FI113744B - Menetelmä galantamiinia vaikuttavana ainesosana sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents

Description

x 113744

Menetelmä galantamiinia vaikuttavana ainesosana sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi

Kuvaus 5 Keksintö koskee menetelmää transdermaalisen tera peuttisen järjestelmän (TTS) , joka sisältää aktiivisena ainesosana galantamiinia (4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metok-si-ll-metyyli-6H-bentsofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benatsepin-6-olia), valmistamiseksi.

10 Galantamiini kuuluu farmakologisten ominaisuuksien- sa perusteella palautuvasti vaikuttavien koliiniesteraa-sinestäjäaineiden luokkaan. Se on vaikutuksiltaan lähellä fysostigmiiniä ja neostigmiiniä, mutta sillä on kuitenkin myös spesifisiä ominaisuuksia. Galantamiinilla on 3 - 6- 15 kertaisesti suurempi terapeuttinen leveys, koska se ei ole niin toksista kuin fysostigmiini tai neostigmiini.

Tämä etu painaa enemmän kuin sen annoksen perusteella hieman pienempi koliiniesteraasinestovaikutus.

Galantamiinin pääasiallisia käyttöalueita ovat ah-20 daskulmaglaukooman hoito ja käyttö vasta-aineena kurarean-tojen jälkeen. Galantamiinia käytetään koemielessä Al-: »* zheimerin taudin hoitoon.

* * I

: .· Viime aikoina galantamiinia on käytetty alkoholi- * · · riippuvuuden hoitoon (Opitz, K., julkaisu DE 4 010 079).

! \l 25 Sekä Alzheimerin taudin että alkoholiriippuvuuden : hoito vaatii pitkävaikutteisia ja molempien sairauksien ' V > » erityiset olosuhteet huomioon ottavia lääkemuotoja. Läheisistä syistä johtuen eivät vaikeat terapiakaaviot tai kes-toinfuusiot tule kyseeseen.

» 3 0 Päinvastoin lääkemuodoksi valitaan TTS; tähän men- nessä ei kuitenkaan ole onnistuttu saattaa galantamiinia : imeytymään transdermaalisesti vaadittavia määriä.

jti: Tämän vuoksi keksinnön tehtävänä on aikaansaada ga- .···, lantamiini tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä t .’*! 35 suoloista transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän muo dossa, joka vapauttaa galantamiinia tai sen farmaseuttises- 113744 2 ti hyväksyttävää suolaa vähintään 24 tunnin aikavälillä kontrolloidusti ja takaa, ettei galantamiini hajoa ennalta valmistetun transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän varastoinnin aikana merkittävästi ja varmistaa, että galanta-5 miinia tunkeutuu vaadittu määrä in vivo ihmisihon läpi.

Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnöllä yllättävällä tavalla patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi .

10 Tämä ratkaisu on vielä hämmästyttävämpi, koska ga lantamiini on rakenteellisesti hyvin opiaattien kaltainen. Opiaatteja pidetään aineluokkana, jota voi tunkeutua ihmisihon läpi vain riittämättömästi.

Keksinnön puitteita rajoittamatta ymmärretään ga-15 lantamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla erityisesti sen hydrobromidi ja hydrokloridi.

Keksinnön edullisia muotoja aikaansaadaan alipa-tenttivaatimusten tunnusmerkkejä vastaavasti.

Lääkeainetta läpi päästävä taustakerros voi koostua 20 joustavasta tai joustamattomasta materiaalista. Aineita, joita voidaan käyttää sen valmistukseen, ovat polymeerikal- • ·1 vot tai metal1ikalvot, kuten alumiinikalvo, joita käytetään : .· yksinään tai polymeerisubstraatilla päällystettynä. Voidaan * · ·,:{ käyttää myös tekstiilipintakuvaa, kun säiliön ainesosat ei- ; 25 vät voi fysikaalisesta tilastaan johtuen tunkeutua sen lä- • pi. Eräässä edullisessa suoritusmuodossa taustakerros on ♦ 1 1 % kaksikerrosainetta alumiinilla höyrytetystä kalvosta.

Säiliökerros koostuu polymeerimatriisista ja lääke- t;t aineesta, jolloin polymeerimatriisi takaa järjestelmän *::: 3 0 koossapysymisen. Se koostuu pohjapolymeeristä ja mahdolli- * · *;1 sesti tavallisista lisäaineista. Pöhjapolymeerin valinta 1 · ( • ’,· tehdään galantamiinin kemiallisten ja fysikaalisten ominai- : suuksien mukaan. Esimerkinomaisia polymeerejä ovat kautsu, kautsumaiset synteettiset homo-, ko- tai kopolymeerit, po- 1 » 35 lyakryylihappoesterit ja niiden kopolymeerit, polyuretaani ’ ja silikonit. Periaatteessa tulevat kyseeseen kaikki poly- 113744 3 meerit, joita voidaan käyttää kontaktillimojen valmistuksessa ja ovat fysiologisesti hyväksyttäviä. Erikoisen edullisia ovat sellaiset, jotka koostuvat blokkikopolymeereistä styreenin ja 1,3-dieenien, polyisobutyleenien, silikonien 5 ja akrylaatti- ja/tai metakrylaattipolymeerien pohjalta.

Styreeniin ja 1,3-dieeneihin perustuvista blokkikopolymeereistä käytetään aivan erikoisesti lineaarisia styreeni -isopreeni- tai styreeni-butadieeni-blokkikopolymee-rej ä.

10 Akrylaattipohjaisina polymeereinä ovat edullisia itsestään verkkoutuvat akrylaattikopolymeerit 2-etyylihek-syyliakrylaatista, vinyyliasetaatista ja akryylihaposta itsestään verkkoutumattomien akrylaattikopolymeerien kanssa tai ilman ilman titaanikelaattiesteriä.

15 Polymeereinä, joita lisätään pohjapolymeeriin, tu levat kyseeseen polymetakrylaatit ja polyvinyylit.

Metakrylaatteina ovat edullisia dimetyyliaminoetyy-limetakrylaatteihin ja neutraaleihin metakryylihappoeste-reihin perustuvat kopolymeerit.

20 Polyvinyyleinä käytetään erikoisesti polyvinyyli- pyrrolidoneja ja polyvinyylialkoholeja.

: Pehmittimen valinta tehdään polymeerin mukaan. Eri- i tyisen sopivia ovat korkeammat alkoholit, kuten dodekanoli, ·,; · undekanoli, oktanoli, oleyylialkoholi ja 2-oktyylidode- : 25 kanoli, karboksyylihappojen esterit, jolloin alkoholikompo- * * ; :’j nentti voi olla myös polyetoksyloitua alkoholia, dikarbok- syylihappojen diesterit, esimerkiksi di-n-butyyliadipaatti samoin kuin triglyseridit, erityisesti kookosöljyn kapryy-,;t li/kapriinihappojen keskinkertaisen ketjunpituuden omaavat ‘I!! 30 triglyseridit. Muita esimerkkejä sopivista pehmittimistä ovat monenarvoiset alkoholit, esimerkiksi glyseroli ja pro-• paanidiol-(1,2) ja vastaavat, jotka voivat myös olla poly- : : etyleeniglykoleilla eetteröityjä.

Tunkeutumisenedistäjinä tulevat kyseeseen kaikki > * 3 5 karboksyylihapot, jotka ovat fysiologisesti hyväksyttäviä.

' * Erityisen sopivia ovat oktaanihappo, levuliinihappo, unde- 113744 4 keenihappo, öljyhappo samoin kuin steariinihappo ja niiden isomeerit.

Tavallisten lisäaineiden tyyppi riippuu käytetystä polymeeristä: Ne voidaan jakaa tehtävänsä mukaan esimerkik-5 si tahmeutusaineiksi, stabilointiaineiksi, väliaineiksi ja täyteaineiksi. Näinä kyseeseen tulevat fysiologisesti hyväksyttävät aineet ovat ammattimiehen tuntemia.

Säiliökerroksella on sellainen ominaistarttuvuus, että varmistetaan kestävä kontakti ihoon.

10 Irrotettava suojakerros, joka on kosketuksissa säi- liökerroksen kanssa ja poistetaan ennen käyttöä, koostuu esimerkiksi samoista materiaaleista, joita käytetään taus-takerroksen valmistukseen, edellyttäen että ne tehdään irrotettaviksi, kuten esimerkiksi silikonikäsittelyllä. Muita 15 irrotettavia suojakerroksia ovat esimerkiksi polytetrafluo-rietyleeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvinyyliklori-di ja vastaavat. Jos keksinnön mukaisessa menetelmässä la-minaatti jaetaan ennen suojakerroksen levittämistä terapiaan sopiviin arkkikokoihin (laastareiksi), niin sitten le-20 vitettävissä suojakerrosarkkiko'oissa voi olla päällä oleva pääty, jonka avulla ne voidaan helpommin irrottaa laasta- » rista.

,· Keksinnön mukaisella menetelmällä transdermaalinen :l terapeuttinen järjestelmä valmistetaan siten, että lääkeai- 25 ne sekoitetaan homogeeniseksi yhdessä tarttuvan säiliöker-, roksen ainesosien kanssa ja levitetään lääkettä läpäisemät- > tömälle taustakerrokselle, minkä jälkeen mahdollisesti poistetaan liuotin tai liuottimet. Seuraavaksi liimakerros varustetaan vastaavalla suojakerroksella.

’!!! 3 0 Periaatteessa on mahdollinen myös päinvastainen » t ' tie, jossa liimaliuos levitetään suojakerrokselle. Myös * ‘ · tässä tapauksessa liuotin poistetaan ja peitetään seuraa- : : vaksi taustakerroksella.

Keksintöä selitetään seuraavilla esimerkeillä: ,; *:' 35 5 113744

Esimerkki 1

Sekoitetaan kulloinkin 10,0 g oktaanihappoa ja 10,0 g isopropyylimyristaattia sekoittaen. Seuraavaksi lisätään 10,0 g galantamiinia; sekoitetaan kiintoaineen täy-5 delliseen liukenemiseen asti (noin 30 min, visuaalinen kontrolli). Tämän jälkeen lisätään sekoittaen 130,0 g itsestään verkkoutuvaa akrylaattikopolymeeriä 2-etyylihek-syyliakrylaatista, vinyyliasetaatista ja akryylihaposta 46-%:isena liuotinseoksessa (etyyliasetaatti:heptaani:isopropa 10 noli : tolueeni:asetyyliasetoni 37:26:26:4:1); homogenisoidaan. Tämän jälkeen sirotellaan sekoittaen vielä 10 g meta-krylaattikopolymeeriä dimetyyliaminometakrylaatin ja neutraalien metakryylihappoesterien pohjalta, ja sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihdutusjäännös vakioidaan. 15 Tulokseksi saadaan 150 g 52,8-%:ista (paino/paino) lääkeainepitoista liimaliuosta, jota sivellään 350 μνη:η le-vitysterällä aluminisoidulle ja silikonisoidulle polyety-leenikalvolle. Tämän jälkeen liuotin poistetaan kuivaamalla 30 minuutin ajan 60 °C:seen, liimakalvo päällystetään 15 20 μτη-.η polyesterikalvolla. Leikataan sopivilla leikkaustyöka-luilla 16 cm2:n ala ja reunat poistetaan irtiristikoimalla : (Abgittern). Tämän ja muiden sekoitusohje-esimerkkien va- * V pautuminen esitetään taulukossa; siinä esitetään sekä kontti j rolloitu vapautuminen fysiologiseen natriumkloridiliuokseen 2 5 että pois leikatun jyrsijäihon läpi.

·’ ·*. Kaikki muut esimerkit valmistetaan esimerkissä 1 f » i » * · » esitetyn kaavion mukaan. Seuraavaksi sekoitetaan aina nes- * » · temäiset ainesosat, sitten sirotellaan galantamiiniemäs.

Sen liukenemisen jälkeen lisätään liimaliuos. Seuraavassa \\’; 30 taulukossa esitetään sekoitusohjeen ainesosat kuivaamisen • · *;·’ jälkeen.

t I

• I

» t 113744 6 J= g ™ w w w w 5 x o ° «η o q q, ics, - - ° - °

v B

3 O

a) c -^.

3 00 H 3 S' C <ί 1) <N| | * n r» <* « *0. ® 3ΓΜ oV o' O o O *- y g ° 8 « « * a vc (0 .-< > ^

GC

J3 :rt ‘i-l «9

iJ

W

•H

Ό . -Η -H

4»0 Ο Ο n M OrH O M

e S *e £ * £ se £ * g * £* § se £*£* « « s 5 O -O |gS Ϊ «2“ - JS 2 2 - *H -H *“* -H *H i5e *H d Md

Sd d c Crt C rt d rt 3 rt « te 5 2 «a rt a tjrt rt te «« rt» rt»

3*j v u £ 2 VM VM

VM M M v m MV Mv

-g O O O OQ O O O Q

3 H I ----- ---------I M ^ O , 5

Il I -H »H O

•H “H -H *H M *H 2 H U M

C H W H 4-» fV U M V rH Λ •v v >* v ·* Ji ’iJii ►> rt 5* rt r u >·>«** ss rt i, ^rttn * £ a λ o Mm •Hart art° art·" *hw o u — m S OH© O U " O ϋ T* H» >» JS t-ι W —< M » M» £* a*H >-> <u a -h a m a. m ^ oh at CU O H OH OH rt » «^ m »SS »SS »X ^ M e o *-* β M Θ MB O_______

•H

4J

4J

rt :.:: f s S s S 5 s

» » · 4J

• * at : ; i

, , , r—I

, , , o ; a - -- - • · · se se se se * *

: . ‘ 2 o m «n « S S

* . *. rt rt «*i <

··· : £ « < < S

» ,, h a a a m -h m t * · rH rH ·—( j » « rt d c c rt rt rt ψ Ss « rt rt rt rt rt m a a a h h m o rt rt rt u v u cu as se as 3 3 3 at at a> 55 z z

* I . . * *H

•d se se s« »e se g ; ; § o o o o o o

, * 4J

c ... rt 1 » r—( 4 » rt ... o I g — γη O ”< w *

‘ ’ -H

» 113744 7 £ G <* Cl C ^ tn w r> O »X -H (0 g * °v °- o" ^ ° id

3¾ 3 JC

3 0 ^3 0) 3 -P Ό

§ ^ 3 S

h e (D 3 -------3 r S 2 3 '3 S3 “ (0 Ό .3 * “l. e - » 2 * -h <0

B « — - ·“ ·· P JJ

3^ — ΓΛ G T,

u 0 wj , VJ

i: u| °

rt -4 I 5 .J

> ^ · S "H

-H 2 CO

_S--------- c £ λ: w -H 5 ® V -H 03 •2 n Ή S ·? (0 £, (0

Ό G, JJ u» JJ

Ο *H a *H O O r+ ( „ O H rt - H O. „ H α *ί *H ^ H ** U H· a o· ^ o ^ λ y o jf p.^ h ji α ί h S* r4 / ai 40 rt rt- Ϊ-. C ·Μ0 c*' KO o !. nj O o P- o — lUJ_) ~ -'υ

W K O Φ d2rt- ^ ^ c *“ Ä-d d H τί pbiH

«β ^ HU H rt H 0) 0) —λ JJ . __j

S >,d h d du du u (ö I H

3 •’"irt U rt H d rt C d fl) ι/Λ «#rt U h a «CL h S3 «rt rt O) w u> 40

33D« <uw Ha ^ia a kP

rt ^ u^ 3 w «w w ^ . .5 -¾ rt w« >Λί ·ο m m <0 , Γ · »“* 40 5 Q OQ «rt Grt rt _1J *P .H */rt 3 tn ho Da o *P T* H -fu H__”______M 5 O) e to

--- -H > :(0 ‘H -H

(Il ®H Ori Ή ti 3 S «o ® » ö <0 .2 S :<0 5

h e a a S S 3 *0 5 +* R

12 2 2 2 s doir-rtg; 33 5 i “ ·* φ 2 e

C 7J jC

____ c ^ a) H -h . 0) ^ U c rt u C -H (0 Ή S 'd rt r* £ » » “ 10 " ' : ,: 2 2 s S S g :S o rt 22 2 2 2 2 3 > 4-> : *. ·, g i 5 3 3 3 (0<0:(d w • g, Qi Ό :(0 (0 o . , o ίο e 3 w * . * i to tO tD *° Kd p4 *· e c c c C I ►> 0 (0 ! * · Hu) a) rt rt Ή ϊ0 C Ό

£ 3 3 3 5 CVDP>W

; , ·. 3 ·“ ·“ Λ ·“ < -h -μ -H i . ; . ^ -h -μ -h 6 >1 yto «ο <o *° ή j? g -H -H 3 ‘t-) .' :·. 2 o c e e 3s (0Λ;μμ>Η *·· >,ai n ai g Ξ <° 4->U3:0 o2 2 2 2 2 c o) o a) “ * M g (dg^j^v

_ . — -— -----H -H -P C I

. (0 (0 -H 3 -H

;: · o w > e-· c

: ' ‘ ; H

" * ^ to to to to «O o · *. SS c c c S Λ! ,,, rt rt rt rt rt u i>

\ ] ti tt u u u 3 X

. d 3 3 3 3,^ H

* * rt M 5 ^ ^ p

*·*\ rt H

O c *” (0

, I, ____________H

. . o *“ . . , s r* a} en *-

* *H

• * w

CjJ

113744 8

In vitro-vapautuminen määritettiin ravisteltavassa vesihauteessa 37 °C:ssa. Vastaanottajaväliaine oli 100 ml fysiologista natriumkloridiliuosta, joka vaihdettiin täysin 2, 4 ja 8 tunnin kuluttua. Konsentraatio määritettiin 5 2, 4 ja 8 ja 24 tunnin kuluttua HPLCrllä. Tunkeutuminen hiiren ihoon mitattiin Franzin diffuusiosoluissa.

Taulukossa tarkoittaa: hapan polyakrylaatti (PA): 2-etyyliheksyyliakrylaa-tin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopoly-10 meeriä, jonka happoluku on 40 neutraali PA: 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vinylase-taatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeeriä, jonka happoluku on noin 1.

polymetakrylaatti: emäksisen luonteen omaavaa kopo-15 lymeeriä dimetyyliaminometakrylaatin ja neutraalin metak-ryylihappoesterin pohjalta (KOH-luku 180).

t • ·

* I

• « * f ·

Claims (9)

113744

1. Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän (TTS) valmistamiseksi galantamiinin antamiseksi 5 iholle, jossa TTS:ssä on lääkeainetta läpäisemätön tausta- kerros ja tarttuva säiliökerros, tunnettu siitä, että a) 0,1 - 30 paino-% galantamiiniemästä tai jotain sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista sekoi- 10 tetaan homogeeniseksi 40 - 80 paino-% polyakrylaa- teista valitun polymeerimateriaalin kanssa sekä lisäämällä liuokseen 0,1 - 30 paino-% pehmitintä, b) näin saatua lääkeainepitoista liimaliuosta sivellään lääkettä läpäisemättömälle taustakerrokselle 15 tai irrotettavalle suojakerrokselle, c) liuotin tai liuottimet poistetaan, jolloin saadaan mainittu tarttuva säiliökerros, ja d) mikäli vaiheessa b) liimaliuos levitettiin irrotettavalle suojakerrokselle, peitetään säiliöker- 20 ros taustakerroksella, jolloin mainitut prosenttilukemat koskevat säiliö-kerrosta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * I : t u n n e tt u siitä, että valmistettaessa tarttuvaa säi- 25 liökerrosta, lisätään 0,1 - 30 paino-% tunkeutumisenedistä- jää.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, » t u n n e tt u siitä, että tunkeutumisenedistäjä on kar- (. t boksyylihappoa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, y t u n n e tt u siitä, että polymeerimateriaali on polyak- ; ' *· rylaatteja, polymerointituotetta akryylihaposta ja sen es- ; tereistä tai metakryylihaposta ja sen estereistä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, i ; 35 t u n n e tt u siitä, että akryylihapon esterit sisältävät 113744 alkoholiainesosina suoraketjuisia tai haaroittuneita alkoholeja, joissa on 4 - 10 hiiltä.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että akryylihapon esterit sisältävät 5 alkoholiainesosina alkoholeja, joissa on 2 - 4 hiiltä.

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että met akryyli hapon esterit sisältävät alkoholiainesosina aminoalkoholeja.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 10. u n n e tt u siitä, että polymeerimateriaali sisältää itsestään verkkoutuvia tai itsestään verkkoutumattomia ak-rylaattikopolymeerej ä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e tt u siitä, että järjestelmä voi olla varustettu 15 irrotettavalla suojakerroksella. • · » * » » I » » 113744