniona aż do 80 razy, przy tym intensywność słodząca zmienia się zależnie od rodzaju rodnika R.

Podobne wyniki obserwowano z estrami etylowym, izopropylowym, propylowym i tert-butylowym N-L-α -asparaginylo-L-fenyloalaniny (patent USA 3492131) i z estrem 1-metylowym N-L-α-asparaginylo-L-tyrozyny (patent USA 3475403).

W pierwszym aspekcie istotą wynalazku są nowe związki o wzorze:

coox i

I

177 090 w którym podstawnik R jest wybrany z grup: CH^CH^CIty, (CH3)₂CHCH2, (CH3)₂CHCH₂CH₂, CH3CH2CH(CH3)CH2, (CH3CH2)2CHCH2, (CH3)3CCH2CH2, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 3-fenylopropyl, 3-metylo-3fenylopropyl, 3,3-dimetylocyklopentyl, 3-metylocykloheksyl, 3,3,5,5-tetrametylocykloheksyl, 2-hydroksycykloheksyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)propyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-metylopropyl i 3-(4-hydroksy-3metoksyfenylo)-1-metylo-2-propenyl; podstawnik X jest wybrany spośród grup CH3, CH₂CH₃, CH(CH3)₂, Ch₂CH2CH3 i C(CH3)3; Z oznacza atom wodoru lub grupę OH; oraz dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków.

N-Podstawione pochodne aspartamu posiadające podwyższoną siłę słodzącą były już opisane w stanie techniki. Tak więc w dokumencie EP 107597 (US 4645678) opisano N-fenylokarbamoilowe i N-fenylotiokarbamoilowe pochodne aspartamu, których siła słodząca może być równa aż 55000-krotnej sile słodzącej sacharozy. Jednakże między tymi grupami N-fenylokarbamoilowymi lub N-fenylotiokarbamoilowymi a grupami N-węglowodorowymi w związkach według wynalazku nie występuje żadne podobieństwo strukturalne.

Opisano również inne N-podstawione pochodne aspartamu (patrz na przykład J.M. Janusz, cytowane poprzednio), ale chodzi tu także o związki nie posiadające żadnego pokrewieństwa strukturalnego z pochodnymi N-węglowodorowymi według wynalazku.

W istocie w stanie techniki istniało niekorzystne uprzedzenie, które odradzało specjaliście z tej dziedziny techniki aż do czasu obecnego nastawienie się na poszukiwanie N-węglowodorowych pochodnych aspartamu, mogących posiadać podwyższoną siłę słodzącą. Było to również spowodowane tym, że jedyna opisana w literaturze N-węglowodorowa pochodna aspartamu, mianowicie ester 1-metylowy N-[N,N-dimetylo-L-a-asparaginylo]-L-fenyloalaniny o nastę^{pującym wzorze:} COOCH₃ t

opisanajestjako mająca gorzki smak (R.H. Mazur i współpr., J. Am. Chem. Soc., 1969,91, 2684-2691).

Badania przeprowadzone przez wynalazców pozwoliły na stwierdzenie, że właściwości organoleptyczne N-węglowodorowych pochodnych aspartamu są całkowicie nie do przewidzenia i że grupy węglowodorów strukturalnie bardzo bliskich prowadządo pochodnych aspartamu, które mogąbyć zależnie od przypadku słodkie, słodko-gorzkie, gorzkie lub bez smaku. Między innymi w dokumencie EP 338946 (USA 4935517) opisano N-węglowodorowe pochodne kwasów L-asparaginowego (n=1) lub L-glutaminow/ego (n = 2) odpowydające następujrącemu wzorowi ogólnemu:

CO-NH-R’

R-NHoĆ<=aJJ

I <*2)n

COOH w którym rodnik Rjest grupąwęglowodorowąmającąpięć do trzynastu atomów węgla, nasyconą lub nienasyconą, acykliczną, cykliczną lub mieszaną, rodnik R' oznacza grupę 4-cyjanofenylową, 2-cyjanopiiy d-5-ylowąlub 2-cyjanopirymidyn-5-ylową, a n jest równe 1 lub 2.

177 090

Związki według wynalazku różnią się od związków ze stanu techniki tym, że są pochodnymi kwasu L-asparaginowego, zawierają grupę R', nie posiadającą żadnej analogii strukturalnej z grupami zdefiniowanymi w dokumencie EP 338946 i że ich aktywność zależy od wyboru bardzo specyficznych grup N-węglowodorowych.

Badania zależności struktura-aktywność wykonane przez współtwórców wynalazku pozwoliły na stwierdzenie, że najbardziej skuteczne grupy N-węglowodorowe z dokumentu ze stanu techniki EP 338946 prowadzą w kombinacji z aspartamem do związków gorzkich lub słodko-gorzkich. Jest tak w szczególności także z grupąn-heptylową, która w dokumencie ze stanu techniki prowadziła do jednego z najbardziej słodkich związków, ale która w kombinacji z aspartamem dawała związek o bardzo silnym gorzkim posmaku.

Wykazano ponadto, że trwałość związków według wynalazku w warunkach stosowania w preparatach żywnościowych jest bardzo zwiększona w porównaniu z aspartamem. Jest to zaleta tym ważniejsza, że ogranicza stosowanie aspartamu w niektórych środkach żywności z powodu jego niewielkiej trwałości w środowisku zbliżonym do obojętnego, to jest przy pH zbliżonym do 7, które to pH spotyka się często w produktach takich jak produkty mleczne, ciasta i inne preparaty wymagające przyrządzania w wysokiej temperaturze, gumy do żucia, preparaty do pielęgnacji jamy ustnej i zębów.

Badania przyspieszonego starzenia przez długie ogrzewanie w 70°C roztworu wodnego o pH 7 związku według wynalazku, mianowicie estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparaginylo]-L-fenyloalaniny, którego siła słodząca jest 10000 razy wyższa niż sacharozy wykazały, że okres półtrwania wynosi około 6 godzin, podczas gdy okres półtrwania aspartamu w tych samych warunkach wynosi tyko 10 minut, co odpowiada dla związku według wynalazku trwałości 3 6-krotnie wyższej niż aspartamu. Porównywalne rezultaty otrzymano z innymi związkami według wynalazku.

Wykazano również, że trwałość związków według wynalazkujest co najmniej równa, a nawet zwiększona w środowisku kwaśnym o pH bliskim 3, które to pH odpowiada pH napoi gazowanych, które stanowiąjedną z głównych dziedzin zastosowań środków słodzących.

Dzięki ich podwyższonej sile słodzącej inną zaletą związków według wynalazku w zastosowaniach w środkach żywności jest wporównaniu z aspartamem możliwość stosowania bardzo niewielkich ilości składnika czynnego. W konsekwencji przez zastosowanie środka słodzącego według wynalazku w środkach żywności często rozpatrywana obecność niektórych składników aspartamu, mianowicie L-fenyloalaniny i metanolu zostanie znacznie zredukowana. W ten sposób możliwe będzie na przykład zastąpienie 550 mg aspartamu w litrze napoju gazowanego przez około 7 mg estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparaginylo]-L-fenyloalaniny według wynalazku, a także zmniejszenie do około 80 razy ilości L-fenyloalaniny i metanolu, które mogłyby zostać skonsumowane, przy zachowaniu identycznych właściwości organoleptycznych.

Wynalazek pozwala zatem na uzyskanie po raz pierwszy nowych pochodnych N-węglowodorowych aspartamu lubjego analogów, które wykazujądoskonałe właściwości organoleptyczne w połączeniu ze znacznie podwyższoną siłą słodzącą, przewyższającą aż do 10000 razy siłę słodzącą sacharozy w przeliczeniu na tę samąmasę, oraz majątrwałość co najmniej podobną lub znacznie większą w porównaniu z trwałością aspartamu, skutkiem czego jest zwiększenie możliwości zastosowania w środkach żywności.

Szczególnie korzystną postacią realizacji wynalazku jest związek odpowiadający poniższemu wzorowi ogólnemu: COOCH-j

C0-NHee=<:-=3H * I

w którym R ma znaczenie zdefiniowane poprzednio.

177 090

Związkiem odpowiadającym szczególnie korzystnej postaci realizacji wynalazku jest ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparagmylo]-L-fenyloalaniny (związek 6 z tabeli 1) o wzorze:

COOCHCHo C0-NHc=O=3H

I I

CH₃-C-CH₂-CH₂-NHc=>Ć«aH CHCH·,

lub ester 1-metylowy N-[N-[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-propylo]-L-a -asparaginylo]-L-fenyloalaniny (związek 18 z tabeli 1) o wzorze:

COOCHo i 3 ^H0-p ch₃o'

CO-NHc=-Ć^H

I <

t *

-CH₂-CH₂-CH₂-im^b^aR ĆH₂ ćh₃I ²COOH lub ester 1-metylowy N-[N-(3-fenylopropylo)-L-a-asparaginylo]-L-fenyloalaniny (związek 12 z tabeli 1) o wzorze:

cooch₃

CO-NHfc^Ć-oH

ch₂-ch₂-ch₂

CHI

COOH

Związki według wynalazku mogąbyć również przeprowadzone w sole za pomocą dopuszczalnych fizjologicznie kwasów lub zasad nieorganicznych, w wyniku czego zwiększa się ich rozpuszczalność. Korzystnie związki te przeprowadza się w formę chlorowodorku lub soli sodowej, potasowej, amoniowej, wapniowej lub magnezowej.

Zgodnie z drugim aspektem wynalazku zgłoszenie niniejsze obejmuje związki według wynalazku jako środki słodzące, kompozycje słodzące zawierające jako środek słodzący co najmniej jeden związek zdefiniowany poprzednio.

Środki słodzące według wynalazku mogąbyć dodawane do wszystkich produktów jadalnych, którym zamierza się nadać smak słodki, pod warunkiem dodawania ich w proporcjach wystarczających do uzyskania pożądanego poziomu słodyczy. Optymalne stężenie stosowania środka słodzącego zależeć będzie od różnych czynników, takich jak na przykład siła słodząca

177 090 środka słodzącego, warunki przechowywania i stosowania produktów, konkretnych składników produktu oraz żądanego poziomu słodyczy. Każda wykwalifikowana osoba może łatwo ustalić, stosując rutynowe analizy za pomocą zmysłów, optymalną proporcję środka słodzącego, która powinna być zastosowana dla uzyskaniaj adalnego produktu. Środki słodzące według wynalazku będzie się generalnie dodawać do produktów jadalnych w zmiennych proporcjach, zależnie od siły słodzącej związku, od 0,5 mg do 50 mg środka słodzącego na kilogram lub litr produktujadalnego. Produkty skoncentrowane będą zawierały oczywiście większe ilości środka słodzącego i będą następnie rozcieńczane przed zamierzonym zastosowaniem końcowym.

Środki słodzące według wynalazku mogą być dodawane do słodzonych produktów w formie czystej, ale z powodu ich podwyższonej zdolności słodzącej są zwykle mieszane z odpowiednim nośnikiem („carrier) lub wypełniaczem („bulking agent“).

Korzystnie odpowiednie nośniki lub wypełniacze wybiera się z grupy składającej się zpolidekstrozy, amidonu, maltodekstryn, celulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy i innych pochodnych celulozy, alginianu sodu, pektyn, gum, laktozy, maltozy, glukozy, leucyny, gliceryny, mannitolu, sorbitolu, wodorowęglanu sodu, kwasów fosforowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, benzoesowego, sorbowego, propionowego oraz ich soli sodowych, potasowych i wapniowych i ich odpowiedników.

Środki słodzące według wynalazku mogą być w produktach jadalnych stosowane same, jako jedyny środek słodzący lub w kombinacji z innymi środkami słodzącymi, takimi jak sacharoza, syrop kukurydziany, fruktoza, słodkie pochodne lub analogi dipeptydowe (aspartam, alitam), neohesperydyna, dihydrochalkon, uwodorniona izomaltuloza, stewizyd, cukry L, glicyryzyna, ksylitol, sorbitol, mannitol, acesulfam, sacharyna i jej sole sodowa, potasowa, amoniowa i wapniowa, kwas cyklaminowy i jego sole sodowa, potasowa i wapniowa, sukraloza, monellina, taumatyna i ich równoważniki.

Związki według wynalazku mogąbyć otrzymane różnymi metodami już opisanymi w literaturze. Ponadto w trzecim aspekcie wynalazek obejmuje jeden'z korzystnych sposobów otrzymywania związków, który polega na kondensacji związku o wzorze:

ęoox

ze związkiem aldehydowym lub ketonowym, będącym prekursorem grupy R. Iminowy związek pośredni utworzony przez kondensację jest następnie redukowany in situ za pomocą selektywnego czynnika redukującego, jak na przykład cyjanoborowodorek sodowy, co prowadzi bezpośrednio do związków według wynalazku (metoda N-monoalkilowania redukującego, opisana przez Ohfune i współpr., Chemistry Letters, 1984, 441-444).

Otrzymywanie na przykład związku według wynalazku, w którym R jest rodnikiem (CH₃)3CCH₂CH₂ przeprowadza się wychodząc z handlowego prekursora aldehydowego, aldehydu 3,3-dimetylomasłowego o wzorze (CH3)3CCH₂CHO.

Należy zauważyć, ze otrzymywanie związków według wynalazku przeprowadza się bezpośrednio wychodząc z aspartamu lub jego analogów. Jeśli chodzi o pochodne aspartamu to stanowi to szczególnie interesującą cechę, ponieważ aspartam jest produktem handlowym, którego synteza jest obecnie doskonale opanowana.

Oczyszczanie związków według wynalazku, w formie kwasu lub soli, przeprowadza się za pomocą typowych technik, takich jak rekrystalizacja lub chromatografia. Ich struktura i ich czystość

177 090 kontrolowane są za pomocą klasycznych technik (chromatografia cienkowarstwowa, wysokosprawna chromatografia cieczowa, spektrofotometria w podczerwieni, magnetyczny rezonans jądrowy, analiza elementarna).

Sposób realizacji wynalazku oraz jego zalety objaśnią lepiej poniższe przykłady.

Siła słodząca związków opisywanych w przykładach była oceniana przez grupę ośmiu doświadczonych osób. W tym celu związki w postaci roztworów wodnych o różnych stężeniach porównywano w płaszczyźnie smakowej z wzorcowym roztworem sacharozy o stężeniu 2%, 5% lub 10%. Siła słodząca związku, testowana w stosunku do sacharozy odpowiada zatem stosunkowi wagowemu związku i sacharozy przy równej intensywności słodzącej, to jest kiedy rozważa się smak słodki roztworu testowanego związku i roztworu wzorcowego sacharozy, takiej samej intensywności słodzącej dla większości osób.

Trwałość związków według wynalazku i aspartamu mierzono oznaczając za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) ilość produktu pozostającego po przyspieszonym starzeniu w środowisku kwaśnym (bufor fosforanowy o pH 3) lub w środowisku obojętnym (bufor fosforanowy o pH 7) i w temperaturze 70°C. Trwałość tak testowanego związku oceniano za pomocąjego okresu półtrwania (czas odpowiadający degradacji 50% związku).

Przykłady. Przykładowo opisano syntezę estru 1 -metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparaginy lo]-L-fenyloalaniny (związek 6 z tabeli 1) o wzorze:

COOCH₃

CHCH₃ -C-CH₂ -CH₂ -NHfc- Ć -=3H

CH-

Cztery gramy (39,8 mmola) handlowego aldehydu 3,3-dimetylomasłowego dodano do mieszaniny 10,6 g (36,2 mmola) aspartamu i 1,6 g (25,3 mmola) cyjanoborowodorku sodu w 50 cm³metanolu. Roztwór mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość następnie przemywano 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego aż do pH bliskiego obojętnego. Utworzony żywicowaty osad odsączono, wysuszono pod próżnia, po czym rekrystalizowano z mieszaniny etanol-woda (1-1) lub z acetonitrylu. Otrzymano 9 g (wydajność 62%) estru 1-metylowego N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a -asparaginy lo] -L-fenyloalaniny.

Siła słodząca tego związku, przy porównaniu z roztworem sacharozy o stężeniu 2%, 5% i 10%, odpowiada w przybliżeniu, w przeliczeniu na jednakową masę, 10000-krotnej sile słodzącej sacharozy.

Przy porównaniu z aspartamem wodny roztwór tego związku o stężeniu 7 mg/l jest równoważny jeśli idzie o intensywność słodzenia, roztworowi aspartamu o stężeniu 550 mg/l, co odpowiada sile słodzącej wyższej około 80-krotnie od siły słodzącej aspartamu.

Siły słodzące innych przykładowych związków według wynalazku, otrzymanych z aspartamu zgodnie z protokołem eksperymentalnym podobnym do opisanego powyżej, łatwym do przeprowadzenia dla specjalisty, podane zostały w tabeli 1. Siłę słodzącąoceniano w stosunku do roztworu sacharozy o stężeniu 2%.

177 090

Tabela 1

COOCH-, ί ^J «

CO-NH ε=Ό<3Η

I ·

Nr	R	Siła słodząca
1	2	3
1	CH3CH₂CH₂CH₂	400
2	(CH₃)₂CHCH₂	500
3	(CH₃)₂CHCH₂CH2	1300
4	(R,S)-CH₃CH₂CH(CH₃)CH2	900
5	(CH₃CH2)2CHCH2	2000
6	(CH₃)3CCH₂CH2	10000
7	cykloheksyl	800
8	cykloheptyl	900
9	cyklooktyl	1000
10	cyklopentylometyl	1500
11	cykloheksylometyl	800
12	C6H₅CH₂CH₂CH2	1500
13	(R,S)-C₆H_sCH(CH3)CH₂CH2	1200
14	3,3-dimetylocyklopentyl	150
15	(R,S)-3-metylocykloheksyl	1000
16	3,3,5,5-tetrametylocykloheksyl	1000
17	(R,S)-2-hydroksycykloheksyl	800
18	(3-OCH3,4-OH)C6H₃CH₂CH₂CH₂	2500
19	(3-OCH3,4-OH)C6H₃CH=CHCH2	2000
20	(R,S)-(3-OCH3,4-OH)C6H₃CH₂CH₂CH(CH3)	500
21	(R,S)-(3-OCH3,4-OH)C6H₃CH=CHCH(CH3)	500

Przykładowymi dodatkowymi związkami odpowiadającymi wzorowi ogólnemu są ester 1-etylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a -asparaginylo]-L-fenyloalaniny o sile słodzącej 2000 krotnie wyższej od sacharozy i ester 1-etylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparaginylo]-L-tyrozyny o sile słodzącej 4000 krotnie wyższej od sacharozy (w porównaniu z 2% roztworem sacharozy).

Na załączonej figurze 1 przedstawiono wykres porównawczy krzywych trwałości kilku związków według wynalazku w stosunku do aspartamu (krzywa a), biorąc jako przykłady związki 2, 5 i 6 z tabeli 1 (odpowiednio krzywe b, c i d). Krzywe te otrzymano podczas

177 090 przspieszonego starzenia przez ogrzewanie ich roztworów o stężeniu 1 g/l do temperatury 70°C, w środowisku kwaśnym o pH 3. W tych warunkach doświadczalnych okres półtrwania aspartamu był równy około 24 godziny, natomiast okresy półtrwania związków według wynalazku były równe około 3 5 godzin dla związku 2,96 godzin dla związku 5 i 55 godzin dla związku 6, co odpowiada trwałościom zwiększonym do 4 razy w porównaniu z trwałością aspartamu.

Na załączonej figurze 2 przedstawiono wykres porównawczy krzywych trwałości związków 2, 5 i 6 z tabeli 1 (odpowiednio krzywe b, c i d) w stosunku do aspartamu (krzywa a). Krzywe te otrzymano podczas przyspieszonego starzenia przez ogrzewanie ich roztworów o stężeniu 1 g/l do temperatury 70°C, w środowisku obojętnym o pH 7. W tych warunkach doświadczalnych aspartam był bardzo nietrwały (okres półtrwania równy 10 minut), natomiast okresy półtrwania związków według wynalazku były równe 4 godziny i 15 minut dla związku 2,10 godzin dla związku 5 i 6 godzin dla związku 6, co odpowiada trwałościom zwiększonym do 60 razy w porównaniu z trwałością aspartamu.

Procentowa ilość pozostałego związku

Godziny

Fig.2: Porównanie trwałości (pH 7, 70°C)

177 090

Procentowa ilość pozostałego związku

O o

Γη

X

CU o

Ό1

O ?rl rt •P o

•r4 c

rt c

Ό

P

CU

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne aspartamu o wzorze ogólnym:

w którym podstawnik R jest wybrany z grupy obejmującej: CH₃(CH2)2CH2, (CH^CHC^, (CH₃)2CHCH2CH2, CH₃CH2CH(CH₃)CH2, (CH₃CH2)2CHCH2, (CH₃)₃CCH2CH2, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, 3-fenylopropyl, 3-metylo-3-fenylopropyl, 3,3-dimetylocyklopentyl, 3-metylocykloheksyl, 3,3,5,5-tetrametyIocykloheksyl, 2-hydroksycykloheksyl, 3-(4-hydroksy-3 -metoksyfenylo)propyl, 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-2-propenyl, 3-(4-hydr«^l^^^^^;^^m<^t^oł^^s^Iftt^^lo)^1-met^<lopropyl i 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-metylo-2-propenyl; podstawnik X jest wybrany spośród grup CH3, CH2CH3, CH(CH₃)2, CH2CH2CH3 i C(CH3)₃; Z oznacza atom wodoru lub grupę OH; oraz dopuszczalne fizjologicznie sole tych związków.
2. Nowe pochodne według zastrz. 1, odpowiadające następującemu wzorowi ogólnemu:

cooch₃ w którym R ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
3. Nowe pochodne według zastrz. 2, którym jest ester 1-metylowy N-[N-(3,3-dimetylobutylo)-L-a-asparaginy lo]-L-fenyloalaniny o wzorze:

COOCH, » 3

I

CH, CO-NHe^Ć^H {J r

CH₃-C-CH₂-CH₂-NH&-^<«iH ch₂®3 K (A,

COOH
4. Nowe pochodne według zastrz. 2, którym jest ester 1-metylowy N-[N-[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)propylo]-L-a-asparaginylo|-L-fenyloalaniny o wzorze:

177 090 ^H°-p ch₃o ęoocH,

I ^J

CO-NH&Ć^H

CH₂-CH₂-OT₂-NH&ę-=oH &i₂

CH_O

I ²COOH
5. Nowe pochodne według zastrz. 2, którym jest ester 1-metylowy N-[N-(3-fenylopropylo)-L-a-asparaginyloj-L-fenyloalaniny o wzorze:

COOCH₃

CH₂-CH₂-CH₂-NH C -= H 1

CO-NH ''βΗ
6. Środek słodzący, znamienny tym, że zawiera jako czynnik słodzący co najmniej jeden związek według zastrz. 1.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aspartamu według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze:

COOX

I

CO-NHe^ Co H < 1

I I w którym X i Z sątakiejak zdefiniowano w zastrz. 1, poddaje się kondensacji ze związkiem aldehydowym lub ketonowym, będącym prekursorem grupy R ze związku wytwarzanego, takiej jak zdefiniowano w zastrz. 1, po czym redukuje się otrzy maaąiminę in situ za pomocącyjanoborowodorku sodowego.

* * *