PL175591B1 - Środek farmaceutyczny do hamowania 5alfa-reduktazy testosteronowej - Google Patents

Abstract

1 . Srodek farmaceutyczny do hamowania 5a -reduktazy testosteronowej, znam ienny tym , ze zawiera farmaceutycznie dopuszczal- ny rozcienczalnik lub nosnik i terapeutycznie skuteczna ilosc inhibitora 5a -reduktazy testosteronowej o w zorze czasteczki: ... w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie p ; w którym R4 oznacza atom wodoru lub m etyl; w którym R6 oznacza atom wodoru albo nasycona lub nienasycona grupe C 1-C3-weglowodorowa; w którym R7 jest wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, C 1-C6-alkil, C 1-C6-hydroksyalkil, C 1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-cyklopropyloalkil, C3-C 6 -epoksyalkil i nienasycone analogi pow yzszych grup; w którym R17a oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C8 alkilowa i w którym R 17ß oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa lub trzeciorzedowa grupe amidowa. 1 1 . Srodek farmaceutyczny do hamowania 5a -reduktazy testosteronowej, znam ienny tym , ze zawiera farmaceutycznie dopusz- czalny rozcienczalnik lub nosnik i terapeutycznie skuteczna ilosc inhibitora 5a -reduktazy testosteronowej o w zorze czasteczki: w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie p : w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl; w którym R6 oznacza atom wodoru albo nasycona lub nienasycona grupe C 1-C3-weglowodorowa; w którym R7 jest wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, C 1-C6-alkil, C 1-C6-hydroksyalkil, C 1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-cyklopropyloalkil, C 3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi pow yzszych grup; w którym R 1 7a jest wybrany z grupy obejmujacej C 1-C6-alkil, C 1-C6-hydroksyalkil, C 1-C 6-chlorowcoalkil, C 2-C6-kar- bonyloalkil, C3-C6-cyklopropyloalkil, C3-C6-epoksyaikil i nienasycone analogi pow yzszych grup; i w którym R 17ß oznacza atom wodoru, hydroksyl lub ugrupowanie ulegajace przemianie w hydroksyl in vivo. 18. Srodek farmaceutyczny do hamowania 5a -reduktazy testosteronowej, znam ienny tym , ze zawiera farmaceutycznie dopusz- czalny rozcienczalnik lub nosnik i terapeutycznie skuteczna ilosc inhibitora 5a -reduktazy testosteronowej o w zorze czasteczki: w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie p ; w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl; w którym R6 oznacza nasycona lub nienasycona grupe C 1-C3-weglowodorowa; w którym R7 jest wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, C 1-C6-alkil, C 1-C6-hydro- ksyalkil, C 1-C6 -chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C 3-C6-cyklopropyloalkil, C3-C6 -epoksyalkil i nienasycone analogi pow yzszych grup; w którym R17a oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 8 -alkilowa; i w którym R1 7 a jest wybrany z grupy obejmujacej acyl, grupe karboksyamidowa, trzeciorzedowa grupe aminowa i trzeciorzedowa grupe amidowa. 20. Srodek farmaceutyczny do hamowania 5a -reduktazy testosteronowej, znam ienny tym , ze zawiera farmaceutycznie dopusz- czalny rozcienczalnik lub nosnik i terapeutycznie skuteczna ilosc inhibitora 5a -reduktazy testosteronowej o wzorze czasteczki: w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie p ; w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl; w którym R6 oznacza atom wodoru albo nasycona lub nienasycona grupe C 1-C3-weglowodorowa; w którym R7 jest wybrany z grupy obejmujacej, C2-C6-hydroksyalkil, C2-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C 3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi pow yzszych grup; w którym R 17ß oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C8 -alkilowa; i w którym R1 7 ß jest w ybrany z grupy obejmujacej acyl, grupe karboksyamidowa, trzeciorzedowa grupe aminowa i trzeciorzedowa grupe amidowa. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do hamowania 5a-reduktazy testosteronowej oraz do leczenia chorób wrażliwych na Działanie androgenów, przy czym środki te zawierają nowe inhibitory aktywności 5a-reduktazy testosteronowej. Te inhibitory wykazują dobre połączenie Działania inhibitującego aktywność 5a-reDuktazy, słabego Działania wirylizującego lub braku takiego Działania i, w pewnych przypadkach, Działania przeciwwirylizującego. W szczególności pewne postacie wynalazku Dotyczą pochodnych 4-aza-androstanonu lub 4-azaandrostenonu.

Znane inhibitory 5 α-reduktazy nie są w stanie zapewnić optymalnego połączenia (1) braku nieodłącznego im Działania wirylizującego i (2) zdolności inhibitowania obu różnych postaci 5a-reDuktazy testosteronowej (5a-reDuktazy).

5a-ReDuktazajest enzymem katalizującym przemianę będącego androgenem testosteronu do znacznie silniej Działającego anDrogenu, DihyDrotestosteronu (DHT). DHTjest androgenem o wyższej aktywności w wielu narządach docelowych (Anderson i Liao, Nature, 219:277-279, 1968). Ten sam enzym katalizuje przemianę androstendionu Do androstandionu. Inhibitory 5a-reduktaz inhibitują biosyntezę produktów, których powstawanie katalizuje 5a-reduktaza.

Działanie 5a-reduktazy badano na różnych gatunkach (Liang i in., Endocrinology, 117:571-579, 1985). Jej wyodrębnianie i budowę oraz ekspresję kodującego cDNA opisali AnDresson i Russel, Proc. Natl. AcaD. Sci., 87:3640-3644, 1990.

Z ostatnich Danych wynika, iż istnieją co najmniej dwa różne geny odpowiedzialne za ekspresję 5a-reduktazy u ludzi. 5a-Reduktaza typu I (Andresson i Russel, Proc. Natl. AcaD. Sci., 87:3640-3644, 1990) ulega ekspresji w niewielkiej ilości w sterczu człowieka, natomiast 5a-reDuktaza typu II jest przeważającą izopostacią enzymu ulegającą ekspresji w tej tkance (Andersson i in., Naturę 354,159 - 161, 1991).

175 591

Blokowanie 5a-reduktazy było przedmiotem intensywnych badań ze względu na rozwój farmaceutyków stosowanych w terapii takich chorób jak rak stercza. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 285 383 Ramusson i in. ujawnili leczenie raka stercza z użyciem Πβ-Nmonopodstawionych-karb:um^il(^-^^-a:za-5a-andr(^:^t^^1-en-3-onów. Chorobami, w przypadku których badano inhibitory 5a-reduktazy są także trądzik, łysienie (Rittmaster i in., J. Clin. Endocrinol. Metab., 65:188-193, 1987) i dobrotliwy przerost stercza (Metcalf i in., TiPS, 10:491-495, 1989).

4-Aza-steroid, N,N-dietylo-4-metylo-3-okso-4-aza-5a-an-drostano-17e-karboksyamid, 4-MA, okazał się użyteczny jako inhibitor powstawania DHT z testosteronu w sterczu szczura in vitro i in vivo (Brooks i in., Endocrinology, 109:830-836,1981), a zatem środek zmniejszający wywołany działaniem testosteronu przyrost wagi części brzusznej stercza u tych zwierząt. Okazało się, że inny 4-aza-steroid, MK-906 (PROSCAR), powodował zmniejszenie wewnątrzsterczowego stężenia DHT i 25 - 30% zmniejszenie rozmiarów stercza u mężczyzn (ImperatoMcGinley i in., Proc. 71st Ann. meet. Endocr. Soc., str. 332, abs 1639, 1989). Podano jednak, że Prosear jest silnym inhibitorem enzymu typu II, lecz słabym inhibitorem enzymu typu I (Andersson i in., Nature, 354, 159-161, 1991). To niskie działanie inhibitujące 5a-reduktazę typu I stanowi prawdopodobnie wytłumaczenie faktu, że wyższe dawki Proscaru zastosowane u mężczyzn na ogół nie są w stanie wywołać spadku poziomu dihydrotestosteronu u mężczyzn poniżej 25 - 35% w stosunku do próby kontrolnej, a zatem pozostawiają wysoce znaczące stężenie androgenów w krwioobiegu (Vermeulen i in., The Prostate, 14,45 - 53,1989). Działanie inhibitujące leku w stosunku do objętości sterczau mężczyzn pozostaje ograniczone do 25-3 5 % w ciągu 6 miesięcy (Stoner J., Steroid Biochem. Mol. Biol., 37, 375-378, 1990). Istnieje zatem potrzeba opracowania związków, które skutecznie hamowałyby 5-a-reduktazę typu I i typu II, a zatem powodowałyby pełniejsze hamowanie poziomu dihydrotestosteronu we krwi.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4317817, w belgijskim zgłoszeniu patentowym nr 883091 i w brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 204 8888 Blohm i Metcalf omówili zastosowanie pewnych diazosteroidów jako inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej. Metcalf i in. opisali syntezę pokrewnych związków w Tetraherdron Lett., 2115-18,1980.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 343054, europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 375347, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4882319, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4937237 i

J. Med. Chem., 33:937-942, 1990 Holt i in. omówili zastosowanie pewnych steroidowych pochodnych arylowych pierścienia A jako inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej.

W europejskich zgłoszeniach patentowych opublikowanych za nr 289327 i 427434 z jednej strony, a w J. Steroid Biochem., 34:571-575, 1989 i w Biochemistry, 29:2815-2824, 1990, z drugiej strony, Holt i Levy omówili zastosowanie pochodnych odpowiednio androsteno- i pregneno-3-karboksylanowych jako inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 375351 Holt i in. omówili wytwarzanie steroidów podstawionym kwasem fosforowym jako inhibitorów 5a-reduktazy testosteronowej.

W europejskich zgłoszeniach patentowych opublikowanych za nr 271219,314199 155096 Rasmusson i Reynolds omawiają wytwarzanie 17e-podstawionych-4-aza-5a-androstenonów jako inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej.

Brooks i in. (Steroid, 47:1-19, 1986; Prostate, 9:65-76,1986) donieśli o działaniu inhibitującym 5a-reduktazę i działaniu blokującym androgeny wykazywanym przez pewne 4-aza-steroidy.

Rasmusson i in. omówili pewne aza-steroidy jako inhibitory 5a-reduktazy w sterczu szczura (w J. Med. Chem., 27:1690-1701, 1984 i tamże, 29:2298-2315, 1986 oraz w J. Biol. Chem., 259:734-739, 1984).

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 277002 Holt i in. omówili β-podstawione-4-aza-5a-androstan-3-ony.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 271220 Carlin i in. omówili wytwarzanie 173-(N-monopodstawionych-karbamoiio)-4-aza-5a-androstan-3-onów.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 200859 Cainelli i in. omówili wytwarzanie pewnych pochodnych 4-aza-sterokiowych, wskazanych jako inhibitory 5a-reduktazy steroidowej.

W publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 91/12261 Panzeri in. omówili wytwarzanie pochodnych 17e-podstawionego-4-aza-5a-androstan-3-onu.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4396615, Steroids, 38:121-140, 1981 i J. Steroid Biochem., 19:14491-1502,1983 Petrow i in. omówili pewne pochodne 6-metylenowe progesteronu jako inhibitory 5a-reduktazy steroidowej.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4377584 (patrz np. kolumna 13), opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4220775 i europejskich zgłoszeniach patentowych opublikowanych za nr 414490 i 414491 Rasmusson i in. omówili pewne Πβ-podstawione-4-aza-androstanony (w tym podstawione grupą acyloaminową) jako inhibitory 5a-reduktazy steroidowej.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 052799 Alig i in. omówili zastosowanie pewnych D-homosteroidów jako inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4191759 Johnston i Arth omówili N-podstawione-17e-karbamoilo-androst-4-en-3-ony jako inhibitory 5a-reduktazy steroidowej.

W belgijskim opisie nr 855992 Benson i Blohm omówili steroidowe inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej do stosowania w leczeniu schorzeń skóry.

W kanadyjskim opisie patentowym nr 970692 Voight i HSia omówili związki inhibitujące aktywność 5a-reduktazy.

We francuskim opisie patentowym nr 1465544 Jolly i Warnant omówili 4-aza-aromatyczne pochodne steroidowe jako inhibitory 5a-reduktazy steroidowej.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4087461 Robinson omówił pewne steroidy allenowe jako inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 414529 Metcalf omówił pewne 17-podstawione kwasy steroidowe jako inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej (patrz np. Skrót). Patrz także Holt i in., europejskie zgłoszenie patentowe opublikowane za nr 427434.

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 298652 Bhattacharya ujawnił syntezę 4-aza-A1-steroidów.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5061803 i 5061801 Williams omówił sposób syntezy 17β-alkanoilo-3-oksk-4-aza-5α-androst-1-enów i 3-okso-4-aza-androst-1-en-17e-onów.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5061802 Steinberg i Rasmusson omówili wytwarzanie 17e-ammobenzoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onów jako środków przeciw łagodnemu przerostowi stercza.

LanHargest i in. omówili syntezę steroidów z mostkiem w pierścieniu A jako inhibitorów 5a-reduktazy (Tetrahedron Lett., 28:6117-6120,1987).

Weintraub i in., (w J. Med. Chem., 28:831 -833,1985) omówili wytwarzanie 2-hydroksymetylo-4-meeylo-4-aza-2-oksa-5a-pregnan-3-onu jako inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej.

Kadohama i in. (Cancer Res., 44:4947-4954,1984) omówili hamowanie 5a-reduktazy w przebiegu guza stercza z użyciem 4-metylo-3-okso-4-aza-5α-pregnano-00(S)-karboksylanu sodowego.

Maclndoe i in. w J. Steroid Biochem., 20,1095-1100,1984, omówili działanie hamujące 5a-reduktazę w komórkach ludzkiego raka sutka MCF-7 i stercza szczura wykazywane przez pewne 6-metyleno-steroidy.

Liangiin. (J. Biol. Chem., 256:7998-8(0)5,1981) omówili 17β-N,N-dietylokarboksyamotlo-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on jako odwracalny inhibitor 5a-reduktazy.

Salomons i Doorenbos (J. Pharm. Sci., 63:19-23, 1974) oraz Doorenbos i in. (J. Pharm. Sci., 60:1234-1235, 1971;tamże 62:638--640, 1973; Chem and Ind., 1322,1970) omówili syntezę 17 β-amino-4-aza-steroidów.

Nakayma i in. (J. Antibiotics, XLII: 1221-1229, 1989; tamże, 1230-1234, 1989; tamże, 1235-1040, 1989) omówili wyodrębnianie WS-9659 ze Streptomyces oraz jego działanie hamujące na 5a-reduktazę testosteronową.

175 591

W europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 294937 i europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 294035 Nakai i in. omówili syntezę pozhodnyzh odpowiednio cynamotloamtdy i kwasu ((benzoiloamio)fenoksy)butanowego jako inhibitorów 5 α-uedyetazy.

Opis patentowy Stanów Zjednozzonyzh Ameryki nr 5026882 i europejskie zgłoszenie patentowe opublikowane za nr 375349 doSyozą pewnyd oteuoidowyzh związków kwasu Cocfinowego w pozyzji 3 pr;^^eznaczonyzh do stosowania jako inhibitory 5α-eedyktazd steroidowej. W tyd opisad patentowyd przedstawiono w omówinniach stanu techniei Hzzne związki znane jako inhibitory 5α-endyetazd. Patrz np. Tabela I w opisie patentowym Stanów Zjndnoczondch Ameryki nr 5026882 i omówienie stanu techntkt tamże.

Europejskie zgłoszenie patentowe opublikowane za nr 435321 dotyczd pododnyd 3-kwasów aarboksylowdch A-norsteroidów, którejak doniesiono, wykazują działanie hamyjące 5α-reduktazę.

W publikazji zgłoszenia międzynarodowego nr WO 91/13060 i w europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym za nr 458207 Okada i in., omówili wytwarzanie pododnyd indolowyd jako inhibitorów 5a-reduktazy testosteronowej.

Praza Salle i in., 17O-acdlyrea Dertvattveo of 4-Azaoteroids as Inhibitors of Testosterone 5α-Redyctaoe, dotyzzy badań skuteczność oddziaływania na 5a-reduktazę nowej grupy podotawiondch pododnyd 17O-acdlomocznikowdch.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczondch Ameryki nr 5053403 opisano zastosowanie pewnyd środków bloeyjących recepSoey androgenowe oraz pewnego inhibitora enzymu 5a-reduktazy w lezzeniu lub profilaktyze przerostów gruczołów łojowyzh, nadmiernego owłosienia i łysienia typu męskiego.

Nie uważa się, by znane inhibitory 5α-eedyetazy hamowały w pełni obie postazie 5α-ηduktazy bez wywierania lub powodowania niepożądanego działania wirylizującego lub innego działania hormonalnego.

Podzzas lezzenia pewnyd dorób, któryd postęp jest stymulowany przez aktywazję rezeptorów androgenowyd, pożądane jest zmniejszenie aktywność tdch eecepSoeów. Można to osiągnąć przez zmniejszenie dostępność agomoSów, np. naturalnyd androgenów lub związków zdolnyzh do aktywowania ancepSoeów, względnie przez zmniejszenie dostępność receptorów i/lub zablokowanie dostępu do anceptorów związkom, które bez tego zablokowania zaktywowałyby rezeptory. Tę drugą Cunkzję można uzyskać podawszy an-agonisSę, związek o powinowaćwie do eeceptora, który wiąże receptoe i blokuje dostęp doń agoniśće. W przypadku receptorów androgenowych antagonista androgenu (przeciwandrogen) może korzystnie wiązać się z ancepSorem androgenowym bez aktywowania tego rezeptora. Jego Cizyczπa obezność blokuje dostęp do rezeptora naturalnym lub innym androgenom, które w przypadku dostępu do rezeptora mogłyby wiązać się z nim i powodować jego aktywazję.

Nowe inhibitory 5αteedyesazy testosteronowej zawarte w środku farmaceutycznym według wynalazku stosuje się w lezzeniu wrażliwyd na działanie androgenów dorób, któryd postęp można spowolnić dzięki hamowaniu aktywami recepSorów androgenowdd.

Środki faemaceytyczne według wynalazku hamują aktywność 5α-redytazy testosteronowej, która katalizuje syntezę silnie działającego androgenu, dibydrotesSooteeony, Tak więz dostępność eecepSoeów dla dthddeotestosteeony zostaje w korzystny sposób zmniejszona.

Ważne jest uzyskanie tego pożądanego zmniejszenia aktywność 5α-eedyetazd bez niekorzystnego wpływu na ootateczny dl, jakim jest hamowanie aktywaj anoeptoaów androgenowyd. Tak więz nawet gdy związek okyteczntn hamuje aktywność 5α-eeduetazy, jego efekt Seuapeuty^czny jest obniżony jeśli sam inhibitor ma właśćwe sobie działanie wiryhzyjące, w związku z którym ten inhibitor aktywuje te właśnie m^pto^, ksóryd aktywność miała być obniżona. Podobnie inhibitor powinien być odporny na uleganie przemianie in vivo w związek o działaniu wieyltzującym.

Z kolei jednak inhibitor 5α-uedyetazy o działaniu przećwwtrylizyjącym wywiera korzystny wpływ nie jednego, lezz dwojakiego rodzaju na ldzenie dorób wrażίiwych na działanie androgenów. Po pierwsze hamuje on enzymatyCzną przemianę testosteronu w dihydeotesSooteron, a zatem zmniejsza ilość dthydroteososteronu, który mógłby zaktywować ancepSoey andro10

775 591 genowe. Po drugie antagonistycznie blokuje on receptory androgenowe. Po drugie antagonistyzonie blokuje on receptory androgenowe, chroniąc je przed zaktywowaniem przez wszelkie dostępne androgeny, w tym wszelką ilość dihydrotestosteronu, którego synteza może zajść mimo obecności inhibitora.

Tak więc inhibitory aktywności 5α-reduktazy korzystnie wykazują połączenie pożądanych cech, w tym (A) zdolności skutecznego hamowania aktywności 5a-reduktazy (korzystnie obu typów 5a-reduktazy) i (B) zasadniczo braku działania wirylizującego (i odporności na przemianę in vivo w a^drcogen). Jest ponadto pożądane, by inhibitory miały działanie prz(sziwwirylizujące. W celu wyeliminowania niepożądanych efektów ubocznych korzystne inhibitory 5a-reduktazy są zasadniczo pozbawione cech glukokortykoiCów.

Tak więc celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego środka farmaceutycznego do hamowania 5a-reduktazy, który skuteczniej hamowałby aktywność 5α-reCuktazy i który, korzystnie, hamowałby aktywność obu znanych typów 5α-reCuktazy u ludzi, przy czym środki te wykazuj ą słabe swoiste działanie wirylizujące i niską podatność na uleganie przemianie in wvo w inny związek o swoistym działaniu wirylizującym.

Środki farmaceutyczne według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobach leczenia chorób wrażliwych na działanie androgenów, których postępowi sprzyja aktywność receptorów androgenowych. Do takich chorób należą np. rak stercza, przerost stercza i zboczenia płciowe, a można je leczyć podanymi tu sposobami polegającymi na obniżaniu aktywności i 5α-reCuktazy.

Stosuje się więc sposoby leczenia, które wykorzystują środki farmaceutyczne według wynalazku, same lub w połączeniu z inną substancją czynną, np. przeciwandrogenem, jako część terapii skojarzonej.

Powyższe i inne cele można osiągnąć dzięki dostarczeniu środków farmaceutycznych zawierających ujawnione tu inhibitory 5a-reduktazy wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami. Te środki farmaceutyczne podaje się pacjentowi dotkniętemu chorobą, taką jak omówione powyżej, której postępowi sprzyja aktywacja receptorów anCrogenowych.

Zgodnie z jedną z postaci wynalazku dostarczono środka farmaceutycznego, który zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki.

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym R⁶ oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C3-węglow^(^orową^; w którym r7 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-cykloprapyloalkrl, C3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w którym R^17a oznacza atom wodoru lub grupę Ct-Cć-alkilową; i w którym Rⁿⁱ³ oznacza trzeciorzędową grupę aminową lub amidową.

Zgodnie z inną postacią wynalazku dostarczono środka farmaceutycznego, który zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

175 591

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym R⁶ oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C3-węglowodorową; w którym R⁷jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, Ct-Cć-alkil, Ct-Cć-hydroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-k.arbonyloalkil, Ca-Cć-cyklopropyloalkil, Ca-Có-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w których R^1?a jest wybreny z grupy abejmującej C1-C6-elkil, Cl-C6-hydraksyalkil, C1-C6-chlarawcaelkil, Ca-Có-karbonylaelkil, C3^^(-6t3^/1<tc^j^I^(^j^;y1<felkil, C3^^(^-t^f^ojtsyslkil i nienasycane enelagi pawyższych grup; i w którym R^1?C oznacza atom wodoru, hydroksyl lub podstawnik ulegający przemianie w hydroksyl in vivo.

Zgodnie z inną postacią wynalazku dostarczono środka farmaceutycznego, który zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym r4 oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym r6 oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C3-węglowodorową; w którym r7 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-Cć-chlorowcoalkil, C2-C(,-karbonyloalkil, Ca-Có-cyklopropyloalkil, C3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w którym R^a oznacza atom wodoru lub grupę CrCs-alkilową; i w którym R^C jest wybrany z grupy obejmującej acyl, grupę karboksyamidową, trzeciorzędową grupę aminową i trzeciorzędową grupę amidową.

Zgodnie z inną postacią wynalazku dostarczono środka farmaceutycznego, który zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terajpeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

175 591 w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym r4 oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym R oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę C i ^-węglowodorową; w którym r7 jest wybrany z grupy obejmującej C2-C6-alkil, C2-C6-hyDroksyalkil, C2-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-cyklopropyloalkil, C3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w którym R™* oznacza atom wodoru lub grupę C-Cg-alkilową; i w którym R^np jest wybrany z grupy obejmującej acyl, grupę karboksyamidową, trzeciorzędową grupę aminową i trzeciorzędową grupę amidową.

Zgodnie z inną postacią wynalazku dostarczono środka farmaceutycznego hamującego aktywność 5a-reDuktazy testosteronowej, który zawiera farmaceutycznie Dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reDuktazy o wzorze:

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym r6 oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-C3-węglowodorową; w którym R⁷ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-hyDroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-cyklopropyloalkil, C3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w którym Rajest wybrany z grupy obejmującej grupę CrCg-alkilową, cykloalkil i ugrupowanie, które razem z Rb i atomem azotu przedstawionym przy Rⁿe tworzy 5 - 7-członowy pierścień heterocykliczny z pojedynczym heteroatomem azotu;

i w którym Rb jest wybrany z grupy obejmującej ugrupowania, które razem z Ra i atomem azotu przedstawionym przy R^ tworzą 5 - 7-członowy pierścień heterocykliczny z pojedynczym heteroatomem azotu; -CORc, -CONRcRd, -CSNRcRd, -SO2Rc, -POsRcRd (Rc i Rd oznaczają atom wodoru, grupę C-Cg-alkilową lub niższy chlorowcoalkil).

Można także stosować kapsułki zawierające omawiane tu inhibitory 5a-reDuktazy. Inhibitory i zawierające je środki stosuje się zgodnie z wynalazkiem w sposobach zmniejszania aktywności 5a-reduktazy i w leczeniu chorób, których postępowi sprzyja aktywowanie receptorów androgenowych, np. raka stercza, Dobrotliwego przerostu stercza, trądzika, łojotoku, nadmiernego owłosienia, łysienia typu męskiego, itp.

W korzystnych postaciach środka farmaceutycznego według wynalazku r7 oznacza C2C6-alkil, C2-O6-alkenyi lub C2-C6-alkinyl, a R^I7“ oznacza atom wodoru ,17β

W korzystnych postaciach środka farmaceutycznego według wynalazku R '^r oznacza

N(R2⁵)C(O)R^z6, gdzie R2’ oznacza nasyconą lub nienasyconą grupę G^-węglowoDorową, a r6⁶ oznacza atom wodoru lub grapę C i-C--alkllowa, pzzy czym I^^jlc<r]^:yyylnieej R oznacza grapę cyklo-C1-C8-alkilową, a r25 jest wybrany z grupy obejmującej amyl, butyl, izobutyl i C3-C6-cykloalkil.

W korzystnych postaciach środka farmaceutycznego według wynalazku r4 oznacza metyl, a R^n|5 oznacza N(R¹⁹)(r2°), gdzie R¹⁹ oznacza grupę OI-C8-alkilową lub chlorowcoalkil, a R²° oznacza grupę C-Cs-alkilową.

Zgodnie z niektórymi, lecz nie ze wszystkimi postaciami, asteroidowy pierścień zawiera podstawnik (to jest inny niż atom wodoru) w co najmniej jednej z pozycji 4,6 lub 7, np. 4-metyl i/lub 6-niższy alkil i/lub 7-niższy alkil.

175 591

Stosowane tu określenia trzzciorzędowa grupa aminowa i trrzciorzędowa grupa amidowa dotyczą podstawników aminowych i amidowych, w których aminowy lub amidowy atom azotu nie jest podstawiony atomem wodoru. Korzystne podstawniki atomu azotu obejmują, lecz nie wyłącznie, acyl i niższy alkil.

W celu uniknięcia wzajemnego oddziaływania przestrzennego między R-a i R^ korzystnie co najmniej jeden z tych dwóch podstawników oznacza atom wodoru, hydroksyl lub podstawnik ulegający przemianie w hydroksyl in vivo (np. benzoiloksyl, acetoksyl).

W niektórych postaciach, zwłaszcza gdy R^l73 oznacza atom wodoru, hydroksyl (lub jego pochodną estrową), R-a oznacza C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, Ci-C6-chlorowcoalkil, C2C6-karbonyloalkil, C3-C6-epoksyalkil lub ich nienasycone analogi. Do korzystnych nienasyconych analogów należą np. podstawnik chlorowco- lub hydroksyalkenylowy lub alkinylowy, zwłaszcza gdy atom chlorowca lub grupa hydroksylowa znajdują się na końcu tego podstawnika, to jest w pozycji najdalszej od aza-steroidowego pierścienia D.

Korzystne jest także nienasycenie w pozycji 12 lub 3 podstawnika 17a.

Poniżej opisano korzystne postacie środka według wynalazku.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

ch₃

ch₃

17β-(N-n-butylo-N-formamido)-4-merylo-4-aza-5α -andr^sta:n-3-onu.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego inhibitora 5α-redukrazy

ch₃

17β-(N-n-heksylo-N-Ck^rmamido)-4-metylo-4-aza-5α-andr^stan-3-onu.

175 591

Środek według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej wybranego z grupy obejmującej:

17a-allilo-17 e-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3 -on i

ch₃ a-propylo-17 e-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-andr(^!5t^-^:3 -on.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

OH

CH₃

17a-(4-jodobutynylo)17-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a -androstan-3-onu.

Z wyjątkiem przypadków gdy podano inaczej, podstawniki mogą mieć stereochemię a lub

β. Ewentualnie wiązania π przedstawione liniami przerywanymi w strukturze cząsteczkowej występują niezależnie od wszelkich innych ewentualnych wiązań pojawiających się w tej strukturze, to jest obecność jednych nie jest zależna od obecności lub nieobecności drugich, chyba że współzależność wyniknie z wartościowości. Omawiane tu związki mogą mieć postać soli. Atomy pierścienia azasteroidowego, przy których nie pokazano podstawników mogą być ewentualnie podstawione dodatkowymi podstawnikami (o ile pozwala na to wartościowość),

175 551 jeśli tylko takie podstawniki nie wpływają niekorzystnie na zdolność związku do hamowania aU1^t^'wn(aśzi 5a-reduktazy i nie nadają związkowi znacząco silnego działania wirylizującego.

Stosowane tu określenie niższy w odniesieniu do ugrupowania chemicznego oznacza ugrupowanie zawierające do 8 atomów. Przykładowo mższy alkil to CrCg-alkil. Wszystkie ugrupowania zawierające ponad dwa atomy mogą być prostolańcuchowe lub rozgałęzione, o ile nie podano inaczej.

Jak to przedyskutowano bardziej szczegółowo poniżej, nośniki i rozcieńczalniki mogąbyć stałe lub ciekłe. Nowe farmaceutyczne środki według wynalazku można stosować w leczeniu chorób związanych z działaniem androgenów. Gdy podaje się je doukładowo drogą iniekcji, np. w leczeniu raka stercza, dobrotliwego przerostu stercza i innych chorób, których wpływ nie dotyczy przede wszystkim skóry, stosuje się znane farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki używane przy podawaniu doukładowym, np. solankę, wodę, wodny roztwór etanolu i olej. Gdy inhibitory według wynalazku stosuje się w leczeniu takich chorób związanych z działaniem androgenów jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie, łysienie typu męskiego, inhibitory korzystnie podaje się wraz ze znanym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem do podawania miejscowego, takim jak mieszanina etanolu i glikolu propylenowego. Przy stosowaniu miejscowym korzystnie stosuje się rozcieńczalnik lub nośnik nie sprzyjający penetracji substancji czynnych poprzez skórę do krwioobiegu lub innych tkanek, w których mogłyby one wywoływać niepożądane efekty układowe. Gdy środek wytwarza się w postaci, która nie jest przeznaczona do natychmiastowego użycia, wprowadza się doń zazwyczaj znany konserwant (np. alkohol benzylowy).

Gdy związek podaje się w nośniku stosowanym do leków używanych na skórę czyli miejscowo, nośnikiem może być dowolny znany nośnik kosmetyczny lub farmaceutyczny, np. dowolny żel, krem, płyn do przemywania, maść, nośnik ciekły lub nieciekły, emulgator, rozpuszczalnik, ciekły rozcieńczalnik lub inne podobne podłoże, które nie wywiera szkodliwego wpływu na skórę lub inne tkanki istoty żywej. Przykładami odpowiednich nośników do stosowania miejscowego są, jakkolwiek nie wyłącznie, ciekle alkohole, ciekłe glikole, ciekle poliglikole alkilenowe, ciekłe amidy, ciekłe estry, ciekła lanolina i pochodne lanoliny oraz podobne materiały. Do alkoholi należą alkohole jedno- i wielowodorotlenowe, w tym etanol, gliceryna, sorbit, izopropanol, glikol dietylenowy, glikol propylenowy, glikol etylenowy, glikol heksylenowy, mannitol i metoksyetanol. Do typowych nośników należą także etery, np. eter dietylowy i eter ^propylowy, metok.sypohoksyetylenowy, karbowaksy, polietylenogliceryny, polioksyetyleny i sorbity. Zwykle nośnik do stosowania miejscowego zawiera zarówno wodę, jak i alkohol, w celu uzyskania maksymalnej rozpuszczalności w wodzie i tłuszczach. Typowy nośnik zawiera 75% etanolu lub iz.opropanolu i 15% wody.

Nośnik do stosowania miejscowego może zawierać także różne składniki powszechnie stosowane w maściach i płynach do przemywania, dobrze znane w kosmetyce i medycynie. Przykładowo mogą być obecne aromaty, antyutteniacze, środki zapachowe, środki żelatynizujące, zagęszczacze, takie jak karboksy metyloceluloza, środki powierzchniowo czynne, stabilizatory, emulgatory, barwniki i inne podobne środki.

Jak to zilustrowano poniższymi przykładami, środki według wynalazku mogą zawierać dobrze znane i stosowane obecnie składniki do wytwarzania kremów, płynów do przemywania, żeli i maści, dermatologicznie dopuszczalne i nietoksyczne. Środek można stosować w postaci żelu, kremu, maści, płynu do przemywania, itp.

Można stosować suchy układ dostarczający, taki jak opisany w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3742551, 3757454 i 4568343.

W celu ułatwienia penetracji poprzez skórę gdy jest pożądane działanie układowe, można stosować rozpuszczalniki lub urządzenia opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5064654, 5071644 lub 5071657.

Związek można także podawać doustnie. Związek według wynalazku można formułować w typowy sposób z użyciem znanych zarobek farmaceutycznych, np. suszonej rozpyłowo laktozy i stearynianu magnezowego, w postaci tabletek lub kapsułek do podawania doustnego.

Oczywiście w przypadku postaci do podawania doustnego można do nich wprowadzić substancje poprawiające smak. Gdy pożądane są kapsułki do podawania doustnego, dowolne znane

175 591 kapsułki można napełnić inhibitorami 5α-redyktazy według wynalazku, bez dodatkowyzh rozpuszczalników i innych omówionyzh tu dodatków lub z nimi włącznie.

Substan^ję zzynną można przerobić na rdzenie tabletek lub drażetek przez jej zmieszanie ze stałymi proszkowymi substanzjami nośnikowymi, takimi jak cySrynian sodowy, węglan wapniowy lub fosforan diwapniowy, i leptszczamt, takimi jak poliwinylopirolidon, żelatyna lub pozhodne dutozy, ewentualnie z dodatkiem również środków poślizgowyd, takicb jak stearynian magnezowy, layeylosiaeczan sodowy, karbokwas lub poliglikol etylenowy.

Jako inne postazie można stosować kapsułki teleskopowe, np. z twardej żelatyny, a także zamknięte miękkie kapsułki zawierając zmtękczacz zzyli plastyfikator, np. gltcerdnę. Kapsułki teleskopowe zawierają sybsSancję zzynną korzystnie w postać granulatu, np. mieszaniny z napełniazzami, takimi jak laktoza, sadaroza, mannit, skrobie, takie jak skrobia ziemniazzana lub amylopnksyna, pododne zelulozy lub wysoc rozdrobnione kwasy krzemowe. W mtęketcb kapsułkad żelaSynowdd oyboSancja zzynna jest korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpowiednid ćezzazh, takid jak oleje roślinne lub ćekłe poliglikole etylenowe.

Następując, nie stanowiąc ogranizzenia przykłady opisują wytwarzanie typowdch odpowiednio kremu, płynu do przemywania, żelu i maść. Oprózz podandcb podłoży fazkow^ może wybrać inne podłoża, w cłu dostosowania id do określonyd potrzeb dermatologicznyd.

Przykład A. Typowy płyn do przemywania zawiera (wagowo) 5% oybsSancjt zzynnej, 15% glikolu propylenowego oraz 75% etanolu i 5% wody.

Przykład B. Typowy żel zawiera (wagowo) 5% oubstancji zzynnej, 5% glikolu propylenowego, 0,2% Carbomeru 940 wtelkocząoSeczkowego polimeru kwasu akrylowego siećowanego eterem allilowym pensanrytysoły, 40% wody, 0,2% Srietanoloamtny, 2% PpG-12Buteh--6,1% hydroksyprop^lo i 46,8% etanolu (95% etanolu - 5% wody).

Przykład C. Typowa maść zawiera (wagowo) 5% sybstancjt czdnnej, 13% glikolu propylenowego, 79% wazeliny żółtej, 2,9% monosSeaayniany glierylu I 0,1 % propyłoparabnny.

Przykład D. Typowy krem zawiera (wagowo) 5% sybsSancjt zzynnej, 0,2% propyloparabenu, 5% oleju lanolinowego, 7,5% oleju sezamowego, 5% alkoholu etylowego, 2% monosteaeyntany gherylu, 1% Srietano]oammy, 5% glikolu propySenowego, 0,1% Carbomeru 940® wieleocząstnozeowego polimeru kwasu akrowego sieoiowanego eterem allilowym pentaerytytolu i 69,2% wody.

Inhibitor 5α-redyktazd według wynalazku korzystnie formułuje się w postać środków faamaeutycznyd o stężeniu zwykle stosowanym w przypadku inhibitorów 5α-redyesazy.

Lekarz prowadzązy może zmienić stężenie i/lub dawkę dla dostosowania dawki do reakeji danego pazjenta.

Gdy inhibitory aktywność 5α-eedyktazy podaje się według wynalazku, korzystnie podaje się je doustnie lub pozajelitowo. Dawka substancjt zzynnej, to jest inhibitora(ów) 5α-redyksazy, korzystnie wynosi 1-1000 mg dziennie na 50 kg wagi ziała, a najkorzystniej około 2,5-500 mg dziennie na 50 kg wagi ziała.

Stężenie oybssancjt zzynnej zmienia się w znany sposób w zależność od sposobu podawania środka farmaceutycznego. Środek odpowiedni do podawania doustnego może korzystnie zawierać c najmniej jeden inhibitor aktywność 5α-redykSazy, przy za^owitym stężeniu wozyosktch saeich inhibitorów w tym środku farmaoeytycznym około 1-95% (wagowo), a korzystnie około 5 - 20%. Farmaceutycznie dopuszzzalnym aozcieńczałnieiem jest korzystnie skrobia lub laktoza (z tartrazyną lub bez).

Preparaty do tnteecji pozajelitowej korzystnie zawierają inhibitor w stężeniu około 2,0 50 mg/ml (korzystnie około 5,0 - 20 mg/ml) w nośniku korzystnie wybranym spośród solanki, wody, wodnego roztworu etanolu i oleju.

W pewnyd ahematywnyd postaćad środek faemaceutyczny według wynalazku może mieć formę preparatu do powolnego uwalniania leku znanymi tedntkamt. Preparaty do powolnego uwalniania leku korzystnie wytwarza się znanym sposobem odpowiednim do otrzymywania preparatów pazeznaczonyd do podawania doustnego, domięśniowego lub podskórnego.

Gdy środek farmacutyzzny jest przeznaczony do stosowania mtejscowego, inhibitor^y) 5α-reduktazy korzystnie formułuje się wraz z nośnikiem wybranym z grupy obejmującj glikol propylenowy, etanol, izopropanol i wodę, w stężeniu 0,5 -10% w przeliczemu na załkowitą masę

175 591 środka farmaceutycznego. Środek do stosowania miejscowego może mieć postać np. maści, żelu, kremu lub płynu do przemywania, przeznaczonych do nanoszenia dwa razy dziennie na powierzchnię skóry wymagającą leczenia.

Zgodnie z niektórymi postaciami wynalazku inhibitory 5a-reduktazy według wynalazku stosuje się wraz z inną substancją czynną jako część terapii skojarzonej. Przykładowo nowe inhibitory można stosować wraz z innym przeciwandrogenem, który można wprowadzić do tego samego środka farmaceutycznego co inhibitor 5a-reduktazy lub podawać oddzielnie. Substancja czynna może wykazywać zarówno działanie przeciwwirylizujące, jak i działanie hamujące 5a-reduktazę, i można ją podawać uzupełniająco z innym związkiem dla wzmocnienia jednego z tych działań lub ich obu (np. z innym przeziwandrogenem lub innym inhibitorem 5a-reduktazy). Terapia skojarzona może także obejmować leczenie z użyciem jednego lub większej liczby związków hamujących produkcję testosteronu lub jego prekursorów.

Gdy w terapii skojarzonej stosuje się przeciwandrogen obok inhibitorów 5a-reduktazy według wynalazku, tym przeciwandrogenem mogą być np.

Flutamid (działanie układowe) EM 248 (działanie miejscowe)

Przeciwandrogen formułuje się w znanych stężeniach i podaje w znanych dawkach, np. w stężeniach i dawkach podanych powyżej dla inhibitora 5α-redukrazy.

Przeciwandrogen flutamid jest dostępny w handlu jako produkt Schering Corp. (New Jersey). Przeciwandrogen EM 248 można zsyntetyzować następująco:

OH

U

V->

OH

1J o-

CU </·

S d

OH

OH

L-oącryja

r. aa 248

175 591

Związek b

Do roztworu testosteronu a (288,43 g, 1,0 mol) w lodowatym kwasie octowym (3,5 litra) dodano etanoditiolu (85 ml, 1,01 mola) i trifluorku boru (800 ml) w 10°C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę i wylano ją na lód (2 kg). Z fazy wodnej wyodrębniono białą substancję stałą, którą odsączono, przemyto wodą (2x2 litry) i wysuszono na powietrzu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano czysty związek b· Wydajność: 328,28 g.

Związek c

Roztwór b (182,3 g, 0,5 mola) w bezwodnym dichlorometanie (1,5 litra) wkroplono do roztworu chloromrówczanu pirydynowego (150 g, 0,7 mola), sit molekularnych 3A (200 g) i octanu sodowego (25 g) w temperaturze pokojowej, w trakcie mechanicznego mieszania. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 16 godzin, a potem rozcieńczono ją eterem dietylowym (2 litry) i przesączono przez żel krzemionkowy na lejku ze szkła spiekanego. Przesącz zatężono pod próżnią, a otrzymaną substancję stałą poddano krystalizacji z metanolu i otrzymano czysty związek c. Wydajność: 158,7 g (87%).

Związek d

2-(3-Butynyloksy)terrahydro-2H-piran (112,5 g, 0,729 mola) wkroplono do roztworu metylolitu (500 ml MeLi w postaci 1,4M roztworu w eterze, 0,70 mola) w 1 litrze bezwodnego THF, w -30°C i w atmosferze argonu, w pięciolitrowej okrągłodennej kolbie. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Roztwór ochłodzono ponownie do -30°C i wkroplono roztwór c (75 g, 0,207 mola) w 2,5 litra bezwodnego THF. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Do tej mieszaniny dodano 100 ml solanki i roztwór rozcieńczono octanem etylowym, przemyto solanką i wysuszono (bezwodny MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano i po krótkim okresie czasu wykrystalizowała substancja stała. Dla uzyskania pełnego wytrącenia dodano heksanu. Substancję stałą odsączono i przemyto heksanem. Związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 95,8 g (90%).

Związek e

Mieszaninę związku d (30 g, 0,058 mola) i jodku metylowego (65 ml, 1 mol) w 96% metanolu (750 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surową mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym (1 litr). Fazę organiczną przemyto 3% NaOH (3 x 500 ml) i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika substancję stałą przemyto eterem dietylowym, przesączono na lejku ze szkła spiekanego i ponownie przemyto eterem dietylowym. Ten związek można stosować bez dalszego oczyszczania w ostatnim etapie. Wydajność: 65%.

17a-(Chlorobutynylo)-17C-hydroksy-4-androsten-3-on (f, EM 248)

Mieszaninę związku d (15 g, 0,04 mola), trifenylofosfiny (21 g, 0,08 mola) i tetrachlorku węgla (9,3, 0,06 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 1 litrze bezwodnego dichlorometanu przez 10 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika surową mieszaninę zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem eteru dietylowego:heksanu (70:30). Związek oczyszczono dodatkowo drogą krystalizacji z eteru dietylowego. Wydajność: 85%.

Terapia skojarzona z użyciem inhibitora 5a-reduktazy i przeciwandrogenu ma korzystne działanie hamujące aktywność receptorów androgenowych drogą dwóch różnych mechanizmów, bez istotnego obniżania poziomu testosteronu, które to obniżenie może powodować niepożądane efekty uboczne u niektórych pacjentów. W odpowiednich przypadkach, np. gdy rak prostaty lub inna związana z działaniem androgenów choroba nie poddaje się zadowalająco leczeniu, można zastosować równolegle terapię zmniejszającą poziom testosteronu (np. kastrację chirurgiczną lub chemiczną, przykładowo drogą podawania znanych agonistów lub antagonistów LHRH).

175 591

Do inhibitorów 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze:

ch₃ należą, lecz nie wyłącznie, związki przedstawione w poniższej tabeli I:

Tabela I

Inhibitor	Ri	r3	Hamowanie 5a-reduktazy Ki (nM)
EM 316	ch3	H	29
EM 336	cyklo C3H5	H	11,2
EM 337	cyklo ΟθΗχχ	H	11,9
EM 347	C4H9	H	2, 6
EM 401	C5Hll	H	1,8
EM 402	C6Hl3	H	7,2
EM 405	izoamyl	H	2,2
EM 407	etylopropyl	H	10, 6
EM 422	izo-CąHg	H	7,3
EM 423	C3H7	H	5,1
EM 424	C4H9	ch3	11, 8
EM 436	ch2c6h5	H	5, 6

Do inhibitorów 5oc-reduktazy testosteronowej o wzorze:

ch₃ należą, lecz nie wyłącznie, związki przedstawione w poniższej tabeli Π:

175 591

Tabela II

Inhibitor	Rl	R2	Hamowanie 5a-reduktazy Ki (nM)
EM 373	cyklo C3H5	CH3	11,2
EM 37 4	cyklo C3H5	C6H5	11,9
EM 390	cyklo C3H5	C3H7	2,6
EM 392	cyklo C3H5	C2H5	1,8
EM 394	cyklo C3H5	C 4 H 9	7,2
EM 396	cyklo C3H5	izo-C3H7	2,2
EM 397	cyklo C3H5	cyklo-C6Hn	10, 6
EM 408	CH3	C6H5	7,3

Do inhibitorów 5a^-^ reduktazy testosteronowej o wzorze:

należą, lecz nie wyłącznie, związki przedstawione w tabelach I i Π, a także związki przedstawione poniżej w tabeli III.

Z wyjątkiem podanych przypadków hamowania 5cc-^re^duktazy mierzono następującą metodą. Stosowano płytki zawierające po 24 wgłębienia. W każdym wgłębieniu rmieszczczo 100000 komórek z linii DU 145 przerzutowego ludzkiego raka stercza (ATCC nr HTB 81) w pożywce MEM zawierającej 2% Dekstranowego preparatu surowicy bydlęcej potraktowanego węglem drzewnym, 1% penicyliny, 1% streptomycyny i 1% niezbędnych aminokwasów. Po 24 godzinach pożywkę usuwano i zastępowano ją 2,5 ml pożywki MEM zawierającej 2% Dekstranowego preparatu surowicy bydlęcej potraktowanego węglem Drzewnym, 10 nM bytowanego 4lazdrosten-3,20-diozr i 1% etanolu. W każdym zagłębieniu badany inhibitor 5a-reduktazy występował w innym stężeniu. Komórki inkubowano przez 24 godziny w 37°C w atmosferze 5% CO2 nasyconej wodą. Pożywkę otaczającą komórki usuwano, odwirowywano z prędkością 1000 obrotów/minutę w ciągu 10 minut i dekantowano Do probówek. Do probówek dodawano 100 μi etanolu zawierającego 25 μg azDroslcndiozu, 25 μg 4-cn0roslendionr, 25 μg DihydrolestoSl terenu i 25 μg testosteronu. Steroidy ekstrahowano następnie z mieszaniny Drogą dwu ekstrakcji z użyciem 2 ml eteru dietylowego. Fazy rozdzielano drogą wyminżenia fazy wodnej. Fazę organiczną odparowywano, w wyniku czego otrzymywano steroidową pozostałość, którą rozpuszczano w paru kroplach chlorku metylenu i zakroplazo zc płytki do TLC (Whatman WH 4420222). Po dwukrotnym rozwinięciu z użyciem mieszaniny benzen-aceton (9:1) plamki uwidoczniano działaniem UV i gazowego jodu, wycinano, każdy ze steroidów umieszczano w oddzielnej probówce i ekstrahowano go w ciągu 15 minut 1 ml etanolu. Po dodaniu 10 ml koktailu scyntylacyjnego (NEN 989) probówki wytrząsano i prowadzono zliczenie.

175 591

TABELA III

r- ł—1 Pi	r-	o as o ro EC U 2	o SC υ ir> SC m O 2	o SC o »—l rH SC vo U 2	o SC υ σ SC υ 2	o SC o ł-1 r4 SC m U 2	O a o m i—1 a U 2	N(izoamylo)CHO	N(etylopropylo)CHO	o a u a υ 1 0 N •H 2	o a u Γ a n U 2
»—1	Ό
Pi		ffi	SC	SC	a	EC	a	a	a	a	a
Γ** ci	LA	SC	SC	SC	W	EC	a	a	a	a	a
LO Pi		EC	SC	EC	SC	W	a	a	a	a	a
		ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro	ro
		SC	SC	SC	SC	SC	a	a	a	a	a
Pi	ro	u	u	u	u	υ	u	u	u	υ	o
-c is
a> o •Η T3		λ:	Si	λ:	Λί	Λί		Λί	Λί	Λί	λ:
□ -H		id	id	fd	cd	(d	<d	cd	id	id	(d
Ό) 0		S-ł	S-ł	M	H	S-ł	S-ł	L	S-l	S-ł	S-l
L S-ł CD 0) •H +J a 0)	AJ	pa	pa	sa	EP	EP	BP	a	a	a	a
Λί
0)		Ό	Ό	r*>	r-	r—1	AJ	LA	A*	AJ	ro
N		»—l	ro	ro		O	O	O	o	AJ	AJ
(rf	tH	ΓΟ	ro	ro	ro
•H
		2	s	2	2	2	2	2	2	2	2
tQ		w	w	w	w	W	ω	d	a	a	a

175 591

TABELA III - ciąg dalszy

r-	ro a υ o υ OS 33 •sr O 2	o 33 U ΙΛ 33 SO U CM 33 U 2	ro 33 U 33 2 O υ m 33 ro U 1 0 t—1 44 rd U 2	1O 33 SO υ 33 2 O O SD 33 ro U 1 0 rd 44 >1 U 2	r- 33 ro O 33 2 O υ in 33 co U 1 0 rd 44 rd υ 2	ΙΛ 33 CM υ 33 2 O u in 33 ro U 1 0 i—l 44 υ 2	en 33 •d1 U W 2 O υ in 33 CO U 1 O rd 44 >, u 2	33 ro U 1 0 N rd 33 2 O U in 33 co U 1 0 rd 44 >1 υ 1 2	r—1 33 SO υ 1 0 i—1 34 >1 υ a 2 O U in a co U 1 0 rd 44 >1 υ 1 2	LO a SO U a 2 o u co a u 2
LO	33	33	33	33	K	33	33	33	a	a
m	33	33	33	33	33	33	33	33	a	a
	33	33	33	33	33	35	33	a	a	' ----1 a
	co	co	CO	co	co	CO	CO	CO	CO	co
co	33 U	33 U	33 U	33 O	w u	33 U	33 U	33 O	a u	a u
	44	44	44	44	44	44	44	44	44	44
CM	(0 L 33	ni n 33	tO id 31	tO id 33	t0 L 31	(0 L 33	rd id 33	td td 33	tO id 33	tO id 33
	CM	<D CO	CO Γ- CO	co	O σ\ co	CM σ\ co	σ> co	lo σι co	σ> co	CO o
I—ł	a w	a w	a w	a w	a w	a w	a 33	a w	a w	a w

175 551

TABELA III - ciąg dalszy

N	ro 2 U W 2 O U ro 2 u 2	2 O	2 O	2 O	2 O	i~H u CN 2 υ o u <Ti 2 O 2	O 2 U ro 2 υ 2	tn 2 C\) U 2 2 O υ tn 2 ro υ 1 0 I—i λ: >1 U 2	O 2 υ ro 2 U 2	2 O
kO	2	LT) ro O	LO ffi ro U	Γ** ffi ro O	N ro U	2	2	2	2	H CN (N 2 U U III u
in	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
sr	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
ro	ro 2 U	ro 2 O	2	ro 2 υ	2	ro 2 O	ro 2 U	ro 2 U	2	2
(N	Brak	Brak	Brak	Brak	Brak	Brak	r*H <J	r—ł <1	ł“ł 0	Brak
r—1	EA 409	EA 322	EA 441	EA 378	EA 352	EA 450	EA 314	EA 420	EA 346	EA 448

175 591

TABELA III - ciąg dalszy

Γ-	HO	OH	HO	HO	HO	HO	uo 33 <£> U o o o	HO	o 33 O en 33 TJ· U 2	o 33 U en 33 er U 2
AD	« CM 33 U U III O	ra co CM 33 U U III u	H CO CM 33 U U III υ	ra CM CM 33 U U III u	H CM CM 33 U υ III o	|—ł u CM CM 33 U U III o	I—1 u CM CM 33 O υ III o	r—ł u CM CM 33 U U III U	33	33
in	33	33	33	33	33	33	33	33	33	33 O co 33 -a* υ
	33	33	3!	33	33	33	33	3!	co 33 U	33
m	33	33	33	co 33 O	co 33 U	33	co 33 U	co 33 U	co 33 U	co 5! U
CM	44 id L m	λ; (d n m	44 <d ra	44 id m	44 td L ra	44 id m	44 id n ra	44 id m	44 id m	44 id M ra
i—1	LT) AD 2 W	00 LT) ΓΟ s W	i—l Γ* «5ji s ra	i—l CM m 2 w	O CM m 2 W	i—l O m 2 W	CM O ID 2 w	m o in 2 W	00 ’ί’ LT) £ W	T—1 AD in 2 ra

175 591

Ν ω

Γ—ι (ΰ Ό tn itf

Η υ

Γ	ΓΟ Ε Ο Ο υ (Τι Ε υ Ζ	η Ε U CM Ο ω <Τι Ε U Ζ	CM η Ε Ο ρ-> Ο Ε (Τι Ε υ ζ	Ο Ε Ο η γ—1 Ε (β υ ι Μ Φ +J Ζ
	Ε	Ε	Ε	Ε
ιη	Ε	Ε	Ε	Ε
	Ε	Ε	Ε	Ε
		ΓΠ	Π	Π
		Ε	Ε	Ε
	Ε	U	U	U
ΓΟ
	Α!	α:	α:	α;
	ιΰ	Γΰ	ιΰ	rd
	Μ	μ	Μ	Μ
(Μ	Ε	Ε	Ε	Ε
	(Ν	r—ł	τ-Η	ιη
	Η'	Ο	CM	m
	m	ιη	KD
	S	S	S	S
τ—1	w	Ε	Ε	Ε

175 591

Aktywność 5α-eeduktazy jest sumą przemiany 4-androsetendionu w androstandion i przemiany testosteronu w dihydroSeotooSeron. Zmierzono stopień przemiany trytowanego 4-anduosten-3,20-dtony w inne steroidy w obecnośct różnyzh stężeń inhibitora i stałego stężenia 4tandrooSnndtony, po zzym wartość IC50 (to jest stężenia inhibitora konincznego dla zahamowania w 50% aktywność 5α-uedyktazd) wykorzystano następnie do oblizzenia wartość Ki dla każdego związku według Chenga i Prusoffa (Biodem. Pharmacol. 22, 3099 - 3108, 1973).

Poniżej przedstawiono nieograniczające przykłady sposobów syntezy inhibitorów 5α-ηduktazd pi'zeznaczonyd do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Faz^wzy z łatwośćą mogą zmienić te syntezy z użyćem znanyd tedmk dla wytworzenia innyd inhibitorów 5α-rnduktazy według wynalazku.

PRZYKŁADY SYNTEZY

KORZYSTNYCH INHIBITORÓW AKTYWNOŚCI 5α-REDUKTAZY STEROIDOWEJ

Przykład 1. Wytwarzanie 17O-(N-n-butylo-N-Coemamido)-4-metylo-4-aza-5α-anduosSan-3-ony (11, R1 = C4H9, EM 347)

Synteza opisana na odemacie 1

Wytwarzanie kwasu 17O-hydIΌksy-5-okso-A-nor-3,5-oekoandrostan-3-owego (1). W srakće mieszania do mieszaniny oztanu testosteronu (Steraloid Inz. Wilton NH USA) (200 g, 0,605 mola) w t-butanolu (2 litry) dodano roztworu węglanu sodowego (96,3 g, 0,908 mola) w 460 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia w warunkad powrotu skroplin i ogrzewając ją w tej temperaturze dodano stopniowo (1 godzina) roztworu nadjodanu sodowego (893,8 g, 4,176 mola) i nadmanganianu potasowego (70,8 g, 0,448 mola) w z^ptej wodzie (75°C). Mieszaninę reakzyjną odłodzono do 30°C i po 15 minutad oybotancję stałą odoąozono. Tę sybotancję stałą przemyto 800 ml wody i połązzone przesącze zatężono pod zmniejszonym ćśnieniem dla usunięća większość t-butanolu (kocowa objętość 1,0 litr). Wodną pozostałość odłodzono i zakwaszono do pH 3,0 z użyćem stężonego roztworu dlorowodoru. Wodny roztwór wyekstrahowano dlorkiem metylenu (4 x 800 ml) i połązzone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono i zatężono, w wyniku zzego otrzymano oybsSancję stałą. Otrzymaną sybsSancję stałą poddano hydrolizie oCanowej drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkad powrotu skroplin z NaOH (34,3 g, 0,857 mola) w metanolu (2,0 litry) w ćągu 12 godzin. Mieszaninę reaecyjną zatężono do 400 ml, uozcteńczono wodą (600 ml) i zakwaszono do pH 3. Substanzję stałą odoączono, przemyto wodą i wysuszono. Przesącz wyekstrahowano zMorkiem metylenu (3 x 1,0 litr) i połązzone fazy organizzne zatężono do postać syropu. Wytrąconą sybotancję i syrop potradowano wrzązym EtOAz i dlodzono do 0°C przez noz, w wyniku zzego otrzymano 125 g (wydajność 67%) bezbaewnych kryształów; t.t. 205 - 207°C.

Wytwarzanie 17O-hydaoksy-4-meSylo-4tazaandrost-5-en-3-onu (3). W rurze Sdlenka przez mieszaninę seko-kwasu 1 (8,0 g, 25,974 mmola) w glikolu etylenowym (80 ml) pazepuozczano w temperaturze pokojowej MeNH2 do naodcenia. Przejrzysty żółtawy roztwór ogrzano stopniowo ^C/minutę) do 180°C i utrzymywano go w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę rnaacdjną odłodzono do 10°C i w trakcie mieszania dodano wody (80 ml). Sybotancję stałą odoączono, przemyto wodą (20 ml) i wysuszono, w wyniku zzego otrzymano 6,1 g 3 (81%); S.S. 181 - 183°C.

Wytwarzanie 17O-hydroksy-4-metd]o-4-aza-5α-anduootan-3-onu (5). Roztwór związku 3 (6 g, 20,7 mmola) w kwasie omowym (99,9%, 130 ml) uwodorniono w obecnośct tlenku platyny (600 mg) pod ziśnieniem 310,3 kPa, zazzynająz w temperaturze pokojowej i prowadząz ogrzewanie do 60°C w ćągu 12 godzin. Mieszaninę reaacyjną odłodzono i przesązzono. Katalizator przemyto kwasem oztowym (30 ml), i połązzone przesącze zatężono do postać substanzji stałej (5,5 g, 91%); t.t. 178- 180°C.

4-MeSylo-4-aza-5α-andeostan-3,17-dtonu (7). Reprezentatywny jest naoSępyjący sposób. W trakcie mieszania do roztworu związku 5 (7,3 g, 25 mmola) w dlorku metylenu (260 ml) dodano dloromeówczany pirydyniowego (8,1 g, 37 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Całość przepus/zzono przez sito typu Florisil o ozzkad od 0,59 do 0,250 mm dla yoynięcta wytrązonej sybstancjt i przesącze przemyto wodą (2 x 200 ml) i wysuszono. Otrzymaną pozostałość oczyozczono drogą chuomatograCii rzutowej, w wyniku zzego otrzymano dion 7 (4,4 g, 61%); t.t. 126 - 128°C.

175 591

Wytwarzanie 17β-(N-butylo)-cmizo-4-metylo-4-czc-5α-androslcn-3-onu (9, R1 = C4H9). Następujący sposóbjest reprezentatywny. Do mieszanin dionu 7 (0,150 g, 0,495 mmola) i z-bulylocmizy (0,040 g, 0,54 mmola) w 1,2-dichiorometcnie dodano triacetoksyborowoOorkr sodowego (0,156 g, 0,74 mmola), a potem kwasu octowego (0,03 g, 0,49 mmola), w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (15 ml) i przemyto 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (2 x 20 ml), a następnie solanką (20 ml), wysuszono i usunięto rozpuszczalnik, a otrzymano surowy produkt oczyszczono Drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano U-N-butylo-pochoDną (0,110 g, wydajność 61%).

Wytwarzanie 17β-(N-n-brtylo-N-formaImdo)-4-metylOl4-cza-5α-anDrostaa-3-onr (11, R1 = C4H9, EM 347). Do roztworu kwasu mrówkowego (0,026 g, 0,556 mmola) w chloroformie (1,5 ml) wkroplono dicykioheksyiokarbodiimidu (DCC) (0,114 g, 0,56 mmola) w chloroformie (1,5 ml) w 0°C. Po 5 minutach powyższy roztwór Dodano do związku 9 (0,10 g, 0,28 mmola) w pirydynie (2 ml). Mieszaninę mieszano następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, po czym Dodano eteru, w wyniku czego otrzymano Dicykloheksylomocznik, który odsączono i substancję stałą przemyto eterem. Połączone przesącze zatężono i oczyszczono Drogą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano produkt 11, (EM 347) (0,075 g, 70%); *H NMR (CDCI3): 8 0,66 (s, 3H), 0,74 -1,42 (m, 11H), 1,2 - 2,08 (m, 19H), 2,37 - 2,48 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H, J = 4, 13 Hz), 3,2 - 3,4 (m, 3H), 8,12 (s, 0,8H), 8,24 (s, 0,2H); ¹³C NMR (CDCI3): δ 170,56,164,54, 162,97, 68,59, 65,62, 51,99, 51,)71,44,11,

36,85, 36,40, 34,12, 31,88, 30,64,29,68,29,04,28,^^, 25,20, 24,37,22,86,20,55, 29,21,13,77, 12,34: hRmS: obliczono dla C24H40N2O2, 388,3089; stwierdzono 388,3147.

Schemat 1

OAC

octan testosteronu

HOjC

OH

OH l

O’

Ν'

I

H

R=H

R“CHj

R 12 R°H,X = O

R-CHj,X-O

R»H,X“S

R=CH3,X°S

175 591

Przykład 2. 17e-(N-n-Amylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, R1 = CsHn,EM401)

Tę syntezę opisano na schemacie 1

Wytwarzanie 17e-(N-n-amylo)-amino-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu (9, R1 = C5H11). Do mieszaniny dionu 7 (3,4 g, 22,6 mmola) i n-pentyloaminy (1,07 g, 12,3 mmola) w 1,2-dichlorometanie dodano triacetoksyborowodorku sodowego (3,5 g, 12,3 mmola), a potem kwasu octowego (0,68 g, 11,2 mmola), w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu (150 ml) i przemyto 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (2 x 200 ml), a następnie solanką (200 ml), wysuszono i usunięto rozpuszczalnik, a otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą rzutowej chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano 17-N-n-amylo-pochodną (2,5 g, wydajność 61%).

Wytwarzanie 17e-(N-n-amylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu (11, R1 = C5H11, EM 401). Do roztworu kwasu mrówkowego (0,504 ml, 13,36 mmola) w chloroformie (37 ml) wkroplono dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (2,75 g, 13,36 mmola) w chloroformie (37 ml) w 0°C. Po 5 minutach powyższy roztwór dodano do związku 9 (2,5 g, 6,68 mmola) w pirydynie (20 ml). Mieszaninę mieszano następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano eteru, w wyniku czego otrzymano dicykloheksylomocznik, który odsączono i substancję stałą przemyto eterem. Połączone przesącze zatężono i oczyszczono drogą rzutowej chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano związek 11, R1= C5H11, Em 401) (2,5 g, 93%). Analiza metodą spektroskopii NMR wykazała obecność mieszaniny (4:1) dwóch konformerów, 1.1.149 - 151°C; Ή NMR (CDCb): δ 0,67 (s, 3H), 0,82 -1,19 (m, 6H), 1,21 -1,42 (m, 11H), 1,56 - 1,57 (m, 2H), 1,69 -1,91 (m, 4H), 1,92 1,97 (m, 3H), 2,38 - 2,43 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (dd, 1H, J = 3,2, 12,4, Hz,), 3,21 - 3,28 (m, 3H), 8,14 (s, 0,8H), 8,2 (s, 0,2H); 1³C NMR(CDCb): δ 170,56, 164,8, 162,97, 68,54, 65,58, 61,98, 51,93, 51,66, 51,24, 46,69, 44,28, 37,24, 36,8, 36,37, 34,07, 32,83, 32,12, 29,64, 29,04, 28,8,28,19,25,15,24,33,23,22, 22,84,22,36,20,51, 13,94,12,75, 12,32; HRMS: obliczono dla C25H42O2N2,402,3245; stwierdzono 402,3242.

Przykład 3. Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie 1 zsyntetyzowano następujące związki.

EM 316: 17e~(N-metylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, R1 = CH3). Produkt wytworzono z wydajnością 78%, a analiza metodą spektroskopii NMR wykazała obecność mieszaniny dwóch konformerów, 1.1.194 - 196°C; 1h NmR (CDCb): δ 0,74 (s, 2,4H), 0,75 (s, 0,6H), 0,88 (s, 0,6H), 0,89 (s, 2,4H), 0,78 -1,14 (m, 3H), 1,26 - 1,47 (m, 6H), 1,60 1,90 (m, 7H), 2,01 - 2,07 (m, 2H), 2,41 - 2,46 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,02 - 3,07 (dd, 1H, J = 12,58,3,2 Hz,), 3,32 (t, 0,8H, J = 9,6 Hz), 4,21 (t, 0,2H, J = 10 Hz), 8,15 (s, 0,8H), 8,18 (s, 0,2H); ^BC NMR (CDCl₃): δ 170,45, 163,32,68,95, 65,43, 61,36, 51,82, 51,37,

51,12, 45,50,44,21,37,10,36,66,36,26,33,87,33,58,32,70, 29,59,29,51,28,92,28,83,25,04, 23,03,22,74, 21,94,20,35,12,61, 12,21; HRMS: obliczono dla C2iH34N2O2, 346,2620; stwierdzono 346,2645.

EM 336: 17e-(N-Cyklopropylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5d-androstan-3-on (11, R1 = cyklo-C3H5). Produkt wytworzono z wydajnością 74%, a analiza metodą spektroskopii NMR wykazała obecność mieszaniny dwóch konformerów, 1.1.163 - 165°C; *H NMR (CDCb): δ 0,39 - 0,44 (m, 0,4H), 0,61 - 0,85 (m, 10H), 0,86 - 1,17 (m, 2H), 1,18 - 1,41 (m, 7H), 1,42 1,56 (m, 1H), 1,57 - 2,06 (m, 6H), 2,35 (dd, J = 4,5, 9,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,54 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,97 (dd, J = 3,4,12,5 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 8,7, 8,9 Hz, 0,8H), 4,0 (t, J = 9,2, 9,5 Hz, 0,6H), 8,27 (s, 0,4H), 8,33 (s, 0,6H). ^BCNMR (CDCb): δ 170,6, 165,4, 163,5, 69,9, 65,6, 64,4, 51,9, 51,8, 51,3, 45,7,44,2, 37,9, 37,5, 36,4, 34,2, 29,7, 29,3, 29,1, 29,0, 28,8, 25,3, 22,2, 20,7, 13,6, 12,3, 9,9, 8,1, 6,4, 6,2. HrMS: obliczono dla C23H36N2O2, 372,2796; stwierdzono 372,2820.

EM 337: 17e-(N-Cykloheksylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, R1 = cyklo-CóHn). Produkt wytworzono z wydajnością 52%, a analiza metodą spektroskopii NMR wykazała obecność mieszaniny (4:1) dwóch konformerów, t. t. 144 - 146°C; *H NMR (CDCb): δ 0,70 (s, 1,5H), 0,77 (s, 1,5H), 0,85 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,81-1411 (m, 12H), 1,44 -1,83 (m, 13H), 1,90 - 2,04 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 4,6,9,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,99

175 591 (dd, J = 3,2,12,4 Hz, 1H), 3,16 (t, J = 9,7,9,9, Hz, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,38 (s, 0,5H). ¹³C NMR (CDCb): δ 170,7, 163,5, 163,1, 77,2, 66,3, 65,7, 61,9, 55,4, 54,4, 52,4, 52,1, 51,4, 44,7, 43,1, 37,2, 36,8, 36,5, 34,2, 34,1,33,7, 32,9, 30,9, 30,6, 29,8,29,7, 29,3, 29,1, 29,0, 27,9, 26,9, 26,2, 25,4,25,3,23,2,22,9,20,7,20,5,13,0,12,6,12,4; HRMS: obliczono dla C26H42N2O2,414,3246; stwierdzono 414,3270.

EM 402: 173-(N-n-Heksylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = CćHb). Produkt wytworzono z wydajnością 70%. Analiza NMR wykazała obecność mieszaniny dwóch konformerów, 1.1. 101 - 103°C, ’H NMR (CDCb): δ 0,68 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,77 1,09 (m, 6H), 1,22 - 1,42 (m, 10H), 1,43 - 1,57 (m, 2H), 1,60 - 1,82 (m, 5H), 1,89 - 2,03 (m, 4H), 2,38 - 2,43 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,97 - 3,03 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 3,18 - 3,28 (m, 2,4H), 4,12 (t, 0,2H, J = 10 Hz), 8,14 (s, 0,8H), 8,2 (s, 0,2H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,57, 164,49, 162,97, 68,55, 65,58, 61,99, 551,95, 51,66, 51,26, 46,72, 45,66, 44,32, 44,22, 37,24, 36,8, 36,37, 34,07, 32,83, 32,43, 31,32, 29,64, 29,19, 29,04, 28,95, 28,47, 26,64, 26,35, 25,15, 24,34, 23,23, 22,84, 22,49, 20,15, 13,92, 12,32; HRMS: obliczono dla C26H44O2N2, 416,3382; stwierdzono 416,3355.

EM 405: 17p-(N-izo-Amylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = izo-CsHn). Produkt wytworzono z wydajnością 66%. Analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (4:1) dwóch konformerów, 1.1. 87 - 89°C, ’H NMR (CDCb): δ 0,67 (s, 3H), 0,77 -1,06 (m, 12H), 1,21 - 1,57 (m, 10H), 1,71 - 1,80 (m, 4H), 1,82 - 1,97 (m, 3H), 2,38 - 2,43 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,97 - 3,01 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 3,20 - 3,29 (m, 1,8H), 4,16 (t, 0,2H, J = 10 Hz), 8,13 (s, 0,8H), 8,2 (s, 0,2H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,57, 164,46, 162,91, 68,49, 65,58, 51,92, 51,63,44,19,42,72, 37,19, 36,35, 34,07,32,81,29,64,29,19,29,04,28,93,26,28, 25,92, 25,15, 24,27, 22,84, 22,43, 20,51, 12,77, 12,32; HRMS: obliczono dla C25H42O2N2, 402,3245; stwierdzono 402,3230.

EM 407: 17p-(N-l-Etylopropylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = izo-CsHn). Produkt wytworzono z wydajnością 50% i analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (2,33:1) dwóch konformerów, 1.1. 111 -113°C, *H NMR (CDCI3): δ 0,74 -1,2 (m, 15H), 1,24 - 1,84 (m, 17H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,41 - 2,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,99 - 3,1 (m, 1,7H), 3,95 (t, 0,3H, J = 10 Hz), 8,24 (s, 0,3H), 8,48 (s, 0,7H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,60, 163,88, 163,46, 66,28, 65,74, 65,62, 63,81, 52,85, 52,02, 51,89, 51,77, 44,94, 43,17, 37,24, 36,39,34,22,32,89,29,75,29,66,29,07,29,01,28,89,28,56,28,47,26,19,25,32,25,22,23,25, 23,05, 22,98, 20,78, 20,57, 13,25, 13,07, 12,36, 11,79, 11,44, 10,62; HRMS: obliczono dla C25H42O2N2,402,3246; stwierdzono 402,3265.

EM 422: 173-(N-izo-Butylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = 1Z0-C4H9). Produkt wytworzono z wydajnością 90% i analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (4:1) dwóch konformerów, 1.1. 52 - 54°C, ’H NMR (CDCI3): δ 0,67 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,68 -1,15 (m, 9H), 1,21-1,38 (m, 6H), 1,5 -1,79 (m, 6H), 1,81-1,99 (m, 3H), 2,38 - 2,42 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,94 - 3,02 (dd, 1H, J = 12,4, 3,3 Hz), 3,1 - 3,15 (dd, 0,2H, J = 13,2, 5,7 Hz), 3,23 (t, 0,8H, J = 0,8 Hz), 3,32 - 3,39 (dd, 0,8H, J = 13,2,6,6 Hz), 4,05 (t, 0,2H, J = 10 Hz), 8,15 (s, 0,2H), 8,29 (s, 0,8H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,57, 164,66, 162,82, 69,18, 65,57, 52,26, 51,89,51,23,45,99,44,25,37,16,36,34,32,81,29,04,28,92,28,03,27,12,26,76,25,12,24,94, 23,05, 22,81, 20,17, 19,96, 19,78, 12,84, 12,33; HRMS: obliczono dla C24H40N2O2, 388,3089; stwierdzono 388,3069.

EM 423: 17p-(N-n-Propylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = C3H7). Produkt wytworzono z wydajnością 82% i analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (4,5:1) dwóch konformerów, 1.1. 127 - 129°C; ’h NMR (CDCb): δ 0,65 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,69 - 1,13 (m, 6H), 1,19 - 1,81 (m, 13H), 1,86 - 2,0 (m, 3H), 2,35 - 2,4 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,94 - 3,0 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 3,10 - 3,28 (m, 1.82H), 4,1 (t, 0,18H, J = 10 Hz), 8,11 (s, 0,82H), 8,17 (s, 0,18H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,51,164,43,162,99,68,51,65,52,51,89,51,62, 48,30,45,82,44,17,36,32,34,03, 32,78,29,58,28,98,28,89,25,11,24,31,22,78,21,61,20,47, 12,27,11,24; HRMS: obliczono dla C23H38O2N2, 374,2933; stwierdzono 374,2903.

EM 436; 17P-(N-Benzylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on (11, Ri = CH2C6H5). Produkt wytworzono z wydajnością 80%. Analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (4,88:1) dwóch konformerów, t. t. 89 - 91°C, IR v cm’¹ (KBr): 1640, 1610; ’HNMR

175 551 (CDCl3): δ 0,74 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 2,37 - 2,42 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,55 - 3,0 (dd, 1H, J = 12,5, 3,4 Hz), 3,28 (t, 0,8H, J = 5,8 Hz), 4,18 (t, 0,2H, J = 5,7 Hz), 4,4 (d, 0,8Ha, J = 15,5 Hz), 4,4 (d, 0.4H, J = 3,8 Hz), 4,75 (d, 0,8Hb, J = 15,5 Hz), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 8,28 (s, 0,2H), 8,42 (s, 0,8H); ¹³C NMR (CDCb): δ 170,38, 165,17, 162,53, 138,76, 137,38, 128,55, 128,34, 1217,27, 126,53, 125,53, 68,01, 65,42, 62,67, 51,63, 51,20, 50,36, 467,28, 45,81, 44,11, 37,35, 37,06, 36,29, 34,04, 32,TS, 25,61,25,49,28,87,25,04,24,65,23,29,22,72, 20,54,12,95,12,41, 12,23; HRMS: obliczono dla C27H38O2N2,422,2533; stwierdzono 422,2524.

Przykład 4. Wytwarzanie 17{3-(N-metylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu (17)

Wytwarzanie opisano na schemacie 2

Wytwarzanie 17 e-(N-metylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu (17, R1 = CH3, EM 314). Następujący sposób jest reprezentatywny. Brs(trimetylosrlrla)trifluaroazstamrd (0,305 g, 1,185 mmola) dodano do mieszaniny formamidu 11, IR = CH3 (EM 316) (0,10 g, 0,285 mmola) i 2,3-dizhIoro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu (0,066 g, 0,285 mmola) w dioksanie (4 ml) w atmosferze azotu. Po 4 godzinach w 25°C zawartość ogrzewano przez 24 godziny w 110°C. Powstały ziemnazzerwony roztwór wlano w tr^a^ccie mieszania do mieszaniny chlorku metylenu (6 ml) i 1 % wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego (1,8 ml). Niejednorodną mieszaninę przesączono. Ciemnoczerwoną fazę organiczną przemyto 2 ml 2N HCl, a potem solanką, wysuszono i zatężono. Surową mieszaninę oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano 41 mg produktu 17 R1 = CH3 (EM 314) (41%); ’H NMR (CDCl3): δ 0,72 (s, 3H(78%)), 0,74 (s, 3H(22%)), 0,86 - 2,15 (m, 15H), 0,85 (s, 3H(22%)), 0,51 (s, 3H(78%)), 2,85 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 2H), 5,82 - 5,85 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 11 Hz), 8,14 - 8,24 (m, 1H); HRMS: obliczono dla C21H32N2O2, 344,2463; stwierdzono 344,2426.

NHRj

NHRg

175 591

Przykład 5 W sposób analogiczny Oo opisanego w przykładzie 4 zsyntetyzowano związki 16 (to jest EM 346), 18 i 19 (to jest EM 420), z użyciem formamidu 10 i moczników 12 i 13 jako związków wyjściowych.

Przykład 6. Wytwarzanie 17β-N-(lN-cyklopropylo-2N-fez,yiomocznik)-4-metyio-4czc-5α-azdrostan-3-ozu (13, R1 = C3H5, R2 = C6H5, EM 374)

Wytwarzanie opisano na schemacie 1.

Wytwarzanie 17β-N-(1N-cykiopropylOl2N-fezylomoczzik)-4-metylo-4-aza-5α-androstan-3-onu (13, R1 = cykio-C3H5, R2 = C6H5, EM 374). Następujący sposóbjest reprezentatywny. Roztwór związku 9 (R1 = cyklo C3H5) (220 mg, 0,64 mmola) w THF (100 ml) dodano N-metylomorfoliny (0,107 ml, 0,975 mmola), a potem izocyjanianu fenylowego (0,1 ml, 0,9 mmola) w 0°C i w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze od 0°C Oo temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym i przemyto Dwukrotnie 2N HCl, wysuszono i usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano czysty produkt 13 (EM 374) (210 mg, 73%); *H NMR (CDCl3): δ 0,74 - 1,11 (m, 6H), 0,8 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 1,23 - 2,06 (m, 14H), 2,34 - 2,65 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 2,99 (Od, 1H, J = 4, 13 Hz), 4,06 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 7,0 - 7,42 (m, 5H); ⁿC NMR (CDCl₃): δ 170,72, 157,19, 128,81, 122,77, 119,49,65,63,52,04,51,10,45,57,38,08,36,35,34,22,32,79, 29,70, 29,02,27,79, 25,24,23,43, 23,05, 20,72, 13,73, 12,35,12,01,9,96.

Przykład 7. Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie 6 /.syntetyzowano następujące związki.

EM 373: 17β-( 1 N-cykiopropylo-2N-fenyiomocznik)-4-metyio-4-cza-5α-anDrostan-3-oz (13, R1 = cyklo-C3H5, R2 = CH3).

Produkt wytworzono z wydajnością 68 %; *H NMR (CDCb): δ 0,71 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 1,94 - 1,98 (Od, 1H, J = 12,6,3,4 Hz), 2,28 - 2,33 (m, 1H), 2,35 - 2,40 (dd, 2H, J = 9,5, 4,8 Hz), 2,5 - 2,53 (q, 1H, J = 10,36 Hz), 2,76 (D, 3H, J = 4,8 Hz), 2 87 (s, 3H), 2,95 - 3,01 (DD, 1H, J = 12,5,3,4 Hz), 3,9 (t, 1H, J = 10 Hz), 5,29 (q, 1H, J = 5 Hz); ¹³C NMR (CDCI3): δ 170,66,160,86, 67,74, 65,58, 52,01, 51015,45,16, 37,98,3^^, 34,16,32,75, 2^,^^, 27,37, 25,21, 23,32, 22,94, 20,68, 13,61, 12,29, 11,43, 9,51; MS: m/e (% rel. int.) 344 (M+-57).

EM 392: 17β-(1N-cykiopropylo-2N-etylomocznik)-4-metylo-4-cza-5α-androstcn-3-oz (13, R1= cyklo-CsN,, R2 = C2H5). Produkt wytworzono z wydajnością 78%; *H NMR (CDCb): δ 0,70 (s, 3H), 0,81, (s, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,94 (dd, 1H, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,25 - 2,31 (m, 1H), 2,36 (dd, 1H, J = 9,5, 4,8 Hz), 2,42 - 2,57 (q, 1H, J = 10 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,95 - 3,19 (OO, 1H, J = 12,5, 3,4 Hz), 3,20 - 3,23 (m, 2H), 3,9 (t, 1H, J = 10 Hz), 5,27 (t, 1H, J = 5 Hz); ”C NMR (CDCl3): δ 170,60, 160,03, 67,50, 65,55, 51,95, 50,96, 45,31, 37,95, 36,26, 35,27, 34,10, 32,70,29,(51,28,92, 27,18,25,17, 23,28,22,90, 20,64, 1^AT, 13,58,11,64, 9,57; HRMS: obliczono Dla C25H41N3O2,415,319; stwierdzono 415,318.

EM 408: 17β-N-(1N-metzlo-2N-fenyloπ·loczzik)-4-metylo-4-cza-5α-azOrostan-3-oz (13, R1 = CH3 R2 = C6H5). Produkt wytworzono z wydajnością 87%; *H NMR (CDCh): δ 0,73 (s, 3 H), 0,86 (s, 3 H), 2,4 (DD, 2H, J = 9,5, 4,7 Hz), 2,90 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,96 - 3,0 (Od, 1H, J = 12,5, 3,4 Hz), 4,24 (t, 1H, J = 10 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (t, 2H, J = 10 Hz), 7,36 (D, 2H, J = 7 Hz); ⁿC NMR (CDCb): δ 170,66, 156,37, 139,24, 128,69, 122,70, 119,79, 65,55, 63,96, 51,92, 51,17, 44,91, 37,35, 36,34, 33,92, 32,75, 31,58, 29,66, 29,03, 28,95, 25,19, 23,11, 20,50, 13,10, 12,30 HRMS: obliczono dla C27H39N3O2, 437,2804; stwierdzono 437,2823.

Przykład 8. Wytwarzanie 17β-N-(1NlCykiopropy]o-2N-metylotiomoczzik)-4-metyl io-4-czc-5α-azdrostcn-3-ozu (15, EM 379)

Zastosowano sposób wytwarzania analogiczny Oo sposobu wytwarzania związków 13 w przykładzie 6 (patrz schemat 1), lecz z użyciem izotiocyjcniczu fenylowego jako reagenta w etapie przemiany związku 9 w związek 15.

Przykład 9. Wytwarzanie 17α-cllilo-17β-hydroksy-4-metylo-4-aza-5α-azdrostcz-3l ozu (21, R3 = C3H5, EM 322)

Wytwarzanie opisano na schemacie 3.

Wytwarzanie 17α-cllilo-17β-hyDroksy-4-metylo-4-czc-5α-androstan-3-onr (21, R3 =

C3H5, EM 322). Następujący sposób jest reprezentatywny. Do roztworu związku 7 (patrz

175 591 schemat 1) (0,1 g, 0,328 mmola) w THF (10 ml) dodano bromku allilomagnezowego (384 μΐ, 0,394 mmola) w -78°C. Po dodaniu zawartość mieszano przez 1 godzinę i po zwykłej obróbce otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano czysty produkt Em 322 (77 mg, 67%); 'H NMR (CDCb): δ 0,68 -1,0 (m, 2H), 0,84 (s, 6H), 1,14 - 1,66 (m, 11H), 1,77 - 2,06 (m, 5H), 2,14 - 2,2 (m, 1H), 2,28 - 2,36 (m, 1H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,94 - 2,99 (dd, 1H, J = 4,13 Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 17,2 Hz), 5,2 (dd, 1H, J= 13,2 Hz), 5,91 -6,06 (m, 1H); *C NMR (CDCb): δ ΠΟ,Ί, 134,85,118,99,82,13, 65,70, 51,91, 50,13, 46,33,41,75,36,45,35,14,34,78,32,94, 31,63, 29,95,29,03,25,31, 23,55, 20,77,14,55, 12,37; HRMS: obliczono dla C22H35NO2, 345,2668; stwierdzono 345,2658.

Schemat 3

Przykład 10. Wytwarzanie 17a-propylo-17e-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-androstan3-onu (21, R3 = C3H7, EM 378). Zastosowano taki sam sposób wytwarzania jak w przypadku wytwarzania związku 21 w przykładzie 9, lecz z użyciem bromku propylomagnezowego zamiast bromku allilomagnezowego jako reagenta.

Przykład 11. Wytwarzanie 17α-allilo-17β-hydro]ksy-4-metylo-4-aza-5α-androsran3-onu (20, R3 = C3H5, EM 441)

Zastosowano taki sam sposób wytwarzania jak w przypadku wytwarzania związku 21 w przykładzie 9, lecz z użyciem związku 6 jako materiału wyjściowego.

Przykład 12. Synteza 17a-(4-bromobutynylo)-17a-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-andr-ostan-d-onu (24, x = 2, P = Br, EM 465) (schemat 4)

Wytwarzanie opisano na schemacie 1 i schemacie 4.

Wytwarzanie 173-hydroksy-4-aza-androst-5-en-3-onu (2).

W odniesieniu najpierw do schematu 1 w aparacie ciśnieniowym przez mieszaninę seko-kwasu 1 (6,0 g, 18 mmoli) w glikolu etylenowym (60 ml) przepuszczano pęcherzykami w temperaturze pokojowej NH3 do nasycenia. Przejrzysty żółtawy roztwór ogrzano stopniowo (3°C/minutę) do 180°C i utrzymywano go w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i w trakcie mieszania dodano wody (80 ml). Substancję stałą odsączono, przemyto wodą (20 ml) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,5 g 2.

Wytwarzanie 4-aza-5a-androstan-3,17-dionu (6). Roztwór związku 2 (160 g, 0,5 mmola) w kwasie octowym (500 ml) uwodorniono w obecności tlenku platyny (15 g) jako katalizatora w 60°C w ciągu 60 minut. Po ochłodzeniu i przesączeniu katalizator przemyto kwasem octowym i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto ją 1N kwasem siarkowym, solanką, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. W wyniku elucji octanem etylowym/heksanem otrzymano krystaliczny związek, który poddano działaniu 3% metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 90 minut. Po zwykłej przeróbce otrzymaną pozostałość rozpuszczono w acetonie (500 ml), ochłodzono do 0°C i dodano odczynnika Jonesa (8N roztwór kwasu chromowego, 65 ml). Po 15 minutach dodano izopropanolu i mieszaninę zatężono pod próżnią. Dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylowym. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono

175 551 drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylowym/heksanem, w wyniku czego otrzymano aza-keton 6 (152 g), którego budowę ustalono metodami spektroskopowymi.

17α-(4-Tetrahydropyranyloksyburynylo)-17β-hydIΌksy-4-mstylo-4-aza-5α-androstan3-on (22, x = 2). W odniesieniu do schematu 4, do bezwodnego THF (140 ml) dodano w -60°C metylolitu (1,4M, 100 ml) i roztworu 4-tetrahydropiranyloksybutynu (21,6 g, 30 mmoli). Tę mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano ją w ciągu 2 godzin, ochłodzono do -60°C i wkroplono do niej roztwór powyższego aza-ketonu 6 (5,6 g, 30 mmoli) w THF (350 ml), po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Po zwykłej obróbce związek 22 (x = 2) oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i jego budowę ustalono metodami spektroskopowymi. W podobny sposób wytworzono 17a-(4-tetrahydropyranylo-ksyburynylo)-17β-hydroksy-4-metylo-4-aoa-5α-androstan-3-onu (23, x = 2).

17α-(4-BIΌmobutynylo)-17β-hydroksy-4-metylo-4-aza-5α-anCrostan-3-on (24, P = Br, x = 2, EM 465). Do roztworu aza-diolu 24 (P = OH) (175 mg, 0,5 mmola) otrzymanego drogą hydrolizy związku 22 i trifenylofosfmy (262 mg, 1 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodano w 0°C CBrą (245 mg, 1 mmol) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto i związek 24 (P = Br, x = 2, EM 465) oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i jego budowę ustalono metodami spektroskopowymi. W podobny sposób wytworzono 17a-(4-bromobutynylo)-17e-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu (25, x = 2, P = Br, EM 321).

Wytwarzanie 17 a-(4-jodobutynylo)-17 β-hydroksy-4-metylo-4-aoa-5a-androstan-3-onu (25, x = 2, P = I, EM 320). Do mieszaniny 17α-(4-bromobutynylo)-17β-hyCroksy-4-metylo-4aza-5a-androstan-3-onu (25, x = 2, P = Br, EM 321) (200 mg, 0,471 mmola) w acetonie (16 ml) dodano jodku sodowego (52 mg, 0,6132 mmola) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Usunięto aceton i po zwykłej obróbce otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej, w wyniku czego otrzymano czysty produkt (EM 320) (137 mg, 60%); ’H NMR (CDCb): δ 0,83 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 2,41 - 2,46 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,51 (s, 3H), 3,0 - 3,06 (dd, 1H, J = 3,-4,12,5 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 7,1 Hz); HRMS: obliczono dla C23H34INO2,483,1635; stwierdzono 483,1634.

R

R«=H

R=CH₃

175 591

Przykład 13. W sposób podobny do sposobu z przykładu 12 wytworzono z użyciem różnych tetral^h/d^o^i^any^lc^l^^sy-alkintów i różnych tetrOialogenków węgla następujące związki opisane w tabeli IV.

Tebel a IV

R

	R	R'	X	P
EM 501	H	H	2	Cl
EM 502	CH3	COC6H5	2	Cl
EM 503	CH3	H	2	Cl
EM 448	H	H	2	I
EM 320	CH3	H	2	I
EM 471	H	H	3	I
EM 358	H	H	3	I

Przykład 14. Wytwarzanie 17C-(N-n-butylo-N-formamido)-4,6-dimetylo-4-aza-5aandrostan-3-onu (31, EM 548)

Wytwarzanie opisano na schemacie 5.

Wytwarzanie 17C-acetoksy-6a-metylo-4-androstan-3-onu (30). W urządzeniu wyposażonym w destylator Deana-Starka testosteron (50 g) (SChering A. G., RFN) poddano działaniu glikolu dietylenowego w toluenie w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w ciągu 16 godzin. Powstały ketal 26 utleniono z użyciem soli magnezowej kwasu mononadfta!owego (Aldrich Chem. Comp., Inc. Milwaukee, Wis., Stany Zjednoczone Ameryki) w izopropanolu w 50°C w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i po krystalizacji mieszanin epoksydu 27 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z dużym nadmiarem jodku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie w ciągu 18 godzin. 6C-metyloketal 28 odbezpieczono przez odstawienie go na noc w temperaturze pokojowej z mieszaniną acetonu i wody (9:1). Tak otrzymany hydroksyketon 29 poddano monouwodomieniu drogą ogrzewania w mieszaninie 0,1N wodorotlenku sodowego i metanolu, a następnie 17C-hydroksyl zacetylowano znanym sposobem (bezwodnik octowy/pirydyna). W ten sposób otrzymano 6-metylo-enon 30 (27 g) i jego budowę ustalono metodami spektroskopo wymi.

17C-(N-n-Butylo-N-foimamido)-4,6-dimetylo-4-aza-5a-androstan-3-on (31, EM 548). 6-Metylo-enon 30 przeprowadzono w 17C-(N-n-butylo-N-formarmdo)-4,6-dimetylo-4-aza-5a-androstan-3-on (31, eM 548) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 w odniesieniu do przemiany octanu testosteronu w związek 11.

175 591

Schemat 5

Przykład 15. Wytwarzanie 17e-(N-alkilo-N-formamido)-4-metylo-7a-hydroksyalkilo-4-aza-5a-androstan-3-onu (34)

Syntezę opisano na schemacie 6.

Następujący sposób jest reprezentatywny. Handlowy 17e-acetoksy-4,6-androstadien-3-on (Steraloids ENc. Wilton, NH, Stany Zjednoczone Ameryki) poddano działaniu półtorakrotnego nadmiaru TBDMSO (CH2)_xCu(CN)Li (wytworzonego z tBDmSO (CH2)_xI, t-BuLi i CuCn)

175 591 w eterze i tetrahydrofuranie w obecności chlorku t.rii^<^t^t^^osililu w -78°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i poddano ją zwykłej obróbce. Otrzymany związek 33 przeprowadzono w 17e-(N-alkilo-N-formamido)-4-metylo-7a-hydroksyalkiio-4-aza-5a-androstan-3-on (34) sposobem podobnym do sposobu opisanego w przykładzie 1. Ostatnim etapem było odbezpieczenie grupy sililowej.

Schemat 6

Przykład 16. Wytwarzanie pochodnych alkiloamidowych, alkilosulfonamidowych i alkilofosforanowych 17 e-N-alkilo-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu

Syntezę opisano na schemacie 7

Związki 8 i 9 wytworzone według schematu 1 poddano działaniu chlorku acylu w tetrahydrofuranie z użyciem dwukrotnego nadmiaru sproszkowanego K2CO3 jako zasady. Po zwykłej obróbce otrzymano związki 35 i 36. Zastosowano chlorek sulfonylu zamiast chlorku acylu i w tych samych warunkach otrzymano odpowiednio związki 37 i 38, zaś w wyniku użycia chlorofosforanu dialkilu otrzymano odpowiednio związki 39 i 40.

EM 424: 17e-(N-n-butylo-N-acetamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on. Produkt wytworzono z wydajnością 85%. Analiza NMR wykazała obecność mieszaniny (1,85:1) dwóch konformerów, 1.1. 152 - 154°C, *H NMR (CDCl,): δ 0,67 (s, 1.95H), 0,74 (s, 1,05H), 0,80 - 1,0 (m, 9H), 1,07 - 1,69 (m, 12H), 1,71 - 1,91 (m, 5H), 1,99 - 2,07 (m, 1H), 2,12 (s, 1,05H), 2,14 (s, 1,95H), 2,42 - 2,45 (m, 2H), 2,84 - 3,0 (m, 0,35H), 2,91 (s, 3H), 3,0 - 3,05 (dd, 1H, J = 3,2

Hz), 3,11 - 3,18 (m, 0.65H), 2,24 - 2,29 (m, 0.65H), 3,68 - 3,71 (m, 0,7H), 4,49 (t, 0,65H, J = 9,9 Hz); ^BC NMR (CDCb): δ 171 171,14,170,54,67,29, 65,53,62,27, 65,53,62,27,51,05,

46,36,45,55,44,55, 37,10, 36,31, 33,96,33,01,32,75,30,87, 29,67, 29,22,28,98,28,94,25,18, 24,59, 23,65, 23,17, 22,70, 23,33, 20,49, 20,34, 20,04, 13,66, 12,94, 12,73, 12,29; HRMS: obliczono dla C25H42N2O2,402,3246; stwierdzono 402,3234.

175 591

S chemat 7

Poniżej przedstawiono dodatkowe przykłady środków Caemaceytycznycb:

Przykład 17- Środek odpowiedni do

Składnik	Zawartość w % wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę środka
EM 378 (inhibitor 5a-reduktazy)	0,4
Etanol	6,4
NaCl	0,8
Woda	91,5
Alkohol benzylowy	0,9

Przykład 18 - Płyn do przemywania do stosowania miejszowego

Składnik	Zawartość w % wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę środka
EM 402 (inhibitor 5αrreduktazy)	5,0
Etanol	47,5
Glikol propylenowy	47,5

175 591

Przykład 19 - Tabletki

Składnik	Zawartość w % wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę środka
EM 378 (inhibitor 5a-reduktazy)	46,5
Flutamid (przeciwandrogen z Schering Corp., New Jersey)	46,5
Żelatyna	2,0
Laktoza	2,5
Skrobia	2,5

Przykład 20 - Płyn do przemywania do stosowania miejscowego

Składnik	Zawartość w % wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę środka
EM 402 (inhibitor 5a-reduktazy)	5,0
EM 248 (przeciwandrogen)	5,0
Etanol	45,0
Glikol propylenowy	45,0

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Claims (23)

1. Środek fiomacautyazny do hamowania 5(a-reduktaey testosteiOno\eej,znamjznny tym, że zawiera Carmaceytyzznte dopuszczalny rozzteńzzalnta lyb nośnik t terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5 ktredyetazd testosteronowej o wzorze zząstezzat:

w którym linia przerywana oznazza ewentualnie obezne wiązanie π;

w którym R⁴ oznazza atom wodoru lub metyl;

w którym R⁶ oznazza atom wodoru albo nasyzoną lub nienasyzoną grupę Ci-63-węglowodorową; w którym R⁷jest wybrany z grupy obejmujązej atom wodoru, Ci^-alkil, CltC6thydeoksdaleil, CitC6-chlorowcoa]kn, C2-C6-kaebonyloatkil, C3tC6-Odalopropyloalktl, C3tC6-npoksdaletl i nienasyzone analogi powyższyzh grup;

w którym R^ oznazza atom wodoru lub grupę Ci-Cs alkilową i w którym RⁿO oznazza trzeziorzędową grupę aminową lub trzeziorzędową grupę amidową.

2. Środek Caamacnutyzznd według zastrz. 1, w którym R7 oznazza Ci-Ce-alkil, C2-C6-alkenyl lub C2-C6-aletndl.

3. Środek Caamaceytyzzny według zastrz. 1, w którym R™* oznazza atom wodoru.

4. Środek Caπyacnytdozny według zastrz. 1, w którym R^ oznacza N(R²⁵) C(O)R²⁶, gdzie R²⁵ oznazza nasyzoną lub ninnaodzoną grupę ^^-węglowodorową, a R²⁶ oznazza atom wodoru lub grupę C1-C8-alkilową.

5. Środek Caemaceytyoznd według zastrz. 4, w którym R26 oznazza grupę oyalo-Cl -Cs-alkilową.

6. Środek Carmaoeytyzzny według zastrz. 1, w którym R4 oznazza metyl

7. Środek Caamaceytyoznd według zastrz. 1, w którym R1^?O oznazza N(R¹⁹)(R2), gdzie R' oznazza grupę C-Cs-alkilową lub ohlorowooalktl, a R²⁰ oznazza grupę C1-C8-alkilową.

8. Środek Carmaceutyzznd według zastrz. 4, w którym r25 jest wybrany z grupy obejmujązej amyl, butyl, izobutyl i C3tC6-oykloalktl.

9. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera farmaceutycznie dopyszozalny aozzieńozalnik lub nośnik i terapeutycznie okyteozną ilość inhibitora 5 α ^du^azy testosteronowej o wzorze oząotezzkt:.

CH3

EM 401

17 O-(N-n-Amylo-N-Cormamtdio)-4-mntdlo-4-aza-5α-androstan-3-onu

175 591

CH3

EH 347

17e-(N-n-butylo-N-formamido)-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-onu.

10. Środek wedekg edstrz. 1, znamiznny iym, żezawierz fareraceutyazeiedopuszcoalnz rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość zo najmniej jednego inhibitora 5a-reduUtazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

ch₃

17β-(N-n-heksylo-N-formamido)-4-met:yIo-4-az.a-5a-andiOStan-3-onu.

11. Środek faI·macautaacnu do hrmowamia Wa-Taduktaed teltosteronowej,zaajnίenlm tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π:

w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym R⁶ oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C3-węglowodorową; w którym R⁷jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, Ci-Ce-cyklopropyloalkil, Ci-Ce-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup;

w którym r1^?“ jest wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalkil, C2-C6-karbonyloalkil, C3-C6-zykIoaroayIoaIkrI, C3-C6-epoksyalkil i nienasycone analogi powyższych grup; i

175 591 w którym R¹⁷*³ oznacza atom wodoru, hydroksyl lub ugrupowanie ulegające przemianie w hydroksyl in vivo.

12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, w którym r7 oznacza C2-C6-alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6-alkinyl.

13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, w którym R⁴ oznacza metyl.

14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, w którym Rⁿ3 oznacza hydroksyl, a R^n<x jest wybrany z grupy obejmującej C1-Cs-chlorowcoalkenyl, C1-C6-chlorowcoalkinyl, Ca-Cć-hydroksyalkenyl lub C3-C6-hydroksyalkinyl.

15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 14, w którym Rⁿ® jest nienasycony w pozycji 1, 2 lub 3 i, w którym ten podstawnik R^17a jest zakończony atomem chlorowca lub hydroksylem.

16. Środek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej wybranego z grupy obejmującej:

CH3

17 α-allil o -17 e-hhdrrksy-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on i

CH₃

17a-propylo-17e-hydroksy-4-metylo-4-aza-5a-androstan-3-on.

17. Środek wedluge^h^ . a s, znamiznny tym, że zawiera fareracartyazeiedopusz.czalny rozcieńczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze cząsteczki:

17a -(4-jodobutynylo)17-hydroksyh4-metylo-4-aza-5α -androstan-3-onu.

175 591

18. Środek farmaceutycznydohamowania5a-reduktazy testosteronowej,znamierniy tym, ża oewiare fermeceutycznie dapusocoelny raociańcoelnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilaść inhibitare 5 α-radukteoy testosteronowej a woaroa cząsteczki:

w którym linie przerywene aznecze ewentuelnie obecne wiązenie π;

w którym R⁴ aznacze etam wadaru lub metyl;

w którym R⁶ aznacze nesycaną lub nienesycaną grupę C1-C3-węglawadarawą;

w którym R⁷ jest wybreny z grupy abejmującej etam wadaru, Ci-C6-elkil, C1-C6-hydraksyelkil, Ci-C6-chlarawcaelkil, C2-C6-ksrbanylaslkil, C3-Cć-cyklaprapylaelkil, C3-C6-epaksyelkil i nienesycane enelagi pawyższych grup;

w którym R^ aznecze etam wadaru lub grupę Ci-Cs-elkilawą; i w którym R¹⁷C jest wybreny z grupy abejmującej ecyl, grupę ksrbaksysmidawą, eroeciaroędawą grupę eminawą i trzeciarzędawą grupę emidawą.

19. Śradek fermeceutyczny według zestrz. 18, w którym R^I7C aonecoe trzeciarzędawą grupę eminawą lub trzacinrzędawą grupę emidawą.

20. Śradek fermeceutyczny da hemawenie 5^-reduktezy testasteranawej, znamienny tym, że zewiere fsrmeceutyconie dapuszcoalny raocieńcoalnik lub naśnik i terapeutycznie skuteczną ilaść inhibitare 5α-redukteoy eestnseeranawej a wzarze cząsteczki:

w którym linie przerywene az^cze ewentuelnie abecne wiązenie π;

w którym r4 aznecze etam wadaru lub metyl;

w którym r6 aonscza etam wadam elba nesycaną lub nienesycaną grupę C1-C3- węglawadarawą; w którym r7 jest wybreny z grupy abejmującej, C2-C6-hydraksyelkil, C2-C6-chlarawcaelkil, C2-C6-karbanylaelkil, C3-Cń-epoksyalkil i nienesycane enelagi pawyższych grup; w którym R^ az^cze etam wadaru lub grupę Cl-C8-alkilawą;

i w którym R^ jest wybreny z grupy abejmującej ecyl, grupę ksrbaksysmidawą, trzecinrzędawą grupę eminawą i troeciaroędawą grupę emidawą.

21. Środeś nd·mafeutyczrly wzclłag e^dł^tga. 20, w ktatym R¹^ oznacfztrcoeiorzedawą grupę eminawą lub troeciarzędawą grupę smidagą.

175 591

22. Środek farmaceutyczny do hamowania 5a-reduktazy testosteronowej, znamienny tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora 5a-reduktazy testosteronowej o wzorze:

w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie π;

w którym R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl;

w którym R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3-węglowodorową;

w którym R⁷ jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-hydroksyalkil, C1-C6-chlorowcoalk.il, C2-C6-karbonyloalkil, C3-Có-cyklopropyloalkil, C3-C6-epoksyalkil - nienasycone analogi powyższych grup;

w którym Ra jest wybrany z grupy obejmującej grupę Ct-Cs-alkilową i grupę Ci-Cg-cykloalkilową; i w którym Rb jest wybrany z grupy obejmującej ugrupowania, -CORc, -CONRcRd, -CSNRcRd, -SO2RC, -PObRcRD (Rc i Rd oznaczają atom wodoru, grupę Ci-Cg-alkilową lub niższy chlorowcoalkil). ,

23. Środek farmaceutyczny według zastrz. 22, w którym R7 oznacza C2-C6-alkil, C2-C6alkenyl lub C2-C6-alkinyl.