PL164662B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164662B1 PL164662B1 PL90291648A PL29164890A PL164662B1 PL 164662 B1 PL164662 B1 PL 164662B1 PL 90291648 A PL90291648 A PL 90291648A PL 29164890 A PL29164890 A PL 29164890A PL 164662 B1 PL164662 B1 PL 164662B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- decane
- alkyl
- oxa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa- 2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe C1-1 2alkilowa, C3 -6cy- kloalkilowa, karbocykliczna C6- 10arylowa lub karbocy- kliczna C6-10arylo-C1 -4alkilowa, przy czym dwie ostat- nio wymienione grupy sa ewentualnie podstawione w ich czesci aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi atom am i chlorowca lub jedna lub kilkoma grupami C1-4alkilowymi lub C 1-4alkoksylowymi; jeden z R i R oznacza grupe hydroksylowa, podczas gdy drugi oznacza grupe metylowa; R3 i R4 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, jeden lub kilka atomów chlo- rowca, grup C1-4alkilowych, C 1-4alkoksylowych, trójch- lorowcometylowych lub grupe hydroksylowa ewentual- nie zestryfikowana kwasem C 1 - 4 alkanokarboksylowym, zas n jest równe 1 lub 2, ich izomerów, solwatów, hydra- tów, soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwia- zek o wzorze 2, w którym R3, R4 i n maja znaczenie podane powyzej, z ewentualnie podstawiona amina o wzorze R-NH 2 , w którym R, R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1, nastepnie ewentualnie przeksztalca sie grupy funkcyjne w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3, R4 i n maja znaczenie podane dla wzoru 1, w inne grupy funkcyjne znanym sposobem i/lub poddaje sie reakcji tak otrzym any zwiazek o wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3, R4 i n maja znaczenie podane powyzej, z kwasem w celu otrzym ania soli addycyjnej z kwasem i/lub traktuje sie zwiazek o wzorze 1, . . . WZÓR 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksa-2-keto3,8/diazaspiro[4,5]dekanu, terapeutycznie czynnych, o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, C3-6cykloalkilową, karbocykliczną grupę Ce-1oarylową lub karbocykliczną grupę Ce-1oarylo C1-4alkilową, przy czym dwie ostatnio wymienione grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi atomami chlorowców lub jedną, lub kilkoma grupami C1- 4alkilowymi, lub C1-4alkoksylowymi, jeden z R1i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy inny oznacza grupę metylową, R3 i R4, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, jeden lub kilka atomów chlorowca, grupę C1-4alkilową, C--4aIkoksylową, trójchlorowcometylową lub grupę hydroksylową ewentualnie zestryfikowaną kwasem C^alkanokarboksylowym, zaś n jest równe 1 lub 2, ich izomerów, solwatów, hydratów, soli addycyjnych z kwasem i czwartorzędowych soli amonowych.
Otrzymywane sposobem według wynalazku związki służą do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Metoda leczenia polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jego czwartorzędowej soli amonowej do organizmu pacjenta w celu wywarcia wpływu na stany niedotlenienia krwi, niedotlenienia tkankowego i niedokrwistości.
Związki o wzorze 1, mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych takich jak izomery geometryczne jak również racematy, rozdzielone izomery optyczne lub ich mieszaniny, przy czym wszystkie one mogą występować w postaci różnych solwatów i hydratów. Wszystkie te związki i mieszaniny wchodzą w zakres wynalazku.
W literaturze opisano liczne terapeutycznie przydatne pochodne 2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu. Związki takie przedstawiono np. w następujących publikacjach: C. A. 78, 719 668t,
164 662
C. A. 71, 91 359d (1969); C. A. 78, 23876q (1973); C. A. 81, 33 153c i 1O536b (1974), C. A. 95, 161765e (1981) jak również w zgłoszeniach patentowych DEnrnr2013729, 2013668 i 2 163000 oraz w opisach patentowych BE nr nr 775 984, 774170, 786631 i 825444, w brytyjskim opisie patentowym 1 100 281; w opublikowanym opisie patentowym NL nr 7 214 689 jak również w amerykańskich opisach patentowych nr nr 3 555 033, 3594386, 4244961 i 4255432.
Istotna różnica między związkami o wzorze 1 według wynalazku a podobnymi związkami znanymi dotychczas wynika z charakteru podstawnika przyłączonego w pozycji 4 i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanowego.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich soli addycyjnych z kwasem oraz czwartorzędowych soli amoniowych polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R3, R4 i n mają znaczenie podane powyżej, z podstawioną aminą o wzorze R-NH2, w którym R, R1i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, po czym ewentualnie przekształca się grupę funkcyjną tak otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R, R\ r2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, w inną grupę funkcyjną znanym sposobem, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R\ R2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, reakcji z kwasem do otrzymania soli addycyjnej z kwasem i/lub zadaje się związek o wzorze 1, w którym R, R\ r2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, otrzymany w postaci soli, z zasadą w celu uwolnienia jego wolnej postaci zasadowej i/lub przekształca się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R\ R2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, w jego czwartorzędową sól amoniową.
Zgodnie z procesem według wynalazku, związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z ewentualnie podstawioną aminą o wzorze R-NH 2. Reakcję tę można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. alkohole alifatyczne, alicykliczne lub aryloalifatyczne, takie jak etanol, butanol, cykloheksanol, alkohol benzynowy; węglowodory alifatyczne lub aromatyczne takie jak heksan, heptan, ksylen, chlorobenzen lub nitrobenzen; etery np. dioksan lub eter dwu-n-butylowy oraz trzeciorzędowe zasady organiczne np. pikolina, trójetyloamina lub pirydyna; chociaż jako rozpuszczalnik dla reakcji może służyć również amina o wzorze R-NH2. Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego np. argonu lub azotu.
Ewentualnie, otrzymane związki o wzorze 1 można przekształcić znanym sposobem w inne związki wchodzące w zakres wzoru 1.
Związki o wzorze 1 mogą być ewentualnie przekształcone w sole addycyjne z kwasami lub czwartorzędowe sole amoniowe za pomocą znanych sposobów. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne takie jak chlorowcowodory np. chlorowodór i bromowodór, kwas siarkowy, kwasy fosforowe jak również kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparaginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy, lub N-acetyloglutaminowy jak również kwasy alkanosulfonowe takie jak kwas metanosulfonowy lub kwasy arenosulfonowe np. kwas p-toluenosulfonowy i podobne.
Tworzenie soli można przeprowadzić np. w taki sposób, że odpowiadający kwas dodaje się do roztworu związku o wzorze 1 sporządzonego w rozpuszczalniku obojętnym np. etanolu, po czym utworzoną sól wytrąca się przez dodanie rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą, np. eteru etylowego.
W celu wytworzenia czwartorzędowych soli amoniowych można stosować halogenek niższego alkilu, alkenylu lub benzylu lub siarczan alkilu. Czwartorzędowanie zwykle przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej, aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymane sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe można wyodrębnić np. przez odsączenie a następnie w razie potrzeby oczyszczać przez rekrystalizację.
164 662
Na odwrót, odpowiadające wolne zasady można uwolnić z ich soli przez traktowanie alkaliami.
Substancje wyjściowe stosowane w sposobie według wynalazku są częściowo znane lub mogą być sporządzone znanymi sposobami.
Związki o wzorze 2 można sporządzić przez cyklizację 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydynowej pochodnej o wzorze 3 w środowisku kwaśnym, a następnie reakcję imino związku tak otrzymanego z wodą.
Nowe związki o wzorze 1 według wynalazku i ich sole posiadają cenne własności farmakologiczne: wykazują one np. selektywne dopaminergiczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i wykazują efekt przeciw niedotlenieniu krwi, przeciw niedotlenieniu tkankowemu, przeciw niedokrwieniu i przeciw zanikowi pamięci, inhibitują ośrodkowe receptory dopaminy (nazywane dalej DA) w rdzeniowych i podrdzeniowych regionach mózgu. Są one zdolne do ochrony przeciw początkowym uszkodzeniom powodowanym przez niedotlenienie krwi mózgowej/niedokrwistość pochodzenia różnego np. obrzęk mózgowy, uszkodzenia pamięci wywołane niedotlenieniem krwi i przedłużone przeżycie ssaków w warunkach ostrego niedotlenienia. Związki o wzorze 1 mogą być szeroko stosowane w terapii w celu zapobiegania i leczenia różnych chorób takich jak psychoza, pobudzenia różnego pochodzenia, niepokój psychomotoryczny, nadruchliwość, demencja starcza i wielozawałowa, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji świadomości, szkody wywołane niedokrwieniem i podobne.
Działanie farmakologiczne nowych związków o wzorze 1 według wynalazku badano za pomocą metod opisanych poniżej.
1. Inhibitowanie wywołanej apomorfiną lokomotorycznej nadruchliwości i stereotypii.
Apomorfina wzbudza charakterystyczny syndrom u szczurów i różnych gatunków zwierząt, który manifestuje się nadczynnością i stereotypowym zachowaniem zwierząt (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627 (1957); J. Neurol. Transm. 40, 97 (1977); J. Psychiat. Res. 11,1 (1974); J. Pharm. Pharmacol. 25, 1(0)3 (1973) oraz Nature 263, 338 (1976).
Badanie prowadzono na samcach szczurów Hannover-Wistar o wadze 160 - 180g. Badane związki zawieszono w 2%o roztworze Tween 80 i rozcieńczono wodą destylowaną do pożądanego stężenia. Odpowiadającą dawkę podawano szczurom w objętości 5 ml/kg. Grupę kontrolną traktowano powyższym roztworem nie zawierającym badanej substancji.
Jedną godzinę po podaniu doustnie dawki 2,5 mg/kg badanego związku, podskórnie podano szczurom 1 mg/kg chlorowodorku apomorfiny.
W 15 minut po podaniu apomorfiny zwierzęta umieszczono w 5-kanałowym urządzeniu do obserwacji zachowania kontrolowanego za pomocą mikroprocesora i koordynowanego, i stereotypowy ruch zwierząt mierzono po 15 minutach. Jako lek porównawczy stosowano chlozapine (nazwa chemiczna 8-chIoro-11/4-metylo-1-poiperazynylo/-5H-dibenzo[b, e] [1, 4]diazepin<a/ w dawce 2,5 mg/kg. Wyniki podano w % w stosunku do próby kontrolnej dla obu typów ruchu.
Dalej, działanie kataleptogeniczne (wzbudzające katalepsję) związków badano za pomocą metody G. Stille'a i H. Launera (Arzneim.-Forsch. 21 252 (1971). Badania te prowadzono na szczurach Wistar, samcach o wadze 90 - 110 g, którym doustnie podawano różne dawki badanych substancji. Liczbę zwierząt kataleptycznych rejestrowano co godzinę przez 6 godzin po podaniu. Zwierzęta uważane były za kataleptyczne, gdy nie były w stanie w ciągu 30 sekund skorygować swojej dziwacznej pozycji ciała spowodowanej podniesieniem górnych kończyn za poziomy pręt umieszczony na wysokości 8 cm. Wartość ED50 obliczono z % zwierząt kataleptycznych. Wyniki zestawiono w tabeli 1.
W tabeli zastosowano następujące skróty: LMA - czynność lokomotoryczna; n - liczba zwierząt; p. o. - podanie doustne; S. E. - błąd standardowy przeciętnej wartości.
A. 8-[4,,4-bis((^fluoΓofenylo)-3-butynylo]-3,,4d\wιmettlo-4-hydroksy-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan w postaci chlorowodorku.
B. 3-benzylo-8-[4,4-bis(4-ffuorofenylo)-3-buttnylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekan w postaci chlorowodorku.
164 662
Tabela 1
Inhibicja wywołana apcmorflną. Działanie.
Związek LMA stereotypia kataleptyczne n % wobec próby kontrolnej EDs0ing/kg p. o.
| A | -40 | 0 | 300 | 5 |
| B | -25 | + 15 | 300 | 5 |
| Cldeaaίye | -25 | + 11 | 31,9 | 5 |
Próba kontrolna: LMA: 100% (438,9 ± 54,7 sek ± S. E.); Stereotypia: 100% (105,0 ± 13,7 sek ± S. E.).
Z tabeli 1 oczywiste jest, że 2,5 mg/kg dawka doustna związków o wzorze 1 według wynalazku obniża nadczynność lokomoryczną wywołaną apomorfiną z taką samą lub znacznie wyższą skutecznością niż lek porównawczy, podczas gdy podobnie jak clozapine, nie inhibitują stereotypii. Ich efekt kataleptogeniczny był co najmniej 10 krotnie tak sprzyjający jak leku porównawczego. Tak więc, należy oczekiwać, że uboczne efekty ekstrapiramidalne nowych związków o wzorze 1 według wynalazku powinny być rzadsze lub nieobecne.
2. Inhibiiowanie uszkodzeń pamięęi \w'vV°lanych niedotlenieniem krwi (eefkt nc^c^ti^<^j^<^t^2^)Badania te prowadzono na samcach szczurów spontanicznie (genetycznie) nadcinnikyiowych, o wadze 210 - 230g. Aktywne unikające zachowanie rozwinięto w 6-kanałowym zautomavyzowanym pudle Shslllk'n przez traning składający się z 30 cy-Oli w ciągu 3 dni. W każdym pojedynczym cyklu stwierdzono bodziec światła przerywanego o częstotliwości 1 Hz na okres 15 sekund jako bodziec uwarunkowany i bodziec elertrccenc 0,8 mA na 10 sekund jako bodziec nieuwnrunkdwayy z odstępem czasowym pomiędzy sygnałami 15 sekund.
Czwartego dnia, na godzinę przed eksperymentem zwierzętom podano 10 mg/kg dawkę doustną z badanych związków. W próbach tych stosowano Owik grupy kontrolne, z których jednej podano placebo podczas gdy drugiej podano placebo i wystawiono na działanie warunków nikOdtlenikyia krwi. Jako leki porównawcze stosowano pi^amam (nazwa chemiczna amid kwasu
2-keto-1-pirdlidcyddhldwego) oraz dihydrokrgdlokscyę. Zachowanie się zwierząt badano w warunkach niedotlenienia krwi w taki sposób, że przez pudła przedmuchiwano z szybkością 200 ml/min/pudło mieszaninę gazową zawierającą 6% objętościowych tlenu i 94% objętościowych azotu. Liczbę uwarunkowanych reakcji unikania (w skrócie: CAR) zliczano. Działanie ochronne związków przeciw uszkodzeniom pamięci na skutek niedotlenienia krwi obliczono za pomocą następującego wzoru:
Działanie ochronne % = (tra^towan’e CAR3) - (placebo + niedotlenienie CARx) χ ^θθ (placebo CAR x) - (placebo + niedotlenienie CAR X) w którym działanie ochronne oznacza działanie inhibit^ujące uszkodzenia pamięci wyrażone w %%, zaś CAR x oznacza przeciętną wartość liczby uwarunkowanych reakcji w danej grupie zwierząt.
Działanie ochronne związków przeciw uszkodzeniom pamięci na skutek niedotlenienia krwi wyrażone jako % w stosunku do grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 2.
3. Innibiiowanie πΐε^Ι^ΐε^ Ikwi nn s^^ue^ p0biżodyno bbrychkyno.
Badanie prowadzono na samcach szczurów o spontanicznie wysokim ciśnieniu, o wadze 200
-220 g. Grupy zwierząt po 3 sztuki umieszczono w eksykatorach o objętości 6 litrów, cinyinyin obniżono do 170 Hg mm (22,66 kPa) w ciągu 20 sekund i w sposób ciągły utrzymywano na tym samym poziomie. Na 1 godzinę przed badaniem, zwierzęta traktowano różnymi dawkami doustnymi badanych związków. Oznaczono wartości ED50 (tj. dawki przedłużające przeżycie badanych zwierząt o kres czasu wynoszący 50% w porównaniu z grupą kontrolną traktowaną placebo) i zestawiono w tabeli 3.
164 662
W tabelach 2 i 3 stosowano następujące skróty: C: chlorowodorek 3-tert-butylo-8-(4,4-bis/4fluorofonylo)-3-butenylo(-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro)-(4,5)-dekanu, PIR: piracetam; DHE: dihydroergotoksyna.
Tabela 2
Ochrona przeciw zanikowi pamięci
| Związek | Dawka mg/kg p. o. | % | n |
| C | 10 | 64 | 6 |
| PIR | 500 | 85 | 6 |
| DHE | 10 | 63 | 6 |
Tabela 3
Ochrona przeciw niedotlenieniu krwi przez obniżenie ciśnienia
| Związek | EDs0 mg/kg p. o. | n |
| C | 23,7 | 10 |
| PIR | 293,0 | 10 |
| DHE | 50,0' | 10 |
Przeżycie wynosiło jedynie 40% przy podwyższonej wysokiej dawce DHE.
4. Inhibitowanie obrzmienia mózgu.
Działanie inhibitujące obrzmienie mózgu związków badano za pomocą następującej metody (Ann. Pharm. Fr. 42,431 (1984)).
Grupę składającą się z 7 samców szczurów Hannover-Wistar o wadze 180 - 200 g codziennie traktowano 2,5 mg/kg chlorku trójetylocyny (nazywanym dalej TET przez 5 dni w celu wywołania obrzęku mózgu. (TET) Merck-Schuchardt, Darmstadt, RFN (rozpuszczono w wodzie destylowanej mieszając i zwierzętom doustnie podawano raz dziennie mieszany roztwór o godzinie 7 rano).
Związki porównawczy i badany homogenizowano w 0,5% wagowo roztworze karboksymetylocelulozy przy użyciu mieszadła Ultra Turrax i mieszanie kontynuowano również w trakcie podawania. Związki podawano doustnie pierwszy w 1 godzinę a następnie 6 godzin po podaniu TET w objętości 0,5 ml/100g wago ciała w obu przypadkach. Grupa kontrolna otrzymała rozpuszczalnik z TET (tj. wodę destylowaną) i nośnik związków (tj. 0,5% wagowo roztwór karboksymetylocelulozy) w tych samych przedziałach czasowych i objętościach co podano powyżej.
W piątym dniu traktowania, 2 godziny po ostatnim podaniu badanego związku, zwierzętom obcięto głowy i szybko wyjęto cały mózg, przemyto zimnym, 0,9% wagowo roztworem chlorku sodu i wilgoć usunięto z pomocą bibuły filtracyjnej. Wilgotną masę mózgu zważono z dokładnością do dziesiątych mg i umieszczono na folii aluminiowej uprzednio zważonej. Następnie mózg suszono w temperaturze 90°C przez 92 godziny, po czym oznaczono całą masę (gross) (tj. masę suchego mózgu wraz z masą folii aluminiowej). Zawartość wody w mózgu i jej zmianę, odpowiednio obliczono z różnicy wagi mokrego i suchego mózgu. Różnicę wyrażono jako % ochrony jak następuje:
% ochrony = (TET-Ko)-(TET-V) χ ,θθ (TET-Ko)-(Veh-Ko) gdzie:
(TET - Ko) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierzęcia traktowanego TET i nośnikiem, (TET - V) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierząt traktowanych TET i badanym związkiem, (Veh - Ko) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierząt traktowanych wodą destylowaną i nośnikiem.
Odchylenia zmian w zawartości wody i suchej masie mózgu porównano za pomocą próby Studenta „t“. Wyniki zestawiono w tabeli 4.
164 662
W tabeli 4 stosowano następujące skróty:
TET: chlorek trójetylocyny dw: woda destylowana
Veh: nośnik (0,5% wagowych karboksymetylocelulozy w roztworze)
D:maleinian 8-[4,4-bis((-4fluoroffnyloT3-butynyIo]--^hydroksy-3-[2-(3,4-<lwumetoksyfenylo)etylo]-4-metylo-2-keto-1 -oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu,
E: chlorowodorek 8-[4,4-bis(^4Πuorofenylo)-3-butenylo]--^hydroksy--^metylo-2-keto-l-oks4f
3,8-diazaspiro-[4,5]dekanu.
Tabela 4
| Traktowanie | Dawka, pmol/kg | % ochrony |
| dw + Veh | - | - |
| TET + Veh | - | - |
| TET + związek C | 25 | 97,9 |
| TET + związek C | 50 | 102,0 |
| TET + związek C | 100 | 88,1 |
| TET + związek D | 100 | 102,2 |
| TET + związek E | 100 | 114,3 |
| TET + PIR | 100 | 16,7 |
| TET + DHE | 30’ | 25,6 |
DHE podawano w dawce 30 mg/kg w powyższej próbie.
Na podstawie powyższych badań można stwierdzić, że związki według wynalazku są zdolne do ochrony z dobrym skutkiem przed zanikiem pamięci i uszkodzeniami pamięci w wyniku niedotlenienia oraz przedłużają w niskich dawkach czas przeżycia zwierząt cierpiących na ostre niedotlenienie krwi.
W ośrodkowym układzie nerwowym ostre obrzęki i wzrost zawartości wody w mózgu jak również znaczne szkody w aktywności metabolizującej mózgu a oddychanie komórek, utleniająca fosforyzacja, utlenianie glutaminianu, bursztynianu i glukozy oraz podobnych są inhibitowane przez chlorek trójetylocyny. Te poważne zmiany obserwuje się również w niedotlenianiu krwi i niedokrwieniu; przejawia się to głównie w postaci obrzęku mózgowego i jego następstw takich jak zaburzenia funkcji świadomości, demencja i podobne. Związki według wynalazku zapewniają całkowitą ochronę od obrzęku mózgowego, podczas gdy leki porównawcze nie wykazują skutku zapobiegawczego.
Związki według wynalazku mogą być przekształcone do kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te mogą być podawane doustnie, doodbytniczo i/lub pozajelitowo. Do podawania doustnego kompozycję można sporządzać w postaci takiej jak tabletki, drażetki lub kapsułki. Przy sporządzaniu kompozycji doustnych można stosować jako nośnik np. laktozę lub skrobię. Odpowiednimi środkami zlepiającymi lub granulującymi są żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub skrobia. Jako środki dezintegrujące dodaje się głównie skrobię ziemniaczaną lub mikrokrystaliczną celulozę, chociaż przydatne są również ultraamylopektyna lub formaldehydo-kazeina. Odpowiednimi środkami antyadhezywnymi i poślizgowymi są talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapnia lub magnezu i podobne. Doustne kompozycje ciekłe powinny być sporządzane w postaci np. zawiesin, syropów lub eliksirów, które mogą zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole jak również środki barwiące i aromatyzujące.
Tabletki można sporządzić np. przez sprasowanie następujących wilgotnych granulatów. Mieszaninę składnika aktywnego z nośnikami i ewentualnie z częścią dodatku dezintegrującego granuluje się z wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym roztworem środka zlepiającego w odpowiednimi urządzeniu, po czym granulat suszy się. Następnie po zmieszaniu innych dodatków dezintegrujących, poślizgowych i antyadhezywnych z wysuszonym granulatem mieszaninę sprasowuje się na tabletki. Tabletki można ewentualnie zaopatrzyć w nacięcia w postaci rowków w celu ułatwienia podawania. Tabletki można również sporządzić bezpośrednio z mieszaniny zawierającej składnik aktywny i odpowiednie dodatki. Tabletki można ewentualnie przekształcić w drażetki poprzez zastosowanie powszechnie stosowanych dodatków farmaceutycznych np. środków ochraniających, aromatyzujących lub barwiących takich jak cukier, pochodne celulozy (metylo- lub etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i podobne), poliwinylopirolidon, fosforan wapnia,
164 662 węglan wapnia, barwniki spożywcze, lakiery barwiące, środki aromatyzujące, tlenek żelaza, pigmenty i podobne. Kapsułkowane kompozycje sporządza się przez napełnienie kapsułek mieszaniną składnika aktywnego z substancjami pomocniczymi.
Do podawania doodbytniczego, kompozycję według wynalazku sporządza się w postaci czopków zawierających masę nośnika, tak zwany „adeps pro suppositorio“ jako dodatek do składnika aktywnego. Jako nośniki można stosować tłuszcze roślinne takie jak utwardzone oleje roślinne lub trójglicerydy kwasów tłuszczowych C12-18 (korzystne nośniki występują pod nazwą handlową Witepsol). Składnik aktywny równomiernie rozprowadza się w stopionej masie nośnika, po czym czopki sporządza się przez odlewanie.
Do stosowania pozajelitowego, kompozycję według wynalazku sporządza się w postaci roztworów do iniekcji. W celu sporządzenia roztworów do iniekcji, składniki aktywne rozpuszcza się w destylowanej wodzie i/lub różnych rozpuszczalnikach organicznych np. eterach glikolowych, ewentualnie w obecności środków solubilizujących takich jak monoolaurynian lub monooleinian lub monostearynian polioksyetylenowo-sorbitowy (Tween 20, Tween 60 lub Tween80), odpowiednio. Roztwory do iniekcji mogą dalej zawierać różne środki pomocnicze np. środki konserwujące takie jak czterooctan etylenodwuaminy jak również substancje modyfikujące pH i buforujące lub ewentualnie środek lokalnie znieczulający taki jak lidokaina. przed napełnieniem ampułek, roztwór do iniekcji zawierający kompozycję według wynalazku przesącza się i po napełnieniu ampułek poddaje się sterylizacji.
Sposób leczenia zaburzeń funkcji świadomości u ssaków (w tym ludzi) polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości składnika aktywnego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzędowej soli amonowej pacjentowi. Zależnie od typu lub ostrości choroby oraz od stanu pacjenta, dawki dzienne mogą wynosić od 0,1 do 40 mg/kg i mogą być podawane raz dziennie lub w kilku poddawkach drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową. Bardziej szczegółowo wynalazek zilustrowany jest za pomocą następujących nieograniczających przykładów.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku 8-[4,4-bis(4-nuorofenylo)-3-butenylo]-3-decylo4-hydroksy-4-metylo-2-keto-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Mieszając 5,5 ml decyloaminy dodano porcjami do roztworu 10,3 g 8-[4,4-bis-4-4-fluorofenylo)-butenylo]-4-metyleno-2-keto-1-dioksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 20 ml benzenu. Reakcja jest łagodnie egzotermiczna i temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 44 -45°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18-20 godzin. Krystaliczny osad odsączono, przemyto heksanem i osuszono. Zasadę przekształcono do jej chlorowodorku przez dodanie eterowego roztworu chlorowcowodoru do otrzymania tytułowego chlorowodorku z wydajnością 78,6% o temperaturze topnienia 140 - 141°C.
Analiza zasady dla C34H 46F 2N2O3: obliczono: C71,80 , H 8,15, F 6,68, N4,93%.
oznaczono: C 71,88, H 8,33, F6,61, N5,11%.
Analogicznie można sporządzić następujące związki stosując odpowiednie materiały wyjściowe.
8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-4metylo-2-keto-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, 1.1. 143 - 144°C, jego wodoromaleinian rozkłada się w temperaturze 129 - 132°C.
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butynylo]--Wiycboksy-4-metylo-2-keto-3-propylo1- oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 247 - 250°C, (z rozkładem).
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo2- keto-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 256 - 258°C (z rozkładem).
Chlorowodorek 8-[3,^^bis^^^^l^i^^ofenylo)-2^j^:^openylio]-3^^^tylo-4-hydroksy-4-metylo-2keto-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 228 - 230°C (z rozkładem).
Chlorowodorek 3-benzyio-8-[4,4-bis(4-ffuorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2keto-l-oksa-^-diazaspiro^^dekanu, 1.1. 179 - 181°C (z rozkładem).
164 662
Chlorowodorek 8-['^,‘4t^is((4f^uc^rc^)-2^-h^i^tt^i^;^lo]--4^ł^;^cd^(^l^!^S^'-4i^(^tt^l<^-^-^-^l^t^t(^-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 155 - 157°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek 8-[4,4-bis((4fIuorofenyIoy-3-butenyIo]--4hydroksy-f4-metylo-3-(1-naflylo--2ke1o-l-oksa--,8-diazaspiro[4,5-dekanu, 1.1. 2-0 - 2--°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek -,4-dwumetylo-8-(3,3-dwufenylo-2-propenylo)-4-hydroksy-2-keto-1-oksa-,8-diazaspiro[4,5-dekanu, 1.1. 211 - 21-°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek 8-[4,4-bisS4-IfuoΓofenylo)-3-butenylo]-3-t-butylo-4-hydroksy-4-me1ylrI2keto-1-oksa--,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 220 - 224°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(4-fhlororfnnlor-2-propenylor-3,,,4dwumetylo--4hydΓoksy-2-keto-1oksa--,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 2-8 - 240°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek 8-[4,,4bis(Φ·-Iuorofenylo)-3-butenylo--4-hydΓoksy-4-metylo-2-kelOI--fenylol-oksa--,8-diazaspiro[4,5-dekanu, 1.1. 179 - 181°C (z rozkładem-.
8I[4,4-bis(4-fIuorofenylo)-3-bιctenylo]--,4-dwume1yIr-4-hydroksy-2-keto-1-oksa--,8-diazaspiro[4,5-dekan, 1.1. 144 - 144°C, chlorowodorek rozkłada się w 1empera1urze 144 - 145°C.
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(3,5-dichlorofenylo--2-propenylo]--,4-dwume1ylo-4-hydiOksy-2ke1o-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5-dekanu, 1.1. 241 - 244°C (z rozkładem- oraz
Chlorowodorek 8-[4,<4-bis(‘4fIuorofenylo)-3-butenylr]-3-butylo-ł4-hydroksy-4fme1ylo-2Ikelo1-oksa--,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 11. 229 - 2-1°C (z rozkładem-.
Chlorowodorek 8-(3,3-d\wCfnylo-2-pΓopenylo^4-hydroksy-3-izopΓopylo-4-metylo-2-keto-lI rksaI-,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 219 - 221°C,
Chlorowodorek 8-[3,--bis('4fluorofenylo)-2-propenylr]-4-hydroksy---izopropylo-4-metylo2Iketo-lIrksa--,8Idiazaspiro[4,5]dekanu, 1.1. 2— - 260°C.
Przykład II. 8-[4,4-bisS(4fIuorofenylo)-3-butenyIr]-4-metyleno-2-oksa-1,--dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan.
Do roz1woru -2,0 g 1-[4,4-bis(4-Ifuorofenylo----bctenylo--4-bclylokarbamoiloksy4f-etynylopiperydyny w 160 ml bezwodnego dioksanu wprowadza się w 1empera1urze 15 - 20°C, w ciągu 2,5 do - godzin gazowy chlorowodór, a nas1ępnie mieszaninę reakcyjną pozos1awia się na noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem w 1empera1urze 40 do 50°C do pozostałości dodaje się wodę i krystaliczny produk1 odsącza się. Ten osad chlorowodorku zawiesza się w wodzie i przez dodanie wodorowęglanu sodowego wydziela się wolną zasadę, k1órą nas1ępnie eksTrahuje się benzenem. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, roz1wór benzenowy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni wodnej o łempera1urze 40°C. Pozostałość po odparowaniu rekrystalizuje się z mieszaniny ełeru diizopropylowego i heksanu z równoczesnym oczyszczaniem węglem atoywnym i uzyskuje się związek 1y1ułowy z wydajnością 84,4%, 1empera1ura 1opnienia 70,5 - 72°C.
Analiza dla C24H23F2NO3:
obliczono: C 70,06; H 5,6-; F9,24; N -,40%;
otrzymano: C 70,23; H 5,80; F 9,33; N 3,38%.
O-CO-NHR
ECH
WZÓR 3
WZÓR 1
R3 „XX
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, C3-6cykloalkilową, karbocykliczną Ce-1oarylową lub karbocykliczną Ce-1oarylo-Cv-4alkilową, przy czym dwie ostatnio wymienione grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi atomami chlorowca lub jedną lub kilkoma grupami C--4alkllowymi lub Ci-4alkoksylowymi; jeden z Rii R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową; R3 i R4 takie same lub różne oznaczają atom wodoru, jeden lub kilka atomów chlorowca, grup Ci-4alkilowych, C^alkoksylowych, trójchlorowcometylowych lub grupę hydroksylową ewentualnie zestryfikowaną kwasem Ci-4alkanokarboksylowym, zaś n jest równe 1 lub 2, ich izomerów, solwatów, hydratów, soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym R3, R4 i n mają znaczenie podane powyżej, z ewentualnie podstawioną aminą o wzorze R-NH2, w którym R, R1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, następnie ewentualnie przekształca się grupy funkcyjne w tak otrzymanym związku o wzorze 1, w którym R, R1, R2, r3, r4 i n mają znaczenie podane dla wzoru 1, w inne grupy funkcyjne znanym sposobem i/lub poddaje się reakcji tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R1, R2, r3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, z kwasem w celu otrzymania soli addycyjnej z kwasem i/lub traktuje się związek o wzorze 1, w którym R, R\ r2, r3, r4 i n o znaczeniach podanych powyżej, otrzymany w postaci soli, zasadą w celu uwolnienia postaci wolnej zasady i/lub przekształca się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R1, r2, r3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, w jego czwartorzędową sól amonową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894094A HU204276B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL291648A1 PL291648A1 (en) | 1992-06-01 |
| PL164662B1 true PL164662B1 (pl) | 1994-09-30 |
Family
ID=10966866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90291648A PL164662B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PL |
| PL90286443A PL163899B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90286443A PL163899B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5132309A (pl) |
| EP (2) | EP0412821B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0383985A (pl) |
| KR (2) | KR940000830B1 (pl) |
| CN (1) | CN1025031C (pl) |
| AT (2) | ATE113951T1 (pl) |
| AU (2) | AU621771B2 (pl) |
| CA (2) | CA2023015A1 (pl) |
| DD (2) | DD299428A5 (pl) |
| DE (2) | DE69014008T2 (pl) |
| DK (1) | DK0413516T3 (pl) |
| ES (2) | ES2063923T3 (pl) |
| FI (1) | FI93456C (pl) |
| HK (1) | HK118295A (pl) |
| HU (2) | HU204276B (pl) |
| IE (1) | IE902885A1 (pl) |
| IL (2) | IL95324A (pl) |
| IN (1) | IN170979B (pl) |
| IS (1) | IS3612A7 (pl) |
| MY (1) | MY107240A (pl) |
| NO (1) | NO903511L (pl) |
| NZ (2) | NZ234843A (pl) |
| PL (2) | PL164662B1 (pl) |
| SG (1) | SG59864G (pl) |
| YU (2) | YU150489A (pl) |
| ZA (3) | ZA906300B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985437A (en) * | 1986-12-17 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
| GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5756743A (en) * | 1996-04-10 | 1998-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Spiro cyclopent b!indole-piperidines! |
| US6100256A (en) * | 1996-12-02 | 2000-08-08 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR20030087248A (ko) * | 2002-05-08 | 2003-11-14 | (주)씨엔아이 | 온라인을 통한 상거래 기초항목의 설정기능을 갖는 상거래관리장치 |
| CN102459278A (zh) * | 2009-06-16 | 2012-05-16 | 默沙东公司 | 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮 |
| GB201416352D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
| GB201416346D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL127065C (pl) * | 1964-04-22 | |||
| CH601304A5 (pl) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| BE790675A (fr) * | 1971-10-29 | 1973-04-27 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane |
| FR2615515B1 (fr) * | 1987-05-22 | 1989-06-30 | Adir | Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HU204530B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
-
1989
- 1989-07-27 YU YU150489A patent/YU150489A/sh unknown
- 1989-08-10 HU HU894094A patent/HU204276B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 HU HU903233A patent/HU206677B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-08 KR KR1019900012169A patent/KR940000830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 KR KR1019900012168A patent/KR940002826B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343354A patent/DD299428A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IN IN687/CAL/90A patent/IN170979B/en unknown
- 1990-08-09 IE IE288590A patent/IE902885A1/en unknown
- 1990-08-09 NZ NZ234843A patent/NZ234843A/en unknown
- 1990-08-09 CA CA002023015A patent/CA2023015A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-09 AU AU60803/90A patent/AU621771B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 DE DE69014008T patent/DE69014008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 ZA ZA906300A patent/ZA906300B/xx unknown
- 1990-08-09 JP JP2209363A patent/JPH0383985A/ja active Pending
- 1990-08-09 ZA ZA906304A patent/ZA906304B/xx unknown
- 1990-08-09 ES ES90308779T patent/ES2063923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 NO NO90903511A patent/NO903511L/no unknown
- 1990-08-09 IS IS3612A patent/IS3612A7/is unknown
- 1990-08-09 DD DD90343359A patent/DD299431A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 AU AU60804/90A patent/AU621238B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 CA CA002023018A patent/CA2023018C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 IL IL9532490A patent/IL95324A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 SG SG1995903969A patent/SG59864G/en unknown
- 1990-08-09 ES ES90308783T patent/ES2052179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 AT AT90308779T patent/ATE113951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 AT AT9090308783T patent/ATE104671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 EP EP90308779A patent/EP0412821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 DK DK90308783.1T patent/DK0413516T3/da active
- 1990-08-09 JP JP2209362A patent/JPH0381277A/ja active Pending
- 1990-08-09 NZ NZ234846A patent/NZ234846A/en unknown
- 1990-08-09 YU YU154090A patent/YU154090A/sh unknown
- 1990-08-09 DE DE69008275T patent/DE69008275T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 IL IL9532590A patent/IL95325A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 ZA ZA906299A patent/ZA906299B/xx unknown
- 1990-08-09 EP EP90308783A patent/EP0413516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 CN CN90106974A patent/CN1025031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 US US07/566,279 patent/US5132309A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90291648A patent/PL164662B1/pl unknown
- 1990-08-10 MY MYPI90001343A patent/MY107240A/en unknown
- 1990-08-10 PL PL90286443A patent/PL163899B1/pl unknown
- 1990-08-10 US US07/566,278 patent/US5132303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 FI FI903974A patent/FI93456C/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-20 HK HK118295A patent/HK118295A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164662B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PL | |
| DE69221059T2 (de) | Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen | |
| CA1277660C (en) | 5h-2,3-benzodiazepine derivatives, process for the preparation thereofand pharmaceutical compositions containing the same | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| AU7730298A (en) | 5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| EP0414422B1 (en) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4358456A (en) | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| US4837226A (en) | Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| CN100457737C (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| AU2746902A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4228168A (en) | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US5494909A (en) | Substituted oxazinoisoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| SK279469B6 (sk) | (endo)-n-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán--3-yl | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives |