[go: up one dir, main page]

HU206677B - Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206677B
HU206677B HU903233A HU323389A HU206677B HU 206677 B HU206677 B HU 206677B HU 903233 A HU903233 A HU 903233A HU 323389 A HU323389 A HU 323389A HU 206677 B HU206677 B HU 206677B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
hydrogen
compound
acid
Prior art date
Application number
HU903233A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59375A (en
HU903233D0 (en
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Sandor Goeroeg
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Eva Palosi
Dora Groo
Istvan Laszlovszky
Erzsebet Lapis
Ferenc Auth
Laszlo Gaal
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of HU903233D0 publication Critical patent/HU903233D0/hu
Publication of HUT59375A publication Critical patent/HUT59375A/hu
Publication of HU206677B publication Critical patent/HU206677B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

A találmány tárgyát az új, gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű 4,4-diszubsztituált-piperidin-származékok, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvatemer sói, valamint a hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az (I) általános képletben
R1 hidrogénatom vagy egy -CONHR általános képletű csoport, amelyben
R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkil- vagy egy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, egy naftil-, fenil- vagy egy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, mely két utóbbi adott esetben az aromás részben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,
R2 jelentése etinil- vagy acetil-csoport,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetil-, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkánsavval észterezett egy vagy két hidroxil-csoportot jelent, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer formában létezhetnek. Lehetnek geometriai és optikai izomerek, racemátok, szétválasztott optikai izomerek, valamint ezek keverékei. Mindezek különböző szolvát, illetve hidrát formában is előfordulhatnak és magától értetó'dően az (I) általános képlet mindezeket magában foglalja.
Az irodalomban 4,4-diszubsztituált piperidin-származékok előállítását például a következő publikációk ismertetik. A CA, 52, 451g és 20 206e (1958) alatti referátumban szedatív hatású 1-(1-4 szénatomos alkil)4-etinil-4-hidroxi-piperidi.nek és dialkil-amino-csoporttal szubsztituált propargilalkoholok, illetve ezek karbaminsav észtereinek és benzhidril-észtereinek előállítását ismertetik, A CA, 53 , 20 054c és 56 447c (1959) alatti referátum tárgyát az inszignifikáns analgetikus hatású 1-(1-4 szénatomos alkil)-, illetve aralkil-4-etinil-4-piperidinol előállítása és vizsgálata képezi. A CA, 59, 7473b (1963) alatti referátumban a gyógyászati hatás említése nélkül az 1,3 dimetil-4-etinil-4piperidinol és származékai sztereokémiájával foglalkoznak. A CA, 69, 86 169w és 100 226w (1968) az N-metil-4,4-diszubsztituált piperidinek bazicitásával foglalkozó szakcikkeket referál. A CA, 72, 43 382e és CA, 73, 87 739b (1970) alatti cikkekben az 1-(1-4 szénatomos alkil)-4-etinil-4-hidroxi-piperidinek szintézisét, illetve a benzil-piperidon acetilénnel, valamint fenil-acetilénnel való kondenzációját ismertetik biológiai hatás említése nélkül. A CA, 78, 23 876q (1973) és CA, 81, 33 153c (1974) alatti referátumokban ismertetett 1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-etinil-, illetve 4acetil-piperidinol gyenge hipotrenzív hatással rendelkezik. A CA, 95, 203 709x (1981), CA 100, 6627q és 209 608g (1984) alatti referátumokban, valamint a 4 405 631 és a 4521537 számú amerikai egyesült államokbeli és a 275 962 számú európai szabadalmi leírásokban az Ι-benzil-, 1-metil- és l-acetil-4-etinil-piperidinolok különböző heterociklusos vegyületek előállításánál használt közbenső termékek. Gyógyászati hatásukat nem említik. A CA, 103, 160 352q (1985) alatt referált szakcikk szerint l-metil-4-etinil-4-piperidinolt, illetve l-metil-4-acetil-4-piperídinolokat és ezek észtereit állították elő, és vizsgálták ezek idegrendszeri hatását. A vegyületek közül egy mutatott - már toxikus dózisokban - némi központi idegrendszeri (szedatív) hatást.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek az ismert származékoktól alapvetően a piperidin 1-es helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek természetében különböznek.
A találmány szerint az (I) általános képletű új piperidin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy
a) R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 4-piperidon-származékot - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - etinilezünk,
b) R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti hidrolitikusan hasítunk, vagy
c) egy (IV) általános képletű piperidin-származékot - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű difenil-alkén-származékkal - ahol n, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottal, és Y halogénatomot, egy 1-4 szénatomos alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
d) R* helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű karbonát-észtert - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése fenil-csoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített - egy R-NH2 általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítunk, és/vagy egy kapott, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperidin-származékot - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - előállítására hidratálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R1 helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott - előállítására egy megfelelően szubsztituált reakcióképes karbaminsavszármazékkal reagáltatunk, és/vagy
HU 206 677 Β egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvatemer sóvá alakítunk.
A találmány szerinti a) eljárás során egy (II) általános képletű 4-piperidon-származékot alkálifém-acetiliddel reagáltatunk. Az etinilezési reakciót lítium-, nátrium-, vagy kálium-acetiliddel végezzük. Az alkálifém-acetilid képzéséhez például alkáli-fémeket, -hidroxidokat, -amidokat vagy -alkoholátokat alkalmazhatunk. A reakciót oldószeres közegben végezzük. Oldószerként folyékony ammóniát, alifás és aliciklusos étereket, így dietilétert, dipropil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidro-furánt, dioxánt, alifás alkoholokat, például izobutilalkoholt, tercier-butilalkoholt, savamidokat, így Ν,Ν-dimetil-formamidot, N-metil-acetamidot, N-metil-pirrolidont, alifás, aliciklusos, aromás szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, xilolt, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot vagy a fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy nyomás alatt. Előnyösen az etinilezést úgy végezzük, hogy a (Π) általános képletű 4-piperidon-származékot légköri nyomáson, valamely alkálifém-tercier-alkoholát jelenlétében, szerves oldószeres közegben acetilénnel reagáltatjuk.
A b) eljárás szerint egy (III) általános képletű spirodekán-származékot hidrolitikusan hasítunk. A reakciót előnyösen bázikus körülmények között, vizet tartalmazó oldószeres közegben végezzük. Bázisként például alkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat, és/vagy tercier szerves bázisokat alkalmazhatunk. A reakcióelegy hőmérséklete tág határok, így 0 °C és a reakcióelegy forráspontja között változhat, előnyösen 20 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, inért gázatmoszférában, így argonban vagy nitrogénben dolgozunk.
A találmány szerinti c) eljárás során egy (IV) általános képletű piperidin-származékot egy (V) általános képletű difenil-alkén-származékkal reagáltatunk. Az utóbbiban Y például mezil-oxi-, vagy tozil-oxi-csoportot vagy halogénatomot, előnyösen klór-, vagy brómatomot jelent. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként különböző oldószereket, így például alifás alkanolokat, így etanolt, izopropanolt, butanolt, aromás szénhidrogéneket, így klór-benzolt, toluolt, étereket, így dibutil-étert, dioxánt, tercier alifás savamidokat, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutilketont alkalmazhatunk, de dolgozhatunk a fenti oldószerek elegyével is. Savmegkötőszerként szervetlen vagy tercier bázisokat, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, trietil-amint, dimetil-anilint, piridint használhatunk, de alkalmas erre a célra a (IV) általános képletű vegyület fölöslege is. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például alkálifém-jodiokat alkalmazhatunk. Előnyösen inért gáz atmoszférában, így nitrogénben vagy argonban dolgozunk.
A d) eljárás során egy (VI) általános képletű karbonát-észtert egy R-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószer nélkül, vagy valamely alkalmas oldószerben végezhetjük. Alkalmas oldószerek lehetnek például az alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogének, mint a hexán, a heptán, a ciklohexán, a benzol, a klór-benzol, a nitro-benzol, a xilol, az éterek, mint például a dietil-éter, a di-n-butil-éter, a tetrahidro-furán, a dioxán, az alkoholok, így az etanol, a butanol, a ciklohexanol, a benzilalkohol, tercier szerves bázisok, mint például a pikolin, a piridin, a trietilamin, de alkalmazhatjuk oldószerként az R-NH2 általános képletű amin fölöslegét is, vagy a fenti oldószerek elegyét. A reagáltatást -35 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen inért gáz atmoszférában, így argonban vagy nitrogénben dolgozunk.
Az a-d) eljárások során kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerek alkalmazásával az (I) általános képlet fogalmi körén belül valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk, így például az R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidratálva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R2 acetil-csoportot jelent.
Az eljárás során egy (I) általános képletű 4-etinil-4piperidinol-származékot valamely higany(II)-vegyület jelenlétében vízzel reagáltatunk, adott esetben savas közegben. Higany(II)-vegyületként például higany(H)oxidot, higany(II)-kloridot, higany(II)-szulfátot, higany(II)-acetátot, higany(II)-acetamidot, vagy higany(II)-p-toluol-szulfamidot alkalmazhatunk. Savként például kénsavat, vagy ecetsavat használunk. Oldószerként alifás alkoholok, így metanol, etanol, alifás ketonok, például aceton, alifás karbonsavészterek, így etil-acetát, aliciklusos éterek, például dioxán, tetrahidro-furán vagy a fenti oldószerek elegyei alkalmazhatók. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Adott esetben a higany eltávolítására hidrogén-szulfidot használunk.
Az R1 helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására kívánt esetben egy (I) általános képletű 4-piperidinol-származékot, egy megfelelően szubsztituált reakcióképes karbaminsav-származékkal reagáltatunk. Reakcióképes karbaminsav-származékként például egy (VII) általános képletű karbaminsav-halogenidet - ahol R jelentése hidrogén-atom kivételével a fenti, és X jelentése halogénatom - előnyösen karbaminsav-kloridot vagy egy RNCO általános képletű izocinátot- ahol R jelentése a (VII) általános képletnél megadott - alkalmazhatunk. A reakciót a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, alkalmas szervetlen és/vagy tercier szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre.
HU 206 677 Β
Oldószerként például alifás vagy aliciklusos étereket, így dietilétert, dipropil-étert, di-izopropil-étert, dioxánt, tetrahidro-furánt; alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogéneket, például diklór-metánt, hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, xilolt, savnitrileket, így acetonitrilt; savamidokat, például dimetil-formamidot, Nmetil-2-pirrolidont; szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, az alkalmazott tercier szerves bázis, például a piridin vagy trietil-amin fölöslegét vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk, de végezhetjük a reakciót oldószer nélkül is, például ömledékben.
A reakciót szervetlen, vagy tercier-szerves bázisok nagymértékben gyorsítják, ezért célszerűen ezek jelenlétében végezzük a reakciót. Bázisos katalizátorként például alkálifém-amidokat, -karbonátokat, -hidroxidokat és/vagy tercier szerves bázisokat, például piridint, trietil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, trietiléndiamint stb. alkamazhatunk.
A reakcióelegy hőmérséklete tág határok között változhat, általában 5 °C és a reakcióelegy forráspontja között, előnyösen 10 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. Előnyösen inért gáz atmoszférában, így nitrogénben vagy argonban dolgozunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammónium sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk; például hidrogén-halogenideket, mint a sósav, és a hidrogén-bromid, kénsavat, foszforsavat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat aszkorbinsavat, cítromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, mint például a metán-szulfonsav, aril-szulfonsavakat, mint például a p-toluol-szulfonsav stb.
A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület inért oldószerrel, például etanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvatemer ammónium-só képzéshez előnyösen valamely kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy benzilhalogenidet, vagy egy alkil-szulfátot alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen például acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött savaddíciós és kvatemer ammónium-sókat például szűréssel izolálhatjuk, és szükség esetén kristályosítással tisztíthatjuk.
Megfordítva, a sókból lúgos kezeléssel felszabadíthatjuk a megfelelő bázisokat.
A találmány szerinti eljárás során felhasznált kiindulási anyagok részben ismertek, részben önmagában ismert módszerekkel előállíthatók.
A (II) és (V) általános képletű vegyületek például az alábbi szakirodalom szerint állíthatók elő: Bér., 55,
3406. (1922); Ann. Chem., 555, 80. (1952); 683 950 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás; Yakugaku Zasshi, 82, 1088. (1952); J. Chem. Soc., 4066. (1959); Collection Czechslov. Chem. Commun., 38,3879. (1973).
A (III) általános képletű vegyületek előállítását az 1989. 08. 10. napon benyújtott 4094/89 üsz. magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
A (IV) általános képletű vegyületeket például a megfelelően szubsztituált piperidin-származékok Nvédőcsoportjának hasításával nyerjük a szakirodalomból általánosan ismert módszerek [például T. W. Greene: Protective groups in Orgenic Synthesis, 218228. (1981) Ed.: John Wiley, New York] szerint.
A (VI) általános képletű karbonát-észterek például a megfelelően szubsztituált 4-hidroxi-piperidin-származékokból, a megfelelő klórhangyasav-észterekkel való reakciójuk útján [például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, VIII. 106. (1952)] állíthatókelő.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek egyrészt értékes közbenső termékei bizonyos antipszichotikus és kognitív funkciókat javító hatású vegyületek előállításának (T/55 785 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés) másrészt maguk is előnyös biológiai aktivitással, így központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A vegyületek központi idegrendszerre gyakorolt hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk:
/. Tetrabenazin indukált katalepszia gátlás
A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím ivarú Hannover-Wistar patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagok különböző dózisait 10% Tween 80-at tartalmazó vizes szuszpenziőban, orálisan adagoltuk. A vizsgálandó anyagok orális dózisai után, az 5 állatból álló csoportokat tetrabenazin (2-oxo-3-izobutil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11 bH-benzo[a]kinolizin) intraperitoneálisan adott 30 mg/kg-os dózisával kezeltük. A kontroll csoport piacéból, vizsgálandó anyagot nem tartalmazó, fenti szuszpenziót kapott. Az állatok magatartását óránként, 3 órán át vizsgáltuk. Katalepsziásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek mellső lábaikat 7 cm magas oszlopra helyezve, bizarr testtartásukat 30 másodpercen belül nem korrigálták.
2. Pentetrazol-görcs gátló hatás
A vizsgálatokhoz 18-22 g tömegű CFLP/LATI, hím ivarú egereket használtunk. A vizsgálandó anyagok különböző dózisait 10% Tween 80-at tartalmazó vizes szuszpenzióban, orálisan adagoltuk az állatoknak. Egyórás előkezelés után a 10 állatból álló csoportokat 125 mg/kg dózisú pentetrazollal (6,7,8,9-tetrahidro5H-tetrazolo[l,5-a]azepin) kezeltük szubkután. A görcskeltő adása után az állatokat 30 percen át obszerváltuk. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a vizsgálandó anyagokkal való kezelés hatására a tónusos extensoros görcsroham elmaradt. A kontroll csoportot placébóval kezeltük. A vizsgálatokat 10 állatból álló csoportokon végeztük.
3. Fájdalomcsillapító hatás mérése egéren
A vizsgálandó anyagok különböző dózisaival való orális előkezelés után egy órával, az állatoknak fájdalomingerként 0,3 ml 0,6 tf%-os ecetsav-oldatot adagol4
HU 206 677 Β tünk intraperitoneálisan. A writhing-szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráltuk. A kezelés hatására fellépő csökkenést a kontrollcsoportnál fellépő writhing gyakoriságának átlagértékéhez viszonyítottuk. A százalékos eltérésekből számítottunk ED50 értéket. A vizsgálatok 10 állatból álló csoportokkal történtek.
Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Az ED50 értékeket 95%-os fiduciális limitekkel probit analízissel számítottuk.
A táblázatban alkalmazott rövidítések:
A = l-[3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propienil]-4-hidroxi4-etinil-piperidin-hidroklorid B = l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-hidroxi-4-e tinil-piperidin-hidroklorid
Imipramin = 5-(3-dimetil-amino-propil)-10,11-dihidro-5H-di-benz[b,f]azepin,
Nomifensin = 8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenil-izokinolin
NE= 30 mg/kg orális dózisban hatástalan p. o.= orális beadás
Táblázat
Vegyület jele ED5() [mg/kg] po.
Tetrabenzin katalepszia gátlás Pentetrazol görcs gátlás Writhing-szindrőma gátlás
A 30,0 30,0 30,0
B 18,7 21,0 13,7
Imipramin 25,1 35,4 30,0
Nomifensin 23,9 NE NE
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek, a referencia anyagként használt antidepresszív hatású imipramin, illetve nomifensin hatásával azonos nagyságrendűek, vagy azoknál hatásosabbak. Antikatalepsziás hatásukhoz jelentős antikonvulzív hatás társul, és az anyagok dózisának növelésével nem észlelhető prokonvulzív hatás, ellentétben az imipraminnal.
A vegyületek kifejezett fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ami igen előnyös pszichotikus rendellenességek, így például reaktív depresszió kezelésében, mely a fájdalomérzés hatására alakulhat ki. További előnyük az imipraminnal szemben, hogy nincs antikolinerg hatásuk, ami a klinikumban a referenciaanyaghoz képest a mellékhatások csökkentését vagy elmaradását valószínűsíti. Az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp, fájdalomcsillapító és antikonvulzív hatásuknál fogva, alkalmasak melegvérű emlősök (az embert is beleértve) szisztémás kezelésére, ahol a szisztémás megjelölés orális, rektális vagy parenterális alkalmazást jelent. Terápiásán felhasználhatók például pszichotikus rendellenességek, insomnin, mánia, agitáltság, depresszió, szorongás, hányás, fájdalom, demencia kezelésére. A napi dózis a betegség súlyosságától, a beteg állapotától függően 0,1-40 mg/kg naponta egyszer vagy többször, orális, rektális vagy parenterális adagolás mellett.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt például tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumsót, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilopektint vagy formaldehid-kazeint, stb. is. Antiadhezív és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot, stb. alkalmazhatunk. Folyékony orális készítményként például szuszpenziót, szirupot, elixírt állíthatunk elő, melyek vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, színező- és ízesítőanyagokat tatalmazhatnak.
A tablettát például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható-, és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátriumsó, stb.), polivinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer színezékek, élelmiszer festéklakkok, aroma-anyagok, vasoxidpigmentek, stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használhatjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxietilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint [a-dietil-amino-2,6-dimetil5
HU 206 677 Β acetamid] tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A találmány szerinti eljárás további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük.
I. példa
-[4,4-bi$z(4-Flitor-feni.l )-3-bu terül]-4-hidroxi-4etinil-piperidin
19,2 g kálium-terc-butilát 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatán 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverés közben acetilént vezetünk át, majd 39,0 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-piperidon 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá és az acetilén bevezetést további 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük és nitrogén atmoszférában telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban az oldatot bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 116-117 °C. Kitermelés: 92,8%.
A hidroklorid-só olvadáspontja: 210-212 °C.
A bázis elemanalízise a C^H^FjNO képletre szá-
mítva:
számított C = 75,18%; H = 6,31%;
F= 10,34%; N=3,81%;
talált: C = 75,24%; H = 6,20%;
F= 10,11%; N = 4,02%.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
l-[3,3-bisz(4-fiuor-fenil)-2-propenil]-4-hidroxi-4-etinilpiperidin, op.: 138-139 °C; a hidroklorid-só olvadáspontja: 189-190 °C;
l-[3-(3-trifluor-metil-fenil)-3-(4-acetil-oxi-fenil)-2-propenil]-4-hidroxi-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 230-233 °C;
l-[3,3-bisz(3,5-diklór-fenil)-2-propenil]-4-hidroxi-4etinil-piperidin-oxalát, op.: 153-155 °C; l-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-3-butenil]-4-hidroxi-4-etinilpiperidin-hidroklorid, op.: 217-219 °C.
2. példa l-[4-bisz(4~Fluor-fenil)-3-buleml]-4-hidroxi-4-acetil-piperidin-hidroklorid
10,3 g l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-8-aza-spiro[4,5]dekánt 100 ml 2,8 M/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban argon atmoszférában 2 órán át 80-90 °C-on keverünk. Lehűtés után a reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterben oldjuk és izopropil-éteres hidrogénklorid-oldattal a hidroklorid-sót leválasztjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 194—198 °C. Kitermelés: 91,3%.
A bázis elemanalízise a C23H25F2NO2 képletre számítva:
számított: C=71,67%; H=6,54%;
F= 9,86%; N = 3,63%;
talált: C=71,70%; H=6,32%;
F= 10,01%; N = 3,66%.
3. példa
1-(3,3 -Difenil-2 -propenil)-4-hi.droxi-4-etinil-piperidin
7,5 g 4-hidroxi-4-etinil-piperidin és 8,5 g vízmentes kálium-karbonát 75 ml vízmentes acetonnal készült keverékéhez 45 perc alatt becsöpögtetjük szobahőmérsékleten 16,5 g 3,3-difenil-2-propenil-bromid 70 ml acetonnal készült oldatát, majd a reakciókeveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátirum-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja 122-123 °C. Kitermelés·. 68,4%.
Elemanalízis a C22H23NO képletre számítva: számított: C = 83,24%; H = 7,30%; N=4,41%.
talált: C - 83,27%; H = 7,44%/; N = 4,57%.
A bázist éterben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal a hidroklorid-sót leválasztjuk. Op.: 158-161 °C.
4. példa l-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-butenil]-4-(butil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin
18,4 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-hidroxi-4-etinil-piperidin, 7,4 ml butil-izocianát és 90 ml trietil-amin keverékét nitrogén atmoszférában, keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 78 órán át enyhén forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban felvesszük, az oldatot szobahőmérsékleten csontszénnel derítjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket izopropiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 83-84 °C. Kitermelés: 82,2%.
Elemanalízis a C2gH32F2N2O2 képletre számítva: számított: C = 72,08%; H=6,91%;
F= 8,14%; N=6,00%;
talált: C = 72,21%; H = 7,13%;
F= 8,11%; N=6,17%.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példához hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-acetil-4-(feniIkarbamoil-oxi)-piperidin, op.: 139-141 °C; l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-(ciklohexíl-karbamoil-oxi)4-etinil-piperidin-hidroklorid, bomláspont: 237240 °C;
l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-acetil-4-(etiI-karbamoiloxi)-piperidin-hidroklorid, op.: 190-192 °C; l-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-3-buténil]-4-[(4-klór-fenil)6
HU 206 677 Β karbamoil-oxi)]-4-etinil-piperidin-hidroklorid, bomláspont: 244-247 °C.
5. példa l-[4,4-bisz(4-Fluor-fenil)-3-butenil]-4-(benzil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin
9,8 g l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-etinil-4(fenoxi-karbonil-oxi)-piperidin és 9 ml benzil-amin elegyét nitrogén atmoszférában 30 percig 38-42 ‘’Con, majd 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez benzolt adunk és a benzolos oldatot 1 M/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot hexánban forraljuk, majd szűrés után izopropil-éterből átkristályositjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 94-95 °C. Kitermelés: 75,7%.
Elemanalízis a C3iH30F2N2O2 képletre számítva: számított: C=74,38%; H=6,04%;
F= 7,59%; N=5,60%;
talált: C=74,22%; H=5,96%;
F= 7,69%; N=5,53%.
A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példához hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-karbamoil]-oxi}-4-etinil-piperidinmaleát, op.: 53-54 °C.
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-(karbamoiloxi)-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 206-207 °C.
6. példa l-[3,3-bisz(4-Fluor-fenil)-2-propenil]-4-acetil-4hidroxi-piperidin-hidroklorid
10,6 g l-[3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propenil]-4-etinil-4-hidroxi-piperidint 37,5 ml ecetsav és 1,5 ml ecetsavanhidrid elegyében 25 °C-on oldunk, majd négy részletben hozzáadagolunk 10,5 g higany(II)-acetátot. A reakcióelegyet 7 órán át keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 órán át kénhidrogént vezetünk bele keverés közben. Háromórai állás után a csapadékot szűrjük, ecetsavval mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, majd az oldatot 10 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepárjoluk. A maradékhoz 5 t%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk és nitrogén atmoszférában egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott termékből a hidroklorid-sót izopropil-éteres hidrogén-klorid-oldattal leválasztjuk. A cím szerinti termék bomláspontja: 257-259 °C. Kitermelés: 72,2%.
Elemanalízis a C22H23F2NO2 képletre számítva: számított: C=71,14%; H=6,24%;
F= 10,23%; N=3,77%;
talált: C=71,35%; H=6,26%;
F= 10,11%; N=3,79%.
A részletesen leírt kiviteli példák szerint állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok és reagensek felhasználásával a következő vegyületeket is:
l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-(deciI-karbamoil-oxi)-4acetil-piperidin-hidroklorid, op.: 198-201 °C; l-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propenil]-4-(heptil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin-hidrogén-maleát, op.: 131-133 °C;
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-(3,4-diklór-fenil-karbamoil-oxi)-4-acetil-piperidin-hidroklorid, op.: 223-227 °C;
l-[3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propenil]-4-(4-fluor-fenilkarbamoil-oxÍ)-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 234-238 °C;
l-[4,4-bisz(4-klór-fenil)-3-butenil]-4-(terc-butil-karbamoÍl-oxi)-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 215—
217 °C;
l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-(4-metil-fenil-karbamoiloxi)-4-acetil-piperldin-oxalát, op.: 165-167 °C; l-[3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propenil]-4-(propil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 185187 °C;
l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzilkarbamoil-oxi)-4-acetil-piperidin-hidroklorid, op.: 237-239 °C;
l-[3,3-bisz(4-metil-fenil)~2-propenil]-4-[2-(3-bróm-fenil)-etil-karbamoil-oxi]-4-etinil-piperidin-hidrogén-fumarát, op.: 144-146 °C;
l-[4,4-bisz(4-metoxi-fenil)-3-butenil]4-(metil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin-hidrogén-maleát, op.: 119-123 ’C;
l-[3,3-bisz(4-etil-fenil)-2-propenil]-4-(butil-karbamoil-oxi)-4-acetil-piperidin-hidroklorid, op.: 171-173; l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-butenil]-4-(l-naftil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin-hidroklorid, op.: 251254 °C;
l-(3,3-difenil-2-propenil)-4-(2,4,6-trimetil-benzil-karbamoil-oxi)-4-acetil-piperidin-hidrogén-maleát, op.: 163-165 °C;
l-[3,3-bisz(3,4-dihidroxi-fenil)-2-propenil]-4-acetil-4hidroxl-piperidin-hidroklorid, op.. 234-236 °C.
7. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő:
a) Tabletták
50,0 g hatóanyagot, 92 g laktózt, 40 g burgonyakeményítőt, 4 g polivinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilícium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján tablettákat állítunk elő, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
b) Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és kamaubaviasz keverékével polírozzuk. Drazsétömeg: 250 mg.
HU 206 677 Β
c) Kapszulák
100 g hatóanyagot, 30 g nátrium-lauril-szulfátot, 280 g keményítőt, 280 g laktózt, 4 g kolloidális szilícium-dioxidot (Aerosil) és 6 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a keveréket átszitáljuk és kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy egy kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
d) Kúpok
Egy kúpra számolva 100 mg hatóanyagot és 200 mg laktózt alaposan összekeverünk, majd 1700 mg kúp alapanyagot (például Witepsol 4-et) megolvasztunk, 35 °C-ra visszahűtjük és homogenizátor segítségével elkeverjük benne a hatóanyagot és a laktóz keverékét. A kapott keveréket hűtött kúp formákba öntjük. Egy kúp tömege: 2000 mg.
e) Szuszpenzló
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag 1,00 g
nátrium-hidroxid 0,26 g
citromsav 0,30 g
nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-
észter-nátriumsó) 0,10 g
karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g
96%-os etanol 1,00 g
málnaaroma 0,60 g
szorbit (70%-os vizes oldat) 71,00 g
desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel ké-
szült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsöpögtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. Ehhez a vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogénizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloidmalmon átbocsátjuk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK .
    1. Eljárás az új, gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű 4,4-dÍszubsztÍtuált-pÍperidin-származékok ahol
    R1 hidrogénatom vagy egy -CONHR általános képletű csoport, amelyben
    R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkil- vagy egy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, egy naftil-, fenil- vagy egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, mely két utóbbi adott esetben az aromás részben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,
    R2 jelentése etinil- vagy acetil-csoport,
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetil-, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkánsavval észterezett egy vagy két hidroxil-csoportot jelent, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám -, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvaterner sói előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 4-piperidon-származékot - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - etinilezünk,
    b) R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti hidrolitikusan hasítunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű piperidin-származékot - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű difenil-alkén-származékkal - ahol n, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottal, és Y halogénatomot, egy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxivagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
    d) R1 helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű karbonát-észtert - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése fenil-csoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített - egy R-NH2 általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperidin-származékot - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - előállítására hidratálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R1 helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott - előállítására egy megfelelően szubsztituált reakcióképes karbaminsavszármazékkal reagáltatunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvaterner sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 05.29.)
  2. 2. Eljárás az új, gyógyászatilag hatásos, (I) általános képletű 4,4-diszubsztituált-piperidin-származékok ahol
    R1 hidrogénatom vagy egy -CONHR általános képletű csoport, amelyben
    R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkil- vagy egy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, egy naftil-, fenil- vagy egy fenil-(l-4 szénatomos)-alkilHU 206677 Β csoportot jelent, mely két utóbbi adott esetben az aromás részben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített,
    R2 jelentése etinil- vagy acetil-csoport,
    R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogénmetil-, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkánsavval észterezett vagy két hidroxil-csoportot jelent, és n jelentése 1 vagy 2 egész szám valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvatemer sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R* helyén hidrogénatomot, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 4-piperidon-származékot- ahol R3 és R4 jelentése a fenti - etinilezünk,
    b) R1 helyén hidrogénatomot, R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti hidrolitikusan hasítunk, majd kívánt esetben egy kapott, R2 helyén etinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű piperidin-származékot - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R2 helyén acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R1, n, R3 és R4 jelentése a fenti - előállítására hidratálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - R1 helyén -CONHR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom kivételével a fentiekben megadott előállítására egy R-NCO általános képletű izocianáttal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1,
    R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvetemer sóvá alakítunkl (Elsőbbsége: 1989. 08.10.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetilénezést tetrahidro-furános közegben kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1989.08.10.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]dekán-származékok - ahol n, R3 és R4 jelentése a fenti - hidrolitikus hasítását vizes nátrium-hidroxid-oldatban 70-95 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989.08.10.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén brómatomot tartalmazó (V) általános képletű difenil-alkén-származékot - ahol n, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottal - alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.05.29.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy R5 helyén szubsztituálatlan fenilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű karbonát-észtert - ahol R2, n, R3 és R4 jelentése a fenti - alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.05.29.)
  7. 7. Eljárás pszichotróp, fájdalomcsillapító és ántikonvulzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2-4. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű 4,4-diszubsztituált-piperidin-származékot - ahol R1, R2, R3, R4 és n jelentése a 2. igénypontban megadott -, vagy ezen vegyületek savaddíciós vagy kvatemer sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózis nyomás beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.08.10.)
HU903233A 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206677B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU894094A HU204276B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903233D0 HU903233D0 (en) 1990-10-28
HUT59375A HUT59375A (en) 1992-05-28
HU206677B true HU206677B (en) 1992-12-28

Family

ID=10966866

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894094A HU204276B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU903233A HU206677B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894094A HU204276B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5132309A (hu)
EP (2) EP0412821B1 (hu)
JP (2) JPH0383985A (hu)
KR (2) KR940000830B1 (hu)
CN (1) CN1025031C (hu)
AT (2) ATE113951T1 (hu)
AU (2) AU621771B2 (hu)
CA (2) CA2023015A1 (hu)
DD (2) DD299428A5 (hu)
DE (2) DE69014008T2 (hu)
DK (1) DK0413516T3 (hu)
ES (2) ES2063923T3 (hu)
FI (1) FI93456C (hu)
HK (1) HK118295A (hu)
HU (2) HU204276B (hu)
IE (1) IE902885A1 (hu)
IL (2) IL95324A (hu)
IN (1) IN170979B (hu)
IS (1) IS3612A7 (hu)
MY (1) MY107240A (hu)
NO (1) NO903511L (hu)
NZ (2) NZ234843A (hu)
PL (2) PL164662B1 (hu)
SG (1) SG59864G (hu)
YU (2) YU150489A (hu)
ZA (3) ZA906300B (hu)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186733B2 (en) 2001-05-18 2007-03-06 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-(piperidin-4yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
US7226933B2 (en) 2001-05-18 2007-06-05 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985437A (en) * 1986-12-17 1991-01-15 Glaxo Group Limited Medicaments
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
HU204529B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
EP0492020A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders
GB9206989D0 (en) * 1992-03-31 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5756743A (en) * 1996-04-10 1998-05-26 Hoechst Marion Roussel Inc. Spiro cyclopent b!indole-piperidines!
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20030087248A (ko) * 2002-05-08 2003-11-14 (주)씨엔아이 온라인을 통한 상거래 기초항목의 설정기능을 갖는 상거래관리장치
CN102459278A (zh) * 2009-06-16 2012-05-16 默沙东公司 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
GB201416352D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives
GB201416346D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127065C (hu) * 1964-04-22
CH601304A5 (hu) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
BE790675A (fr) * 1971-10-29 1973-04-27 Science Union & Cie Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane
FR2615515B1 (fr) * 1987-05-22 1989-06-30 Adir Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU204530B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU204529B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186733B2 (en) 2001-05-18 2007-03-06 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-(piperidin-4yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
US7226933B2 (en) 2001-05-18 2007-06-05 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NZ234846A (en) 1992-03-26
JPH0381277A (ja) 1991-04-05
CA2023018C (en) 1995-11-28
KR940002826B1 (ko) 1994-04-04
ES2052179T3 (es) 1994-07-01
IL95325A0 (en) 1991-06-30
EP0412821A2 (en) 1991-02-13
CN1049349A (zh) 1991-02-20
IN170979B (hu) 1992-06-27
AU621238B2 (en) 1992-03-05
AU621771B2 (en) 1992-03-19
NO903511L (no) 1991-02-11
EP0413516B1 (en) 1994-04-20
NO903511D0 (no) 1990-08-09
DK0413516T3 (da) 1994-05-24
PL291648A1 (en) 1992-06-01
JPH0383985A (ja) 1991-04-09
PL164662B1 (pl) 1994-09-30
AU6080390A (en) 1991-02-14
AU6080490A (en) 1991-02-14
ES2063923T3 (es) 1995-01-16
KR940000830B1 (ko) 1994-02-02
DE69008275D1 (de) 1994-05-26
IL95324A0 (en) 1991-06-30
ATE113951T1 (de) 1994-11-15
HUT55785A (en) 1991-06-28
ZA906304B (en) 1991-06-26
ZA906299B (en) 1991-06-26
IL95324A (en) 1994-02-27
IL95325A (en) 1994-06-24
FI903974A0 (fi) 1990-08-10
YU150489A (sh) 1992-12-21
FI93456C (fi) 1995-04-10
HK118295A (en) 1995-07-28
EP0412821A3 (en) 1991-11-27
ATE104671T1 (de) 1994-05-15
EP0412821B1 (en) 1994-11-09
CA2023015A1 (en) 1991-02-11
DE69008275T2 (de) 1994-08-04
CN1025031C (zh) 1994-06-15
ZA906300B (en) 1991-05-29
IS3612A7 (is) 1991-02-11
HU204276B (en) 1991-12-30
IE902885A1 (en) 1991-02-27
CA2023018A1 (en) 1991-02-11
MY107240A (en) 1995-10-31
PL163899B1 (pl) 1994-05-31
EP0413516A3 (en) 1991-11-27
PL286443A1 (en) 1992-01-13
DD299431A5 (de) 1992-04-16
US5132303A (en) 1992-07-21
EP0413516A2 (en) 1991-02-20
HUT59375A (en) 1992-05-28
YU154090A (sh) 1992-12-21
US5132309A (en) 1992-07-21
NZ234843A (en) 1992-03-26
KR910004631A (ko) 1991-03-29
HU903233D0 (en) 1990-10-28
KR910004630A (ko) 1991-03-29
DE69014008T2 (de) 1995-03-23
FI93456B (fi) 1994-12-30
DE69014008D1 (de) 1994-12-15
SG59864G (en) 1995-09-01
DD299428A5 (de) 1992-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206677B (en) Process for producing new 4,4-disubstituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0673927B1 (en) piperidines as anticholinergic agents
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
HUT63624A (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU194871B (en) Process for production of dihydropiridin-carbonils and medical preparatives containing them
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NZ205472A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
EP0414422B1 (en) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5118693A (en) 4,4-disubstituted piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4420485A (en) 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
HU218209B (hu) 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
ES2259759T3 (es) Compuestos heterociclicos que poseen afinidad en receptores de tipo 5ht1 y su uso en terapia.
AU705427B2 (en) Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
HU186654B (en) Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
US5376748A (en) Nitroquinolone derivatives
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US20070265300A1 (en) Pyridine Derivatives of Alkyl Oxindoles as 5-Ht7 Receptor Active Agents
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
HU205119B (en) Process for producing new 2-oxo-3,8-diaza-1-oxaspiro/4,5/decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2023017A1 (en) 4,4-disubstituted piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same
JP2002201177A (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途
MXPA99011355A (en) 4-phenylpiperidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee