PL175083B1

PL175083B1 - Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę

Info

Publication number: PL175083B1
Application number: PL94309603A
Authority: PL
Inventors: Thomas Hille; Lothar Deurer
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 1998-10-30
Also published as: HU221165B1; HUT72643A; HRP940028B1; SI9400024A; IL108235A0; CZ287053B6; FI113744B; PH31473A; DE4301783C1; HU9501928D0; NO952907D0; CZ184295A3; JPH08505632A; CA2153572A1; AU679032B2; MY109926A; EP0680325B1; AU5881794A; NZ259857A; KR100300477B1

Abstract

1. Przezskómy uklad terapeutyczny do podawania galantaminy na skóre, z warstwa ze- wnetrzna nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepna warstwa za- sobnikowa oraz ewentualnie usuwalna warstwe ochronna, znamienny tym, ze warstwa zasobnikowa zawiera 40-80% wagowych materialu polimerycznego wybranego z grupy po- liakrylanów, 0,1-30% wagowych zmiekczacza, 0,1-30% wagowych zasady galantaminowej lub jednej z jej soli farmaceutycznie tolerowanych oraz 0,1-30% wagowych kwasu karboksy- lowego, jako srodka przyspieszajacego przenikanie. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy przezskómego układu terapeutycznego (TTS), zawierającego galantaminę (4a, 5, 9, 10, 11, 12-sześciowodoro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro(3a, 3,2-ef)(2)benzazepin-6-ol), jako składnik aktywny.

Galantamina ze względu na swoje właściwości farmakologiczne należy do grupy odwracalnie działających inhibitorów cholinesterazy i jej działanie jest podobne do działania fizostygminy oraz neostygminy. Galantamina posiada jednak od 3 do 6 razy większy zakres działania leczniczego, ponieważ nie jest tak toksyczna jak fizostygmina lub neostygmina. Ta cecha galantaminy równoważy jej nieco słabsze działanie powstrzymujące cholinesterazę, w stosunku do fizostygminy lub neostygminy, przy analogicznych dawkach.

Galantamina jest głównie stosowana do leczenia jaskry wąskokątowej oraz jako odtrutka po podawaniu kurary. Doświadczalnie stosuje się galantaminę do leczenia choroby Alzheimera.

Jest także znane stosowanie galantaminy do leczenia uzależnienia alkoholowego (Opitz, K, DE 40 10 079).

Leczenie choroby Alzheimera oraz uzależnienia alkoholowego wymaga długotrwałego działania oraz form leczenia uwzględniających specjalne okoliczności obydwu tych chorób. Znane sposoby leczenia lub długotrwały wlew kroplowy nie nadająsię do stosowania. Natomiast zastosowanie TTS jest alternatywną formą leczenia.

Z opisu patentowego EP 449 247 są znane przezskóme układy terapeutyczne zawierające galantaminę, lecz ze względu na niski stopień przenikania przez skórę są one przydatne jedynie do leczenia choroby alkoholowej.

Zadaniem niniejszego wynalazkujest przygotowanie galantaminy lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli w postaci przezskómego układu terapeutycznego, który wydziela galantaminę

175 083 lub jej farmaceutycznie tolerowaną sól w sposób kontrolowany, przez okres czasu wynoszący co najmniej 24 godziny, a ponadto zapewnia, że galantamina nie rozkłada się w znaczącym stopniu podczas przechowywania gotowych przezskómych układów terapeutycznych oraz podczas stosowania układu przenika w wymaganym stopniu przez skórę ludzką.

Przezskómy układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę, z warstwą zewnętrznąnieprzepuszczalnądla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepną warstwą zasobnikowąoraz ewentualnie usuwalnąwarstwę ochronną, charakteryzuje się według wynalazku tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 40-80% wagowych materiału polimerycznego wybranego z grupy poliakrylanów, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-30% wagowych zasady galantaminowej lub jednej z jej soli farmaceutycznie tolerowanych oraz 0,1-30% wagowych kwasu karboksylowego jako środka przyspieszającego przenikanie.

Materiałem polimerycznym, wybranym z grupy poliakrylanów, jest korzystnie produkt polimeryzacji kwasu akrylowego lub jego estrów albo kwasu metakrylowego lub jego estrów, przy czym estrami kwasu akrylowego są estry tego kwasu z prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi alkoholami o 4-10 atomach węgla albo estry tego kwasu z alkoholami o 2-4 atomach węgla. Natomiast estrami kwasu metakrylowego są estry tego kwasu z aminoalkoholami.

Materiał polimeryczny zawiera korzystnie kopolimery akrylanowe samosieciujące lub niesamosieciujące.

Jako farmaceutycznie tolerowane sole galantaminy stosowane są zwłaszcza bromowodorek oraz chlorowodorek.

Warstwa tylna układu, nieprzepuszczalna dla substancji biologicznie czynnej, może być wykonana zarówno z materiału elastycznego, jak i nieelastycznego. Materiały te można otrzymywać z folii polimerycznych lub folii metalowych, jak np. folia aluminiowa, które stosuje się w postaci samoistnej albo pokryte podłożem polimerycznym. Można również stosować materiały włókiennicze, jeśli składniki warstwy zasobnikowej, z uwagi na ich własności fizyczne, nie mogą przez nie przenikać. Korzystną postacią rozwiązania jest warstwa tylna, stanowiąca materiał przyczepny z folii naparowanej glinem.

Warstwa zasobnikowa układu składa się z matrycy polimerycznej i substancji biologicznie czynnej, przy czym matryca polimeryczna gwarantuje spoistość układu. Składa się ona z polimeru podstawowego i ewentualnie zwykłych dodatków. Wybór polimeru podstawowego zależy od chemicznych i fizycznych właściwości galantaminy.

Stosowane są polimery na bazie akrylanów i/lub metakrylanów.

Jako polimery na bazie akrylanowej korzystne są samosieciujące kopolimery akrylanowe złożone z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego, ewentualnie z niesamosieciującymi kopolimerami akrylanowymi bez estru chelatu tytanowego.

Polimerami, które dodaje się do polimeru podstawowego, są polimetakrylany i związki poliwinylowe.

Metakrylanami są korzystnie kopolimery na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanów i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. Natomiast związkami poliwinylowymi są zwłaszcza poliwinylopirolidony i poliwinyloalkohole.

Wybór zmiękczacza zależy od polimeru. Szczególnie nadają się do stosowania wyższe alkohole, takie jak dodekanol, undekanol, oktanol, alkohol oleilowy i 2-oktylododekanol, estry kwasów karboksylowych, przy czym estry te mogą być utworzone również alkoholem polietoksylowanym, dwuestry kwasów karboksylowych, przykładowo adypinian dwu-n-butylowy, a także trójglicerydy, zwłaszcza średniołańcuchowe trójglicerydy kwasów oktanowego/dekanowego z oleju kokosowego. Dalszymi przykładami odpowiednich zmiękczaczy są wielowartościowe alkohole, takie jak gliceryna i propandiol-(1,2), które mogą być także eterowane poliglikolem etylenowym.

Środkami przyspieszającymi przenikanie są wszystkie kwasy karboksylowe, które są fizjologicznie tolerowane. Szczególnie nadają się do stosowania kwasy, takie jak kwas oktanowy, kwas lewulinowy, kwas undecenowy, kwas oleinowy, kwas oktadekanowy oraz ich izomery.

175 083

Rodzaj dodatków zależy od stosowanego polimeru. W zależności od spełnianej funkcji, można je podzielić przykładowo na środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki oraz napełniacze. Jako substancje fizjologicznie tolerowanymi są stosowane środki ogólnie znane.

Warstwa zasobnikowa, utworzona z wyżej wymienionych składników, posiada takąsamoprzylepność, że zapewnia długotrwały kontakt ze skórą.

Usuwalna warstwa ochronna, stykająca się z warstwą zasobnikową i usuwana przed zastosowaniem układu, jest utworzona przykładowo z takich samych substancji, które używa się do otrzymywania warstwy tylnej, pod warunkiem, że wykonuje się ją w wersji usuwalnej, przykładowo przez obróbkę silikonującą. Innymi usuwalnymi warstwami ochronnymi sąpoliczterofluoroetylen, papier impregnowany, celofan lub polichlorek winylu. Jeśli stosowany laminat przed naniesieniem warstwy ochronnej dzieli się na formaty odpowiadające wymaganiom terapii (plastry), to nanoszone później formaty warstwy ochronnej mogą zawierać wystający koniec, dzięki któremu można je łatwiej zdejmować z plastra.

Przezskómy układ terapeutyczny według wynalazku otrzymuje się w ten sposób, że substancję biologicznie czynną miesza się jednorodnie (ewentualnie w roztworze) ze składnikami samoprzylepnej warstwy zasobnikowej i nasmarowuje na warstwę tylną, nieprzepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej, po czym ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki. Następnie warstwę przylepną zaopatruje się w odpowiednią warstwę ochronną.

Możliwy jest również odwrotny sposób, polegający na tym, że najpierw roztwór klejowy nasmarowuje się na warstwę ochronną. W tym przypadku również usuwa się rozpuszczalnik, a następnie przykrywa się warstwą tylną.

Chociaż wiadomo, że struktura galantaminy jest bardzo podobna do leków zawierających opium, które jedynie w małym stopniu przenikają przez skórę, nieoczekiwanie stwierdzono, że układ według wynalazku zapewnia przezskóme wchłanianie galantaminy, tak aby możliwe było jego stosowanie do leczenia choroby Alzheimera.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady:

PrzykładI.10,0g kwasu oktanowego i 10,0 g mirystynianu izopropylowego miesza się za pomocąmieszadła. Następnie dodaje się 10,0 g galantaminy i miesza aż do całkowitego rozpuszczenia ciała stałego (około 30 minut). Podczas mieszania dodaje się 130,0 g samosieciującego kopolimeru akrylanowego, złożonego z akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego, w postaci 45% roztworu w mieszaninie rozpuszczalników (octan etylu:heptan:izopropanol:toluen:acetyloaceton 37:26: 26:4:1) i całość homogenizuje. Następnie w czasie mieszania wsypuje się jeszcze dodatkowo 10 g kopolimeru metakrylanowego, na bazie dwumetyloaminometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego, i miesza nadal w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Uzupełnia się straty spowodowane przez powolne parowanie.

Otrzymuje się 150 g 52,8% wagowych kleistego roztworu, zawierającego substancję biologicznie czynną, którą nasmarowuje się 350 pm rakiem na aluminiowaną i silikonowaną folię polietylenową. Po usunięciu rozpuszczalnika, przez suszenie w 60°C w ciągu 30 minut, przykrywa się warstwę kleistą 15 pm folią poliestrową. Odpowiednią wycinarką wykrawa się powierzchnie 16 cm² i usuwa brzegi przez kratowanie.

Układy zilustrowane w przykładach II-XI otrzymuje się podobnie jak w przykładzie I. Zawsze najpierw miesza się składniki ciekłe, a potem wsypuje galantaminę. Po jej rozpuszczeniu dodaje się kleisty roztwór.

W tabeli przedstawiono składniki kompozycji, po wysuszeniu oraz podano uwalnianie składników układu. Dane przedstawione w tabeli dotyczą kontrolowanego uwalniania składników układu do fizjologicznego roztworu soli kuchennej oraz przez wyciętą skórę zwierzęcą gryzonia.

175 083

Uwalnianie galantaminy z różnych zawierających ją TTS.

Przykład	Galantamizy	Poliakrylan	Polimetakrylan	Zmiękczam	Środek przyspieszający prohniryzie	Uwalnianie [mg/(16²cm x 24 h)]	Przenikanie [mg/(16-cm x 24 h)]
I	10%	Kwaśny PA 60%	10%	Mirystyntyn izopropylu 10%	Kwas oktanowy 10%	20,3	10
II	10%	Kwaśny PA 55%	15%	Mirystyntyz izopropylu 10%	Kwas oktanowy 10%	20,3	1,0
III	10%	Kwaśny PA 55%	10%	Mirystyziyz izopropylu 15%	Kwas oktanowy 10%	20,4	0,95
IV	10%	Obojętny PA 59%	15%	Alkohol oleilowy 5%	Kwas oktanowy 10% Dekseanthzol 1%	20,6	1,05
V	10%	Obojętny PA 59%	15%	Mirystyztyz izopropylu 10%	Kwas oktanowy 10% Dekspazthnol 1%	20,5	1,05
VI	10%	Obojętny PA 59%	15%	Alkohol oleilowy 5%	Kwas oktanowy 10% Dhkspazthnol 1%	18	0,95
VII	jak VI	jak VI jak VI	jak VI	jak VI	Kwas oleinowy 10% Dekspaztenrl 1%	18,5	1,05
VIII	jak VI	jak VI jak VI	jak VI	jak VI	Kwas izroktydhkynowy 10% Dekspazthzol 1%	18	1,05
IX	jak VI	jak VI jak VI	jak VI	jak VI	Kwas lewulinowy 10% Dekspynthzol 1%	11	0,3
X	jak VI	jak VI jak VI	jak VI	jak VI	Kwas undhkhzowy 10% Dekseanthzol 1%	18	10
XI	jak VI	Obojętny PA 69%	jak VI	jak VI	Dhkseanthzol 1%	18	0,7

Przykłady VI-VII i X-XI dowodzą, że galantamina przenika przez skórę myszy w wystarczającej ilości.

Przez dodanie kwasu oktanowego, undekanowego, oleinowego i izooktadekanowego prędkość przenikania można podwyższyć około 1,5-krotnie.

Uwalnianie in vitro określa się na wstrząsanej łaźni wodnej w 37°C. Środowiskiem przyjmującym jest 100 cm³ fizjologicznego roztworu soli kuchennej, który wymienia się całkowicie po 2,4 i 8 godzinach. Stężenie oznacza się po 2,4 i 8 oraz 24 godzinach metodą HPLC (cieczowej chromatografii ciśnieniowej). Przenikanie do skóry myszy mierzy się w komorze dyfuzyjnej Franza.

Oznaczenia w tabeli:

kwaśny poliakrylan (PA) - kopolimer akrylanowy złożony z akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylu i kwasu akrylowego, o liczbie kwasowej 40;

obojętny PA - kk^j^olli^^i· aloylanowy złożony z akrylanu octanu winylu i kwasu akrylowego, o liczbie kwasowej 1;

polimetakrylan - kopolimer o charakterze zasadowym na bazie metekm^]^;^i^u dwumetyloaminowego i obojętnych estrów kwasu metakrylowego (liczba KOH 180).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przezskómy układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę, z warstwą zewnętrznąnieprzepuszczalnądla substancji biologicznie czynnej, samoprzylepnąwarstwązasobnikową oraz ewentualnie usuwalną warstwę ochronną, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera 40-80% wagowych materiału polimerycznego wybranego z grupy poliakrylanów, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-30% wagowych zasady galantaminowej lub jednej z jej soli farmaceutycznie tolerowanych oraz 0,1 -30% wagowych kwasu karboksylowego, jako środka przyspieszającego przenikanie.
2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że materiałem polimerycznym, wybranym z grupy poliakrylanów, jest produkt polimeryzacji kwasu akrylowego lub jego estrów albo kwasu metakrylowego lub jego estrów.
3. Układ według zastrz. 2, znamienny tym, że estrami kwasu akrylowego są estry tego kwasu z prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi alkoholami o 4-10 atomach węgla.
4. Układ według zastrz. 2, znamienny tym, że estrami kwasu akrylowego są estry tego kwasu z alkoholami o 2-4 atomach węgla.
5. Układ według zastrz. 2, znamienny tym, że estrami kwasu metakrylowego są estry tego kwasu z aminoalkoholami.
6. Układ według zastrz. 2, znamienny tym, że materiał polimeryczny zawiera kopolimery akrylanowe samosieciujące lub niesamosieciujące.