HUT68382A - Process for producing new antiviral tetrahydroimidazo [1,4]benzodiazepin-2-(thi)one derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű tetrahidroimidazo[1,4]benzodiazepin-származékok, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomerjeik_;valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.

Az Eur. J. Med. Chem. 13., 53-59 (1978) szakirodalmi helyen három tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][l,4]benzodiazepint ismertetnek. A 0 336 466 számú európai szabadalmi leírásban vírusellenes hatású tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepinonokat írnak le. A Natúré 343. 470 (1990) szakirodalmi helyen a fentivel azonos tetrahidroimidazof1,4]benzodiazepinonokat és néhány megfelelő tiont ismertetnek.

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

RÍ jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport,

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ helyettesítők mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két RÍ° • 4 • · 4

- 3 helyettesítő együtt egy 1-6 szénatomos alkándiilcsoportot alkothat;

n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, az R¹² helyettesítők mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R¹² helyettesítő együtt egy 1-6 szénatomos alkándiilcsoportot alkothat;

m értéke 0, 1 vagy 2, r!3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino- vagy aril-karbonil-amino-csoport és az arilcsoportok mindegyike adott esetben 1-3 helyettesítővei helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, aminocsoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R⁴ és R⁵ jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttól vagy aril-karbonil-amino-csoporttól eltérő, akkor R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoporttól és (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formájukban is létezhetnek. Az (I) általános képletben nem kifejezetten jelölt tautomer forma is a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az előző definíciókban a halogénatom megjelölésen általában fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk; az 1 - 4 szénatomos alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-csoport; az 1-6 szénatomos alkilcsoport a fenti 1-4 szénatomos alkilcsoportokra és ezek magasabb, 5-6 szénatomos homológjaira vonatkozik; 1-6 szénatomos alkándiil-csoporton bivalens egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, például 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiil-csoportot és ezek elágazó izomerjeit; a 2 - 6 szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést tartalmazó, 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat jelöl, például etenil-, 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-propenil-, pentenil- vagy hexenilcsoportot; a 3-6 szénatomos alkenilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú, egy kettőskötést tartalmazó, 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat jelöl, például

2-propenil-, 2-metil-2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 4-pentenil- és 5-

-hexenil-csoportot; a 3 - 6 szénatomos alkinilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó láncú, egy hármaskötést tartalmazó, 3-6 szénatomos szénhidrogéncsoportokat jelent, például

2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, pentinil- és hexinil-csoportot; a 3 - 6 szénatomos cikloalkilcsoport megjelölésen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot értünk.

Az (a-2) és (a-3) általános képletű csoportok minden R¹⁰, R¹¹ és R¹² helyettesítője, ha jelentése hidrogénatomtól eltérő, az említett csoportok egy (CH₂)_n- vagy -CH-csoportjának hidrogénatomja helyén áll.

A különböző helyettesítők természetétől függően az (I) általános képletű vegyület néhány aszimmetriás szénatommal bírhat. Ha más megjelölés nem szerepel, egy vegyület kémiai megjelölése a vegyület összes lehetséges sztereokémiái izomer formáinak elegyét jelenti, amely elegy az alap molekulaszerkezet minden diasztereomer és enantiomer formáját tartalmazza. Az egyes királis centrumok abszolút konfigurációját az R és S sztereokémiái jelölésekkel jelöljük. Természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formái szakember számára ismert módon előállíthatok. A diasztereomerek fizikai elkülönítési eljárásokkal elválaszthatók, például szelektív kristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megosztással, folyadékkromatográfiás eljárással és hasonló eljárásokkal; az enantiomerek elválaszthatók egymástól optikailag aktív savakkal alkotott dia:

- 6 sztereomer sóik szelektív kristályosításával. Tiszta sztereokémiái izomer formák nyerhetők a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáinak felhasználásával, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan játszódik le.

Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ennek folytán terápiásán aktív, nem-toxikus savaddíciós sóikká alakíthatók megfelelő savval reagáltatva, például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, propionsawal, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsawal, 2-oxo-propionsawal, etándisawal, propándisawal, butándisawal, (Z)-2-butándisawal, (E)-2-butándisawal, 2-hidroxi-butándisawal, 2,3-dihidroxi-butándisavval, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsawal, ciklohexánszulfaminsawal,

2-hidroxi-benzoesawal vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal, Fordított módon, a só forma lúggal való kezelés révén átalakítható a szabad bázis formára. A gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sók körén belül értjük az (I) általános képletű vegyület szolvátjait, ezek a szolvátok is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen szolvátok például a hidrátok és alkoholátok.

Különös érdeklődésre tartanak számot a találmány körén belülé azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.

Még jelentősebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése (a-1) vagy (a-3) általános képletű csoport, és/vagy R⁵ jelentése hidrogénatom.

Különleges jelentőségűek a vegyületek előbbi körén belül azok a vegyületek, amelyekben Rl jelentése olyan (a-1) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, R⁷ és R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és/vagy R² és R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és/vagy R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.

A fenti vegyületek első jelentős alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom.

A fenti vegyületek második jelentős alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom.

Az előzőekben említett alcsoportokon belül különleges jelentőségűek azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése (a-1) általános képletű csoport, ahol R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹ jelentése (a-3) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3; és az R² helyettesítőt hordozó szénatom (S)-konfigurációjú.

Még jelentősebbek azok a vegyületek, amelyekben R⁷ és R⁸ mindegyike egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; és/vagy R¹¹ és R³² mindegyike hidrogénatom. A legjelentősebb vegyület a (+)-(S)-8-klór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion.

Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatok egy (II) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin és egy (III) általános képletű vegyület kondenzációs reakciójával, a (III) általános képletben L jelentése egy megfelelő kilépőcsoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom. Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Megfelelő (III) általános képletű vegyületek például a karbamid, a di(l-6 szénatomos alkil)-karbonát, a karbonil-diklorid, a triklór-metil-klór-formiát, az 1,1'-karbonil-bisz [ 1H-imidazol], az alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-izocianátok, a fenil-izocianát, a benzoil-izocianát, a tiokarbamid, a CSCI2, a szén-diszulfid, az 1,1'-CS-bisz[1H-imidazol], a xantogenátok, az alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-izotiocianátok, a fenil-izotiocianát, a benzoil-izotiocianát, az 1,3-ditiolán-2-tion és hasonló vegyületek. A fenti kondenzációs reakciók célszerűen végrehajthatók keveréssel, és adott esetben a reagenseknek a reakcióra inért oldószerben való melegítésével, például aromás szénhidrogén, például benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; halogénezett szénhidrogén, például triklór-metán, tetraklór-metán vagy klór-benzol; egy éter, például tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,1'-oxi-biszbután, 1,1’-oxi-bisz(2-metoxi-etán) vagy l,2-bisz(2-metoxi-etoxi)-etán, továbbá dipoláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon, piridin, metil-piridin, dimetil-piridin vagy tetrahidrotiofén-1,1-dioxid vagy ezen oldószerek elegyeinek alkalmazásával. Bizonyos esetekben azonban előnyös, ha a reagenseket oldószer nélkül melegítjük. Célszerű lehet továbbá, ha a reakcióelegyhez egy bázist, például • · ··· · · · «· * · · · · · 4 ·· ···· « ,_β

- 9 tercier-amint, így például N,N-dietil-etánamint, N-etil-N-(l-metil-etil)-2-propánamint, 4-metil-morfolint vagy hasonló aminokat adunk. Ha (III) általános képletű reagensként szén-diszulfidot alkalmazunk, a reagáltatást célszerűen egy alkanolban, például metanolban, etanolban vagy propanolban hajtjuk végre egy bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy szén-diszulfidőt alkalmazunk oldószerként, és bázisként például alkil-magnézium-halogenidet, így etil-magnézium-bromidot, alkil-lítiumot, például butil-lítiumot, egy amint, például Ν,Ν-dietil-etánamint, egy karbodiimidet, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. Más megoldás szerint az utóbbi reakciót végrehajthatjuk egy lúgos oldószerben, például piridinben egy foszfit, például difenil-foszfit jelenlétében.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (IV) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-származéknak egy (V) általános képletű M2X reagens alkalmazásával is - X jelentése az előzőekben megadott. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (IV) általános képletben Σ,θ jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom. Megfelelő (V) általános képletű M2X reagens például a víz, a karbamid, a tiokarbamid, egy alkálifém-tioszulfát, például nátrium-tioszulfát és hasonló reagensek. A reagáltatást célszerűen keverés mellett végezzük, adott esetben a reagenseknek a reakcióra nézve közömbös oldószerben történő melegítésével, oldószerként alkalmazhatunk például vizet, egy alkanolt, például metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt, butanolt, 1,24 4 4 • · 4 4· · • 444 4

-etándiolt; aromás szénhidrogént, például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt; halogénezett szénhidrogént, például triklór-metánt, tetraklór-metánt vagy klór-benzolt; étert, például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, 1,1'-oxi-biszbutánt, 1,1¹-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-t, vagy 1,2-bisz(2-metoxi-etoxi)-etánt; dipoláros aprotikus oldószert, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, l-metil-2-pirrolidinont, piridint, metil-piridint, dimetil-piridint vagy tetrahidrotiofén-1,1-dioxidot vagy ilyen oldószerek elegyeit. Egyes esetekben célszerű lehet, ha a reakciót az (V) általános képletű reagens feleslegében hajtjuk végre, adott esetben egy a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében, amely oldószer az előzőekben megadott. Célszerűen a reakció emelt hőmérsékleten végezhető, különösen a reakcióelegy forráspontján. Továbbá, célszerű lehet, ha a reakcióelegyhez egy bázist adunk, például egy amint, így például Ν,Ν-dietil-etánamint, N-etil-N-(1-metil-etil)-2-propánamint vagy 4-metil-morfolint.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI) általános képletű köztiterméknek egy (VII) általános képletű RÍ-W reagenssel történő N-alkilezésével, W jelentése megfelelő reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; vagy egy szulfonil-oxi-csoport, például benzolszulfonil-oxi-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport. A fenti reakciót a 3. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A fenti N-alkilezési reakciót célszerűen egy a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre, használhatunk • · • · ·· például aromás szénhidrogént, például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt, rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt; egy ketont, például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont; egy étert, például 1,4-dioxánt, 1,1'-oxi-bisz(etán)-t vagy tetrahidrofuránt; dipoláros aprotikus oldószert, például N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, nitro-benzolt, dimetil-szulfoxidot vagy l-metil-2-pirrolidinont vagy ilyen oldószerek elegyét. Alkalmazhatunk egy bázist is, például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot; nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, például N,N-dietil-etánamint vagy N-(1-metil-etil)-2-propánamint a reakció során szabaddá váló sav megkötésére. Bizonyos körülmények között egy jodidsó, előnyösen alkálifém-jodid, így például kálium-jodid adagolása célszerű. A reakció sebességét fokozhatjuk némileg emelt hőmérséklet és keverés alkalmazásával .

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése egy (a-3) általános képletű csoport, és az Élcsoportnak az a szénatomja, amely az ezt a helyettesítőt hordozó nitrogénatommal szomszédos, legalább egy hidrogénatomot tartalmaz - ezt a csoportot R^1-a csoportként jelöljük - az (I-a) általános képletű vegyületek, ezek előállíthatók egy (VI) általános képletű köztiterméknek egy (VIII) általános képletű Rl-b₌Q általános képletű ketonnal vagy aldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével. A (VIII) általános képletben R^1_b jelentése egy geminális kétértékű csoport, amely az R^1_a-H vegyületből származtatható, ahol két szomszédos hidrogénatomot egy • · · ·

- 12 =0 csoport helyettesít. A fenti reakciót a 4. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Az említett reduktív N-alkilezési reakciót célszerűen a reagensek megfelelő, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben végzett katalitikus hidrogénezésével hajthatjuk végre szakember számára ismert katalitikus hidrogénezési eljárásokkal. A reakcióelegyet keverhetjük és/vagy melegíthetjük a reakció sebességének fokozására. Megfelelő oldószerek például a víz; az 1 - 6 szénatomos alkanolok, például a metanol, etanol és 2-propanol; éterek, például az 1,4-dioxán; halogénezett szénhidrogének, például a triklór-metán; dipoláros aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid; észterek, például etil-acetát, valamint az ilyen oldószerek elegyei. A szakember számára ismert katalitikus hidrogénezési eljárás kifejezésen olyan reakciót értünk, amely hidrogéngáz atmoszférában, megfelelő katalizátor jelenlétében játszódik le, ilyen katalizátor lehet például a szénhordozós palládium- vagy szénhordozós platinakatalizátor. Annak érdekében, hogy a reagensek és a reakciótermékek bizonyos funkciós csoportjainak nemkívánt további hidrogénezését megelőzzük, előnyös lehet, ha a reakcióelegybe megfelelő katalizátormérget, például tiofént adunk. Más megoldás szerint a reduktív N-alkilezést szakember számára ismert módon végrehajthatjuk redukciós eljárással is, a reagenseknek kevert, kívánt esetben melegített elegyét egy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, hangyasavval vagy sójával, különösen ammónium-sójavai reagáltatva.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I-b-2) . · ·· · ·« • · · · · ·*·» · · · ·· • ·· ···· · • · ···· · ··

- 13 általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, előállíthatok az olyan (I) általános képletű vegyületek tionálásával, amelyekben X jelentése oxigénatom, ezeket az oxigénatomot tartalmazó vegyületeket a (I-b-1) általános képlet jelöli; a tionálást 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal (Lawesson reagens) megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben való alkalmazásává végezzük. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, metil-benzol és dimetil-benzol, a dipoláros aprotikus oldószerek, például a hexametil-foszfortriamid (HMPA) és hasonló oldószerek. A fenti reakciót az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Hasonló módon előállíthatjuk az (I-b-2) általános képletű vegyületeket az (I-b-1) általános képletű vegyületek foszfor-pentaszulfiddal végzett tionálásával is.

Az (I-b-2) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4 ] benzodiazepinnek emelt hőmérsékleten közvetlenül elemi kénnel való reagáltatásával is. Ezt a reakciót a 6. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A fenti reakciót célszerűen oldószer nélkül hajtjuk végre 200 ’C fölötti, előnyösen 230 - 250 ’C hőmérsékleten.

Az (I-b-2) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (X) általános képletű 9-nitro-benzodiazepin kombinált redukálásával és tiokarbonilezésével alkálifém-szulfid vagy hidrogén-szulfid és szén-diszulfid jelenlétében. Ezt a reakciót a 7. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A fenti redukciós, tiokarbonilezési eljárást célszerűen a • ·

- 14 reagenseknek a reakció szempontjából inért oldószerben való keverésével, adott esetben emelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XI) általános képletű benzimidazolszármazék ciklizálásával is egy a reakció szempontjából inért, megfelelő oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, és adott esetben emelt hőmérsékleten. Ezt a reakciót a 8. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (XI) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, amelynek jelentése az előzőekben megadott. A gyűrűzárási reakciót célszerűen keverés mellett, kívánt esetben a kiindulási anyagok melegítésével hajtjuk végre. Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, például benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol, a halogénezett szénhidrogének, például triklór-metán, tetraklór-metán vagy klór-benzol, az éterek, például tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán, a dipoláros aprotikus oldószerek, például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy piridin. A gyűrűzárási reakcióban kívánt esetben alkalmazott bázis lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -oxid, -amid vagy -hidrid. Bizonyos esetekben előnyös lehet egy jodidsó, előnyösen alkálifém-jodid, például kálium-jodid adagolása a reakcióelegybe.

Az előzőekben ismertetett, és a következő előállítási eljárásokban a reakciótermékek a reakcióelegyből elkülöníthetők, és kívánt esetben szakember számára ismert módon tovább tisztíthatok.

Az előzőekben ismertetett előállítási eljárások számos köztiterméke és kiindulási anyaga ismert vegyület, amelyek

• * Β · *·♦

- 15 szakember számára ismert módon előállíthatok, vagy hasonló vegyületek előállítására ismert módon nyerhetők. Egyes köztitermékek újak. Számos, ezekre vonatkozó előállítási eljárást a következőkben ismertetünk részletesebben.

A (II) általános képletű köztitermékek általában egy (ΙΙ-a) általános képletű 9-amino-benzodiazepinből állíthatók elő N-alkilezési reakcióval, amelyet az előzőekben az (I) általános képletű vegyületek és az (I-a) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű köztitermékből a (VII) általános képletű alkilezőszerrel vagy (VIII) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal történő előállításánál ismertettünk. Ezt a reakciót a (II) általános képletű vegyület vonatkozásában a 9. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A következő reakcióvázlatok egyszerűsítése érdekében azokat az N-alkilezett köztitermékeket, amelyekben RÍ jelentése az (I) általános képletre megadott és a 4-helyzetű nitrogénatomon helyettesítőt nem hordozó köztitermékeket (amelyeken RÍ helyettesítője hidrogénatom) együttesen olyan általános képlettel jelöljük, amelyben a 4-helyzetű nitrogénatom helyettesítője RÍH, ahol rIH jelentése RÍ helyettesítő vagy hidrogénatom. Az alábbi 10. reakcióvázlatban a (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII) és (XIX) általános képletű köztitermékek R^1H helyettesítője lehet (a-5) vagy (a-6) általános képletű csoport is.

A fenti amid-köztitermékek célszerűen előállíthatok szakember számára ismert N-acilezési eljárásokkal a megfelelő olyan köztitermékből, ahol R^1H jelentése hidrogénatom, és a megfelelő N-alkilezett köztitermékekké redukálhatok komplex fém-hidridek• ··

- 16 kel vagy hidridekkel a 10. reakcióvázlat A) lépésében bemutatott módon. A következő reakcióvázlatok mindegyikében az olyan köztitermékek, amelyekben R^1H jelentése hidrogénatom, átalakíthatok az olyan köztitermékekké, amelyekben RÍH jelentése helyettesítő, ez az előzőekben leírt (VII) általános képletű Rl-W reagenssel vagy (VIII) általános képletű R^1-b=O általános képletű aldehiddel vagy ketonnal végzett N-alkilezési eljárással végezhető el.

A (II-H) általános képletű köztitermékek, amelyek a (II) és a (ΙΙ-a) általános képletű köztitermékeket foglalják magukban, általában a 10. reakcióvázlatban bemutatott lépésekkel állíthatók elő. A 10. reakcióvázlatban a reakciók jelölésére alkalmazott rövidítések jelentése a következő: A: nitrocsoport redukálása aminná (ha RÍH = acilcsoport;

amid -> amin redukció is)

B: nitrálás

C: ciklizálás

D: hidroxilcsoport aktiválása W csoporttá

E: N-alkilezés: R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXI)

A 10. reakcióvázlat anilinszármazékai célszerűen a megfelelő nitro-benzol-származékok redukálásával állíthatók elő szakember számára ismert nitro -> amin redukciós eljárásokkal (A reakciólépés). A fenti redukálás célszerűen végrehajtható az említett nitro-benzoloknak egy redukálószerrel, például komplex fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel; vagy egy hidriddel, például diboránnal vagy alumínium-hidriddel a reakció szempontjából inért oldószerben történő reagáltatá··· ♦ *’· · * · ·* *.·» »· ..,. · .,

- 17 sával, kívánt esetben a reagáltatást emelt hőmérsékleten végrehajtva. A reakció szempontjából inért oldószerek közé tartoznak például az 1,1'-oxi-bisz(etán) , a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, és hasonló oldószerek, adott esetben segédoldószerek is alkalmazhatók, például aromás szénhidrogének, így például benzol vagy metil-benzol. Más eljárás szerint a redukálást végrehajthatjuk az említett nitro-benzol-származékoknak nátrium-ditionittal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal, titán(III)-kloriddal és hasonló redukálószerekkel megfelelő oldószerben, különösen vízben való reagáltatásával.

A nitrocsoportnak aminocsoporttá való fenti redukálása végrehajtható szakember számára ismert katalitikus hidrogénezési eljárásokkal is. Például a redukálás végrehajtható a reagenseknek hidrogéngáz atmoszférában, megfelelő katalizátor jelenlétében való keverésével. Katalizátorként alkalmazhatunk például szénhordozós palládiumkatalizátort, szénhordozós platinakatalizátort vagy Raney-nikkelt. Megfelelő oldószerek a reakció szempontjából például a víz, az alkanolok, például a metanol és az etanol, észterek, példáu az etil-acetát. A redukciós reakció sebességének fokozására előnyös lehet a hőmérséklet növelése és/vagy a reakcióelegy nyomás alá helyezése. A reagensek és a reakciótermékek egyes funkciós csoportjai nemkívánt további hidrogénezésének megelőzésére adagolhatunk katalizátormérget, például tiofént a reakcióelegybe.

A 10. reakcióvázlatban szereplő nitro-benzol-származékok előállíthatok benzamin-származékokból szakember számára ismert nitrálásos eljárásokkal (B lépés). Például a kiindulási anyagok nitrálhatók tömény vagy füstölgő salétromsavval tömény kénsav és adott esetben segédoldószer jelenlétében végzett kezeléssel, segédoldószerként alkalmazhatunk például halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, triklór-metánt vagy tetraklór-metánt. Más módon a nitrálást egyes esetekben elvégezhetjük úgy is, hogy a kiindulási anyag nitrátsóját adjuk tömény kénsavhoz.

A (II-H), (XII) és (XIII) általános képletű benzodiazepin-származékok a megfelelő (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű anilinszármazékokból állíthatók elő (C reakciólépés) gyűrűzárási reakciót követően, amint azt az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknek a (XI) általános képletű köztitermékekből történő előállításánál leírtuk.

Azok az anilinszármazékok pedig, amelyekben W jelentése az előzőekben megadott reakcióképes kilépőcsoport, előállíthatok a megfelelő alkanolokból halogénezőszerrel történő kezeléssel, halogénezőszerként alkalmazhatunk például tionil-kloridot, foszforil-kloridot vagy foszfor-trikloridot; vagy szulfonilezőszerrel való kezeléssel, például metánszulfonil-klorid, 4-metil-benzolszulfonil-klorid és hasonló reagensek alkalmazásával (D reakciólépés). Az említett alkanolok előállíthatók a (XX) , (XXII) vagy (XXIII) általános képletű megfelelő helyettesített benzolszármazékok N-alkilezésével, amit egy (XXI) általános képletű R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH amino-etanol-származékkal szakember számára ismert N-alkilezési eljárásokkal végzünk, amelyeket az előzőekben ismertettünk (E reakciólépés) .

A (II-H) általános képletű köztitermékek előállíthatók a

11. reakcióvázlatban bemutatott reakciólépések révén is. Az A-D jelülésű reakciólépések a 10. reakcióvázlatban szereplő analóg reakciólépésekre utalnak vissza.

Például a (II-H) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (XXIV) vagy (XXV) általános képletű 9-amino- vagy 9-nitro-benzodiazepin-5-on-ból komplex fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálással, amelyet megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, például 1,2-dimetoxi-etánban, 1,1'-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-bán, 2,5,8,11-tetraoxadodekánban vagy metoxi-benzolban hajtunk végre (F és G reakciólépések). A redukciós reakció sebességének fokozására előnyös lehet, ha a redukálószert feleslegben alkalmazzuk, és a reagáltatást emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, különösen előnyös, ha a reakciót a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük.

A (XXV) általános képletű köztitermékek más módon előállíthatok a megfelelően helyettesített (XXXVI) általános képletű helyettesített nitro-benzolból kondenzációs reakció révén (H reakciólépés) egy (XXXVII) általános képletű R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)-NH2 diamino-reagens megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben való alkalmazásával, oldószerként használhatunk például egy alkanolt, például metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy 1-butanolt, aromás szénhidrogént, például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt, halogénezett szénhidrogént, például triklór-metánt vagy tetraklór-metánt, étert, például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, 1,1'-oxi-bisz(bután)-t, 1,1'-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-t, ketont, például 2-propanont vagy 4-metil-2-pentanont, dipoláros aprotikus oldószert, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy dimetil- 20 -szulfoxidot, valamint ilyen oldószerek elegyeit. Célszerű lehet, ha a reakcióelegybe bázist, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kondenzációs reakciót célszerűen emelt hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráspontján játszatjuk le.

A 11. reakcióvázlatban a reakciólépések jelentése az alábbi:

F: amid -> amin redukálás

G: (nitro -> amino) és (amid -> amin) redukálás

H: ciklizálás: R^1H-NH-CH(R²)-CH(R³)-NH₂ (XXXVII)

I: N-acilezési reakció: R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXI)

A 11. reakcióvázlatban szereplő (XXX), (XXXI) és (XXXII) általános képletű amidszármazékok célszerűen előállíthatok a (XXI) általános képletű R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)-OH etanolamin N-acilezésével, amit egy megfelelően helyettesített (XXXIII), (XXXIV) vagy (XXXV) általános képletű 2-amino-benzoesav-származék alkalmazásával végzünk, a képletben L¹ jelentése hidroxilcsoport vagy kilépőcsoport, például halogénatom, például klórvagy brómatom, alkil-karbonil-oxi-csoport, például acetilcsoport, alkil-oxi-csoport, például metoxi- vagy etoxicsoport, továbbá imidazolil-csoport. Az N-acilezési reakció (I reakciólépés) végrehajtására a reagenseket egy a reakció szempontjából inért oldószerben keverjük adott esetben emelt hőmérsékleten. Azokban az esetekben, ha L¹ jelentése hidroxilcsoport, az N-acilezési reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy a reagenseket amid képzésére képes reagenssel reagáltatjuk, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet (DCC) alkalmazunk adott esetben egy katalizátor, például hidroxi-benzotriazol (HOBT) vagy 4-dimetil-amino-piridin (DMAP); 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, 1,1'-karbonil-bisz[lH-imidazol], 1,1'-szulfonil-bisz[lH-imidazol] és hasonló reagensek alkalmazásával. Megfelelő oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán és a triklór-metán, éterek, például a tetrahidrofurán és az 1,4-dioxán, dipoláros aprotikus oldószerek, például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetil-acetamid és a piridin, valamint az ilyen oldószerek elegyei.

Azok az (II-H) általános képletű köztitermékek, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, azaz a (II-Η-α) általános képletű vegyületek előállíthatok a (XXXVIII) általános képletű benzodiazepindion-származékokból is, az előzőekben a (XXIV) vagy (XXV) általános képletű vegyületek (II-H) köztitermékké való átalakítására leírt módon. A (XXXVIII) általános képletű köztitermékek előállítása általában végrehajtható a 12. reakcióvázlatban bemutatott módon. A 12. reakcióvázlatban az eddig nem értelmezett reakciólépések jelentése a következő: J: (nitro -> amino) és/vagy alifás amid -> amin redukálás

K: ciklizálás benzodiazepindionná

L: az R^1HNH-CH(R²)-COOR (XLVII) N-acilezése.

A 12. reakcióvázlatban bemutatott számos köztitermékben, például a (XXXVIII), (XXXIX), (XL), (XLI), (XLII) és (XLIII) általános képletű vegyületekben az aromás amidcsoport jelenlétében további funkciós csoportok szelektív redukálása lehetséges, például a nitrocsoporté, az észtercsoporté és/vagy alifás amidcsoporté (J reakciólépés). Az említett szelektív redukálás megfelelő kiindulási anyagoknak komplex fém-hidridekkel való kezelésével hajtható végre, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban. Más eljárás szerint a szelektív redukálást végrehajthatjuk a megfelelő kiindulási anyagoknak nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel megfelelő fémsó, például kalcium-klorid, cérium(III)-klorid, alumínium-klorid, cirkónium(IV)-klorid és hasonló fémsók jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például éterben.

A 12. reakcióvázlat benzodiazepin-dionjai előállíthatok a megfelelő nem-gyűrűs (XLI), (XLII) és (XLIII) általános képletű, R helyettesítőként például 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot tartalmazó köztitermékek ciklizálásával (K reakciólépés),

a) melegítéssel, oldószer nélkül, inertgáz atmoszférában, adott esetben csökkentett nyomáson;

b) bifunkciós katalizátorral végzett kezeléssel, például ecetsav, 2-hidroxi-piridin, pirazol vagy 1,2,4-triazol alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így például metil-benzolban vagy dimetil-benzolban, adott esetben emelt hőmérsékleten; vagy

c) az észter hidrolízisével, majd ezt követően a megfelelő karbonsavnak (R = H) alkalmas savval, például halogén-hidrogénsawal, így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal való kezelésével; vagy halogénezőszer alkalmazásával, például tionil-kloriddal végezve a reagáltatást.

A fenti köztitermékek pedig előállíthatok a megfelelően védett (XLVII) általános képletű R^1H-NH-CH(R²)-COOR aminosav kiindulási anyagból, amelyben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, N-acilezési reakcióval (L reakciólépés) egy megfelelően helyettesített izatinsavanhidrid-származék vagy egy megfelelő 2-amino-benzoesav-származék alkalmazásával, a reagenseket visszafolyató hűtő alatt egy a reakció szempontjából inért oldószerben forralva, oldószerként alkalmazhatunk például triklór-metánt vagy piridint.

A (II-Η-α) általános képletű köztitermékek más módon előállíthatok benzodiazepin-2-on-származékokból a 13. reakcióvázlatban bemutatott módon. A reakcióvázlatban az M reakciólépés az R^1HNH-CH(R²)-COOR (XLVI) általános képletű vegyület N-alkilezése.

Azok a (II-H) általános képletű köztitermékek, amelyekben R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és amelyek a (Il-b) általános képlettel jelölhetők, előállíthatok egy (XXIV-b) általános képletű amin vagy egy (LVII) általános képletű imin redukálásával az előzőekben a (II-H) általános képletű vegyületeknek a (XXIV) vagy (XXV) általános képletű vegyületekből történő előállítására leírt módon. Az (LVII) általános képletű imint előállíthatjuk egy (LVIII) általános képletű nitroszármazéknak hidrogén és megfelelő fémkatalizátor jelenlétében végzett redukálásával, katalizátorként alkalmazhatunk például szénhordozós palládiumot vagy platina-oxidot. Az (LVIII) általános képletű keton előállítható egy 2-amino-3-nitro-benzoesavból vagy (XXXIV) általános képletű funkciós-származékából, és egy (LIX) általános képletű a-amino-ketonból szakember számára ismert N-acilezési eljárással. Ezeket az eljárásokat a 14. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (IV) általános képletű köztitermékek általában előállíthatok az (I-b-1) általános képletű vegyületeknek halogénezőszerrel való reagáltatásával, például foszforil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal való reagáltatással, amelyet adott esetben emelt hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végzünk, adott esetben egy bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. A reagáltatást végezhetjük oly módon, hogy oldószerként a halogénezőszer feleslegét alkalmazzuk, és adott esetben egy a reakció szempontjából inért oldószert, például aromás szénhidrogént vagy egy étert is alkalmazhatunk. A fenti reakciót a 15. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (VI) általános képletű köztitermékek előállíthatok a (ΙΙ-a) általános képletű köztitermékekből egy (L-C=X)-L (II) általános képletű reagenssel való kondenzációs reakció révén, amelyet az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű köztitermékekből történő előállításánál az előzőekben leírt módon végzünk. A reakciót a 16. reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (VI) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (I-c) általános képletű benzilált vegyületből szakember számára ismert hidrogenolízis révén. Ezt a reakciót a 17. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az említett debenzilezési reakciót végrehajthatjuk az (I-c) általános képletű vegyületnek a reakció szempontjából inért oldószerben, megfelelő fémkatalizátor je25 lenlétében, hidrogéngáz atmoszférában történő keverésével. Megfelelő oldószerek például az alkanolok, például a metanol és etanol, a karbonsav-észterek, például az etil-acetát, a karbonsavak, például az ecetsav és propionsav. Megfelelő fémkatalizátorok példáiként említjük a szénhordozós palládiumkatalizátort és a szénhordozós platinakatalizátort. A kiindulási anyagok és/vagy reakciótermékek további hidrogénezésének megakadályozására alkalmas lehet katalizátorméreg adagolása a reakcióelegybe, erre a célra alkalmazhatunk például tiofént.

Azok a (VI) általános képletű köztitermékek, amelyekben X jelentése kénatom, azaz a (VI-b-2) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (VI-b-1) általános képletű köztitermék tionálásával, amelyet az előzőekben az (I-b-2) általános képletű vegyületeknek az (I-b-1) általános képletű vegyületekből történő előállításánál leírt módon hajtunk végre. A reakciót a

18. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Azok a (XII) általános képletű vegyületek, amelyekben R^1H jelentése hidrogénatom, azaz a (ΧΙΙ-a) általános képletű vegyületek, előállíthatok a megfelelően helyettesített (LX) általános képletű nitro-benzol és egy (LXI) általános képletű diamino reagens reagáltatásával is. Az előbbi diamino reagensben Y jelentése hidrogénatom vagy eltávolítható védőcsoport, például (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, például acetil- vagy triklór-acetil-csoport, benzilcsoport, (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, például 1,1-dimetil-etil-oxi-karbonil-csoport, és hasonló, az aminocsoportok védelmére szokásosan alkalmazott csoportok. Ezt a reakciót a 19. reakcióvázlatban mutatjuk be.

- 26 A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (LXI) általános képletű diamino reagenst a (LX) általános képletű nitro-benzollal kondenzáljuk, adott esetben a védőcsoportot lúgos vagy savas hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, és az így kapott (LXII) általános képletű köztiterméket hidrogénezzük. A kondenzációs reakciót célszerűen megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, például egy alkanolban, például metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy 1-butanolban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban, halogénezett szénhidrogénben, például triklór-metánban vagy tetraklór-metánban, éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, l,l'-oxibisz (bután)-bán, 1,1' -oxi-(2-metoxi-etán) -bán, egy ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban, egy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Célszerű lehet egy bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát reakcióelegybe való adagolása is. A fenti kondenzációs reakciót célszerűen emelt hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A fenti eljárásban a redukálás! lépéseket célszerűen a köztitermék imineknek egy megfelelő redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel való reagáltatásával végezzük.

A fenti reakcióvázlatok mindegyikében a köztitermék kémiai jelölése ezen vegyületek minden lehetséges sztereokémiái izomer formájának elegyét jelenti, számos lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét, például diasztereomer elegyeket, enantiomer elegyeket, például racemátokat és dúsult enantiomer elegyeket, továbbá az alap-molekulaszerkezet enantiomeren tiszta izomer formáit.

Az előző reakcióvázlatokban leírt köztitermékek és az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái előállíthatok szakember számára ismert eljárások alkalmazásával. Például a diasztereoizomerek fizikai elválasztási eljárásokkal elkülöníthetők, például desztillálással, szelektív kristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlásos és folyadékkromatográfiás eljárással, valamint további hasonló eljárásokkal.

A köztitermékek enantiomeresen tiszta formái célszerűen a megfelelő kiindulási anyagok enantiomeresen tiszta izomer formáiból nyerhetők feltéve, hogy a reakciók sztereóspecifikusán játszódnak le. Az előző reakcióvázlatokban szereplő reakciókban alkalmazható különösen jelentős enantiomeren tiszta kiindulási anyagok az R^1HNH-CHR²-COOR (XLVII) általános képletű aminosavak és/vagy helyettesített származékaik, valamint az R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXI) általános képletű megfelelő amino-alkanolok és/vagy helyettesített származékaik.

Más eljárás szerint az enantiomeresen tiszta köztitermékek előállíthatok a megfelelő racemátok elkülönítésével, például optikailag aktív rezolválószerekkel adott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával, diasztereomer származékaik kromatografálásával, racemátok kromatografálásával királis stacionáris fázison, valamint hasonló eljárásokkal.

♦·· ♦ ♦ ♦ ·· * · · · ·«·

Az (I) általános képletű vegyűletek vírusellenes, különösen retrovírus ellenes hatással bírnak. A legutóbbi időig a retrovírusokat úgy tekintették, mint számos melegvérű, az embertől eltérő állat megbetegedését okozó patogént, eltérően a vírusoktól, amelyekről egy jó ideje tudták, hogy egyaránt okozzák melegvérű állatok és emberek számos megbetegedését. Azonban, mióta megállapították, hogy egy retrovírus, a humán immunhiány vírus [Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) ], amely LAV, HTLV-III vagy ARV elnevezéseken is ismert, a szerzett immunhiány szindróma [Acquired Immuné Deficiency Syndrome (AIDS)] etiológiai tényezője emberben, a retrovírus fertőzések, és az ezekben szenvendő betegek kezelése rendkívüli figyelmet nyert. A HÍV vírus előszeretettel fertőzi meg a humán T-4 sejteket és elroncsolja ezeket vagy megváltoztatja normális funkciójukat, különösen az immunrendszer koordinálását. Ennek eredményeként a fertőzött beteg T-4 sejtjeinek száma állandóan csökken, ezen kívül ezek a sejtek rendellenesen viselkednek. Ennek következtében az immunológiai védekező rendszer képtelen a fertőzések és daganatok leküzdésére, és a HIV-fertőzött személy általában opportunista fertőzésben, például tüdőgyulladásban vagy rákban hal meg, jóval inkább, mint a HÍV fertőzés közvetlen eredményeként. Más, a HÍV fertőzéssel kapcsolatos állapotok közé tartoznak a trombocitopénia, a Kaposi szarkóma és a központi idegrendszernek olyan fertőzései, amelyek progresszív velőkárosodással és ebből származó elmebajjal járnak, valamint amelyek olyan tünetekkel járnak, mint a progresszív artikulációs zavar, mozgásrendezettségi zavar és tájékozódási zavar. A HÍV fertőzés kapcsolatos továbbá perifériás neuropátiával, progresszív általános nyirokcsomó megbetegedéssel [progressive generalized lymphadenophathy (PGL) ] és AIDS-szel rokon komplexszel [AIDS-related complex (ARC) ] . Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes, különösen retorvírus ellenes, méginkább anti-HIV tulajdonságai hasznossá teszik ezeket a vegyületeket vírusellenes kemoterápiás szerekként melegvérű állatok vírusfertőzéseinek megelőzésében vagy ilyen fertőzéseik kezelésében, különösen HÍV vírussal fertőzött emberek kezelésében.

Vírusellenes és különösen retrovírus ellenes sajátságaik folytán a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és sztereokémiái izomer formáik hasznosak a fenti vírusokkal, különösen retrovírusokkal fertőzött melegvérű állatok kezelésére vagy az ilyen melegvérű állatokban megelőzésre. Általában a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek olyan vírusokkal való fertőzések kezelésére, amelyeknek létét reverz transzkriptáz enzim közvetíti vagy létük ilyen enzimtől függ. A humán retrovírus fertőzések példái között hozzuk fel a HÍV és HTLV-I (humán T-limfotróp vírus, I típus) fertőzéseket, amelyek leukémiát és limfómát okoznak. A nem-humán állati retrovírus fertőzések példájaként említhetjük a macska leukémia vírusát [feline leukémia vírus (FeLV)], amely leukémiát és immunhiányt okoz. A találmány szerinti vegyület alkalmazásával megelőzhető vagy kezelhető állapotok elsősorban a HIV-sal és más patogén retrovírusokkal kapcsolatos állapotok, köztük az AIDS, az AIDSszel rokon komplex (ARC), vagy előrehaladott általános nyirokcsomó megbetegedés (PGL), valamint a retrovírusok által * · · •« « · * • · · · • · * · · • · · ·« · • · · · · a ·

- 30 okozott krónikus CNS megbetegedések, például a HÍV által közvetített demencia és szklerózis multiplex.

Vírusellenes, különösen retrovírus ellenes aktivitásuk folytán a találmány szerinti vegyületek különböző adagolási formájú gyógyászati készítményekké formálhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására egy adott vegyület hatékony mennyiségét alkalmazzuk szabad bázis vagy savaddíciós só formájában, a hatóanyagot gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal alaposan elegyítjük, a hordozóanyagok a kívánt adagolási útnak megfelelő készítmény formájától függően sokfélék lehetnek. A gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formájúak, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekció formájában való adagolásra szolgálnak. Az orális dózisformák előállítása során például bármely, a gyógyszerkészítésben szokásos anyag alkalmazható, például víz, glikolok, olajok vagy alkoholok folyékony orális készítmények készítése esetén, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok készítésénél, vagy szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, csúszást elősegítő szerek, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek, porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetén. Adagolásuk egyszerűsége folytán a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális dózisegység formák, ezek esetén szilárd, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetén a hordozóanyag általában steril vizet tartalmaz, legalábbis nagy részben, bár más összetevők, például oldódást elősegítő anyag is alkalmazhatók. Készíthetők például injektálható oldatok is, amelyekben a hordozóanyag lehet sóoldat, glükózoldat vagy só31 és glükózoldat elegye. Készíthetők injektálható szuszpenziók is, amelyek megfelelő hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló összetevőket tartalmaznak. A perkután adagolásra szolgáló készítményeknél a hordozóanyag adott esetben behatolást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kisebb mennyiségben megfelelő adalékokkal kombinálva, amely adalékok nem okoznak jelentős károsító hatást a bőrre. Ezek az adalékok megkönnyíthetik a bőrre való adagolást és/vagy elősegíthetik a kívánt kompozíció elkészítését. Ezek a kompozíciók különböző utakon alkalmazhatók, például bőrön át ható tapaszként és kenőcsként. Általában vizes kompozíciók előállítására alkalmasabbak a (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, mint a bázis formák, mivel előbbiek vízben való oldhatósága jobb. Különösen előnyös az adagolás egyszerűsége és a dózisok egyenletessége folytán, ha az előzőekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységekké formáljuk. A dózisegység formák, amint azt a leírásban alkalmazzuk, olyan fizikailag elkülönült egységekre vonatkoznak, amelyek önálló dózisokként alkalmazhatók, és minden egység a hatóanyagnak egy előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség a kívánt terápiás hatást kiváltja, a hatóanyag a kívánt gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal társított. Ilyen dózisegység formák a tabletták (beleértve a rovátkával ellátott vagy bevonattal ellátott tablettákat), kapszulák, pilulák, porcsomagok, ostyás készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi, evőkanálnyi adagok, valamint ezek elkülönített többszörösei.

A fenti vírus okozta megbetegedésekben szenvedő melegvérű állatok betegségét úgy kezeljük, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sója vagy sztereoizomer formája vírus ellen hatásos mennyiségét adagoljuk. A vírus okozta megbetegedések kezelésében jártas szakember könnyen meghatározza a hatásos vírusellenes mennyiséget az itt ismertetett vizsgálati eredményekből. Általában a hatásos mennyiség 0,1 - 200 mg/testtömeg kg, előnyösen 1-50 mg/testtömeg kg. Célszerű lehet, ha a megfelelő dózist két, három, négy vagy több aldózis formájában adjuk be a nap folyamán megfelelő időszakokban. Az említett aldózisok egységdózis formákká formálhatók, például 1 - 1000 mg, különösen 5 - 200 mg hatóanyagtartalmú egységdózis formákká.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. Ha más megjelölés nem szerepel, a rész megjelölésen mindig tömegrészt értünk.

A. A köztitermékek előállítása

1. példa

a) 2,6 rész metil-2-bróm-3-nitro-benzoát, 1,75 rész N-

-[(2-amino-l-metil)-etil]-benzolmetánamin és 1,06 rész nátrium-karbonát 8 rész 1-butanolban készült oldatát 1/2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot 20 rész vízzel hígítjuk. A terméket 2 x 30 rész triklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. A terméket kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk, így 89,5 %-os hozammal 3,4 rész metil-2-{[2-metil-2-/(fenil-metil)-amino/-etil]-amino}-3-nitro-benzoát-hidrogén-kloridot nyerünk (1. köztitermék). A kapott anyag olvadáspontja 204 ’C.

b) 3,8 rész 1. köztitermék, 15 rész 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 4 rész 2-propanol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A forralás közben az elegyhez hozzáadunk 3 rész tömény hidrogén-kloridot és 5 rész vizet. Lehűtés után a kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd ecetsavból átkristályosítjuk. így 82 %-os hozammal 3 rész 2-{[2-meti1-2-/(fenil-metil)-amino/-etil]-amino}-3-nitro-benzoesavat (2. köztitermék) nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 227 ’C.

c) 189,3 rész 2. köztitermék, 400 rész tionil-klorid és

400 rész metil-benzol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot 600 rész metil-benzolban vesszük fel, majd az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük belőle, 2-propanollal és 1,1'-oxi-bisz(etán)-nal mossuk, majd szárítjuk. így 123,5 rész terméket nyerünk. Az anyalúgot bepároljuk, a visszamaradó anyagot forrásban lévő 2-propanolból átkristályosítjuk· A terméket szobahőmérsékleten kiszűrjük, 2-propanollal és 1,1'-oxi-bisz(etán)-nal mossuk, majd szárítjuk. így 28 rész további terméket nyerünk. Az egyesített hozadékot etanolból átkristályosítva 85 %-os hozammal 137 rész 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9-nitro-4-(fenil-metil)-1H-1,4-benzodiazepin-5-ont (3. köztitermék) nyerünk. Az anyag olvadáspontja 125 ’C.

d) 14 rész lítium-alumínium-hidrid 40 rész benzolban és 50

- 34 rész tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés és visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben hozzáadjuk

20,2 rész 3. köztitermék 200 rész tetrahidrofuránban készült oldatát. A keverést és a visszafolyató hűtő alatt végzett forralást további 2,5 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet jégbe hűtjük, és egymást követően vizet, 15 %-os nátrium-hidroxidot majd ismét vizet adunk hozzá. A teljes elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 40 rész metil-benzollal együtt pároljuk be. így 87,6 %-os hozammal 19,8 rész 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(fenil-metil)-1H-1,4-benzodiazepint nyerünk (4. köztitermék), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

e) 19,8 rész 4. köztitermék és 7,2 rész karbamid elegyét

210 - 220 °C hőmérsékleten melegítjük, amíg a habzás és az ammóniagáz fejlődése megszűnik (mintegy 10 perc). Az elegyet ezután 100 °C hőmérsékletre hűtjük, és 120 rész 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot az olajos maradékról dekantáljuk, aktív szénnel forraljuk, majd szűrjük. Lehűtés után a szűrletet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és 75 és 150 rész triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanollal eldörzsöljük, majd etanolból és 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így

11,5 %-os hozammal 2,5 rész 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(fenil-metil)-imidazof 4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont nyerünk (5. köztitermék). Az anyag olvadáspontja 205 °C.

f) 8 rész 5. köztitermék és 80 rész ecetsav elegyét légköri nyomáson, 38 °C hőmérsékleten 1 rész 10 % fémtartalmú

- 35 szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot 75 rész vízben vesszük fel, és az anyagot 3 0 rész tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni. A terméket kiszűrjük, majd 2-propanolból átkristályosítjuk. így 66,8 %-os hozammal 3,7 rész 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2 (1H) -ont (6. köztitermék) nyerünk. Az anyag olvadáspontja 190,5 °C.

2. Példa

a) 9,10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav, 6,95 rész metil-L-α-alanin-mono(hidrogén-klorid), 13,50 rész 1-hidroxi-lH-l,2,4-benzotriazol-monohidrát és 178 rész tetrahidrofurán -12 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben, argongáz atmoszférában hozzáadunk 5,05 rész N-metil-morfolint, majd 5 perc múlva

10,3 rész N,N'-metántetrail-bisz[ciklohexánamin]-t. A keverést -12 °C hőmérsékleten 5 1/2 órán át, majd szobahőmérsékleten 15 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután 1/2 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így

97,9 %-os hozammal 13,08 rész (-)-metil-(S)-2-[(2-amino-3-nitro-benzoil)-amino]-propanoátot (7. köztitermék) nyerünk. Az anyag olvadáspontja 132,9 °C.

b) 12,58 rész 7. köztitermék, 3,50 rész 10 % fémtartalmú

- 36 szénhordozós palládiumkatalizátor és 158 rész etanol elegyét Parr berendezésben szobahőmérsékleten, 3,1 x 10⁵ Pa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. Ezután az elegyből a katalizátort kovaföldön kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vákuum alá helyezzük (3,3 x 10³ Pa), és 150 °C hőmérsékleten 10 percig, majd 202 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot etanollal eldörzsöljük. A terméket szűrjük, etanollal és 1,1'-oxi-(bisz)etánnal mossuk, majd szárítjuk. így 57,7 %-os hozammal 5,58 rész ( + )-(S)-9-amino-3,4-dihidro-3-metil-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-diont (8. köztitermék) nyerünk.

c) 5,55 rész lítium-alumínium-hidrid 154,5 rész 1,4-dioxánban készült szuszpenziójához argongáz atmoszférában hozzáadunk 5,00 rész 8. köztiterméket. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és egymást követően hozzáadunk 5,55 rész vizet, 9,16 rész 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és 16,65 rész vizet. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 178 rész forró tetrahidrofuránnal, majd 133 rész forró diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 7,36 rész N-metil-morfolin 133 rész diklór-metánban készült oldatába öntjük. Az elegyet cseppenként hozzáadjuk 4,82 rész triklór-metil-klór-formiát 160 rész diklór-metánban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához, az adagolást argongáz áramban végezzük. Az elegyet további 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, bepároljuk, és a maradékhoz 70 rész vizes 1,4-dioxán-oldatot adunk. Az elegyet gőzfürdőn nitrogéngáz áramban • · ·

- 37 45 percig melegítjük, majd lehűtjük, és 2 x 66,5 rész diklór-metánnal extraháljuk. A vizes réteget szűrjük, majd tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, szárítjuk, májúd 2-propanollal kétszer eldörzsöljük. így 32,1 %-os hozammal 1,59 rész ( + ) - (S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H) -ont (9. köztitermék) nyerünk. Az anyag olvadáspontja 206,5 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5,8-dimetil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (10. köztitermék), a kapott anyag olvadáspontja 207,8 °C.

d) 1,50 rész 9. köztitermék, 1,11 rész bróm-metil-ciklopropán, 1,18 rész nátrium-karbonát, 1,22 rész kálium-jodid és

28,2 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 85 °C hőmérsékleten tartjuk argongáz atmoszférában 24 órán át. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 3 n nátriumhidroxiddal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajhoz 3,95 rész acetonitrilt adunk. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük, acetonitrillel mossuk és flashoszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tovább tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és etanol 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, így

40,5 %-os hozammal 0,77 rész (+)-(S)-6-(ciklopropil-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (11. köztitermék) nyerünk, az anyag olvadáspontja 115,9 °C.

e) 45,3 rész, -60 és -50 °C közé hűtött tömény salétrom- • ·

- 38 savhoz keverés közben, argongáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 2,75 rész 11. köztiterméket. Amikor tiszta oldatot nyerünk, a keverést és hűtést további fél órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lassan hozzáöntjük 400 rész jeges vízhez, és az egész elegyet nátrium-karbonáttal pH = 8-ra lúgosítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és vákuumban 50 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. így 15,6 %-os hozammal 0,5 rész elegyet nyerünk, amely (S)-6-(ciklopropil-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-9-nitro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2 (1H) -on és ennek 8-nitro-izomerje 75:25 arányú mennyiségét tartalmazza (12. köztitermék).

f) 1,03 rész hidrazin-monohidrát, 23,7 rész metanol és

0,15 rész Raney-nikkel elegyéhez visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben részletekben hozzáadunk 0,5 rész 12. köztiterméket. A forralást 20 percig folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, kovaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot vákuumban 50 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. így 39,0 %-os hozammal 0,17 rész ( + ) - (S) -9-amino-6- (ciklopropil-metil) -4,5, 6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2-(1H)-ont (13 . köztitermék) nyerünk, az anyag olvadáspontja 188,7 °C;

[a]_D ²⁵ = +13,4° (c = 0,50 % triklór-metánban).

g) 1,6 rész Raney-nikkel, 15,48 rész hidrazin-monohidrát és 158 rész metanol elegyéhez visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben részletekbe hozzáadunk 12,4 rész 12. köztiter- mékek. Az elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a reakcióelegyet kovaföldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrillel eldörzsöljük, majd triklór-metánban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. Szűrés után az anyalúgot bepároljuk, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk (eluens: CH2CI2/CH3OH (10 % NH4OH) 99:1 -> 97:3 -> 95:5). A kívánt frakciókról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot 16 órán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 11,2 %-os hozammal 1,25 rész (+)-(S)-8-amino-6-(ciklopropil-metil) -4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (14. köztitermék) nyerünk. Az anyag olvadáspontja 206,0 °C. [α)ϋ^{25 =} +4,5° (c = 0,44 % metanolban).

3. Példa

a) 41,49 rész 6-klór-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion és 31,40 rész metil-L-a-alanin-mono(hidrogén-klorid) 108 rész piridinben készült elegyét argongáz atmoszféra alatt 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel öblítjük és etanollal eldörzsöljük. A terméket szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így

52,5 %-os hozammal 24,77 rész (S)-7-klór-3,4-dihidro-3-metil1H-1,4-benzodiazepin-2,5-diont (15. köztitermék) nyerünk.

b) 142 rész 0 °C hőmérsékletre hűtött salétromsavhoz argongáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 24,55 rész 15. köztiterméket. Az elegyet 3 1/2 órán át 0 °C hőmérsékleten • ·

- 40 tartjuk, majd keverés mellett lassan hozzáadunk 450 rész jeget.

A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel öblítjük és szobahőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. így 93,9 %-os hozammal 27,84 rész (S)-7-klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-diont (16. köztitermék) nyerünk.

c) 18,2 rész lítium-alumínium-hidrid 261 rész 1,2-dimetoxi-etánban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszférában részletekben hozzáadunk 16,14 rész 16. köztiterméket. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 40 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk

18,2 rész víz és 48,1 rész tetrahidrofurán, valamint 21,1 rész 15 %-os nátrium-hidroxid és 54,6 rész víz elegyét. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt 5 percig forraljuk, majd ismét szűrjük. Az egyesített szűrleteket szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 399 rész diklór-metánban oldjuk. Szárítás és szűrés után ezt az oldatot 18,2 rész N-metil-morfolinnal elegyítjük, és a kapott elegyet cseppenként hozzáadjuk argongáz atmoszféra alatt 11,9 rész triklór-metil-klór-formiát és 665 rész diklór-metán 0 °C hőmérsékletű elegyéhez. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 150 ml 85:15 arányú víz/1,4-dioxán elegyben felvesszük. Az elegyet 2 órán át gőzfürdőn, nitrogéngáz atmoszféra alatt melegítjük, majd lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és 80 rész vízben oldjuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosltjuk, és 45 percig keverjük. A terméket kiszűrjük, és egymást követően acetonitrilből és 2-propanolból kristályosítjuk. így 16 %-os hozammal 2,28 rész (+)-(S)-9-klór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (17. köztitermék) nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 202,2 °C; [α!]]3²θ = +72,6° (c = 0,98 %, metanolban).

Hasonló módon állítjuk elő a 4,5,6,7-tetrahidro-5,9-dimetil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (18. köztitermék), a kapott anyag olvadáspontja 199,2 °C.

4. Példa

a) 8,42 rész (S)-2-amino-propánamid-mono(hidrogén-bromid) , 12,26 rész nátrium-acetát és 79 rész metanol homogén oldatához hozzáadunk 10,96 rész 2,6-diklór-3-nitro-benzaldehidet, majd fél óra múlva 3,77 rész nátrium-ciano-trihidro-borát és 7,9 rész metanol elegyét. A kapott elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 3 n hidrogén-kloriddal pH = 1-re savanyítjuk, és éjszakán át folyamatosan keverjük. Az elegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból átkristályosítjuk, így 70,7 %-os hozammal 10,29 rész (S)-2-[/(2,6-diklór-3-nitro-fenil)-metil/-amino]-propánamidot (19. köztitermék) nyerünk.

b) 10,03 rész 19. köztitermék, 348 rész 1,2-dimetoxi-etán és 92,5 rész 1 mól/1-es tetrahidrofuránban készült borán-tetrahidrofurán-komplex oldat elegyét 3 napig szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez lassan hozzáadunk 142 rész metanolt és 180 ml 3 n hidrogén-kloridot, és a keverést egy hétvégén át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután

200 ml 3 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd bepároljuk.

A visszamaradó anyagot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3,0 rész nátrium-acetát és 81 rész 1-butanol elegyében 3 napig argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással kétszer tisztítjuk, a kromatografálást szilikagélen végezzük, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciókról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolban az (E)-2-buténdioát sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük (1. frakció) és az anyalúgot bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, ugyancsak sóvá alakítjuk (2. frakció). Az egyesített frakciókat diklór-metán és 3 n nátrium-hidroxid elegyével kezelve nyerjük a szabad bázist. így 45,0 %-os hozammal 3,73 g (S)-6-klór-2,3,4,5-tetrtahidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodizapint (20. köztitermék) nyerünk.

c) 1,89 rész 20. köztitermékhez argongáz atmoszféra alatt hozzáadunk 1,24 rész nátrium-karbonátot, 1,30 rész kálium-jodidot és 1,46 rész l-bróm-3-etil-2-pentén 17,86 rész N,N-dimetil-formamidban készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a maradék anyagot 1,1'-oxi-bisz(etán)-bán vesszük fel. Az elegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 100 %os hozammal 2,67 rész (S)-6-klór-4-(3-etil-2-pentenil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepint (21. közti- termék) nyerünk.

Hasonló módon állítjuk elő az (S)-6-klór-4-(2-ciklopentilidén-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9-nitro-lH-l, 4-benzodiazepint (22. köztitermék).

d) 1,16 rész lítium-alumínium-hidrid és 26,7 rész tetrahidrofurán 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez argongáz atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 2,57 rész 21. köztitermék 40,05 rész tetrahidrofuránban készült oldatát. A kapott elegyet 1/2 órán át 0 °C hőmérsékleten, 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük.

Ezután az elegyhez lassan hozzáadunk 1,16 rész vizet, 1,16 ml 3 n nátrium-hidroxidot, 3,48 rész vizet és 35,6 rész tetrahidrofuránt. Az elegyet 1/2 órán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, és forró tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 100 %-os hozammal 2,41 rész (S)-6-klór-4-(3-etil-2-pentenil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-l,4-benzodiazepin-9-amint (23. köztitermék) nyerünk.

e) 0,31 rész Raney-nikkel, 2,3 rész 22. köztitermék és 71,1 rész metanol visszafolyató hűtő alatt forralt, argon atmoszférában lévő elegyéhez cseppenként hozzáadunk 2,12 rész hidrazin-monohidrátot. Az elegyet 1/2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 1,1'-oxi-bisz(etán)-bán oldjuk. Az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 97,2 %-os hozammal 2,04 rész (S)-6-klór-4 - (2-ciklopentilidén-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-l, 4-

-benzodiazepin-9-amint (24. köztitermék) nyerünk.

5. Példa

4,0 rész 2. vegyület, 46,2 rész foszforil-klorid és 1,30 rész nátrium-karbonát elegyét nitrogéngáz átbuborékoltatása mellett 18 órán át 85 °C hőmérsékleten tartjuk. A foszforil-klorid feleslegét eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz egymást követően 100 rész vizet, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 266 rész diklór-metánt adunk. A vizes fázist elválasztjuk, diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 44,9 %-os hozammal 1,90 rész (S)-2,9-diklór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepint (25. köztitermék) nyerünk.

Hasonló módon állítjuk elő a 20. vegyületből a ( + )-(S)-2,9-diklór-6-(2-ciklopentilidén-etil-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepint (26. köztitermék).

6. Példa

1,23 rész 18. vegyület 93,1 rész diklór-metánban készült, -78 °C hőmérsékletre hűtött, argon atmoszféra alá helyezett oldatához egymást követően hozzáadunk 1,38 rész trifluor-ecetsavanhidridet, 10 perc múlva 0,79 rész 2,6-dimetil-piridint, és 15 perc múlva 23,1 ml 0,8 η 1,1'-oxi-bisz(etán)-os hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 15 percig állni hagyjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 100 %-os hozammal 1,61 rész (S)-2,8-diklór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepint (27. köztitermék) nyerünk.

• · ♦

- 45 Β. A végtermékek előállítása

7. Példa

1,00 rész 6. köztitermék, 0,782 rész nátrium-karbonát, 0,816 rész kálium-jodid és 94 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 1,18 rész 2,3-dibróm-propént. Az elegyet 5 órán át argongáz atmoszféra alatt 65 75 °C hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot forrásban lévő acetonitrilben oldjuk, majd hűtéssel kristályosítjuk (kétszer). A terméket szűrjük, hideg acetonitrillel mossuk, és vákuumban 82 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 48,1 %-os hozammal 0,762 rész 6-(2-bróm-2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-ont (1. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 150,0 °C.

8. Példa

1,50 rész 10. köztitermék, 0,77 rész nátrium-karbonát és

9,4 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 1,47 rész 1-bróm-3-etil-2-pentént. Az elegyet 1 1/2 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk. így 43,0 %-os hozammal 0,93 rész ( + ) - (S) -6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5,8-dimetil-imidazo- [4,5,1-jk[1,4]benzodiazepin-2(1Η)-ont (5. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 117,3 °C; [a]_D ²⁵ =+4,9° (c = 1,0 % metanolban).

9. Példa

0,32 rész 13. köztitermék 26,7 rész tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,093 rész acetil-kloridot. A keverést 16 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél oszlopot és CH2CI2/CH3OH 100:0 -> 97:3 eluenst alkalmazunk. A kívánt frakciókról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot vákuumban 50 °C hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. így 47,7 %-os hozammal 0,18 rész (+)-(S)-N-[6-(ciklopropil-metil)-1,2,4,5,6,7-hexahidro-5-metil-2-oxo-imidazo[4,5,1-jk][1,4] benzodiazepin-9-il]-acetamidot (8. vegyület) nyerünk. A termék olvadáspontja 243,9 °C; [a]_D ²⁵ = +15,1° (c = 0,43 % metanolban).

10. Példa

1,90 rész 25. köztitermék, 1,50 rész tiokarbamid és 39,5 rész etanol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 180 rész etil-acetátban, 50 rész vízben és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban vesszük fel. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, hexán/CH₃COOC₂H5 8:1 -> 4:1

- 47 eluens alkalmazásával. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. így 83,4 %-os hozammal 1,74 rész (-)-(S)-9-klór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion-mono(hidrogén-klorid) ot (7. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja > 280 °C (bomlik); [α]θ²⁵ = -32,7° (c = 1,0 % metanolban).

11. példa

0,75 rész triklór-metil-klór-formiát és 33,2 rész diklór-metán 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez argon atmoszférában lassan hozzáadjuk 2,39 rész 23. köztitermék 33,2 rész diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet 1/2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél oszlopot és CH2CI2/CH3OH 98,5:1,5 eluenst alkalmazunk. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük, majd szárítjuk. így 44,1 %-os hozammal 1,12 rész (+)-(S)-8-klór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1,-jk][1,4]benzodiazepin-2 (1H)-ont (18. vegyület) nyerünk. A termék olvadáspontja

156,8 °C; [a]_D ²⁰ = +7,15° (c = 0,1 % metanolban).

12. példa

1,60 rész 27. köztitermék, 31,6 rész etanol és 3,37 rész tiokarbamid elegyét argon atmoszférában éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot l,l'-oxi• · · ·

- 48 -bisz(etán)-bán oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással kétszer tisztítjuk, szilikagél oszlopot és CH2CI2/CH3OH 99:1 eluenst alkalmazunk. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük, majd szárítjuk, így 42,6 %-os hozammal 0,55 rész (+)-(S)-8-klór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tiont (19. vegyület) nyerünk. A termék olvadáspontja 113,5 °C; [α]ρ²θ = +0,907° (c = 0,1 %, metanolban).

13. példa

1,0 rész 24. köztitermék, 17,8 rész tetrahidrofurán és

0,71 rész 1,1'-karbonotionil-bisz(ΙΗ-imidazol) elegyét argon atmoszférában 1/2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Szilikagél oszlopot és CH2CI2/CH3OH 95:5 eluenst alkalmazunk. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot metanolban kristályosítjuk. A terméket szűrjük, majd szárítjuk. így 43,9 %-os hozammal 0,50 rész (+)-(S)-8-klór-6-(2-ciklopentilidén-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tiont (22. vegyület) nyerünk. A termék olvadáspontja 203,4 °C;

[α]θ20 = +15,44° (c = 1 %, dimetil-formamidban).

• · · ♦ · ··· « · · ·· ··· ···· · ·· ···· · ♦·

14. példa

0,3 3 rész triklór-metil-klór-formiát és 2 0 rész diklór-metán elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 1,0 rész 24. köztiterméket és cseppenként 0,66 rész N-metil-morfolin 20 rész diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet 1/2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél oszlopot és CH2CI2/CH3OH 98:2 eluenst alkalmazunk. A kívánt frakcióról az eluenst lepároljuk, a visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrogén-kloriddal telített 1,1¹-oxi-bisz(etán) adagolásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Lehűtés után a sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így

25,7 %-os hozammal 0,31 rész (-)-(S)-8-klór-6-(2-ciklopentilidén-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-mono(hidrogén-klorid)-ot (23. vegyület) nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 220,0 °C;

[a]_D ²⁰ = -23,91° (c = 0,1 % metanolban).

Az 1. táblázatban bemutatásra kerülő vegyületek mindegyikét a fenti 7-14. példák szerint állítottuk elő, a táblázatban a vegyületnél konkrétan megjelöljük, melyik példa szerint történt előállítása.

<o •H

N •H

Cm

	i—1			—	50 -
	o			o	o
	K		r—t	O	1—1	VO
			z—s		z—S			o
		0	W		N	in		σ
	ω	Ch	**—*	rd		co
	**-**		ω	|	ω	+	z—s	M·
	z—.	Ο-	1—1		L—1		ω	+
	|	Ι	z*-s	II	z—x	II
			1		+			II	z—
		II	X—*	co		co	+		+1
0	O			rd		r~l			s—·
0	0	K	u	u	o	u	—	o
		o	o	X	0	K	o	co	u
O	«φ	co		o	CM	u	o	W	o
*»		K		o\0		<*>	co	0	o
o	σι	0	in	in	rd	in	%	oV>	*k
in	CO	o\P		..		v.	>		co
rH	CM	rd	rd	o	F1	o	rd	rd	O
		in		in		in	r-1	in	rd
··	• ·	CM Q	• ·	CM Q	• ·	CM Q		CM Q
•	•	r—»	•	r—'	•	1—1	•	r—i	•
Pl	a	ö	Pl	ö	Pl	ö	Λ	ö	04
o	o	’—>	o	L__l	0	U—1	0	•—»	0

in

(1) képletű vegyület

-3· a

<d
Ό	«3
rd	S
>0)	MÖ
Pl	N
	tn
-P
Φ
rd
	(0
>1	e
tP	VÜ
Φ	N
>	in
<

co

	CM	CM	CM
CM	in			in	7n
W	X			K	w
Q	CM	r-1	r-1	CM	CM
II	U	0	0	o	0
z—s		K	»
íd	0	0	o	0	0
CQ	II	II	II	II	II
	®	»	K	w	M
0 1	0 *	0	0 I	0 I	0 I
1 CM	I CM	CM	1 CM	1 CM	1 CM
X	®	W	®	X
0 1	o 1	0 1	O 1	0 1	0 1
o	o	o	o	o	O

rco • ·

CO 00 co co in • ♦ • «· · · · ·· • «« ···· · «· · ··· · ··

Ο - 51 -

φ

•Η * •Η

Ν •Η

γΗ		γΗ
υ	ο		ιη		ο	U	ο
	Γ		rH		00	Μ	(Ν
			+					,—.
Ζ—S	(Ν	ζ—χ	II	ζ—>	Μ		C0	ω
ω	Π	ω		ω	«Η	ω
*—*	|		X		+		1	ι
	II	Z—S	ο		II		II
ι		+	ω	+		1		I
		X-/	Κ		κ		Μ
	Ο	*««κ.	Ο	'---	ο		Ο
ο	η	ο	<λ°	υ	η	υ	<η	υ
Ο	Μ	0		ο	Κ	ο		ο
Ο	υ	cn	η	Γ*	υ	ιη	υ	iű
00	ο\°				οΥ>		0\0
(Ν		η	*»	γΗ		ο		>
Λ	γΗ		ο	ιη	tH	ο	<Η	(Ν
	ιη	(Ν	ιη	Η	ιη	(Ν	ιη	ηι
··	na Ω		CM Q		(Ν Q		CN Ο
•	f—1	•	r—π	•	Γ—Ί	•	Γ—ί	•
Λ	ö	Λ	Ö	Λ	Ö	Λ	Ö	Λ
ο	l__J	0	U_J	0	l__J	0	ι__/	Ο

ω t—I

II %CH₃OH ο ιη cm ο

Γ~Ί

Ö ιη (Ζ

κ

2;

ιη Κ

Μ υ

r—I Ο

σι

ιη κ η υ • υ ι (Ν

C0

Φ X •Η

Ν ‘Η

	0 > ·» •Ν	Η 0 Μ χ	0 sT	- 52 -	Ο Ο	rH 0 χ
rd υ χ	0 ιη 10	rd Ο Μ
«•—χ	1			X—X	ΟΝ	<—χ	χ
“W	II	ω	1~	ω	+	ω	Ν·	ω
				>_χ	II	>—*		Χ—χ
|	χ	ι	|	|		|	1	I
χ—	ο	χ^.	II	χ—χ	X	χ—χ	II
1	00	I		+	ο	1		+
-	X	XX	Β	Χ-*	00	*Χ-Χ	χ	—
	υ		Ο		Κ		ο
Ο	Λ°	υ	οο	ο	υ	Ο	η	0
ο		0	Μ	ο	<Ν>	ο	X	0
MD	rH	10	υ	Ο		C0	0	Ο
·.	00	%	Λ°		<Η	Η	<λ°
Ο	*.	10		C0		ιη		D
C0	Ο	Η	γ-1	ο	ο	ο	Η	σ»
Η	ιη	CM	ιη	ΟΝ	ο	(Ν	ιη	rd
	ni Q		ΟΝ Q		ΟΝ Q		ΟΝ Q
•	r—ι	•	r-η	•	ί“Ί	•	Γ—ϊ	•
&	Ö	Λ	Ö	Οι	«	04	Ö	&
0	1—1	0	l_J	0	ι__ι	Ο	’—’	0

%CH₃OH =+3,99

χ	X	χ	X	X
				rd
				0
γ-1				ΟΝ
0	rd	rd	r-d	^χ
	υ	0	0	00
(Ν				X
				0
η			ΟΝ
X			)	X
0			ΟΝ	0
^χ		ιη		1
X		X	ΟΟ	ΟΝ
0	ο	ΙΟ	X	^χ
1	rd	0	0	ΟΝ
ΟΝ	X	|	—'	X
X	10		X	0
0	0	Ο	0	^χ
|	•	Χ—Ζ	ι__t	|
ω	υ	ω	0	ω
ι	II	ι	II	|
ΟΝ	X	ΟΝ	X	ΟΝ
^χ	υ	,-χ	0	χ-χ
ΟΝ	ι	ΟΝ	|	ΟΝ
X	ΟΝ	X	0Ν	X
0	X	0	X	0
1	υ ι	1	0 1	1
ο	ο	ο	ο	ο

Λ

Ό«5 ι-Ηβ >φχφ

ΛΝ ω

Γ*

Ρ φ rd :0Φ >1 βΝ

Χφrd φΝ >ω <

ω ν· γΗ γΝ

• V·

A vegyület A példa X R¹ R⁴ R⁵ Fizikai jellemzők <0 β

N ω <0 β vo

N ω

	0	- 53 -
rH				0		0
υ				in		<H
K		ID		rH		Ol
—				K
		+		>		O
Ul		II	ül	+		+	Ul		ω
			s—*	II	ω	II
1	cn	K	1				1		1
z--	«	o	Λ	K	1	®			X-S
+	U	cn	+	o		o	+	0	+
		M		cn	+	cn	>·—	H1	*·—-
	«	U		®		®		K
u	O	<N>	u	U	o	U	υ		o
0			o	oV>	o	<#p	o		o
O	«	co	co		in		cn	+	o
K	u	01	*>	H		rH		II
CM	cn		Φ		cn		σι		in
O	K	o	in	o	rH	O	o		3·
CM	U	in	r4	o	rH	o	rH	o*	rH
	CM	CM Q		CM Q		CM Q		CM Q
•	**>.	r—π	•	r—i	•	r~<	•	r~i	•
Λ	rH	a	cu	ö	a	ö	a	ö	a
o	•	U_J	0	»—1	o	l__l	o	l__|	o

o

u

rH	CM	CM
rH	Ίη	in	co	co
®	M	K	w	®
lű	CM	CM	in	in
U	u	u	u	u
1			•	•
Ul	u	u	υ	o
1	II	II	II	II
CM		»	K	w
	o	u	o	u
CM	1	1	1	|
M	CM	CM	CM	CN
U	®	®	®	w
1	υ 1	u 1	U	U 1
o	o	Ul	o	Ul

r* rH iH CM

H rH

CO

Ο H cm cm ,69 %CH₃0H =+9,56° o in cm Q r—i ö i—*

A vegyület A példa X R¹ R⁴ R⁵ Fizikai jellemzők (0 β «c

N (Λ (0 β

N ω

rd	o
	o	o	σ>		rd
	-4·	K	«.	z—.»
		•	cn	ω	σ>
z—s	~	z-S.	CM		+
ω	in	ω	|	1
	ι—1	'O—*	II	<z-s	II
1	+	1	W	+
Z—%	II	z—s		n
+		|	O		ι—1
		X~*	r>	u	u
	IP		W	o
o	a	o	U		o
o	Q	o	oV>	cn	<K>
		O			\0
	oV>		i-l	rd	σ>
cn		o	·»	in	*>
o	i—l	CM	o	rd	o
CM	in	CM	o		in
	CM Q		CM Q	··	CM Q
•	r“—1	•	f—»	•	1“1
öl	ö	a	«	Λ	d
0	U—1	o		0	l__l

r—I U

¢3 P <D r-d ö-P 'ΦP λ;o cu —o <oω —a cn rd

CM CM cn CM (N

C. Farmakológiai példa

15. Példa

Egy gyors, érzékeny és automatizált vizsgálati eljárást alkalmaztunk az anti-HIV szerek in vitro értékelésére. Egy HIV-l-gyel transzformált T4-sejtvonalról, az MT-4 sejtvonalról korábban Koyanagi és munkatársai [Int. J. Cancer. 36., 445-451 (1985)] kimutatták, hogy rendkívül érzékeny és fakultatív HÍV fertőzések iránt. Ez a sejtvonal szolgált cél-sejtvonalként. Végpontként a HÍV által kiváltott citopátiás hatás gátlását tekintettük. A HÍV- és a látszat-fertőzött sejtek életképességét spektrofotometriásán határoztuk meg 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromid (MTT) in situ redukálásával. Az 50 %-os citotoxikus dózist (CD5Q, ^g/ml) úgy határoztuk meg, mint a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a látszat-fertőzött kontroll minta abszorpcióját 50 %-kal csökkenti. A HIV-fertőzött sejtek százalékos védelmét az alábbi képlet révén számítottuk:

(0D_t)_hiv - (ODc)hiv _________________________ %-ban kifejezve (°^Dc)látszat “ (^0Dc)HIV ahol (0D<r)mv az az optikai sűrűség, amelyet a HIV-fertőzött sejtekben a vizsgálandó vegyület adott koncentrációja mellett mértünk; (ODq)hiv ^{az az} optikai sűrűség, amelyet a kezeletlen kontroll HIV-fertőzött sejtekben mértünk; (ODq)látszat ^{az az} optikai sűrűség, amelyet a kezeletlen kontroll látszat-fertőzött sejtekben mértünk; minden optikai sűrűség értéket 540 nmnél mértünk. A fenti képlet szerint 50 % védettséget nyújtó dózist úgy határoztuk meg, mint a 50 % hatékonyságú dózist (ED5Q, μg/ml). A CD50 érték arányát az ED50 értékhez szelekti56 vitási indexként (Sí) határoztuk meg.

2. Táblázat %-os citotoxikus hatás (CD₅₀), 50 %-os hatásos dózis (ED5Q) és a szelektivitás index (Sí)

A vegyület CD50	ed50 (/iq/ml)	Sí
száma	(Mq/ml)
2 .	>10	0,032	> 312
5.	14,3	0,038	370
7.	5,2	0,006	850

D. Formálási példák

16. Példa

Orális adagolásra szolgáló oldatok g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 liter forrásban lévő tisztított vízben oldunk. Az oldatból 3 literben először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az utóbbi oldatot az előbbi oldat maradék részével egyesítjük, és 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 %-os szorbit-oldatot adunk hozzá. Ezután 0,5 liter vízben 40 g nátrium-szacharinátot oldunk, és 2 ml málna- és 2 ml egreskivonatot adunk hozzá. Az utóbbi oldatot az előbbivel elegyítjük, az elegy térfogatát vízzel 20 liter-re kiegészítjük. így olyan orális oldatot nyerünk, amely egy teáskanálnyi (5 ml) mennyiségben 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő tartályokba szűrjük.

17. Példa

Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilicium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen összekeverünk. A kapott elegyet 1000 db megfelelő keményzselatin kapszulába töltjük, amelyek mindegyike 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

18. Példa

Filmbevonatú tabletták

A tabletta-mag elkészítése

100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 20 g keményítő keverékét alaposan elegyítjük, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90^R) mintegy 200 ml vízben készült oldatával megnedvesítjük. A nedves por elegyet szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel ^R) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex ^R) adunk hozzá. A teljes elegyet alaposan összekeverjük, majd tablettákká préseljük. így 10 000 db tablettát nyerünk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz .

Bevonás g metil-cellulóz (Methocel 60 HG^R) 75 ml denaturált etanolban készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps ^R) 150 ml diklór-metánban készült oldatát. Ezután az elegyhez 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot az előbbihez hozzáadjuk, majd az elegyhez hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadeka58 noátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált szinezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109^R), majd az egész elegyet homogenizáljuk. A tablettamagokat az így kapott eleggyel bevonó berendezésben bevonjuk.

19. Példa

Injektálható oldatok

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 liter forrásban lévő injekciós minőségű vízben oldunk. Az oldatot mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, injekciós minőségű vízzel 1 literre egészítjük ki, így 4 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatot nyerünk. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U.S.P. XVII 811. oldal), és steril tartályokba szűrjük.

Claims (9)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik vagy sztereokémiái izomer formáik - a képletben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R¹ jelentése (a-1), (a-2), (a-3) vagy (a-4) általános képletű csoport,

Alk jelentése 1-6 szénatomos alkándiil-csoport;

R® jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, rIO helyettesítők mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R¹⁰ helyettesítő együtt egy 1-6 szénatomos alkándiilcsoportot alkothat;

n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6,

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, az R¹² helyettesítők mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R^-² helyettesítő együtt egy 1-6 szénatomos alkándiil60

-csoportot alkothat;

m értéke 0, 1 vagy 2, r!3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-oxi-, amino-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino- vagy aril-karbonil-amino-csoport és az arilcsoportok mindegyike adott esetben 1-3 helyettesítővei helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport, aminocsoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;

azzal a megkötéssel, hogy ha R⁴ és R⁵ jelentése (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttól vagy aril-karbonil-amino-csoporttól eltérő, akkor R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkenilcsoporttól és (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttól eltérő.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletében R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, hidroxil-,

1-6 szénatomos alkoxi- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként oxigénatomot tartalmaz.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként kénatomot tartalmaz.

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletében R¹ jelentése (a-1) általános képletű csoport, ahol R? és RÖ jelentése egymástól függetlenül 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹ jelentése egy (a-3) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3; és az R² helyettesítőt hordozó szénatom (S)-konfigurációjú.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (+)-(S)-8-klór-6-(3-etil-2-pentenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion.

7. Vírusellenes készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és hatóanyagként az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vírus ellen hatékony mennyiségét tartalmazza.

8. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét alaposan elegyítjük gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal.

9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) θ9Υ (II) általános képletű 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-származékot - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és r5 jelentése az (I) általános képletre megadott - egy (III) általános képletű L-C(=X)-L vegyülettel reagáltatunk - ahol L jelentése kilépőcsoport, és X jelentése oxigénatom vagy kénatom a reagáltatást a reakció szempontjából inért oldószerben hajtjuk végre; vagy

b) θ9Υ (IV) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-származékot - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletre megadott, és L° jelentése reakcióképes kilépőcsoport - egy (V) általános képletű M2~X reagenssel - ahol X jelentése az (I) általános képletre megadott - a reakció szempontjából inért oldószerben, vagy az (V) általános képletű reagens feleslegének jelenlétében, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatunk ; vagy

c) egy (VI) általános képletű köztiterméket - ahol R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az (I) általános képletre megadott - egy (VII) általános képletű Rl-W reagenssel - ahol W jelentése reakcióképes kilépőcsoport és Rí jelentése az (I) általános képletre megadott - a reakció szempontjából inért oldószerben N-alkilezünk; vagy

d) egy (VI) általános képletű köztiterméket - ahol R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az (I) általános képletre megadott - egy (VIII) általános képletű RÍ“b=O ketonnal vagy aldehiddel - ahol Rl“b jelentése egy Rl^-a-H vegyületből származó geminális kétértékű csoport, ahol a két geminális hidrogénatomot egy =0 csoport helyettesíti, és Rl^_a jelentése adott esetben aril- csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy (a-3) általános képletű csoport - a reakció szempontjából inért oldószerben reduktíven N-alkilezünk, így az (I-a) általános képletű vegyületeket nyerjük - ahol R^1-a jelentése adott esetben arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy (a-3) általános képletű, az (I) általános képletű vegyületeknél megnevezett csoport, és az RÍ^a csoportnak az a szénatomja, amely ezt a csoportot hordozó nitrogénatomhoz kapcsolódik, legalább egy hidrogénatomot tartalmaz;

e) egy (I-b-1) általános képletű vegyületet - ahol R¹,

R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletre megadott foszfor-pentaszulfiddal a reakció szempontjából inért oldószerben tionálunk, így az (I-b-2) általános képletű vegyületeket nyerjük; vagy

f) egy (IX) általános képletű tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][l,4]benzodiazepin-származékot - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletre megadott - elemi kénnel emelt hőmérsékleten reagáltatunk, így az (I-b-2) általános képletű vegyületeket nyerjük; vagy

g) egy (X) általános képletű 9-nitro-benzodiazepin-származékot - ahol R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletre megadott - alkálifém-szulfid vagy -hidrogén-szulfid és kén-diszulfid jelenlétében tiokarbonilezünk, így az (I-b-2) általános képletű vegyületeket nyerjük; vagy

h) ^egy (XI) általános képletű vegyületen - ahol RÍ, R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az (I) általános képletre megadott és

W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében és adott esetben emelt hőmérsékleten ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet terápiásán aktív, nem toxikus savaddíciós sójává alakítunk egy savval való kezeléssel, vagy fordított módon, egy savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk lúggal; és/vagy a vegyületet sztereokémiái izomerjévé alakítjuk.