PL141686B1 - Method of obtaining new 6-alpha-methylocorticoides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 6 a-metylokortykoidów, wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Te nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym .... oznacza wiazanie pojedyncze lub po¬ dwójne, R oznacza grupe acyloksylowa o co naj¬ mniej 8 atomach wegla, a X oznacza grupe acylo¬ ksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla.Jako acyloksylowe grupy R moga wystepowac grupy wywodzace sie z rodników alifatycznych, cykloalifatycznych lub aromatycznych, takich jak rodnik acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izo- butyryIowy, waleryIowy, 3-metylobutyryIowy, trój- naetyloacetylowy, kaproilowy lub benzoilowy.Stwierdzono, ze nowe 6 a-metylokortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wykazuja niespo¬ dziewanie czesto w przypadku aplikowania miej¬ scowego wyraznie silniejsze dzialanie niz uprzed¬ nio znane 6 a-metylokortykoidy. Dzialanie to jest czesto nawet jeszcze wyrazniej silniejsze niz dzia¬ lanie fluorowanych kortykoidów „szlachetnych", takich jak 6 a,9 a-dwufluoro-11 /?-hydroksy-16 a-me- tylo-21-waleryloksypregnadieno-l,4-dion-3,20 (o naz¬ wie handlowej Nerisona).W przypadku ukladowego aplikowania sa4 te 6 a-metylokortykoidy nieoczekiwanie slabiej dzia¬ lajace niz odpowiednie, uprzednio znane 6 a-mety¬ lokortykoidy. 15 25 30 Nowe 6 a-metylokortykoidy o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zatem nadaja sie w mieszaninie z roz¬ powszechnionymi w farmacji galenowej substancja¬ mi nosnikowymi do miejscowego leczenia wyprys¬ ków kontaktowych, egzem rozmaitego pochodzenia, neurodermatoz, erytrodermii, oparzen, swiadu sro¬ mu i odbytu, tradzika rózowatego, liczaju rumie¬ niowatego,^luszczycy, liszaju czerwonego i brodaw- kowatego oraz podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie leków nastepuje na znanej drodze, na której substancje czynne z odpowiednimi sub¬ stancjami pomocniczymi przeprowadza sie w zada¬ ne postacie aplikacyjne, takie jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub przylepce. W tak spo¬ rzadzonych lekach stezenie substancji czynnej do¬ biera sie w zaleznosci od postaci aplikacyjnej.W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie korzystnie substancje czynna o stezeniu 0,001—l*/n.Ponadto nowe zwiazki ewentualnie zmieszane ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczymi swietnie nadaja sie do sporzadzania srodków in¬ halacyjnych, które mozna stosowac do leczenia alergicznych chorób dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa lub niezyt nosa.Nowe kortykoidy nadaja sie tez do sporzadzania kapsulek, tabletek lub drazetek, które korzystnie zawieraja 10—200 mg substancji czynnej i moga byc podawane doustnie, albo do sporzadzania czopków, które kjorzystnie zawieraja 100—500 mg 141 6863 141 686 4 -17 a-propionyloksypregnadieno - 4,9(11) - dionu - 3,20 poddaje sie reakcji, obróbce i oczyszczaniu. Wyod¬ rebnia sie 1,05 g 21-acetoksy-9 a-chloro-11/?-hyd- roksy-6 a-metylo-17 a- propionyloksypregneno-4-dio- 5 nu-3,20 o temperaturze topnienia 205—206°C.Przyklad III. W warunkach przykladu I poddaje sie reakcji 800 mg 21-acetoksy-17 a-buty- ryloksy-6 a-metylopregnatrieno - 1,4,9(1 l)-dionu - 3,20 z N-chlorosukcynimidem, poddaje obróbce i. oczysz- io cza. Otrzymuje sie 650 mg 21-acetoksy-17 a-butyry- loksy-9 a-chloro-11 /?-hydroksy-6 a-metylopregnadie- no-l,4,dion-3,20 o temperaturze topnienia 227— —229°C.Przyklad IV. W warunkach analogicznych i* jak w przykladzie I, 4,0 g 6 a-metylo-21-propionylo- ksy-17-waleryloksypregnatrieno-l,4,9(ll)-dionu - 3,20 poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem, pod¬ daje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 2,9 g 9 a- -chloro-11 /?-hydroksy-6 a-metylo-21 propionyloksy- 20 -17 a-waleryloksypregnadieno-l,4-dion-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 257—259°C.Przyklad V. W warunkach analogicznych jak w; przykladzie I, 2,0 g 21-acetoksy-6 a-metylo-17 a- -trójmetyloacetoksypregnatrieno-1,4,9(11)- dionu-3,20 25 poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem, pod¬ daje obróbce i chromatografuje.. Otrzymuje sie 1,56 g 21-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroksy-6a-17a- -trójmetyloacetoksypregnadieno-l,4-dion-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 264—265°C. 30 Przyklad VI. 1,3 g 21-acetoksy-6 a-metylo- -17 a-trójmetyloacetoksypregnadieno - 4,9(11) - dionu- -3,20 w warunkach analogicznych jak w przykla¬ dzie I poddaje sie reakcji, obróbce i oczyszczaniu.Otrzymuje sie 560 mg 21-acetoksy-9 a-chloro-11 /?- -hydroksy-6 a-metylo -11 a- trójmetyloacetoksypreg- neno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 235— —237°C. substancji czynnej w dawce jednostkowej i sa sto¬ sowane doodbytniczo. Mozna je stosowac takze do leczenia alergicznych chorób jelit, takich jak wrzo- dziejace zapalenie jelita grubego i ziarnicze zapa¬ lenie jelita grubego.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym .... oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, R oz¬ nacza grupe acyloksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla, X oznacza grupe acyloksylowa o co najwy¬ zej 8 atomach wegla, wytwarza sie sposobem, pole¬ gajacym na tym, ze do podwójnego wiazania w po- lozeniu-9/119 w 6 a-metylokortykoidzie o ogólnym wzorze 2, w którym ^ X i R maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie kwas podchlorawy w zna¬ ny sposób, korzystnie w reakcji z odczynnikami uwalniajacymi in situ kwas podchlorawy.Przylaczanie kwasu podchlorawego prowadzi sie analogicznie do znanych sposobów. I tak np. mozna 9,11-dehydrosteroidy o ogólnym wzorze 2 w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy, tetrahydrofuran, dioksan lub acetonitryl itp., poddawac reakcji z odczynnikami, które w obecnosci wody i kwasów, takich jak kwas siar¬ kowy, fosforowy lub nadchlorowy itp., uwalniaja w toku reakcji kwas podchlorawy, zwlaszcza zas z odczynnikami tworzacymi kationy halogenkowe, takimi jak N-chloroacyloamidy, np. N-chloroaceta- mid, lub N-chloroacyloamidy, np. N-chlorosukcy- nimid. W reakcji tej jako glówny produkt otrzy¬ muje sie 9 a-chloro-11/ff-hydroksykortykoidy o ogól¬ nym wzorze 1, jednak czesto jako produkty ubocz¬ ne otrzymuje sie odpowiednie 9 a,ll /?-dwuchloro- kortykoidy.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2,0 g 21-acetoksy-6 a-metylo- -17 a-propionyloksypregnatrieno-1,4,9(1l)-dionu - 3,20 rozpuszcza sie w 20 ml dioksanu i zadaje za pomoca 1,8 g N-chlorosukcynimddu. Po wkrop- leniu 10 ml 10ID/o roztworu kwasu nadchloro¬ wego do calosci miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Calosc wlewa sie do wody z lodem i poddaje zwyklej obróbce. Surowy produkt oczyszcza sie na 200 g zelu krzemionkowe¬ go za pomoca stopniowanego (0—12% acetonu) ukladu chlorek metylenu — aceton. Otrzymuje sie 1,6 g 21-acetoksy-9 a-chloro-11 /?-hydroksy-6 a-me¬ tylo-17 a-propionyloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 232—233°C.Przyklad II. W warunkach analogicznych jak w przykladzie I, 2,0 g 21-acetoksy-6 a-metylo- Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 6 a-metylokortyko- idów o ogólnym wzorze 1, w którym ^ oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, R oznacza gru¬ pe acyloksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla, a X oznacza grupe acyloksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla, znamienny tym, ze do podwójne¬ go wiazania w polozeniu-9(ll) w 6 a-metylokorty¬ koidzie o ogólnym wzorze 2, w którym .... X i R maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie kwas podchlorawy w znany sposób, korzystnie w reakcji z odczynnikami uwalniajacymi in situ kwas pod¬ chlorawy. „^ 10 15 20 25 30 35 40 45141 686 Wzór 1 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 6 a-metylokortyko- idów o ogólnym wzorze 1, w którym ^ oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, R oznacza gru¬ pe acyloksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla, a X oznacza grupe acyloksylowa o co najwyzej 8 atomach wegla, znamienny tym, ze do podwójne¬ go wiazania w polozeniu-9(ll) w 6 a-metylokorty¬ koidzie o ogólnym wzorze 2, w którym .... X i R maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie kwas podchlorawy w znany sposób, korzystnie w reakcji z odczynnikami uwalniajacymi in situ kwas pod¬ chlorawy. „^ 10 15 20 25 30 35 40 45141 686 Wzór 1 PL