DD299431A5 - Neue 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame * der allgemeinen Formel * worin R fuer Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl- oder eine carbozyklische * die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppen substituiert sein koennen, steht, von den Substituenten R1 und R2 der eine fuer Hydroxyl-, der andere hingegen fuer Methylgruppe steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C1-4-Alkoxy-, Trihalogenmethyl- und gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkansaeure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, ihre therapeutisch vertraeglichen Saeureadditions- und Quarternaersalze sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpraeparate. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und von diese enthaltenden Arzneimittelpraeparaten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) koennen in verschiedenen Stereoisomer-Formen vorliegen. Sie koennen geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie deren Gemische sein. All diese Isomere koennen auch in Form von Solvaten bzw. Hydraten vorkommen und sind selbstverstaendlich in den Kreis der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Herstellung von der Beeinflussung der kognitiven Funktionen von Saeugern dienenden Arzneimittelpraeparaten. Formel (I)

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame 2-Oxo-3₍8-diaza-spiro(4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I),

C=CH-(CH₂J_n-N

R für Wasserstoffatom, eine C,-₁₂-Alkyl- oder C^-Cycloalky !gruppe, eine carbozyklische C^.,₀-Aryl- oder eine

carrbozyklische Cu_io-Aryl-(Ci-<)-alkylgi uppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleicheoder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere Ci-*-Alkyl- oder Ci_«-Alkoxygruppen substituiert sein können,steht,

von den Substituenten

R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome,

Ci-4-Alkoxy-, Trihalogenmethyl oder gegebenenfalls mit einer C]_4-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen, und

η eineganzeZahU oder2ist,

ihre therapeutisch verträglichen Säureadditions- und Quarternärsalze, diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpräparate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von diese als Wirkstoff enthaltenden Arzneimittelpräparaten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Behandlungsverfahren, bei denen eine wirksame Dosis bzw. Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - oder deren Säureadditions- oder Quarternärsalze- in den Organismus des Kranken gegeben werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen Stereoisomer-Formen vorliegen. Sie können geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie deren Gemische sein. All diese Isomere können auch in Form von Solvaten bzw. Hydraten vorkommen und sind selbstverständlich in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen.

In der Literatur finden sich zahlreiche Beschreibungen von therapeutisch wirksamen 1-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5-ldekan-Derivaten. Solche Verbindungen werden z. B. in den folgenden Publikationen beschrieben: CA. 71,91359d (1969); CA. 78, 719668t (1973); CA. 78,23876q (1973); CA. 81,33153c und 105368b (1974); CA. 95,161765e (1981); weiterhin die DE-PS Nr.2013729,2013668 und 2163000, die BE-PS Nr.775984,774170,786631 und 825444, die GB-PS Nr.1100281, die NL-PS Nr. 7214689sowiedieUS-PSNr.3555033,3594386_<4244961 und 4255432.

Die erilndungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bisher bekannten Derivaten in der Natur der sich an die Stelle 4 des Splrodekar. Gerüstes bindenden Substituenten und weichen gegebenenfalls auch in Hinsicht auf das Atom an Stelle 3 von diesen ab. Die erfindungsgemößen neuen 2-Oxo-3,8-diaza-splro(4,5]dekan-Derlvate der allgemeinen Formel (I)

,0

C=CH-(CH₂ )_n — N.

werden hergestellt, indem man

a) ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),

N-R

worin R, R' und R² die obige Bedeutung haben, mit einem Dlphenylalken-Derlvat der allgemeinen Formel

C=CH-(CH₂J_n-Y

worin n, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogenatom, C^-Alkyl-sulfonyloxy- oder Aryl-

sulfonyloxygruppe steht, umsetzt ,

b) ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII),

C=CH-(CH₂)_n— N

OH

C-CH₃

Il ⁵

worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung, ausgenommen Wasserstoffatom, hat, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII),

C=CH-(CH₂J_n-N

0-CO-NHR

C-CH₃ O

worin R, η, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, zyklisiert oder

c) ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Dorivat der allgemeinen Formel (VIII), worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben und R die bei der allgemeinen Formel R-NCO angegebene Bedeutung besitzt, zyklisiert,

d) eine Verbndung der allgemeinen Formel (Vl),

t=CH-(CH₂)_n — N

worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die oben angegebene

Bedeutung besitzt, umsetzt,

e) ein 2-Oxo-4-methylen-3,8-diaza-spiro(4,5)-dekan-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

C=CH-(CH₂)_n-N

M-R

CH₂

worin R, n, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in saurem Medium hydratiert, dann gewünschtenfalls

eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R⁷, R³ und R⁴ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überfuhrt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R* die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren a) wird ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (IiI) umgesetzt. In letzterem steht Yz. B. für Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe oder Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom. Die Reaktion wird vorzugsweise in inertem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer zu Bindung der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base vorgenommen. Als Lösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel, so z. B. aliphatische Alkenole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chorbenzol, Toluol; Äther wie Dibutyläther, Dioxan; tertiäro aliphatische Säureamide wie Dimethylformamid, Dimethyiacetamid; Ketone wie Aceton, Methyiäthyiketon, Methyl-isobutylketon verwendet werden, es kann aber auch mit dem Gemisch der obigen Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Säurebindemittol können anorganische oder Tertiärbasen, z. B. Alkalimetall- oder Alkalierdmetall-carbonate oder- hydrogencarbonate, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, verwendet werden, zu diesem Zweck eignet sich aber auch der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Reaktion Kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eir.es Katalysators erfolgen. Als Katalysator können z. B. Alkalimetalljodide verwendet werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, gearbeitet.

Beim Verfahren b) wfrd ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII) mit einem Isocyanat der

allgemeinen Formel R-NCO umgesetzt, dann wird das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoy loxy-piperidin-Derivat der allgemeinen

Formel (VIII) zyklisiert. Die Kondensationsreaktion gemäß dem ersten Schritt erfolgt auf an sich bekannte Weise (Houben Weyl: Methoden der Organischen Chemie Vili/3,137-147 [1952]). Das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der

allgemeinen Formel (VIII) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base zyklisiert.

Bei der Zyklisation können als Katalysator z. B. Ai ''metallacetate, -carbonate, -alkoholate, -hydroxyde und/oder tertiäre

organische Basen, z. B. Pyridin, Tripropylamin, Pik i, verwendet werden, welche letztere auch als Lösungsmittel dienen

können. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z.B. die aliphatischen Alkohole wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; diealiphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; die

Säureamide, so beispielsweise das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; die Äther, so das Dibutyläther, Dioxan; die Säurenitrile, z.B. das Acetonitril, die Sulfoxyde wie das Dimethyl-sulfo.xvd; oder die Gemische der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, stattfinden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, ist es

zweckmäßig, die Temperatur zu erhöhen. So findet die Heaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der

Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches statt. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform kann auch so verfahren werden, daß das bei der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (VfI) mit dem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO entstehende 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derlvat der allgemeinen Formel (VIII) nicht isoliert, sondern in Gegenwart einer geeigneten Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird. * Im Verfahren c) kann sinngemäß wie im zweiten Schritt des Verfahrens b) vorgegangen werden. Gemäß dem Verfahren d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂

umgesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete Lösungsmittel

können z.B. die aliphatischen, alizyklischen oder araliphatischen Alkohole wie das Äthanol, Butanol, Cyclohexanol,

Benzylalkohol; die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie das Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol; die Äther, wie beispielsweise das Di-n-butyläther, Dioxan; die tertiären organischen Basen, wie z. B. das Pikolin, Triäthylamin, Pyridin, sein, es kann aber auch der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R-NH₂ als Lösungsmittel

verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des

Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. in Argon oder Stickstoff,

gearbeitet.

Die Wasseraddition gemäß Verfahren e) erfolgt in einem wasserhaltigen Medium in Gegenwart von Mineral- und/oder

organischen Säuren. Als Säure können z.B. Wasserstoffhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure,aromatische Sulfonsäuren, Oxalsäure, Trifluoressigsäure usw. verwendet werden. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer

Temperatur zwischen 5°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Die in den Verfahren a)-e) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (!) können gewünschtenfalls mittels an sich

bekannter Methoden in eine andere, in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführtwerden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels an sich bekannter Methoden gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz oder quarternäres Ammoniumsalz überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können

anorganische oder organische Säuren verwendet werden, z.B. Wasserstoffhalogenide wie Salzsäure und Bromwasserstoff,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Acorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure, Alkylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, ArylsulfonsUuren wie beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure, usw. Die Salzbildung kann z. B. so erfolgen, daß der mit inertem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bereiteten Lösung der Verbindung der

allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zugesetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasservermischenden organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther, ausgefällt wird. Zur Bildung des quarternären

Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkonylhalogenid mit wenig Kohlenstoffatomen, ein Benzylhalogenid oder

ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion kann in organischem Lösungsmittel, zweckmäßig z. B. in Aceton, Acetonitril,

Äthanol oder in deren Gemischen, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel

vorgenommen werden. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können z. B. durch Filtrierenisoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.

Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit einer Lauge die entsprechenden Basen freigesetzt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teils bekannt, teils können sie mittels an sich

bekannter Methoden hergestellt werden. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und(VIII) sind neu und weisen auch selbst biologische Aktivität auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können z. B. gemäß der folgenden Stellen aus der Fachliteratur hergstellt werden: Ber., 55,3406 (1922); Ann. Chem., 555,60 (1952); GB-PS Nr.683950; Yakugaku Zasshi, 82,1088 (1952); J. Chem. Soc, 4066

(1959); Collection Czechoslov. Chem. Commun., 38,3879 (1973).

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird in der gleichzeitig eingereichten ungarischen Patentanmeldung Nr. 4092/89 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können auf die beim Verfahren a) beschriebene Weise durch Umsetzen von als R¹

und R² eine Methylengruppe enthaltenden 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (Ii), worin R dieobige Bedeutung hat, und Diphenylalken-Derivaten der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden.

Die Carbamate der allgemeinen Formeln (V)

0-CO-NHR

C^CH

und (VIII) können z. B. durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

C=CH-(CH₂J_n-Z^X

ChCH

oder (VII) und eines Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO auf die obige Weise gewonnen werden.

Die 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) können z. B. durch Hydratieren der entsprechenden 4-Hydroxy-4-äthinyl-piperidin-Derivate (z.B. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vll/2a, 826-835 [1973]) oder durch Behandlung eines entsprechenden 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivates mit einer Lauge hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können z. B. durch Äthinylierung von entsprechend substituierten 4-Plperldon-Derivaten, beispielsweise gemäß den in der ungarischen Patentschrift Nr.166769 und in Farmaco(Pavia) Ed. Sei., 12,34 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der aligemeinen Formel (I) und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. zeigen sie selektive dopaminerge Wirkung auf das Zentralnervensystem, antihydroxische, antianoxische, antiischämische und antiamnesische Wirkung. Auf Grund ihrer dopaminergen Wirkung hemmen sie die zentralen Dopamin (DA)-Rezeptoren in den cortikalen und subcortikalen Hirnregionen. Sie wehren die durch Hirn-Hypoxien und -Ischämien verschiedenen Ursprungs verursachten Primärschädigungen, wie die Ausbildung von Hirnödemen, Schädigungen des

hypoxischen Gedächtnisses, ab und verlängern unter hypoxischen Bedingungen die Überlebenszeit der Säuger. Sie können in der Therapie in breitem Spektrum zur Prävention und Behandlung von verschiedenen Krankheitsformen, z. B. Manie, Agitation verschiedenen Ursprungs, psychomotorische Unruhe, Hyperkinese, senile und Multiinfarkt-Demenz, Alzheimer-Krankheit, Störungen der kognitiven Funktionen, ischämische Schäden usw. angowendet werden.

Die pharmakologische Wirkung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit den folgendep Methoden untersucht.

1. Die apomorphlninduzlerte locomotorlsche Hyperaktlvltat und Stereotypie hemmende Wirkung Das Apomorphin verursacht bei Ratten und anderen Tierarten ein charakteristisches Syndrom, das sich in Hyperaktivität und stereotypem Verhalten der Tiere äußert (J. Pharm. Pharmacol., 19,627 [1957]; J. Neurol. Transm., 40,97 [1977]; J. Psychiat. Res., 11,1 [1974]; J. Pharm. Pharmacol., 25,1003 (1973]; Nature, 263,338 [1976]).

Für die Untersuchungen wurden 160-18Og schwere männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Die zu untersuchenden Stoffe wurden in 2%iger Tween 80-Lösung suspendiert und mit destilliertem Wasser auf die entsprechende Konzentration verdünnt. Die Ratten erhielten die entsprechende Dosis von 5ml/kg. Die Kontrollgruppe wurde mit der obigen, keine zu untersuchenden Stoffe enthaltenden Lösung behandelt.

1 Stunde nach der Behandlung mit einer oralen Dosis der zu untersuchenden Stoffe von 2,5 mg/kg wurde den Ratten subcutan 1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht.

15 Minuten nach Gabe des Apomorphins wurden die Tiere in eine mikroprozessorgesteuerte Verhaltenstest-Vorrichtung mit 5 Kanälen gesteckt, und es wurde 15 Minuten lang die koordinierte und stereotype Bewegung der Tiere gemessen. Als Referenzstoff wurde Clozapine {8-Chlor-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin} in einer Dosis von 2,5 mg/kg verwendet. Die Ergebnisse wurden bei beiden Bewegungsformen in % der Kontrolle angegeben.

Weiterhin wurde die katalepsieinduzierende Wirkung der Verbindungen nach der Methode von G. Stille, H. Launer: Arzneimittel-Forsch., 21,252 (1971) untersucht. Für die Untersuchungen wurden 90-110g schwere männliche Wistar-Ratten verwendet, die oral mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe behandelt wurden. Nach der Behandlung wurde 6 Stunden lang stündlich die Anzahl der Tiere mit Katalepsie registriert. Als kataleptisch wurden die Tiere betrachtet, welche, wenn ihre Vorderpfoten auf eine 8cm hohe waagerechte Stange gelegt wurden, ihre bizarre Körperlage innerhalb von 30 Sekunden nicht korrigierten, aus dem Prozentsatz der kataleptischen Tiere wurde der ED₅₀-WeH errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

In der Tabelle verwendete Abkürzungen: LMA = locomotorlscheAktlvltat

η "«= Anzahl der Tiere

p.o. = orale Dosierung

S.E. = Streuung des Durchschnitte A = 1-Oxe-2-oxO'3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-(4,4-bl8(4-fluorphenyl)-3-butenyl|-3_l8-diaza-8plro[4,6]-dekan-hydrochlorld B = 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenyl|-3,8-diaza-8plrot4,5ldckan-hydrochlorid Tabelle 1 Verbindung Apomorphin-induzierte Katalepsieinduzierende η LMA und Stereotypie Wirkung Hemmung In % der KontrolleED_w mg/kg p. o.

A -40 0 >300 5

B -25 +15 >300 5

Clozapine -25 +11 31^9 5_

Kontrolle:

LMA: 100% (438,9 ± 54,7 sec ± S. E.)

Stereotypie: 100% (105, ± 13,7 sec ± S. E.) ·

Aus der Tabelle Ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Dosis von 2,5mg/kg p.o. die apomorphin-induzierte locomotorische Hypüraktivität in gleicherweise wio der Referenzstoff oder bedeutend stärker als dieser, die Stereotypie hingegen ähnlich wie das Chlozapine nicht herabsetzten. Ihre kataleptogene Wirkung ist mindestens zehnmal günstiger als die des Referenzstoffes. Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auf Grund der obigen Ausführungen damit gerechnet werden, daß extrapyramidale Nebenwirkungen seltener auftreten oder ausbleiben.

2. Die Schädigung des hypoxischen Gedächtnisses hemmende Wirkung (Nootrope Wirkung)

Für die Untersuchungen wurden 210-23Og schwere männliche, spontan hypertensive Ratten verwendet. Die aktive Abwehrhaltung wurde in einer automatisierten Shuttlebox mit 6 Kanälen 3 Tage lang mit einem aus 30 Zyklen bestehenden Training entwickelt. Pro Zyklus wurde als bedingter Reflex ein 15 Sekunden dauernder intermittierender Lichtreiz einer Frequenz von 1 Hz, als unbedingter Reflex ein 10 Sekunden dauernder elektrischer Reiz von 0,8mA verwendet. Die Intersignalzeit betrug 15 Sekunden.

Am vierten Tag wurden die Tiere 1 Stunde vordem Versuch oral mit einer Dosis von 10mg/kg derzu untersuchenden Stoffe behandelt. Für die Untersuchungen wurden zwei Kontrollgruppen verwendet, von denen die eine mit Placebo, die andere hingegen mit Placebo + Hypoxie behandelt wurde. Als Referenzstoff wurde Pyracetam (2-Oxo-1-pyrrolldlnyl-esslgsäureamid) und Dihydroergotoxin verwendet. Die Leistung der Tiere wurde unter hypoxischen Bedingungen (durch die Boxen ließ man mit einer Geschwindigkeit von 200ml/min/Box ein 6Vol.-% Sauerstoff und 94 Vol.-% Stickstoff enthaltendes Gasgemisch strömen) untersucht. Es wurde die Anzahl der konditionierten Anworten (CAR = conditioned avoidance responses) registriert. Die die Schädigung des hypoxischen Gedächtnisses hemmende (abwehrende) Wirkung der Stoffe wurde mit der folgenden Formel errechnet:

... (behandeltCARx)-(Placebo + HypoxieCARx) ., „_ΛΛ

Vn το =3 ' - -' χ 1(JU

(Placebo CAR x)-(Placebo + HypoxieCARx)

In der Forme'l ist

vh% = die in % ausgedrückte, die Schädigung des hypoxischen Gedächtnisses hemmende (abwehrende) Wirkung

CAR χ = der festgelegte Durchschnitt der Anzahl der konditionierten Antworten bei einer gegobenen Tiergruppe.

Die die Schädigung des hypoxischen Gedächtnisses hemmende Wirkung der Verbindungen wird in % der Kontrolle ausgedrückt in Tabelle 2 angegeben.

3. Hemmung der hypobarlschen Hypoxie

Für die Untersuchungen wurden 200-22Og schwere männliche, spontan hypertensive Ratten verwendet. Die Tiere wurden zu dritt in Exsikkatoren mit einem Volumen von 61 gesperrt, in denen der Druck Innerhalb von 20 Sekunden auf 22,66kPa (170mmHg) verringert und kontinuierlich auf diesem Wert gehalten wurde. Die Tiere wurden 1 Stunde vor Beginn der Untersuchungen oral mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe behandelt. Es wurde die Dosts bestimmt, die die Überlebenszeit der Tiere Im Vergleich zur mit Placebo behandelten Kontrollgruppe um 50% verlängerte (ED₆₀). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 enthalten.

Bedeutung der In den Tabellen verwendeten Abkürzungen: C = 1>Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bls-(4-fluorphenyl)-3-butenyll-3,8-diaza-splroI4,5]dekan-hydrochlorld PIR = Pyracetam DHE = Dihydroergotoxin

Verbindung	Dosis	Amnesieschutz	η	η
	[nr.g/kglp.o.	I%)
C	10	64		6
PIR	500	85	10	6
DHE	10	63	10	6
Tabelle 3			10
Verbindung	Schutz gegen hypobarische
	Hypoxie
	ED60 [mg/kgl p.o.
C	23,7
PIR	293,0
DHE	50,0»

* Öle obige hohe Doste das DHE gewährleistet nur ein 40%l(]ss Überleben.

4. Untersuchung der Hirnödeme hommenden Wirkung

Die Hirnödeme hemmende Wirkung der Verbindungen wurde mit der folgenden Methode untorsucht (Ann. Pharm. Fr., 42, 431-442(1984]):

Für die Untersuchungen wurden 180-20Og schwere männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Das Hirnödem wurde durch eine 5-tägige Gabe von Triäthyl-zinn-chlorid (TET) in einer Dosis von 2,5mg/kg ausgelöst. Das TET (Merck-Schuchardt, Darmstadt, BRD) wurde unter Rühren in destilliertem Wasser aufgelöst, und es wurde den Tieren jeden Tag um 7 Uhr die Dosis der vermischten Lösung verabreicht.

Die Referenz und die zu untersuchenden Verbindungen wurden in O,5-Ma.-%lger Carboxymethylcellulose-Lösung mit einem Ultra-Turrax-Mischer homogenisiert, und auch während * 'er Verabreichung wurde ständig gerührt. Die erste Dosis der Verbindungen wurde 1 Stunde nach der TET-Behandlunp. die nächste nach 6 Stunden oral verabreicht. Die verabreichte Dosis war in jedem Fall 0,5ml/100g Körpergewicht. Jede Gruppe bestand aus 7 Tieren, und der Kontrollgruppe wurde das Lösungsmittel des TET (destilliertes Wasser) und der Trägerstoff der Verbindungen (O,5-Ma.-%ige Carboxymethylcellulose-Lösung) in der gleichen Zeit und Dosis wie oben verabreicht.

Am fünften Behandlungstag wurden die Tiere 2 Stunden nach der letzten Behandlung (mit der Testverbindung) dekapitiert. Das gesamte Hirn wurde schnell entfernt, mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült, über Filterpapier wurde die Feuchtigkeit entfernt, dann wurde die Feuchtmasse der Hirne mit Zehntel-mg-Genauigkeit bestimmt, und die Hirne wurden auf Aluminiumfolien, deren Masse vorher bestimmt wurde, gelegt. Danach wurden die Hirne 92 Stunden lang bei 9O⁰C getrocknet, dann wurde erneut die Brutto-Trockenmasse (Trockenmasse des Hirns + Masse der Aluminiumfolie) bestimmt. In Kenntnis der Trocken- und Feuchtmasse wurde der Wassergehalt des Hirns uzw. die auf Einwirkung der Behandlung mit den Verbindungen in dieser Hinsicht eingetretene Veränderung berechnet. Letztere wurde in % des Schutzes mit Hilfe der folgenden Formel ausgedrückt:

In der Formel ist

(TET-Ko) = der durchschnittliche Wassergehalt der Hirne der mit TET und Trägerstoff behandelten Tiere in %, (TET-V) = der durchschnittliche Wassergehalt der Hirne der mit TET und der zu untersuchenden Verbindung behandelten Tiere

(Veh-Ko) = der durchschnittliche Wassergehalt der Hirne der mit destilliertem Wasser und Trägerstoff behandeltenTiere in %.

Die Abweichungen in der Veränderung von Wassergehalt und Trockenmasse des Hirns wurden im t-Test nach Student verglichen. Als Referenzstoffe wurden auch hier Pyracetam und Dihydro-ergotoxin verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.

In der Tabelle verwendete Abkürzungen: TET = Trläthyl-zlnnehlorld

dv = destllliertesWasser

veh = Vehlculum(0,5-Ma.-%lge Carboxymethylcellulose-Lösung)

D - 1-Ox«-2-oxo-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-athyl)-4-methyl-8-i4_>4-bl8(4-f1uorphenyl)-3-butenyl]-3_<8-diaza-spiroI4,5]dekan-maleat E = 1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl|-3,8-dlaza-spiro(4_>5)-dekan-hydrochlorld

Behandlung	Dosis	Schutz
	[μΜοΙ/kg]	[%]
dv + veh	_	_
TET + veh	—	—
ΤΕΤ + Verbindung C	25	97,9
TET +Verbindung C	60	102,0
TET+ Verbindung C	100	88,1
TET+ Verbindung D	100	102,2
TET+ Verbindung E	100	114,3
ΤΕΤ + PIR	100	16,7
ΤΕΤ + DHE	30»	16,7

* Die Dosis des Dihydro-ergotoxlns betrug Im obigen Versuch 30mg/kg.

Auf Grund der obigen Untersuchungen kann festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die infolge von Hypoxie auftretende Amnesie und Gedächtnisschädigung wirkungsvoll abwehren. Bei hochgradiger Hypoxie erhöhen sie in geringer Dosis die Überlebenszeit der Tiere. Im Zentralnervensystem verursacht das Triäthyl-zinnchiorid starke Ödeme, eine Erhöhung des Wassergehaltes des Hirns. Es verursacht außerdem eine Schädigung der metallischen Aktivität des Gehirns, hemmt die Zellatmung, die oxydative Phüsphöriiierung, die Verbrennung von Glutamat, Sukzinat und Glucose usw. Diese schadhaften Veränderungen können auch bei Hypoxie und Ischämie beobachtet werden und äußern sich primär in der Entstehung von Hirnödemen und ihren Folgeerscheinungen, z. B. Störungen der kognitiven Funktion, Demenz usw. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten die Entstehung von Hirnödemen vol'ständig, während die Referenzstoffe keine Schutzwirkung erzeugten.

Die Erfindung umfaßt auch die der Behandlung von an Störungen der kognitiven Funktionen leidenden warmblütigen Säugern (einschließlich Menschen) dienenden Verfahren, bei denen eine wirksame Dosis oder Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) allein oder in Form von Arzneimittelpräparaten in den Organismus des Kranken gegeben werden. Die tägliche Dosis beträgt in Abhängigkeit von der Art der Krankheit, vom Grad dieser und vom Zustand des Kranken im allgemeinen 0,1-40mg/kg und wird täglich ein- oder mehrmals oral, rektal oder parenteral verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnenzu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Die Arzneimittelpräparate können oral, rektal und/oder parenteral verabreicht werden. Für die orale Gabe können die Präparate z. B. in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt werden. Zur Herstellung von oralen Präparaten kann als Füllstoff z. B. Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- und Granuliermittel kann z.B. Carboxymethyl-cellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister verwendet werden. Als den Zerfall begünstigender Stoff wird in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose eingesetzt, es kann aber auch Ultraamylopectin oder Formaldehydcasein usw. verwendet werden. Als antiadhäsives und Gleitmittel kann Talcum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Kalzium· und Magnesiumstearat usw. verwendet werden. Als flüssiges orales Präparat können z. B. Suspensionen, Sirupe, Elixire bereitet werden, welche Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten können.

Die Tabletten können z. B. durch Nassgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe sowie gegebenenfalls ein Teil der den Zerfall begünstigenden Stoffe werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer entsprechenden Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Danach werden dem getrockneten Granulat die übrigen den Zerfall begünstigenden Gleit- und antiadhäsiven Hilfsstoffe zugemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt. Gegebenenfalls werden die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit einem Teilungsspalt versehen. Die Tabletten können auch direkt durch Pressen aus dem Gemisch von Wirkstoff und geeigneten Hilfsstoffen hergestellt werden. Die Tabletten können gewünschtenfalls unter Verwendung von in der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Schutz-, Geschmacks- bzw. Farbstoffen wie beispielsweise Zucker, Zellulose-Derivate (Methyl-oder Ät hy !cellulose, Carboxymethyl-cellulosenatrium usw.), Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittelfarblacke, Aromastoffe, Eisenoxyd-Pigmente usw. dragiert werden. Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen in Kapseln gefüllt.

Für die rektale Verabreichung werden die Präparate in Form von Suppositorien hergestellt. Die Suppositorien enthalten außer dem Wirkstoff Trägerstoffmasse, sogenannte adeps pro suppository Als Trägerstoff können Pflanzenfette, wie beispielsweise gehärtete pflanzliche Öle, Triglyceride von C^-u-Fettsäuren (vorzugsweise unter dem Markennamen Witepsol geschützte Trägerstoffe) verwendet werden. Der Wirkstoff wird homogen In der geschmolzenen Trägerstoffmasse verteilt und zu Suppositorien gegossen.

Für die parenteral Verabreichung werden die Präparate in Form von Injektionen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionslösungen werden die Wirkstoffe gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmittlern wie beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonok urat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60 und Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Glycoläthern, gelöst. Die Injektionslösungen können außerdem verschiedene Hilfsstoffe, und zwar Konserviermittel, wie beispielsweise Äthylendiamin-tetraacetat, weiterhin den pH einstellende und Pufferstoffe sowie gegebenenfalls Localanästhetica, wie z. B. Lidocain, enthalten. Die das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat enthaltenden Injektionslösunger werden vor Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird.

Dem mit 68 ml wasserfreiem Aceton bereiteten Gemisch von 6,85g i-Oxa^-oxo-S-n-propyM-hydroxyM-methyl^a-diazaspiro[4,6]dekan und 4,2g wasserfreiom Kaliumcarbonat wird innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur die mit 50ml Aceton bereitete Lösung von 9,3g 3,3-bis(4-Fluorphenyl)-2-propenylbromid zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Danach werden die anorganischen Salze herausfiltriert, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung Im Vakuum auf ein Zehntel ihres Volumens eingedampft, und aus dem Eindampfrest wird mit η-Hexan das Produkt ausgefällt. Die Kristalle werden filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 128-129°C. Ausbeute- 86%

Elementaranalyse auf die Formel CmH₃₀F₂N₂O₃ berechnet: errechnet: C68.40; H6,62; F8.32; N6,14%; gefunden: C68.44; H 6,79; F8,50; N 6,12%.

Die Base wird in Äther gelöst, und mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung wird das Hydrochloridsalz abgetrennt. Schmelzpunkt: 233-235⁰C. Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

i-Oxa^-oxo-S-isopropyM-hydroxy^-methyl-e-O.S-diphenyl^-propenyD-S^-diaza-spirpKBldekan-hydrochlorid,

Schmelzpunkt: 219-221⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-lsopropyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[3_l3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-3,8-diaza-spiro[4_l5]dekan-hydrochlorid,

Schmelzpunkt: 255-26O⁰C. Beispiel 2

i-Oxa-Z-oxo-a-n-butyl^-hydroxy^-methyl-e-fS.S-dlphenyl-S-propenyD-S.e-dlaza-iplroW.Öldekan-hydrochlorld5,2g 1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-(3,3-diphenyl-2-propenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in 10,4ml 99%iger

Ameisensäure gelöst, dann werden unter Rühren 92ml Salzsäure-Lösung (Konzentration: 3M/I) zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0-5⁰C 30 Minuten lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wassergewaschen und

getrocknet.

Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 104-106°C. Ausbeute: 97%. Elementaranalyse der Base auf die Formel ChHmN₂P₃ berechnet:

errechnet: C74.62; H 7,89; N 6,45%;

gefunden: C74.55; H 8,01; N 6,56%.

Beispiel 3

1·Oxa·2·oxo·3·l8opropyl-4·hydroxy-4-methyl·8·[4,4·bls(4·fluorphθnyl)-3-butβnyl]-3,8·dlaza·splro[4,5]dβkan·hydrochlorld11,3g 1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in 100ml

Salzsäure-Lösung (Konzentration: 1 M/l) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann wird das kristalline Produkt

herausfiltriert, mit Wasser einer Temperatur von 5⁰C gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung: 252-255⁰C. Ausbeute: 96,8⁰C. Aus dem salzsauren Salz wird die Base mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung freigesetzt, mit Chloroform

extrahiert, die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wirddas Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt dererhaltenen Base: 175-176⁰C. Ausbeute: 87%.

Elementaranalyse auf die Formel C₂₇H₃₂F₂NjO₃ berechnet:

errechnet: C 68,91; H 6,86; F 8,08; N 5,95%;

gofunden: C69.12; H6,94; F8.13; N6,10%.

Beispiel 4

Die mit 80ml Methanol bereitete Lösung von 12,6g 1-(3,3-Diphenyl-2-propenyl)-4-acetyl-4-(propyl-carbamoyl-oxy)-piperidin und 0,4g Natriummethylat wird 4-5 Stunden lang in Argonatmosphäre erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird mit 50ml Salzsäure-Lösung einer Konzentration von 1,0 M/l 15 Minuten lang bei 0-5⁰C gerührt, dann wird der kristalline Stoff filtriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Zerfallsprodukt der erhaltenen Titelverbindung: 132-134⁰C. Ausbeute: 82,4%

Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₆H₃₂N₂O₃ berechnet: errechnet: C 74,25; H 7,67; N 6,66%; gefunden: C74,40; H 7,65; N 6,53%.

Beispiels

1-Oxa-2-oxo-3-ithyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bli(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dlaza-8plro(4,5]dekan-hydrochlorld7,0g 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-sptro[4,5]dekan werden eine Stunde langunter Rühren in 320ml wäßriger Salzsäure-Lösung (Konzentration: 0,1 M/l) erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 5⁰Cabgekühlt, die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zerfallspunkt der erhaltenen

Titelverbindung: 238-24O⁰C. Ausbeute: 92,0%. Aus dem salzsauren Salz wird die Base mit wäßriger Natriumyhydroxid-Lösung freigesetzt. Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₆H₃₀F₂N₂O₃ berechnet:

errechnet: C68.40; H 6,62; F8.32; N 6,14%;

gefunden: C 68,36; H 6,68; F 8,50; N 6,25%.

ννγν[,(ργ)ν],ρ[,1γ Der mit 2OmI Benzol bereiteten Lösung von 10,3g 1,3-Oioxa-2-oxo-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-8-azaspiro[4,5]dekan werden unter Rühren 5,5ml Decylamln zugesetzt. Die Reaktion ist schwach exotherm, die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich auf 44-45°C. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 18-20 Stunden lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Aus der Base wird das Hydrochloric! mit ätherischer Chlorwasserstoff-Lösung Isoliert. Zerfallspunkt des Hydrochloride: 140-141⁰C. Ausbeute: 78,6%. Elementaranalyse der Base auf die Formel CmHuFjNjO₃ berechnet: errechnet: C71.80; H8,15; F6,68; N4,93%; gefunden: C71.88; H8.33; F6.61; N 5,11 %.

Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1-Oxa-2-oxo-3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-8thyl]-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 143-144⁰C, das Hydrogenmaleat-Salzzerfällt bei 129-132°C;1·Oxa-2-oxo-3-propyl·4-hydroxy-4·methyl·8-(4,4 bls{4-fluorphenyl)-3·butenyl]-3,8·diaza-spiro(4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 247-25O⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 256-258°C;

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-l3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyll-3,8-diaza-%pirol4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 228-23O⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro(4,5|dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 179-181⁰C;

1-Oxa-P.-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bfs(4-fluorphenyl)-3-butenyl|-3,8-diaza-spiro[4,6]dekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-(1-ndphthvl)-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl)-3,8-diaza-splrol4,5ldekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 230-233°C;

1-Oxa-2-oxo-3.4-dimethyl-4-hydroxy-8-(3,3diphenyl-2-propenyl)-3,8-dlaza-spiro(4,5ldekan-hydrochlorid, Zerfallspunkt:

1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochloridmonohydrat, Zerfallspunkt: 220-224°C;1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[3,3-bis(4-fluor-phenyl)-2-propenyl]-3,e-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,i.crfallspunkt:238-240^oC;1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-b!ä(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 179-181⁰C;

1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-(4,4-bls(4-fluor-phenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:

144-145⁰C; Zerfallspunkt des Hydrochlorids: 203-204°C;i-Oxa^-oxo-S^-dimethyM-hydroxy-e-O.S-bisO.S-dichlorphenyD-S-propenyll-S.e-diaza-spiroKSldekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 241-244⁰C;

1 -Oxa-2-oxo-2 butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan-hydrochlorid,

Zerfallspunkt: 229-231⁰C. Beispiel 7

1-Oxa-2-oxo-3-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-(3,3-diphenyl-2-propenyl)-3,8-dlaza-8plro[4,5]-dekan-hydrochlorld Die mit 30ml Tripropylamin bereitete Lösung von 6,4g 1-(3,3-Diphenyl-2-propenyl)-4-hydroxy-4-acetyl-piperidin und 3,4g 4-Chlorphenyl-isocyanat wird in Argonatmosphäre unter Rühren 3 Stunden lang leicht am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Eindampfrest wird Benzol zugegeben, die nicht lösliqhen Teile werden herausfiltriert, dann wird die benzolische Lösung nach Filtrieren an einer Silikagelschicht im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus einem Äthanol-Hexan-Gemisch umkristallisiert, dann wird aus der erhaltenen Base mit isopropylätherischer Chlorwasserstoff-Lösung das Hydrochloridsalz isoliert. Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung: 227-23O⁰C. Ausbeute: 47,3%. Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂SH₂₉CIN₂O₃ berechnet: errechnet: C71.22; H 5,98; Cl 7,25; N 5,73%; gefunden: C71.29; H 6,14; CI7.40; N5,60%.

Beispiel 8

1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-chlorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dlaza-splro[4,5ldekan-hydrochlorlrt

Das Gemisch von 7,27g 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, 12,89g 4,4-bis{4-Chlorplienyl)-3-

butenylbromid, 4,98g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,6g Kaliumiodid und 73ml Methyl-iso-butylketon wird in

Argonatmosphäre unter Rühren 6 Stunden lang leicht am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden die anorganischen Salze

herausfiltriert, mit Methylisobutylketon durchgewaschen, dann wird das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest

wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird in Äther gelöst, und es wird daraus mit ätherischer

Chlorwasserstoff-Lösung das Hydrochlorid-Salz isoliert. Zerfallspunkt der erhaltenen Titelverbindung: 230-233⁰C Ausbeute: Elementaranalyse der Base auf die Formel C₂₈H₃₄CI₂N₂O₃ berechnet:

errechnet: C 64,89; H 6,62; Cl 13,70; N 5,41%;gefunden: C65.04; H6.66; Cl 13,62; N5,48%.

Beispiel 9

4,1 g 1-Οχβ-2-οχο-3-ρΓθργΙ-4-ΗγαΓθχγ-4-ηηβΐΗγΙ·8-[3,3·οΐ8(4-ΠυοΓρΗ6ηνΙ)-2-ρΓορθηγΙ)-3,8·αΐ8Ζ8-3ρϊΓθ[4,5ΐ-αθΙ<8η und 0,7 ml Methyljodid werden In 400 ml Methyl-isobutylketon 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene kristalline Produkt filtriert, mit Isopropyläther (Temperatur: O⁰C) gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt des erhaltenen quarternären Ammoniumsalzes gemäß dem Titel: 232-233⁰C. Ausbeute: 91,3%.

Beispiel 10

Aus den erfindungsgemälen neuen Verbindungen können z. B. Arzneimittelpräparate der folgenden Zusammensetzungen hergestellt werden:

a) Tabletten

50,0g Wirkstoff, 92g Lactose,40g Kartoffelstärke 4g Polyvinylpyrrolidon, 6g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt, dann werden durch Nassgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält.

b) Dragees

Die wie oben hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker imd Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 mg.

c) Kapseln

100g Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 280g Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Dann wird das Gemisch durchgesiebt und so in harte Gelatinekapseln gefüllt, daß jede Kapsel 100 mg Wirkstoff enthält.

d) Suppositorien

Auf ein Suppositorium berechnet werden 100,0g Wirkstoff und 200,0g Lactose gründlich miteinander vermischt. Dann werden 1700,0g Suppositorien-Grundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 35⁰C abgekühlt, und mit Hilfe eines Homogenisators wird darin das Wirkstoff-Lactose-Gemisch verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Suppositorien-Formen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 2000mg.

e) Suspensionen Zusammensetzung von 100ml Suspension

Wirkstoff 1,00 g

Natriumhydroxyd ι 0,26 g

Zitronensäure 0,30 g

Nipagin (4-Hydroxybenzoesäure-methylester-natriumsalz) 0,10g

Karbopol 940 (Polyacrylsäure) 0,30 g

96%iges Äthanol 1,00 g

Himbeeraroma 0,60 g

Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) 71,00 g mit destilliertem Wasser auf 100,00 ml aufgefüllt.

In die mit 20ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird in kleinen Teilen unter intensivem Rühren das Karbopol gegeben, und die Lösung wird 10-12 Stunden lang stehengelassen. Danach wird unter führen die mit 1 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung der obigen Menge Natriumhydroxyd, die wäßrige Lösung des Sorbits, schließlich die äthanolische Himbeeraroma-Lösung zugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugegeben, u.id es wird mit einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml ergänzt, und der Suspensionssirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.

Claims (9)

1. Patentansprüche:

   R für Wasserstoffatom, eine C₁^₂-AIkYl- oder C^-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische

   Ce-^-Aryl-oder eins carbozyklische C^o-Aryl-tC^^alkylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C₁^-Alkyl- oder C^-Alkylgruppen substituiert sein können, steht,

   von den Substituenten

   R¹ und R² der eine der Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht,

   R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C₁_4-Alkoxy-,Trihalogenmethyl-oder gegebenenfalls mit einer C₁_₄-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppen stehen,
   und

   η eine ganze ZahM oder 2 ist,

   sowie die Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen.
2. 2. 1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-flourphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanhydrochlorid;

   1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-8-[4,4-bis(4-flourphenyl)-3-butenyl]-3,8-spiro[4,5]dekanhydrochlorid;

   1-Oxa-2-oxo-3-ter.-butyl-4-methyl-8-[4,4-bis(4-flourphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanhydrochlorid;

   1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-flourphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro [4,5]dekan-hydrochlorid;

   1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[4,4-bis(4-flourphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro ^,Bldekan-hydrochlorid.
3. 3. Arzneimittelpräparate mit die kognitiven Funktionen von Säugern beeinflussender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions· oder Quarternärsalze dieser Verbindungen in effektiver Dose enthalten.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxc-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (I),

   ,C=CH-(CH₂)_n

   worin, R

   für Wasserstoffatom, eine C₁^₂-AIkYl- oder Ca-e-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische

   Ce-10-Aryl- oder eine carbozyklische C^o-AryHCi-^-alkylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Haiogenatome, eine oder mehrere C₁-^-AlkyI- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sein können, steht, von den Substituenten

   R¹ und R² der eine für Hydroxyl-, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, Ci-4-Alkoxy-, Trihalogenmethyl-oder gegebenenfalls mit einer C^-Alkünsäure

   veresterte Hydroxylgruppen stehen,
   und

   η eine ganze Zahl 1 oder 2 ist,

   ihrer Isomere, Solvate, Hydrate sowie ihrer Säureadditions- und Quarternärsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) ein 2-Oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II),

   worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III),

   C=CH- (CH₂J_n-Y

   worin n, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogenatom, C^-Alkylsulfonyloxy- oder Aryl-sulfonylgruppe steht, umsetzt oder

   b) ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), >

   C-CH-(CH₂)_n

   worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung, ausgenommen Wasserstoffatom, hat, umsetzt,

   dann das entstandene ^Acetyl-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII),

   C=CH-(CH₂J_n-N

   p-CO-NHR

   worin R, η, R³ und R⁴ die obips Bedeutung haben, zyklisiert oder

   c) ein ^Acetyl^-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII), worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben und R die bei der allgemeinen Formel R-NCO angegebene Bedeutung besitzt, zyklisiert,

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl),

   ,3

   C=CH-(CH₂J_n--N

   worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt,

   e) ein 2-Oxo-4-methylen-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (IV),

   C=CH-(CH₂J_n-N

   N-R CH₂

   worin R n, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in saurem Medium hydration, dann gewünschtenfalls

   eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt und/oder

   eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a) dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Oxo-3,8-diazaspiro-[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, R¹ und R² die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem als Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chloroder Bromatom, enthaltenden Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R³ und R⁴ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Oxo-3,8-diazaspiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R, R¹ und R² die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem als Y eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe enthaltenden Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R³ und R⁴ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Kaliumiodid in einem ketonartigen Lö;- ungsmittel, gegebenenfalls unter Verwendung dös Säurebindemittels Kaliumcarbonat, vorgenommen wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VII), worin n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, und das Zyklisieren der entstandenen 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (VIII), worin R, n, R³ und R⁴ die obige Bedeutung besitzen, in Tripropylamin-Medium am Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von zur Beeinflussung der kognitiven Funktionen von Säugern geeigneten Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere 1-0x8-2-0X0-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen mit bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisiermitteln, den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen vermischt zu einem Arzneimittelpräparat formuliert werden.