DE3339295A1

DE3339295A1 - 4-hydroxy- und 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dione zur verwendung bei der prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie und diese enthaltende mittel fuer derartige verwendung

Info

Publication number: DE3339295A1
Application number: DE19833339295
Authority: DE
Inventors: Friedmund Prof. Dr. 1000 Berlin Neumann; Hans-Udo Prof. Dr. 5300 Bonn Schweikert; Theodor Prof. Dr. 4620 Castrop-Rauxel Senge; Ulf Dr. Tunn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-11-15
Filing date: 1983-10-27
Publication date: 1984-05-17
Also published as: DE3339295C2

Description

4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-4-androsten-3,17-dione
zur Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie und diese enthaltende Mittel für derartige Verwendung Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-4-androsten-3X17-dione zur Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie und diese enthaltende Mittel für derartige Verwendung.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden 4-Hydroxy- und 4=Acyloxy-4-androsten-3,17-dione werden durch folgende allgemeine Formel I gekennzeichnet: worin R ein Wasserstoffatom oder eine 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe darstellt.
Als Acylgruppen kommen die in der Steroidchemie üblicherweise verwendeten Acylgruppen infrage, insbesondere die Acetyl-, Heptanoyl- und Benzoylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bereits bekannt. Sie werden beschrieben als Aromatasehemmer, die die Umwandlung von 4-Androsten-3,17-dion zu Östrogenen an menschlichen Placentamikrosomen hemmen (Endocrinology 100 (1977) 1684 - 1695 und U.S. Patent 4,235,893). Die Verbindungen können die Entwicklung östrogenabhängiger Brusttumoren bei Ratten unterdrücken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die von der sogenannten "inneren" Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bislang ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich.
Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum Beispiel ß-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam.
Zwar empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktionssymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbesondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen.
Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt und der maximale Flowwert (Urinfluß in der Zeiteinheit ) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgröße ist aber auch hier nicht festzustellen.
In der US-Patentschrift 3,423,507 wird die Behandlung der Prostatahypertrophie mit den gestagen und antiandrogen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-1a, 2c:-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dions (Cyproteronestern) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, daß auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 28 17 157 wird zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie die Verwendung von Antiöstrogenen in Kombination mit antiandrogen wirkenden Substanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von Antiöstrogenen ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, da bei höheren Dosen auch Antiöstrogene agonistisch (als östrogene) wirken.
Bez der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrößerung der Prostata, wobei in wechselndem Ausmaß Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind.
Als Ursache kann u.a. eine Verschiebung des Östrogen/ Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentratonen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so daß die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt.
Da sowohl östrogene als auch androgene aktoren bei der Prostatahyperplasie eine Rolle spielen, sind die bisher vorgeschlagenen Hormonbehandlungen nicht zufriedenstellend.
Es wurde nun gefunden, daß die 4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-4-androsten-3,17-dione der allgemeinen Formel I die Stimulation des Prostatagewebes unterbinden. Es kommt zu einer Rückbildung der Drüse und zur Besserung der Miktionsbeschwerden.
Es werden täglich 20 mg bis 400 mg, vorzugsweise 50 mg bis 250 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angewendet.
Der Wirkstoff kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskulare Applikation sind ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl-oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis 250 mg und für die parenterale Applikation vorzugsweise 20 mg bis 200 mg 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion oder einen 4-Carbonsäureester von 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion.
Zusan-ensetzung von Tabletten Beispiel 1 20,0 mg 4-Hydroxy-4-androsten-3, 17-dion 130,5 mg Lactose 69,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil °t5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette1 die in üblicher -------- Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 2 50,0 mg 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion 115,5 mg Lactose mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 3 50,0 mg 4-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion 115,5 mg Lactose 54,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher -'-'----- Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 4 Zusammensetzung einer öligen Lösung 50,0 mg 4-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion 378,4 mg Rizinusöl 643,6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg = 1 ml Lösung Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt und sterilisiert.

Claims

Patentansprüche 1ç) Verwendung von 4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-4-androsten-3,17-dionen zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie.

2 Verwendung von 4-Hydroxy-4-androsten-3, 17-dion nach Anspruch 1.

30) Verwendung von 4-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion nach Anspruch 1.

4O) Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie auf Basis von 4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-4-androsten-3, 1 7-dionen.

50) Mittel nach Anspruch 4 in einer oralen Darreichungsform.

60) Mittel nach Anspruch 4 für die parenterale Applikation.

70) Mittel nach Anspruch 4 auf Basis von 4-Hydroxy-4-androsten-3917-dion.

80) Mittel nach Anspruch 4 auf Basis von 4-Acetoxy-4-androsten-3, 17-dion.

94) Oral applizierbares Mittel nach Anspruch 4 enthaltend 10 mg bis 250 mg 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion.

18.) Parenteral applizierbares Mittel nach Anspruch 4 enthaltend 20 mg bis 200 mg 4-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion.