PL167465B1

PL167465B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL

Info

Publication number: PL167465B1
Application number: PL92296651A
Authority: PL
Inventors: Helen H Ong; Gerard J O'malley; Michael C Merriman; Mark G Palermo
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1995-09-30
Also published as: RU2077530C1; PH31429A; GR3025318T3; PL293209A1; AU1027992A; CZ282732B6; FI920192A; NO178397C; EP0496314A1; DK0496314T3; TW198024B; JPH04334367A; FI107919B; HUT67027A; DE69222444D1; ES2109953T3; MX9200206A; FI102174B; FI102174B1; DE69222444T2

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych podstawio nych pochodnych 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]-in dolu o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4, lub 5, X oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, chlorowiec, grupe trifluorometylowa lub grupe nitrowa, R 1 ozna- cza wodór, nizsza grupe alkilowa, grupe arylonisko alkilowa, grupe niskoalkilokarbonylowa lub grupe niskoalkoksykarbonylowa, R2 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe metoksylowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, niz- sza grupe alkinylowa, grupe cykloalkilowa, grupe cy kloalkenylowa, grupe arylocykloalkilowa, grupe aryloniskoalkilowa lub grupe arylowa albo ich farma- ceutycznie dopuszczalna sól addycyjna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i X oraz n maja wyzej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane wyzej dla R2 poddaje sie reakcji z amina o wzorze NH2R3, w którym R3 ma wyzej podane zna czenie, i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie do- puszczalna sól addycyjna. WZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indolu o właściwościach przeciwdepresyjnych.

Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym n oznacza 2,

3,4 lub 5, X oznacza wodór, niższą grupę alkilowa, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową lub grupę nitrową, Ri oznacza wodór, niższą grupę alkilową, grupę aryloniskoalkilową, grupę niskoalkilokarbonylową lub grupę niskoalkoksykarbonylową, R2 oznacza wodór, -OH lub grupę metoksylową, a R3 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę arylocykloalkilową, grupę aryloniskoalkilową lub grupę arylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.

Nowe związki o wzorze 1 hamują oksydazę monoaminową i/lub działają jako presynaptyczne związki antagonistyczne receptora adrenergicznego α i dlatego są użyteczne jako leki przeciwdepresyjne, stosuje sięje takżejako związki przejściowe do wytwarzania innych pochodnych 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indolu używanych do łagodzenia różnych zaburzeń pamięciowych charakteryzujących się niedoborem cholinergicznym, występujących w przypadku choroby Alzheimera.

Jeżeli tego inaczej nie stwierdzono czy zaznaczono, w całym opisie i w załączonych zastrzeżeniach stosowane będą następujące definicje.

167 465

Termin niższa grupa alkilowa oznacza grupę alikolową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Do przykładowych wspomnianych niższych grup alkilowych należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa oraz grupa pentylowa i heksylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.

Termin grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 7 atomów węgla.

Termin chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom i jod.

Termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową podstawioną 0, 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy niezależnie stanowi niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową, hydroksylową lub nitrową.

W całym opisie i załączonych zastrzeżeniach wspomniany w tekście wzór związku lub jego nazwa obejmują wszystkie stereoizomery i izomery tautomeryczne wszędzie tam gdzie takie izomery istnieją.

Związki sposobem według niniejszego wynalazku wytwarza się na drodze syntezy, polegającej na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie n oznacza liczbę 2, 3,4 lub 5 a R4 ma znaczenie podane wyżej dla R2 poddaje się reakcji z aminą o wzorze NH2R3, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę aryloniskoalkilową, grupę arylocykloalkilową lub grupę arylową, z otrzymaniem związku o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, X i n mają wyżej podane znaczenie.

W całym opisie symbole n, X, Y i R1 - R4 mają znaczenie wyżej podane, jeżeli tego inaczej nie stwierdzono czy zaznaczono.

Związek 2, w którym R4 oznacza atom H, grupę hydroksylową lub metoksylową poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową o wzorze NH2R3, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę aryloniskoalkilową, grupę arylocykloalkilową lub grupę arylową, w rutyno wy sposób znany w tej dziedzinie techniki. W rezultacie takiego postępowania otrzymuje się iminę o wzorze 1, w którym R1, R2 R3, X i n mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnie, reakcję tę prowadzi się w obecności izopropanolanu tytanu i stosownego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl. Typowo, reakcję tę prowadzi się w temperaturze od 0°C do 80°C. Metoda ta jest korzystniejsza od sposobu, w którym stosuje się TiCl₄, względnie sposobu polegającego na tym, że reakcję prowadzi się w zatopionej rurze, w temperaturze podwyższonej, z wykorzystaniem sita molekularnego jako środka usuwającego wodę.

Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, są użyteczne jako związki przejściowe do wytwarzania innych pochodnych stosowanych w leczeniu rozmaitych zaburzeń pamięci charakteryzujących się osłabieniem funkcji cholinergicznej, jak w przypadku choroby. Alzheimera.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku hamują także oksydazę monoaminową i/lub działają na ośrodkowe receptory adrenergiczne a.2 i dlatego są użyteczne jako leki przeciwdepresyjne.

Aktywność polegająca na łagodzeniu tego rodzaju zaburzeń pamięci przejawia się zdolnością nowych związków do hamowania enzymu acetylocholinoesterazy, a przez to do podwyższenia poziomu acetylocholiny w mózgu.

Użyteczność nowych związków wykazano poprzez ich zdolność do hamowania enzymu oksydazy monoaminowej, wzrost poziomu biogennej aminy (amin) w mózgu oraz działanie jako leków przeciwdepresyjnych.

Zahamowanie aktywności oksydazy monoaminowej typu A i typu B w synaptosomach mózgu szczura.

Cel. Oznaczenie selektywnego zahamowania obu typów oksydazy monoaminowej (MAO). Wprowadzenie. Zachodzenie metabolicznej dezaminacji amin jest znane jeśli chodzi o opisane dwie postacie oksydazy monoaminowej, określane jako typ A i typ B. Występowanie obu tych postaci oparte jest na odmiennej specyficzności substratowej i inhibitorowej. I tak, serotonina (5HT) i norepinefryna (NE) są substratami dla MAO typu A, a β-fenetyloamina (PEA)

167 465 i benzyloamina stanowią substraty dla MAO typu B, podczas gdy dopomina (DA) i tyramina są substratami dla obu tych postaci. Klorgilina jest inhibitorem selektywnym dla enzymu typu A, deprenyl i pargilina są to selektywne inhibitory enzymu typu B, a tranylcypromina i iproniazyd są inhibitorami nieselektywnymi (2). Stwierdzono, że inhibitory MAO mają własności antydepresyjne.

Dostępne są różne metody pomiaru aktywności MAO. Metoda tu opisana obejmuje ekstrakcję promieniotwórczo znakowanych dezaminowanych metabolitów [³H]-5HT lub [^l4C]β-fenetyloaminy. Ten sposób postępowania umożliwia dokonanie pomiaru aktywności mAO-A i MAO-B, albo równocześnie albo osobno (3).,

A. Sposób postępowania.

1. Bufor fosforanowy (0,5 M), 7,4

134,4g NaH2PO4 ·7H2O, woda destylowana, ile potrzebna do 1 litra (A)

17,3g Na2HPO4, woda destylowana, ile potrzeba do 250 ml (B)

Doprowadzić pH (A) do wartości 7,4 za pomocą powolnego dodania (B) (objętości w miarę potrzeby).

Rozcieńczyć 1:10 destylowaną wodą (0,05M bufor fosforanowy, pH 7,4).

2.0,25 M sacharoza (buforowana fosforanem)

21,4g sacharozy, 0,05 M bufor fosforanowy, ile potrzeba do 250 ml.

3. Substrat dla mAo-A

a. Kompleks serotonina-siarczan kreatyny (5HT) otrzymano z firmy Sigma Chemical Company. 5 mM roztwór podstawowy sporządza się w 0,01 N HCl. Roztworu tego używa się do rozcieńczenia aktywności właściwej [³H]-5HT.

b. Kwaśny szczawian ^H^-hydroksytryptaminy /740 - 1110 GBq/mmol/ orzzymano z firmy New England Nuclear.

c. Dodać 12 gl [3H]-5HT do 2 ml 5 mM roztworu 5HT. (Końcowe stężenie aminy w badaniu wynosi 200 μΜ : parrz niże)).

4. Substrat dla MAO-B

a. e-Fenetyloaminę (PEA) otrzymano z firmy Sigma Chemical Company. 5 mM roztwór podstawowy sporządza się w 0,01 N HCl. Roztworu tego używa się do rozcieńczania aktywności właściwej p⁴C]-PEA.

b. Chlorowodorek β-[etyls-1-l⁴C]fenetylsaminy (1480 - 1850 GBq/mmol) otrzymano z firmy New England Nuclear.

c. Dodać 12 μl [⁴C]-PEA do 2 ml 5 mM roztworu PEA. (Końcowe stężenie aminy w badaniu wynosi 200 xM : pariz niże)).

5. łączy się jednakowe ilości substratów dla MAO-A (5HT)i dla MAO-B (PEA) w celu równoczesnego przebadania obu typów MAO, to znaczy, używa się mieszanego roztworu podstawowego zawierającego 2,5 mM 5HT i 2,5 mM PEA; 40 μl tego mieszanego roztworu daje badaniu końcowe stężenie każdej aminy wynoszące 200 μΜ, w przypadku badania MAO tylko jednego typu, indywidualne 5 mM roztwory podstawowe należy rozcieńczyć 1 : 1 wodą destylowaną, a dopiero po tym dodać 40 μΐ do mieszaniny inkubacyjnej, co daje to samo, 200 μΜ końcowe stężenie aminy.

B. Preparat tkankowy

Szczur Wistar, samce, ważące 15 - 250g uśmierca się , po czym szybko wyprepasoweje mózgi. Pełny mózg, ale bez móżdżka, homogenizuje się w 30 objętościach 0,25 M sacharozy buforowanej fosforanem, o temperaturze lodu, przy użyciu homogenizatora Pottera-Elvejhema. Otrzymany homogenat odwirowuje się przy 1000 x g w ciągu 10 minut i uzyskany tak supernatant (Si) dekantuje, a następnie powtórnie wiruje przy 18000 x g w ciągu 20 minut. Otrzymany osad (P 2) ponownie zawiesza się w świeżym 0,25 M roztworze sacharozy i otrzymany tak preparat służy jako źródło tkanki dla mitschondrialnej MAO.

C. Oznaczenie.

μl 0,5 M buforu fosforanowego, pH 7,4 50 μl H2O albo stosowne rozcieńczenie leku

400 μl zawiesiny tkankowej

167 465

Probówki preinkubuje się w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C i oznaczenie rozpoczyna się przez dodanie 40 gl połączonych substratów /[³H]-5HT i [¹⁴C]-PEA/ w 15 sekundowych odstępach czasu. Probówki inkubuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, po czym reakcję zatrzymuje się za pomocą dodania 0,3 ml 2 N HCl. Wartości próby ślepej dla tkanki określa się za pomocą wprowadzenia kwasu przed radioaktywnym substratem. Oksydacyjne produkty reakcji ekstrahuje się mieszaniną octanu etylu i toluenu 1 : 1. Do probówek dodaje się po 5 ml tej mieszaniny. Otrzymaną mieszaninę zawirowuje się w ciągu 15 sekund w celu wyekstrahowania dezaminowanych metabolitów do fazy organicznej, po czym fazę tę oddziela się od fazy wodnej. Probówki umieszcza się w łaźni z acetonem i suchym lodem w celu zamrożenia fazy wodnej. Gdy warstwa ta zamarznie, górną, organiczną warstwę przelewa się do fiolki scyntylacyjnej. Dodaje 10 ml Liquiscintu i próbki poddaje się zliczaniu przy zastosowaniu układów nastawczych okna ^UC w jednym kanale i dla π w drugim kanale. Wartość IC50 obliczono metodą analizy log-probit.

Odnośniki.

1. J.P. Johnston: Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue, Biochem. Pharmacol., 17,1285-1297 (1968).

2. C.J. Fowler i S.B. Ross: Selektive inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical, pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev., 4, 323-328 (1984).

3. M.V. Kindt, S.K. Youngster, P.K. Sonsalla, R.C. Duvcisin i R.E. Heikkila: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostristal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2'Me-MPTP Eur. J, Pharmacol., 46, 313 - 318 (1988).

Wyniki badania hamowania oksydazy monoaminowej dla reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku przedstawione są w poniższej Tabeli 1.

Tabela 1

Związek	Stężenie hamujące - IC50 (pM)
MAO-A	MAO-B
Metylokarbaminian4-metylo-3-[(2-fenylocyklopropylo) imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta-[b]indol-7-ilu	15,2	3,7
(Związki porównawcze) Deprenyl	0,14	0,016
tranylcypromina	0,19	0,12

Związki wytworzone sposobem według wynalazku można podawać skutecznej ilości pacjentowi jakimkolwiek, spośród różnych sposobów, np. doustnie w kapsułkach lub tabletkach, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach także i dożylnie, w postaci jałowych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnej zasady, aczkolwiek same z siebie skuteczne, można sformułować i podać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych, a to ze względu na stabilność, udogodnienie w przypadku krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność itp.

Do kwasów przydatnych do wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych według wynalazku należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasy organiczne, takie jak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2-naftalenosulfonowy i szczawiowy.

Nowe związki czynne można podawać doustnie, np. łącznie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub łącznie z jadalnym nośnikiem, względnie mogą być one zamknięte w kapsułkach żelatynowych, albo też mogą być sprasowane w tabletki. Dla doustnego podawania w celach terapeutycznych, związki czynne można sformułować z zarobkami i stosować w ' postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku czynnego, ale ilość ta może się

167 465 zmnienić w zależności od konkretnej postaci leku i dogodnie, może zawierać się w zakresie od 4% do około 70% wag. dawki jednostkowej. Ilość związku czynnego w tego rodzaju środkach jest ustalona tak, że uzyskuje się stosowany poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty według wynalazku są wytworzone w ten sposób, że doustna dawka jednostkowa zawiera od 1,0 do 300 mg związku czynnego.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. także zawierać następujące składniki lepiszcza, takiejak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna; zarobki, takiejak skrobia lub laktoza; środki rozsadzające, takiejak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środki smarujące, takie jak stearynian magnesowy lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak koloidalny ditlenek krzemu, oraz środki słodzące, takiejak sacharoza lub sacharyna, przy czym można także dodać środek aromatyzujący, taki jak aromat miętowy, pomarańczowy czy salicylan metylu. W przypadku, gdy postacią jednostkowej dawki jest kapsułka, może ona zawierać oprócz materiałów powyżej wspomnianych, ciekły nośnik, taki jak olej. Inne postacie dawki jednostkowej mogą zawierać inne rozmaite materiały modyfikujące postać fizyczną dawki jednostkowej, np. jako powłoki. I tak, tabletki lub pigułki mogą być pokryte cukrem, szelakiem lub innymi środkami powlekającymi do uwalniania w jelitach. Syrop może zawierać, oprócz związków czynnych, sacharozę jako środek słodzący, a także pewne środki konserwujące, barwniki i środki aromatyzujące. Materiały stosowane przy wytwarzaniu tych różnych środków według wynalazku powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne, w użytych ilościach.

Dla pozajelitowego podawania w celach terapeudycznych, nowe związki czynne można włączyć w skład roztworu lub zawiesiny. Tego rodzaju preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1 % składnika czynnego, jednakże ilości te mogą wahać się w zakresie od 0,5% do około 30% wag preparatu. Ilość związku czynnego w takich środkach jest taka, że uzyskuje się odpowiedni poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty według wynalazku wytworzone są w ten sposób, że pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera od 0,5 do 100 mg związku czynnego.

Roztwory lub zawiesiny mogą także obejmować składniki następujące: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwań, fizjologiczny roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące, takiejak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki przeznaczone do regulowania toniczności, takiejak chlorek sodowy lub glukoza. Preparat pozajelitowy można umieszczać w strzykawkach jednorazowego użytku lub fiolkach z dawkami wielokrotnymi ze szkła lub tworzywa sztucznego.

Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Chlorowodorek l,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indolo-3-cyklopropyloaminy.

5,0g 1,4-dihydrocyklopenta [b]indol-3(2H)-onu dzieli się na dwie części i umieszcza w (zatapianych) probówkach, z których każda zawiera 20 ml toluenu, 2,0 ml cyklopropyloaminy i lg sita molekularnego 3 A. Mieszaninę umieszcza się w łaźni olejowej i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin, następnie każdą probówkę pozostawia się w celu ochłodzenia się do temperatury otoczenia, odsącza się sito molekularne i otrzymany przesącz zatęża, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie brązowej, którego tożsamość jako iminy potwierdza się metodą NMR i MS. produkty iminowe łączy się ze sobą i rozpuszcza w 125 ml izopropanolu i 25 ml metanolu, po czym dodaje się 2,66g tetrahydroboranu sodowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia, przez noc. Mieszaninę tę oziębia się do temperatury O°C, następnie powoli dodaje się wodę i miesza w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę poddaje się ekstrakcji 2 razy po 200 ml octanu etylu. Warstwę octanową poddaje się ekstrakcji 2 razy po 200 ml 10% HCl i otrzymane kwaśne ekstrakty zobojętnia się przy użyciu 10% NaOH, a następnie podaje ekstrakcji 3 razy po 200 ml octanu etylu. Otrzymany tak ekstrakt octanowy osusza się Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,5g produktu, l,5g próbkę rozpuszcza się w 100 ml eteru dietylowego, po czym dodaje się eterowy roztwór HCl i utworzony osad zbiera się i suszy, w

167 465 wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta [b]indolo-3-cyklopropyloaminy.

Analiza elementarna.

Obliczono dla ChHkN · HCl: C 67,60%, H 6,89%, N 11,26%

Znaleziono : C 67,22%, H 6,87%, N 10,79%.

Przykład II. 2-Naftalenosulfonian 4-metylo-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indolo3- cyklopropyloaminy.

W 30 ml toluenu rozpuszcza się 2,0g 1,4-dihydro-4-metylocyklopenta[b]indol-3(2H)-onu i 3,0g cyklopropyloaminy i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -10°C. 0,70 ml tetrachlorku tytanu rozpuszcza się w l0 ml toluenu i roztwór ten dodaje się do wspomnianego wyżej roztworu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza się jąprzez noc. Wyodrębnia się z niej iminę za pomocą przesączenia mieszaniny przez warstwę krzemionki i usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.

2,4g iminy rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny izopropanolu i metanolu 5 : 1, po czym dodaje się 1,2g tetrahydroboranu sodowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Rozpuszczalniki usuwa się i utworzony produkt poddaje się oczyszczaniu metodą chromatograficzną, z wyodrębnieniem 1,6g produktu w postaci oleju o barwie żółtej.

0,75g cyklopropyloaminoindolu rozpuszcza się w 75 ml eteru dietylowego i przy mieszaniu powoli dodaje się roztwór 0,69g kwasu 2-naftalenosulfonowego w 50 ml eteru dietylowego. Tworzy się osad o barwie białej, który odsącza się w atmosferze azotu, przemywa 2 razy po 50 ml eteru dietylowego i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,04g 2-naftalenosulfonianu

4- metylo-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indolo-3-cyklopropyloaminy.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C15H18N2 ·· C10H8SO3: C 69,10%, H 6,03%, N 6,45%

Znaleziono : C 68,98%, H 6,04%, N 6,39%.

Przykład III. Metylokarbaminian 4-metylo-3-[(2-fenylocyklopropylo)imino]-1,2,3,4tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ilu.

Do zawiesiny 5,0g 1,4-dihydro-7-hydroksy-4-metylocyklopenta[b]indol-3(2H)-onu w 100 ml acetonitrylu dodaje się, przy mieszaniu, 4,2g chlorowodorku fenylocyklopropyloaminy, a następnie 2,5g trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, i w tym czasie wkrapla się izopropanolan tytanu (IV). Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin, po czym szybko zadaje się wodą z lodem. Mieszaninę sączy się, a ciała stałe przemywa CH2G2, po czym warstwy rozdziela się i część organiczną osusza się (Na2SO4). Po zatężeniu, produkt surowy poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii, przy użyciu do elucji układu heksan/aceton 2 : 1, w wyniku czego otrzymuje się

4-metylo-3-[(2-fenylocyklopropylo)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ol.

Do roztworu 1,0g powyższego produktu w 9,0 ml CH2G2 dodaje się, przy mieszaniu, 68 mg 1,8-diazobicyklo[5.4.0]-undec-7-enu, po czym wkrapla się 0,18g izocyjanianu metylu w 1,0 ml CH2G2. Postęp reakcji śledzi się metodą TLC i po upływie 0,5 godziny roztwór zatęża się i utworzony osad zbiera i dwukrotnie rekrystalizuje z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,55g metylokarbaminianu 4-metylo-3-[(2-fenylocyklopropylo)imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]-indol-7-ilu.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H21N3O2 : C Ί397Ί%₀, H 6,21% , N 11,25%

Znaleziono : C 73,57%, H 6,25%, N 11,13%.

Przykład IV. Metylokarbaminian 4-metylo-3-(2-propynylo)-imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ilu.

Do zawiesiny 5,5g 7-hydroksy-4-metylo-1,4dihydrocyklopenta[b]indol-3(2H)-onu w 100 ml acetonitrylu dodaje się, przy mieszaniu , 3,0g 2-propynyloaminy i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, przy wkraplaniu 15,6g izopropanolanu tytanu (IV). Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin, po czym szybko zadaje wodą z lodem. Następnie mieszaninę sączy się, utworzone ciało stałe przemywa CH2G2, warstwy rozdziela i część ograniczoną osusza (Na2SO4). Po zatężeniu produkt surowy tak

167 465 otrzymany poddaje się oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii, z użyciem do elucji układu heksan/aceton 2:1, w wyniku czego otrzymuje się 4-metylo-3-/2-propy ny lo/imi no-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ol.

Do roztworu 3,4g 4-metylo-3-/2-propynylo/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol7-olu w 15 ml CH2G2 dodaje się, przy mieszaniu, 326 mg 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-enu, po czym wkrapla się 0,8g izocyjanianu metylu w 5,0 ml CH2G2. Postęp reakcji śledzi się z wykorzystaniem TLC (chromatografii cienkowarstwowej) i po upływie godziny otrzymany roztwór zatęża się. Otrzymany produkt surowy poddaje się oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii z użyciem do elucji układu heksan/aceton 2:1. Produkt, który wytrącił się z czystych frakcji zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 1,2g metylokarbaminianu 4-metylo3-/2-propynylo/imino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ilu, a po zatężeniu frakcji otrzymuje się dodatkowo jeszcze 0,9g tytułowego związki.

Analiza elementarna:

Obliczono dla C17H17N3O2 : C 6944% , H 5,80% , N 14,25%

Znaleziono : C 68,94%, H 5,81%, N 13,94%.

Przykład V. Hemihydrat 4-metylo-3-fenyloetyloimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-olu.

Do roztworu 5,0g 7-hydroksy-4-metylo-1,4-dihydrocyklopenta[b]indol-3-onu w 100 ml acetonitrylu dodaje się, przy mieszaniu, 6,0g fenetyloaminy i 14,1g izopropanolanu tytanu. Otrzymaną tak mieszaninę miesza w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę wlewa sie do 200 ml wody z lodem, a następnie dodaje się 500 ml CH2Cl2. Otrzymaną mieszaninę sączy się i warstwą organiczną wydziela się z przesączu, osusza siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji z mieszaniny CH2Cl2 i heksanu otrzymuje się 3,0g hemihydratu 4-metylo-3-fenyloetyloimino-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-olu.

Analiza:

Obliczono dla C20H20N2O · 1/2 H2O: C 76,65%, H 6,75%, N 8,94%

Znaleziono: C 76,53%, H 6,38%, N 8,89%.

Przykład VI. 3-cyklopropyloimino-4-metylo-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-ol.

W 300 ml toluenu rozpuszcza się 15,0g 7-chloroacetyloksy-1,4-dihydro-4-metylocyklopenta[b]indol-3(2H)-onu i 9,6g cyklopropyloaminy, po czym otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -10°C. Do roztworu tego powoli dodaje się 6,3g tetrachlorku tytanu rozpuszczonego w 50 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnego dnia do tej mieszaniny reakcyjnej dodaje się jeszcze 1,5 równoważnika (4,6g) aminy, po czym mieszaninę miesza w ciągu jednej godziny, a następnie sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego, przy użyciu do elucji układu heksanu/octan etylu 3:1, w wyniku czego otrzymuje się, po usunięciu rozpuszczalników, pozostałość w postaci oleju o barwie żółtej. Z pozostałości tej wyodrębnia się, metodą rzutowej chromatografii i po rekrystalizacji z octanu etylu, 3,3g 3-cyklopropyloimino-4-metylo-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7-olu w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej.

Analiza:

Obliczono dla C15H16N2O: C 74,97%, H 6,71%, N 11,66%

Znaleziono: C 74,57%, H 6,54%, N 11,37%.

167 465

WZÓR 1

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[bj-indolu o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 2,3,4, lub 5, X oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę trifluorometylową lub grupę nitrową, R1 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, grupę aryloniskoalkilową, grupę niskoalkilokarbonylową lub grupę niskoalkoksykarbonylową, R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę metoksylową, R3 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę arylocykloalkilową, grupę aryloniskoalkilową lub grupę arylową albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i X oraz n mają wyżej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane wyżej dla R2 poddaje się reakcji z aminą o wzorze NH2R3, w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym n oznacza 3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R2 oznacza atom wodoru a R3 oznacza niższą grupę alkinylową, grupę cykloalkilową, grupę arylocykloalkilową lub grupę aryloniskoalkilową, stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 2.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania metylokarbaminianu4-metylo-3-[/2-fenylocyklopropylo/imino]-1,2,3,4-tetrahydrocyklopenta[b]indol-7ilu reakcji poddaje się 1,4-dihydro-7-hydroksy-4-metylocyklopenta[b]indol-3/2H/-on.