PL169613B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(ti)onu PL PL PL - Google Patents

Abstract

1,4]benzodiazepin-2-(ti)onu o wzorze (I), w którym X oznacza 0 lub S, R1 oznacza rodnik o wzorze Alk oznacza C1 -6 alkilen, R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C1 -4 alkil, R7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, C3-6cykloalkil, trifluorometyl, 2 2,2-trifluoroetyl, C 1 -4 alkil ewen- tualnie podstawiony C 1 -4 alkoksylem, R9 oznacza atom wodoru, atom chlo- rowca lub C1 -4alkil, kazdy R10 niezaleznie oznacza atom wodoru lub C1 -4 alkil, albo obydwa R10 razem wziete moga tworzyc rodnik C 1 -6alkileno wy, n wynosi 2, 3, 4, 5 lub 6, R 1 1 oznacza atom wodoru lub C2-6alkenyl, kazdy R 1 2 niezaleznie oznacza atom wodoru lub C1 -4 alkil, albo obydwa R1 2 razem wziete moga tworzyc rodnik C1 -6alkilenowy, m wynosi 0, 1 lub 2, R1 3 oznacza C1 -6 alkil, aryl, arylometyl, C3-6cykloalkil lub (C3-6cykloalkilo)C1 -4alkilI R2 oznacza atom wodom lub C 1 -6 alkil, R3 oznacza atom wodoru lub C1-6alkil, kazdy R4 i R5 niezaleznie oznacza atom wodom, C 1 -6 alkil, atom chlorowca, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, trifluorometyl, hydroksyl, C1-6 alkoksyl, grupe aminowa, grupe mono- lub di(C1 -6alkilo)aminowa, grupe C 1 -6 alkilokarbo- nyloaminowa lub arylokarbonyloaminowa, przy czym kazdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od 1 do 3 podstawnikami niezaleznie wybra- nymi z grupy obejmujacej C1 -6 alkil, atom chlorowca, hydroksyl. C1-6alkoksyl, grupe aminowa, grupe nitrowa i trifluorometyl z tym, ze jezeli R4 lub R5 ma z wyjatkiem grupy C 1 -6 alkilokarbonyloaminowej lub arylokarbonyloamino- wej wyzej podane znacznie, to wówczas R1 ma z wyjatkiem C3-6alkenylu i (C3-6-cykloalkilo)C1 -6alkilu wyzej podane znaczenie oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych takich zwiazków z kwasami lub stereoizo- merów, znam ienny tym, ze 9-amino-2 3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia- zepine o wzorze (II), w którym R1 , R2, R3 , R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z reagentem o wzorze L-C(=X)-L (III), w którym L oznacza reaktywna grupe odszczepiajaca sie, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji i ewentualnie dzialajac kwasem, zwiazki o wzorze (I) przeprowadza sie w ich terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub odwrotnie, dzialajac alkaliami, sól z kwasem prze- prowadza sie w wolna zasade i/lub wytwarza sie stereoizomery takich zwiaz- ( I ). PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(ti)onu, wykazujących działanie przeciwwirusowe.

W Eur.J.Med.Chem. 1978, 13, 53-59, opisano trzy tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepiny. EP-A-0,336466, opublikowane 11 października 1989 r. ujawnia przeciwwirusowe tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepinony. W Naturę, 1990, 343, 470, opisano te same tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepinony i kilka odpowiednich tionów.

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin o wzorze:

(I) ,

169 613 farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami oraz ich stereoizomerów, w którym to wzorze X oznacza O lub S; R¹ oznacza rodnik o wzorze:

-Alk-C=C (a-1);

(a-2);

R

(a-3) lub -Alk-S(O) -R¹³ Π) z 7 8

Alk oznacza Ci^Hdlen; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Cb-talkil; R i R , każdy niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C₃-6cykloalkil, trifluorometyl, 2,2,2trifluoroetyl, Ci-talkil ewentualnie podstawiony Citalkoksylem; R⁹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-talkil; każdy R¹⁰ niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil; względnie obydwa R^lfl wzięte razem mogą tworzyć rodnik Ri-salkilenowy; n wynosi 2, 3, 4, 5 lub 6; Rⁿ niezależnie oznacza atom wodoru lub C2-6alkenyl; każdy R¹² niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil; względnie obydwa R^ wzięte razem mogą tworzyć rodnik Ci-^aH^iite^i^^wy; m wynosi 0,1 lub 2; R^B oznacza Ci-6<dkil, aryl, arylometyl, C3-6cykloalkil lub (C3-6cykloalkilo)Ci4alkil; R² oznacza atom wodoru lub R³ oznacza atom wodoru lub Ci-sdkil; Rt i R⁵ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-e^^il, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trifluorometyl, hydroksyl, Ci-^k^^syl, grupę aminową, grupę mono- lub di(Ci -6dkilo)aminową, grupę C^-,alkiiokarbonyloaminową lub grupę arylokarbonyloaminową; przy czym każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od i do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-ealkil, atom chlorowca, hydroksyl, ^^^ο^.Ι, grupę aminową, grupę nitrową i trifluorometyl; pod warunkiem, że jeżeli R⁴ i r5 mają inne znaczenie niż grupa Cl-6alkiiok£a·bonyloaminowa lub arylokarbonyloaminowa, to wówczas Ri ma inne znaczenie niż C3-6alkenyl i (C3-6cykloalkilo)Ci-,alkil.

Związki o wzorze (I) mogą również istnieć w postaci tautomerycznej. Tak więc tautomery tych związków są też objęte zakresem niniejszego wynalazku, jakkolwiek nie przedstawia ich wyraźnie powyższy wzór.

W powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru i jodu; Ci-4alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, zawierające od i do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, i-metyloetyl, butyl, i-metylopropyl,

2- metylopropyl, i, i -dimetyloetyl itp.; Ci^ćkU oznacza wyżej zdefiniowany rodnik Ci-talkilowy i jego wyższe homologi, zawierające od 5 do 6 atomów węgla; Ci-edkilen oznacza dwuwartościowe, prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, zawierające ido 6 atomów węgla, takie jak np. i,2-etylen, i,3-propyliden, i,4-butyliden, i,5-pentyliden, i,6-heksyliden i ich rozgałęzione izomery; C₂-6alkenyl oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, zawierające jedno wiązanie podwójne i od 2 do 6 atomów węgla, takie jak np. winyl, 2-propenyi, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, pentenyl, heksenyl, itp.; C₃-6o1kenyl oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno wiązanie podwójne i mające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak np. 2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 4-pentenyl, 5-heksenyl, itp.; C₃-6alkinyl oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające wiązanie potrójne i mające 3 do 6 atomów węgla, takie jak np. 2-propynyl, 2-butynyl,

3- butynyl, pentynyl, heysynyl, itp.; C₃_6cykloclkil oznaczzcyklopropyl, cyylobytyl, cyklopenlyl, cykloheksyl.

169 613

Każdy R¹⁰, R¹¹ i R¹² w rodnikach o wzorze (a-2) i (a-3), jeżeli ma wyżej podane znaczenie ale inne niż atom wodoru, oznacza, że zastępuje atom wodoru w reszcie -(CH))_n-lub -CH- wyżej wymienionych rodników.

W zależności od rodzaju różnych podstawników, związki o wzorze (1) mogą zawierać kilka asymetrycznych atomów węgla. O ile nie wspomniano jak wskazano inaczej, chemiczne określenie związków obejmuje mieszaniny wszystkich możliwych stereoizomerów, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Konfigurację absolutną każdego centrum chiralności można wskazać stosując symbole R i S. Stereoizomery związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Czyste stereoizomery związków o wzorze (I) można otrzymywać stosując znane metody. Diastereoizomery można rozdzielać metodami rozdziału fizycznego, takimi jak krystalizacja selektywna i metody chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp. Enancjomery można rozdzielić przez krystalizację selektywna ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami. Czyste diastereoizomery można również otrzymywać stosując odpowiednie czyste stereoizomery odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie.

Związki o wzorze (I) mają charakter zasadowy, a zatem można je przeprowadzać w ich terapeutycznie czynne, nietoksyczne, sole addycyjne z kwasami działając na nie odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas solny, bromowodór, itp., kwasy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, salicylowy, p-aminosulfonowy, itp. kwasy. Odwrotnie, sole można przeprowadzać w wolne zasady, działając alkaliami. Określenie farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje też solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) i jest zrozumiałe, że solwaty te są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Przykładami takich solwatów są wodziany, solwaty alkoholowe itp.

Interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze (I), w których R⁴ i R⁵niezależnie oznacza atom wodoru, Ci6alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trifluorometyl, hydroksyl, Ci-6alkoksyl lub grupę Ci66lkik)karbonyloaminową.

Bardziej interesującymi związkami są te z interesujących związków, w których Ri oznacza rodnik o wzorze (a-i) lub (a-3); i/lub r5 oznacza atom wodoru.

Szczególnie interesującymi związkami spośród tych bardziej interesujących związków są te, w których Ri oznacza rodnik o wzorze (a-1), w którym r6 oznacza wodór, R⁷ i R⁸ oznaczają Ciąalkil; i/lub r2 i R³ oznaczają atom wodoru lub metyl; i/lub r4 oznacza atom wodoru, Ci-^Ukii, atom chlorowca lub grupę Cićalkiiokarbonyloaminową.

Pierwsza szczególna podgrupa w zakresie wyżej zdefiniowanych grup obejmuje te związki, w których X oznacza O.

Druga szczególna podgrupa w zakresie wyżej zdefiniowanych grup obejmuje te związki, w których X oznacza S.

Korzystnymi związkami w obrębie wyżej wymienionychpodgrup są te związki, w których Ri oznacza rodnik o wzorze (a-1), w którym każdy r7 i R⁸ niezależnie od siebie oznacza Ca-ecykloalkil, trifluorometyl lub Ci-alkil; albo Ri oznacza rodnik o wzorze (a-3), w którym n wynosi 2 lub 3, a atom węgla związany z R2 ma konfigurację (S).

Bardziej korzystnymi związkami spośród korzystnych związków, są te, w których każdy R7 i r8 niezależnie od siebie oznaczają Ciąalkil; i/lub każdy Rⁿ i R^ oznacza atom wodoru.

Związkiem najbardziej interesującym jest (+)-(S)-8-chioro-6-(3-etylo-2-pentenyio)4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo- [4,5,i -jk][i,4]benzodiazepino-2 (i H)-iion (zwitek nr i9).

Sposób według wynalazku polega na tym, że 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-iC-i ,4-benzodiazepinę o wzorze (II), w którym Ri r2, r3, r4 i r5 mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, poddaje się kondensacji z reagentem o wzorze L-C(=X)-L', w którym L oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, a X atom tlenu lub siarki, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i, ewentualnie, działając kwasem, związki o wzorze (I) przeprowadza się w ich terapeutycznie

169 613 czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub odwrotnie, działając alkaliami, sól z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę i/lub wytwarza się stereoizomery takich związków.

Korzystnie, grupą odszczepiającą się L jest atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu.

Odpowiednimi środnikami o wzorze (III) są np. mocznik, węglan di-C1- alkilowy, chlorek karbonylu, chloromrówczan trichlorometylu, 1,1’-karbonylobis[imidazol]; izocyjaniany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub amonowe, izocyjanian fenylu, izocyjanian benzoilu, tiomocznik, dichlorek tiokarbonylu, dwusiarczek węgla, 1,r-karbonotioiłobis[1H-imidazol], ksanogeniany, izotiocyjaniany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub amonowe, izotiocyjanian fenylu, izotiocyjanian benzoilu, 1,3-ditiolano-2-tiony, itp. Reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić mieszając i ewentualnie ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, ksylen, itp.; chlorowcowane węglowodory, np. chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen, itp; etery, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter butylowy, eter 2-metoksyetylowy, 1,2-bis(2metoksyetoksyetan) itp., dipolamy rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloaformamid, N,N-dimetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, 1-metylo-2-pirolidynon, pirydyna, metylopirydyna, dimetylopirylidyna, 1,1-dwutlenek tetrahydrotiofen, itp. lub mieszaniny takich rozpuszczalników. W pewnych przypadkach może być jednak korzystne ogrzewanie reagentów bez rozpuszczalnika. Ponadto, może być wskazane dodanie do mieszaniny reakcyjnej zasady, takiej jak np. trzeciorzędowa amina, np. N,N-dietyloetanoamina, N-etylo-N-(1-metyloetylo)2propanoamina, 4-metylomorfolina, itp. aminy. Jeżeli reagentem o wzorze (III) jest dwusiarczek węgla, reakcję można prowadzić w alkanolu, takim jak metanol, etanol, propanol itp., w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, itp., albo w dwusiarczku węgla jako rozpuszczalniku i w obecności zasady, takiej jak np. halogenek alkilomagnezowy, np. bromek etylomagnezowy, alkilolit, np. butylotit, amina, np. N,N-dietyloetanoamina, barbodiimid itp. reagenty. Albo, ewentualnie, tę reakcję można również prowadzić w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak np. pirydyna, itp. rozpuszczalniki, w obecności fosforynu, takiego jak np. difenylofosforyn.

W powyższej reakcji oraz reakcjach opisanych poniżej produkty reakcji można ewentualnie wyodrębiać z mieszaniny reakcyjnej i dalej oczyszczać znanymi metodami.

Związki wyjściowe i pośrednie są związkami znanymi, które można wytwarzać zgodnie ze znanymi metodami wytwarzania podobnych związków, a niektóre są związkami nowymi. Kilka metod wytwarzania tych związków opisano poniżej.

Związki wyjściowe o wzorze (II) można ogólnie otrzymywać z 9-aminobenzodiazepiny o wzorze (II-a) w reakcji N-alkilowania z użyciem reagenta alkilującego (IV), w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu, albo grupę sulfonyloksylową, np. benzenosulfonyloksylową, 4-metylobenzenosulfonyloksylową, albo metanosulfonyloksylową, względnie aldehydu łub ketonu o wzorze (V).

(II-a)

R^Ł-W (IV) lub

R^1_b=0 (V) (II)

169 613

Reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. węglowodór aromatyczny, np.benzen, toluen, ksylen, itp. niższy alkanol, np. metanol, etanol, 1-butanol, itp., keton, np. 2-propanon, 4-metylo-2-pentanon, itp., eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran, itp., dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, nitrobenzen, dimetylosulfotlenek, l-metylo-2-pirolidynon, itp. lub mieszanina tych rozpuszczalników. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, takąjak np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorek sodowy, lub zasada organiczna, taka jak, np. N,N-dietyloetanoamina lub N-(1-metyloetylo)-2-propanoamina, itp. W niektórych przykładach wskazany jest dodatekjodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego, np. jodku potasowego. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując nieco podwyższoną temperaturę.

W celu uproszczenia schematów reakcji, N-alkilowane związki pośrednie, w których R¹ ma zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie oraz pośrednie związki niepodstawione w pozycji N⁴ (w których r1 jest zastąpiony atomem wodoru), przedstawione są wzorami, w których N jest podstawiony R^1H, przy czym R^m oznacza R1 i atom wodoru. W pośrednich związkach (VI), (VII), (IX), (X), (XII) i (XIII), na niżej przedstawionym schemacie 1, R^H również oznacza rodnik o wzorze

^(a-5) (a-6)

Wymienione pośrednie amidy można dogodnie wytwarzać znanymi metodami N-acylowania z odpowiednich związków pośrednich, w których R¹™ oznacza atom wodoru, i które można redukować do odpowiednich N-alkilowanych związków pośrednich za pomocą kompleksowych wodorków metali lub wodorków, jak to podano opisując etap A na schemacie 1. W przypadku wszystkich procesów przedstawionych na schematach, związki pośrednie, w których R™ oznacza atom wodoru, można przeprowadzać w związki, w których R^UI oznacza R¹, postępując zgodnie z opisanymi powyżej metodami N-alkilowania z użyciem reagenta alkilującego o wzorze R1-W (IV) albo aldehydu lub ketonu o wzorze R^ = O (V).

Związki pośrednie o wzorze (II-H), przy czym wymienione związki oznaczają związki pośrednie o wzorze (II) i (II-a), można ogólnie wytwarzać przeprowadzając etapy reakcji przedstawione na schemacie 1.

W powyższym schemacie reakcji, pochodne aniliny można dogodnie wytwarzać przez redukcję odpowiednich pochodnych nitrobenzenu, postępując zgodnie ze znanymi metodami redukcji nitro-związków do amin (reakcja-etap A). Redukcję można dogodnie przeprowadzić działając na wymienione nitrobenzeny środkiem redukującym, takim jak np. kompleksowy wodorek metalu, np. wodorek glinowo-litowy; wodorek, np boroetan, wodorek glinowy, itp., w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. eter etylowy, tetrahydrofuran,

1,4-dioksan, 1,2-dwumetoksyetan, itp., ewentualnie w obecności współrozpuszczalnika takiego jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen i jeżeli jest to pożądane w podwyższonej temperaturze. Alternatywnie redukcję można też przeprowadzić działając na pochodne nitrobenzenu dwutionianem sodowym, siarczkiem sodowym, wodorosiarczkiem sodowym, chlorkiem tytanu (III) i tym podobnymi środkami redukującymi w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza wodzie.

Redukcję nitro-związku do aminy można również prowadzić zgodnie ze znanymi metodami katalitycznego uwodornienia. Przykładowo, redukcję można prowadzić mieszając reagenty w atmosferze wodoru i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym, nikiel Raneya i tym podobne katalizatory. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, alkanole, np. metanol, etanol, itp., estry np. octan etylu, itp. W celu zwiększenia szybkości reakcji redukcji może być korzystne podwyższenie temperatury mieszaniny reakcyjnej i/lub ciśnienia. Niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych

169 613 grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji można zapobiec dodając truciznę katalizatora, taką jak np. tiofen itp., do mieszaniny reakcyjnej.

Pochodne nitrobenzenu, jak przedstawiono na schemacie i, można wytwarzać z pochodnych fenyloaminy, zgodnie zc znanymi metodami (reakcja-etap B). Przykładowo, związki wyjściowe można nitrować działając stężonym lub dymiącym kwasem azotowym w obecności stężonego kwasu siarkowego i ewentualnie w obecności współrozpuszczalnika, takiego jak np. chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla i podobne rozpuszczalniki. Alternatywnie, nitrowanie można w pewnych przypadkach realizować dodając związek wyjściowy w postaci azotanu do stężonego kwasu siarkowego. Pochodne benzodiazepiny (II-H), (VI) i (VII) można otrzymywać z odpowiednich pochodnych aniliny (VIII), (IX), i (X) (reakcja-etap C) postępując zgodnie ze znanymi metodami cyklizacji. Odwrotnie, pochodne aniliny, w których W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się wyżej zdefiniowaną, można wytwarzać z odpowiednich alkanoli poddając działaniu środka chlorowcującego, takiego jak np. chlorek tionylu, chlorek fosforylu, trójchlorek fosforu, itp.; lub działając reagentem sulfonylującym, np. chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu, itp. (reakcja-etap D). Alkanole można wytwarzać przez N-alkilowanie odpowiednio podstawionych pochodnych benzenu o wzorach (XIV), (XVI) lub (XVII) za pomocą pochodnej aminoetanolu o wzorze R^1hNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XV) zgodnie ze znanymi metodami N-alkilowania opisanymi powyżej (reakcja-etap E).

Związki pośrednie o wzorze (II-H) można również otrzymywać przeprowadzając reakcje przedstawione na schemacie 2 poniżej. Etapy reakcji oznaczone symbolami A-D są analogiczne do etapów reakcji opisanych na poprzednim schemacie.

Przykładowo, związki o wzorze (II-H) można również wytwarzać z 9-amino- lub 9-nitrobenzodiazepin-5-onu o wzorze (XX) lub (XIX) przez redukcję za pomocą kompleksowego wodorku metalu, np. wodorku litowo-glinowego, itp., w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np., i,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, 2,5,8,iitetraoksadodekan, metoksybenzen i podobne rozpuszczalniki (reakcje-etapy F i G). W celu zwiększenia szybkości reakcji może być korzystne stosowanie nadmiaru regenta redukującego i prowadzenie wymienionej reakcji w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

Związki pośrednie o wzorze (XIX) można alternatywnie otrzymywać z odpowiednio podstawionego nitrobenzenu (XXVIII) drogą reakcji kondensacji (reakcja-etap H) z diaminoreagentem R ^1HNH-CH(R²)-CH(R³)NH2 o wzorze (XXIX), w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. alkanol, np. metanol, etanol, 2 -propanol, 1 -butanol, itp.; węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, ksylen, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chloroform, czterochlorek węgla, itp.; eter, np. tetrahydrofuran, i,4-dioksan, eter butylowy, eter

2-metoksyetylowy, itp.; keton, np. 2-propanon, 4-metylo-2-pentanon, itp.; dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, itp. lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Może być wskazane dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiej zasady jak węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, itp. Wymienioną reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

Pochodne amidu (XXIV), (XXV) i (XXVI) przedstawione w powyższym schemacie reakcji, można dogodnie wytwarzać przez N-acylowanie atanoloaminy o wzorze RHnHCH(R2)-CH(R³)-OH (XV) za pomocą odpowiednio podstawionej pochodnej kwasu 2-aminobenzoesowego o wzorze (XXV), (XXVI) albo (XXVII), w których to wzorach Li oznacza hydroksyl lub grupę odszczepiającą, taką jak np. atom chlorowca, np. chloru lub bromu, grupa alkilokarbonyloksylowa, np. acetylowa, alkoksylowa, np. metoksylowa, etoksylowa, itp. lub imidazolilowa i podobne grupy odszczepiające się. Wymienioną reakcję N-acylowania (reakcja-etap I) można prowadzić mieszając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w podwyższonej temperaturze. W tych przypadkach gdy Li oznacza hydroksyl, wymienioną reakcję N-acylowania można również prowadzić działając na reagenty reagentem zdolnym do tworzenia amidów, takim jak np. N,N-dicykloheksylokarbodiimid

169 613 (DCC), ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak hydroksybenzotriazol (HOBT) lub 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP); jodek 2-chloro-ł-metylopirydyniowy, 1,1’-karbonylobis[1H-imidazol], 1,1’-sulfonylobis[1H-imidazol] i podobne reagenty. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, itp., etery, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, itp., dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, pirydyna itp., lub mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki pośrednie o wzorze (II-H), w którym r3 oznacza atom wodoru, to znaczy związki o wzorze:

można także wytwarzać z benzodiazepinodionu o wzorze

zgodnie z metodami redukcji opisanymi powyżej, w przypadku przekształcania związków pośrednich (XVIII) lub (XIX) w związek pośredni (II-H). Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (XXX) można ogólnie prowadzić postępując zgodnie ze schematem 3, przedstawionym poniżej.

We wszystkich schematach te związki, w których R3 oznacza atom wodoru, oznaczone są odpowiednim numerem z dodatkiem symbolu a.

W licznych związkach pośrednich na schemacie 3, np. w związkach (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV) i (XXXV), można ponadtoiselektywnie redukować grupy funkcyjne, takie jak grupa nitrowa, ugrupowanie estru i/lub amidu alifatycznego, w obecności ugrupowania amidu aromatycznego (reakcja-etap J). Wymienioną redukcję selektywną można przeprowadzić działając na odpowiedni związek wyjściowy kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak np. wodorek glinowo-litowy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takimjak np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, itp. Alternatywnie, wymienioną redukcję selektywną można też przeprowadzić działając na odpowiedni związek wyjściowy wodorkiem bis(2-metoksyetoksy)glinowo-sodowym lub borowodorkiem sodowym w obecności odpowiedniej soli metalu, takiej jak np. chlorek wapniowy, chlorek ceru(III), chlorek glinowy, chlorek cyrkonu(IV) i podobne sole metali, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, zwłaszcza eterze.

Na schemacie 3, benzodiazepinodiony można otrzymywać przez cyklizację (reakcja-etap K) odpowiednich alicyklicznych związków pośrednich o wzorach (XXXIII), (XXXIV) i (XXXV), w których R oznacza taką grupę jak C1-6ałkil lub aryl,

a) ogrzewając bez rozpuszczalnika w obojętnej atmosferze, ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem;

b) działając katalizatorem dwufunkcyjnym, takim jak np. kwas octowy, 2-hydroksypirydyna, pirazol, 1,2,4-triazol itp., w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np.węglowodór aromatyczny, np. toluen, ksylen, itp., ewentualnie w podwyższonej temperaturze ; albo

169 613

c) hydrolizując ester i następnie działając odpowiednim kwasem karboksylowym (R=H) z odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; albo środkiem chlorowcującym, takim jak np.

chlorek tionylu itp.

Wymienione związki pośrednie można wytwarzać z odpowiednio zabezpieczonego aminokwasu o wzorze r'H-NH-CH(R2)-COOR (XXXIX), w którym R oznacza Cieaakil lub aryl, w reakcji N-acylowania (reakcja-etap L) za pomocą odpowiednio podstawionej pochodnej bezwodnika izatynowego lub odpowiedniej pochodnej kwasu 2-aminobenzoesowego, mieszając ragenty w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. chloroform, pirydyna i podobne rozpuszczalniki.

Związki pośrednie o wzorze (II-H-α) można również wytwarzać w pochodnych benzodiazepin-2-onu drogą reakcji przedstawionych na schemacie 4.

Związki pośrednie o wzorze (II-H), w których r3 oznacza Ci-6£^Hkil, który to rodnik oznaczony jest symbolem r3*, a związki te oznaczone są wzorem

można wytwarzać przez redukcję aminy (XVIII-b) lub iminy (IL) zgodnie z metodami redukcji opisanymi powyżej w przypadku wytwarzania związków o wzorze (II-H) ze związku o wzorze (XVIII) lub (XIX).

(IL)

Iminę o wzorze (IL) można wytwarzać przez redukcję nitro-pochodnej (L) w obecności wodoru i odpowiedniego metalu jako katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu drzewnym, tlenek platyny i podobne katalizatory. Keton o wzorze (L) można wytwarzać z kwasu 2-amino3-nitrobenzoesowego lub jego funkcjonalnej pochodnej o wzorze (XXVI) i a-aminoketonu o wzorze (LI), zgodnie ze znanymi metodami N-acylowania.

Redukcja

R

5~a (20TEII -b) χ i/lub (IL)

1H

Związki pośrednie o wzorze (VI), w których R oznacza atom wodoru, a które to związki pośrednie oznaczono wzorem (VI-a), można otrzymywać poddając reakcji odpowiednio podstawiony nitrobenzen (LII) z reagentem diaminowym o wzorze (LIII). We wzorze tym Y oznacza atom wodoru albo dającą się usunąć grupę zabezpieczającą, taką jak np. grupa Ci-6aakilokar169 613 bonylowa, np. acetyl, trójchloroacetyl, itp. grupa benzylowa, np.

1,1-dimetyloetoksykarbonyl itp. grupy powszechnie stosowane do zabezpieczania grupy ami-

(LII)

Wymienioną reakcję można dogodnie prowadzić przez kondensację reagenta diaminowego o wzorze (LIII) z nitrobenzenem o wzorze (LII), ewentualne usunięcie grupy zabezpieczającej przez alkaliczną lub kwasową hydrolizę lub katalityczne uwodornienie i redukcję tak otrzymanego związku pośredniego o wzorze (LIV). Reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. alkanol, np. metanol, etanol, 2-propanol, 1 -butanol, itp.; węglowodór aromatyczny, np. benzen, toluen, ksylen, itp.; chlorowcowany węglowodór, np. chloroform, czterochlorek węgla, itp.; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter butylowy, eter 2-metoksyetylowy, itp.; keton, np. 2-propanon,

4-metylo-2-pentanon, itp.; dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, itp.; albo mieszanina takich rozpuszczalników. Może być wskazane dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiej zasady jak węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, itp. Wymienioną reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Wymienione reakcje redukcji można dogodnie prowadzić poddając reakcji pośrednie iminy z odpowiednimi środkami redukującymi, takimi jak, np. borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy i podobne środki redukujące.

We wszystkich powyższych schematach reakcji, wzory chemiczne związków reprezentują mieszaniny wszystkich możliwych stereoizomerów; mieszaniny licznych możliwych izomerów, takie jak np. mieszaniny diastereoizomeryczne, mieszaniny enancjomeryczne, np. racematy i wzbogacone mieszaniny enancjomeryczne, oraz enancjomerycznie czyste izomery podstawowej struktury cząsteczkowej.

Stereoizomery związków pośrednich opisanych w powyższych schematach reakcji oraz związki o wzorze (I) można otrzymywać przez zastosowanie znanych metod. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać metodami rozdziału fizycznego, takimi jak destylacja, krystalizacja selektywna, techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki.

Związki enancjomerycznie czyste można dogodnie otrzymywać z enencjomerycznie czystych izomerów odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że kolejne reakcje zachodzić będą w sposób stereospecyficzny. Szczególnie interesującymi enancjomerycznie czystymi związkami wyjściowymi w reakcjach przedstawionych na schematach są aminokwasy i/lub ich podstawione pochodne, mające wzór R^1hNH-CHR²-COOR (XXXIX) oraz odpowiednie aminoalkanole i/lub ich podstawione pochodne, mające wzór R^mNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XVI).

Alternatywnie, enancjomerycznie czyste związki pośrednie można również otrzymywać przez rozdział odpowiednich racematów, np. drogą selektywnej krystalizacji ich diastereoizomerycznych soli z użyciem optycznie czynnych środków rozdzielających, rozdziału chromatograficznego pochodnych diastereoizomerycznych, rozdziału chromatograficznego racematów nad chiralną nieruchomą fazą i tym podobnych technik.

Związki o wzorze (I) wykazują właściwości przeciwwirusowe, a w szczególności przeciwretrowirusowe. Dotychczas retrowirusy uważano za czynniki chorobotwórcze tylko w przypadku licznych chorób u zwierząt ciepłokrwistych lecz nie u ludzi, w przeciwieństwie do

169 613 wirusów uznawanych przez pewien czas za czynniki powodujące liczne choroby zarówno u zwierząt ciepłokrwistych jak i u ludzi. Jednakże od czasu ustalenia, że retrowirus, ludzki wirus niedoboru immunologicznego (HIV), znany również jako LAV, CTLV-III lub ARV jest czynnikiem etiologicznym nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi, infekcje retrowirusowe i leczenie cierpiących na nie pacjentów stały się przedmiotem najwyższego zainteresowania. Wirus CIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, zwłaszcza koordynację układu immunologicznego. W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszającą się liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc immunologiczny układ odpornościowy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony CIV zwykle umiera częściej wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak, zapalenie płuc, lub wskutek raka niż wskutek bezpośrednich infekcji HIV. Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trambocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Z infekcją CIV ponadto ma związek neuropatia obwodowa, przewlekłe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i zespół związany z AIDS (ARC). Ze względu na przeciwwirusowe, w szczególności przeciwretrowirusowe właściwości, a zwłaszcza przeciwko CIV, uważa się, że związki (I) mogą być użyteczne jako przeciwwirusowe środki chemioterapeutyczne w profilaktyce lub leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na infekcje wirusowe, w szczególności w leczeniu zakażonych wirusem HIV.

Dzięki swym przeciwwirusowym, w szczególności przeciwretrowirusowym, właściwościom związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz stereoizomery są użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, w szczególności retrowirusami albo w profilaktyce wymienionych zwierząt ciepłokrwistych. Zazwyczaj związki według niniejszego wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych zakażonych wirusami, których istnienie pośredniczy w lub jest zależne od enzymatycznej odwrotności transkryptazy. Przykładami ludzkich retrowirusów wywołujących infekcje, włączając CIV i CTLV-I (ludzki wirus T-limfocytotropowy typu i), powodujące białaczkę i chłoniaka. Jako przykład nie-ludzkiej, zwierzęcej infekcji retrowirusowej można wymienić FeLV (wirus białaczki kociej), wywołujący białaczkę i immunolodeficyt. Stany chorobowe, którym można zapobiegać, lub które można leczyć stosując związki według wynalazku, szczególnie stany związane z fflV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, włączając w -o AIDS, zespół związany z AIDS (ARC), postępowe powiększenie węzłów chłonnych (PGL), jak również przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego CNS wywołane przez retrowirusy, takie jak np. wywołane za pośrednictwem CTV otępienie i stwardnienie rozsiane.

Ze względu na ich działanie przeciwwirusowe, w szczególności przeciwretrowirusowe, przedmiotowym związkom można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom. W celu wytworzenia środków według wynalazku, skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące lub środki dezintegrujące, np. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym -o przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek może zawierać inne składniki, np. aby polepszyć rozpuszczalność. Można np. wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do

169 613 wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, nie wywierającymi znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób , np. jako plaster zapewniający wnikanie poprzez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków (I), dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z ich odpowiednimi zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyżej wymienionych środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równoczesnego dozowania. Określenie postać dawkowana, używana w opisie i zastrzeżeniach, dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżki lub łyżeczki, itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotność. Nowe związki stosuje się do realizacji sposobu leczenia chorób wirusowych u zwierząt ciepłokrwistych, polegający na podawaniu przeciwwirusowo skutecznej ilości związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jego stereoizomeru. Fachowcy łatwo określają przeciwwirusowo skuteczną ilość związku o wzorze (I). Na ogół uważa się, że skuteczna ilość wynosi 0, i -200 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza i-50 mg/kg. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwóch, trzech, -czterech lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, np. zawierających I-I000 mg, zwłaszcza 5 - 200 mg substancji czynnej na jedną dawkę.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie części są częściami wagowymi.

Część doświadczalna.

A. Wytwarzanie związków pośrednich.

Przykład I.

a) Do poddawanej mieszaniu i chłodzeniu (-12°C) mieszaniny 9,i0 części kwasu 2-amino-3-nitrobenzoesowego, 6,95 części soli HClxL-a-alaninianu metylu, i3,50 części ixH2O i-hydroksy-iH-i,2,4-benzotriazolu i i78 części tetrahydrofuranu w atmosferze argonu dodano porcjami 5,05 części N-metylomorfoliny i po 5 minutach 10,3 części N,N-metanotetrailobis[cykloheksanoaminy]. Mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny w -i2°C, przez i5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C przez 0,5 godziny przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto NaHCO3 (nasyć.), wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto z heksanem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 13,08 części (97,9%) (-)-(S)-2[(2-amino-3-nitrobenzoilo)amino]propionianu metylu o temperaturze topnienia 132,9°C (związek pośredni nr i).

b) Mieszaninę 12,58 części związku pośredniego nr i, 3,50 części 10% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora i 158 części etanolu uwodorniano w aparacie Parra przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 3,1x105 Pa. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Pozostałość umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem (3,3xi0³Pa) i ogrzewano w 150°C przez 10 minut i 202°C przez 40 minut, mieszając. Po ochłodzeniu substancję stałą roztarto z etanolem. Produkt odsączono i przemyto etanolem, eterem etylowym i wysuszono, otrzymano 5,58 części (57,7%) (+)-(S)-9-amino-3,4-dihydro-3metylo-1H-1,4-benzodiazepino-2,5-dionu (związek pośredni nr 2).

c) W atmosferze argonu do zawiesiny 5,55 części wodorku litowo-glinowego w 154,5 częściach 1,4-dioksanu dodano 5,00 części związku pośredniego nr 2. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym ochłodzono do i0°C i dodano kolejno 5,55 części wody, 9,16 części 15% NaOH i 16,65 części wody. Całość mieszano przez godziny i następnie przesączono. Osad przemyto kolejno 178 częściami gorącego tetrahydro14

169 613 furacu i I33 częściami gorącego chlorku metylenu. Pyłączypy przesącze wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wloey do roztworu 7,36 części N-mytylymyrfyliny w I33 częściach chlorku metylenu. Całość dodano nrynlami do roztworu 4,82 części bnlyrymrówbzaeu 3rójbnlyrymy3klu w I60 częściach chlorku metylenu, w 0°C w strumieniu argonu. Mieszanie w 0°C nyn3keuywaey przez i0 minut. Mieszaninę ryanbkjeą ogrzano do temperatury pynyjywej, odparowano i dodano do pozostałości 70 części wodnego roztworu (i5% i/t-dioksanu. Mieszaninę ogrzano na łaźni parowej przez 45 minut w strumieniu azotu, po czym ybnłydzyey i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2x66,5 części). Warstwę wodną przesączono, przemyto zimną wodą, wysuszono i roztarto z 2-nrypaeylym (2x), otrzymano i,59 części (32,i%) (+)-(S)4,5,6,7-tetrankdro-5-metklyimidozo[4,5,1-j,in][1,4]benzodiozepin-2(1H)-ypu o temperaturze topnienia 206,5°C (związek pośredni nr 3).

d) Mieszaninę i,50 części związku pośredniego nr 3, i,ii części brymymytylyckklyprypαnu, i,i8 części węglanu sodowego, 1,22 części jodku potasowego i 28,2 części N,N-dimetylyfyrmamidu ogrzewano do 85°C przez 24 godziny w atmosferze argonu. Mieszacinę reakcyjną odparowano, a pozostałość ryzdziylyny między wodę i chlorek metylenu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 3N roztworem NaOH i NaCl (nasyc.), wysuszono, przesączono i odparowano. Do pozostałościowego oleju dodano 3,95 części acetyeitrhlu. Produkt ochłodzono do 0°C przez i godzinę i następnie przesączono, przemyto acetyni3rylym i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (zel nrzemiynkywk, CH2CI2/C2H5OH 97:3). Z żądanej frakcji odparowano eluect, otrzymano 0,77 części (40,5%) (+)-(S)-6(cynlyprypylyme3kly)-4,5,6,7-3e3rankdry-5-mytylyimidozy[4,5,1-jk][1,4]byezydiozypie-2(lH) -onu o temperaturze topnienia iI5,9°C (związek pośredni nr 4).

e) Do poddawanej mieszaniu i chłodzeniu (-60 do -50°C) ilości 45,3 części stężonego kwasu azotowego dodano porcjami 2,75 części związku pośredniego nr 4 w atmosferze argonu. Gdy roztwór stał się klarywek, mieszanie i chłodzenie nyn3ynuywany przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną powoli wlano do 400 części wody z lodem a całość zαlnαlizywαny do pH 8 przy pomocy Na2CO₃. Wytrącony produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w 50°C przez I6 godzin, otrzymano 0,5 części (i5,6%) mieszaeinh (S)-6-(cknlyprypylyme3kly)-4,5,6,7-tytrahydry-5-metkly-9-citryimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ynu i jego 8-eitry-izymyru (75:25) (związek pośredni nr 5).

f) Do ogrzewanej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu snryplie mieszaniny i ,03 części jednywydziaeu hydrazyny, 23,7 części metanolu i 0,i5 części ρίΜυ Rapey‘a dodano porcjami 0,5 części związku pośredniego nr 5. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu snrynlie przez 20 mieut i następnie mieszaninę kolejno ochłodzono, przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczonego metodą prenara3ywpej chromatografii ciynnywarstwywej (eluecty: CH2CI2/CH ₃oH 90: i0). Z czystych frakcji odparowano eluect, a pozostałość wysuszono pod próżnią w 50°C przez I6 godzic, otrzymano 0,i7 części (39,0%) (+)-(S)-9-αminy-6-(bhnlypropklymetyly)-4,5,6,7tetrahkdry-5-metylyimidazy-[4,5,1-jn][1,4]bypzydiazepin-2(1H)-ynu o temperaturze topnienia i88,7°C; [ α]2⁵ο = +i3,4° (stęż. = 0,50% w chloroformie), (związek pośredni er 6).

Przykład II

a) Do jednorodnego roztworu 8,42 części jedpybrymywydyrnu (S)-2-aminyprypopyamidu, i2,26 części octanu sodowego i 79 części metanolu dodano i0,96 części 2,6-dichlyry-3-ni3rybenzaldehydu, a po 0,5 godziny mieszaninę 3,77 części byjanytrihkdrybyrapu sodowego i 7,9 części metanolu. Całość mieszaco przez 45 mieut w nynyjywyj temperaturze. Po zakwaszeniu do odczynu pH i za pomocą 3N roztworu kwasu solnego, mieszacie kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość zalnalizywany za pomocą NaHC0₃ (roztwór naskcych). Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono i odparowano. Pozostałość poddano nrzenrhs3alizywaniu z 2-nrypapylu, otrzyjmując i 0,29 części (70,7%) (S)-2-[[(2,6-dichlyry-3-ni3ryfepyly)my3hly]amipy]prypapyimidu (związek pośredni er 9).

b) Mieszaninę 10,03 części związku pośredniego nr 7, 348 części 1,2-dimy3ynsyetαcu i

92,5 części IM roztworu kompleksu tetrahkdryfuracybyrywydyrnu w tetrahkdryfuranie mieszano przez 3 dci w temperaturze nynyjywej w atmosferze argonu. Do mieszaemy powoli dodano

169 613

142 części metanolu i 180 ml 3N roztworu HCl i mieszanie kontynuowano przez tydzień. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano przy pomocy 200 ml 3N NaOH i następnie odparowano. Pozostałość wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w mieszaninie z 3,0 częściami octanu sodowego i 81 częściami 1-butanolu przez 3 dni w atmosferze agronu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto NaHCO3, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2G2/CH3OH 99:1). Z żądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość przekształcono w maleinian w metanolu. Sól odsączono (1-wsza frakcja), a ciecz macierzystą odparowano. Pozostałość poddano chromatografii i również przekształcono w sól (2-ga frakcja). Połączone frakcje traktowano mieszaniną chlorku metylenu i 3N NaOH do nastawienia wolnej zasady, otrzymano 3,75 (45,0%) (S)-6 chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepiny (związek pośredni nr 8).

c) Do 1,89 części związku pośredniego nr 8 w atmosferze argonu dodano 1,24 części węglanu sodowego, 1,30 części jodku potasowego i roztwór 1,46 części 1-bromo-3-etylo-2-pentenu w 17,86 częściach N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez całą noc pozostałość rozpuszczono w eterze etylenowym. Całość przemyto wodą i NaCl (nasyc.), wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 2,67 części (100%) (S)-6-chloro-4-(3-etylo-2-pentenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo 9-nitro-1H-1,4-benzodiazepiny (związek pośredni nr 9). W podobny sposób wytworzono również (S)-6-chloro-4-(2-cyklopentylidenoetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepinę (związekpośredni nr 10).

d) Do chłodzonej (0°C) mieszaniny 1,16 wodorku litowo-glinowego i 26,7 części tetrahydrofuranu w atmosferze argonu dodano kroplami roztwór 2,57 części związku pośredniego nr 9 w 40,05 częściach tetrahydrofuranu. Całość mieszano przez 0,5 godziny w 0°C, przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze i przez 8 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie powoli dodano 1,16 części wody, 1,16 ml 3N NaOH, 3,48 części wody i

35,6 części tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny, osad odsączono i przemyto tetrahydrofuranem. Połączone przesącze odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 2,41 części (100%) (S)-6-chloro-4-(3-etylo-2-pentenylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-1H-1,4-benzodiazepino-9-aminę (związek pośredni nr 11).

e) Do ogrzewanej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaniny 0,3-1 części niklu Raneya, 2,3 części związku pośredniego nr 10 i 71,1 części metanolu w atmosferze argonu, dodano kroplami 2,12 części jednowodzianu hydrazyny. Po ogrzewaniu do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny, mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym. Roztwór ten przemyto wodą i NaCl (nasyc.), wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 2,04 części (97,2%) (S)-6-chloro-4-(2-cyklopentylidenoetylo)-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-1H-1,4-benzodiazepino-9-aminę (związek pośredni 12).

Przykład III. Do chłodzonej (0°C) mieszaniny 0,75 chloromrówczanu trichlorometylu i 32,2 części chlorku metylenu w atmosferze argonu, powoli dodano roztwór 2,39 części związku pośredniego 11 w 33,2 częściach chlorku metylenu. Całość mieszano przez 0,5 godziny w 0°C i dodano do niej NaHCCb (nasyc.). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH 3OH 98,5 : 1,5). Z żądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość poddano krystalizacji z acetonitrylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymano 1,12 części (44,1%) (+)-(S)-8-chloro-6-(3-etylo-2-pentenylo)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo-[4,5,1jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)onu o t.t,156,8°C.

[α]2°_ο = + 7,15° (stęż. = 1% w metanolu) (związek nr 18)

Przykład IV. W atmosferze argonu połączono 1,0 części związku pośredniego nr 12, 17,8 części tetrahydrofuranu i 0,71 części 1,1’-karbonotionylobis(1H-imidazolu) i przez 0,5 godziny ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CH2Cl2/CH 3OH 95:5). Z żądanej frakcji odparowano eluent, a pozosta16

169 613 łość poddano krystalizacji z metanolu. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 0,50 części (43,9%) (+)-(S)-8-chloro-6-(2-cyklopentylidenoetylo)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyloimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-tionu o temperaturze topnienia 203,4°C; [α ]d = +15,44° (stężenie = 1% w DMF) (związek nr 22).

Przykład V. W atmosferze argonu do mieszaniny 0,33 części chloromrówczanu trichlorometylu i 20 części chlorku metylenu dodano 1,0 części związku pośredniego 12 i wkroplono roztwór 0,66 części N-metylomorfoliny w 20 częściach chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w 0°C, po czym dodano do niej NaHCO3 (nasyc.) i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CITCb/C^OH 98:2). Z żądanej frakcji odparowano eluent i pozostałość przekształcono w sól - chlorowodorek w 2 -propanolu przez dodanie eteru etylowego nasyconego HCl. Po ochłodzeniu sól odsączono i wysuszono, otrzymano 0,31 części (25,7%) jednochlorowodorku (-)-(S)-8-chloro-6-(2-cyklopentylidenoetylo)-4,5,6,7-tetrahydro5-metyloimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-onu o temperaturze topnienia 220,0°C; [a]²⁰D = -23,91° (stęż. = 0,1% w metanolu) (związek nr 23). W tabeli 1 zestawiono wszystkie związki wytworzone opisanymi w przykładach metodami.

Związek nr	X	r1	r4	R5	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6
1	O	-CH2-C(Br)=CH2	H	H	t.t. 150°C
2	O	-CH2-CH=C(C2H5)2	Cl	H	t.t.239,4°C/(-)(S)/HCl [a]5 1%CH3OH = -7,9°
3	O	-CH2-CH=CHC1	Cl	H	t.t. 145,7°C/(-)[S(E)] [a]25 0,5%CHCl3 = -17,0°
4	O	-CH2CH=CHC1	Cl	H	t.t. 141,2°C/(+)[S(Z)] [o]5 0,5%CHCl3 = +35,6°
5	O	-CH2-CH=C(C2H5)2	H	CH3	t.t,117,3°C/(+)(S) [a]2D 1%CH3OH = +4,9°
6	O	-CH2-CH=C(C2H5)2	CH3	H	t.t.103,0°C/(±)
7	s	-CH2-CH=C(C2H5)2	Cl	H	t.t.280°C/(-)(S)/HCl [a]2D 1%CH3OH = -32,7°
8	O	-CH2-C.C3H5	CH3CONH-	H	t.t.243,9°C/(+)(S) [a]2 0,43%CH3OH = +15,1°

169 613 ciąg dalszy tabeli 1

i	2	3	4	5	6
9	O	-CH2-CH=C(Cl)2	Cl	H	t.t. 151.7°C/(+)(S) [a], 1 %CH3OH =+12,8°
io	O	-CH2-CH=C(C3H7)2	Cl	H	t.t.200,5°C/(-)(S)/HCl [a]2D 1%CH3OH = -8,2°
ii	O	-CH2-C.C3H5	H	CH3CONH-	t.t.227,6°C/(-)-(S) [ a]250,44%CH3OH =- 1,8°
i2	O	-(CH2)2-S-CH2-CH(CH3)2	Cl	H	t.t. 130,6°C/(-)-(S) [ a]25 0,81%CH3OH =-4,7°
13	O	-CH2-CH=	C.C6H10	Cl	H	t.t. 216,6°C/(-)-(S)/HCl [ a]2)5 0,1 %CH3OH = +26,5°
14	O	-(CH2)2-S(O)-C6H5	Cl	H	t.t.208,0°C/(+)-(S)/HCl [a]^ 0,1%CH3OH = +26,5°
15	O	-CH2-CH=C[CH(CH3)2]2	Cl	H	t.t.205,8°C/(-)-(S)/HCl [ α]^5 1%CH3OH = 4,0°
16	O	-(CH2)2-S-(CH2)2-CH(CH3)2	Cl	H	t.t. 193,0°C/(+)-(S)/HCl [ a]25 0,1%CH3OH = +3,99°
17	O	-(CH2)2-S-C6Hh	Cl	H	t.t.202,0°C/(+)-(S)/HCl · 1/2CH3CH(OH)CH3 [a]25 0,98%CH3OH = +6,4°
18	O	-CH2-CH=C(C2H5)2	H	Cl	t.t,156,8°C/(+)-(S) [a,5 0,1%CH3OH = + 7,15°
19	s	-CH2-CH=C(C2H5)2	H	Cl	t.t.l13,5°C/(+)-(S) [a]25 0,1 %CH3OH = +0,91°
20	O	-CH2CH=c.C5H8	Cl	H	t.t,109,3°C/(+)-(S) [«$=+7,4°
2i	s	-CH2-CH:	=c.C5H8	Cl	H	t.t. 145,0°C/(+)-(S) [a]25 0,69%CH3OH = +9,56°
22	s	-CH2-CH:	=C.C5H8	H	Cl	t.t.203,4°C/(+)-(S) [a]251%DMF =+15,44°
23	O	-CH2-CH	=C.C5H8	H	Cl	t.t.220,0°C/(-)-(S)HCl [a]25 0,1%CH3OH = -23,9°
24	s	-cn2-< (	“CH3 :H3	H	Cl	t.t,151,9°C/(+)-(S) [a]25 0,96%CHCl3 = +9,17°

*:CH2Cl2/CH₃OH/NH4OH (100:5:0,5)

169 613

C. Przykład farmakologiczny

Dla oceny in vitro środków przeciw -HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach stosowano linię komórek T-4 stransformowanych HIV-1, to jest MT-4, które jak już wcześniej wykazano (Koyanagi i -inni, Int. J.Cancer, 36,445-451, i 985) jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV. Miarą aktywności badanego związku był stopień hamowania efektu cytopatologicznego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określano spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ za pomocą 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego bromku (MTT). Dawkę cytotoksyczną w 50% (CD50 w gg/ml) zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszając o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HTV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono na podstawie następującego wzoru:

(QDt)hiv ~ (QDc)hiv )ODc)mock - (ODc)hiv wyrażonego w %, w którym (ODt)hiv oznacza gęstość optyczną mierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV; (ODc)hiv oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV lecz nie poddawanych działaniu badanego związku; (ODc)mock oznacza gęstość optyczną zmierzoną w przypadku kontrolnych komórek zakażonych wirusem porównawczym, nie poddawanych działaniu badanego związku; wszystkie wartości gęstości optycznej określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako dawkę skuteczną w 50% (ED50W gg/ml). Stosunek CDsodo ED50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI).

Tabela 2

Dawka cytotoksyczna w 50% (CD50), dawka skuteczna w 50% (ED50) i wskaźnik selektywności (SI)

Związek nr	CD50 (gg/nl)	ED50 (gg/ml)	SI
2	> 10	0,032	>312
5	14,3	0,038	370
7	5,2	0,006	850

D. Przykłady środków farmaceutycznych

Roztwór do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej, czystej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu winowego i następnie 20 g substancji czynnej (A.I.). Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 l 1,2,3-propanotriolu i 3 l 70% roztworu sorbitolu. W 0,51 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201, otrzymując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Kapsułki g substancji czynnej (A.I.), 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego wymieszano razem energicznie. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednio utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzeni tabletki

Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K 90®) w około 200 ml wody. Wilgotny proszek przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano do niej mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®) i 15 g uwodornione169 613 go oleju roślinnego (Sterotex ). Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®)w 150 ml chlorku metylenu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml chlorku metylenu. Roztwór ten dodano do poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109®) i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Roztwór do wstrzykiwania

1,8 g 4-hygroksybenzyeseinu metylu i etyl g 4-hygroksybenzyesanu psapulp rozpu szczono w około 0,5 l wrzącej wody nadającej się do wstrzykiwania. Po ochłodzeniu do około 50°C do roztworu dodano w trakcie mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g substancji czynnej. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 11, co dało roztwór zawierający 4 mg substancji czynnej na ml. Roztwór wyjałowiono przez filtrację (U.S.P. XVII str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

169 613

169 613

Schemat 1

(VIII)

t.

1«

1H

A: redukcja nitro-związku do aminy (jeżeli R =acyl; również redukcja aminy do aminy

B; nitrowanie

C: cyklizacja

D: aktywacja grupy -OH do grupy -W

1H 9 o

E: N-alkilowanie: R NH-CC(rR)-CC(R^J)OH (χν)

169 613

Schemat 2

HO ¹²⁵ (II-H)

F Z \S

Zo g (XVIII)

R⁵ _w (XXVIII)

W. tt

o (XIX) (XX)

			J		1
c	F .	' <m\e		c

N0_z

R. O (XXIV) o

(XXV) b

K.R³

(XXIII)

I^d β

o (xxvi) b

(XXV)

(XXVI)

F: redukcja amidu do aminy

G: redukcja (nitro-związku do aminy) i (amidu do aminy) H: cyklizacja; R -NH-CH(rR)-CH(rR)-NH₂ (XXIX)

I: ^reakcja N^-acyl^owania; r1n„-Ch(R²)^-Hh(r3>O^h (^xv)

169 613

Schemat 3 (XVIII· α)

(XXX)

I

Ntp, (XXXI)

Μ

Κ

COOR

Λ*²

, (XXXIV)

Μ,

Ο (XXXII) xxvi- α (χιιι-α)

ο (XXXV)

(XXXIII)

V

Κ- ο (XXXVI) ΐ<»2.

ο ((XXXVII)

-&β#ϊ(XL) tooR,

COOR, (XLI)

V ζχγγ tl ο

(XXXVIII) mCt ,ΥΛ(,

CO£>R, (XLII)

J: redukcja (nitro-związku do aminy) i/lub alifatycznego amidu do aminy

K: cyklizacja do benzodiazepinodionu 1 H 9

L: N-acylowanie związku RNH-CC(rR)-COOR (XXXIX)

169 613

Schemat 4

K K κ

(XIV) |μ (XVI) (XVII)

M: N-alkilowanie

1Η 9 związku R NH-CH(R^z)-COOR (ΧΧΧΧ)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo[i,4]benzodiazepin-2(ti)onu o wzorze (I) (I).

   w którym X oznacza 0 lub S,

   R¹ oznacza rodnik o wzorze

   X —Alk—C=C (a-l);

   R¹⁰

   - Alk-C=C©H₂)_n (a-3) albo —Alk— S(O)_m-R¹³ (a-2);

   (a-4);

   Alk oznacza C1-6alkilen, R⁶ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-4alkil, R⁷ i R⁸ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, C3-6cykloalkil, trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, Ci-4alkil ewentualnie podstawiony Ci-4alkoksylem, R⁹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-4alkil, każdy Ri° niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, albo obydwa Ri° razem wzięte mogą tworzyć rodnik Ci-saUdienowy, n wynosi 2, 3, 4, 5 lub 6, Rⁿ oznacza atom wodoru lub C2-6alkenyl, każdy R¹² niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, albo obydwa Ri² razem wzięte mogą tworzyć rodnik Cic6.akiienowy, m wynosi 0, 1 lub 2, r3 oznaczaCi-iidil, aryl, arylometyl, C3-6cykloalkil lub (C3-6cykloalkilo)Ci-4alkil, r2 oznacza atom wodoru lub Ci^kil, r3 oznacza atom wodoru lub Ci-6dkil, każdy R⁴ i R⁵ niezależnie oznacza atom wodoru, C^aUdl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trifluorometyl, hydroksyl, Ci-jidkoksyl, grupę aminową, grupę mono- lub di(Ci-6andio);aninową, grupę Ci^lkilokarbonyloaminową lub arylokarbonyloaminową, przy czym każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od i do 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Ci-ćaMl, atom chlorowca hydroksyl, Cieidkoksyl, grupę aminową, grupę nitrową i trifluorometyl z tym, że jeżeli r4 lub R5 ma z wyjątkiem grupy Ck-^dkiiokarbcoiyloaminowej lub arylokarbonyloaminowej wyżej podane znacznie, to wówczas Ri ma z wyjątkiem C3_6alkenylu i (C3-6-cykloalkilo)Ci-6alkilu wyżej podane znaczenie oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych takich związków z kwasami lub stereoizomerów, znamienny tym, że 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepinę o wzorze (II) (II) w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się kondensacji z reagentem o wzorze L-C(=X)-L (III), w którym L oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i ewentualnie działając kwasem, związki o wzorze (I) przeprowadza się w ich terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub odwrotnie, działając alkaliami, sól z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę i/lub wytwarza się stereoizomery takich związków.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze (II), w którym każdy r4 i r5 niezależnie oznacza atom wodoru, Ci-alkil, atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometyl, hydroksyl, Ci-salkoksyl, grupę Ci^alkilokarhonyloaminow-ą, a R\ Ri r3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze III, w którym X oznacza atom tlenu, a L oznacza grupę odszczepiającą się.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze III, w którym X oznacza atom siarki, a L oznacza grupę odszczepiającą się.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze (II), w którym R1 oznacza rodnik o wzorze (a-1), w którym R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają C3-6cykloalkil, trifluorometyl, lub C^alkU, albo R1 oznacza rodnik o wzorze (a-3), w którym n wynosi 2 lub 3, a r2, r3, r4 i r5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym atom węgla związany z podstawnikiem R2 ma konfigurację (S).