PL133079B1 - Method of obtaining new cordinative molecular complexes and carrier for use in a composition with controllable release - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych czasteczkowych kompleksów koordynacyjnych oraz nos¬ nik do stosowania w kompozycji o kontrolowanym uwalnia¬ niu. Nowe kompleksy sa porowatymi, pólprzepuszezalnymi substancjami szczególnie przydatnymi do sporzadzania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, umozliwiajacymi kontrolowane uwalnianie skladnika aktywnego np. srodka farmaceutycznego.Jednym ze skladników tworzacych kompleks jest polimer celulozowy, a drugim staly alkohol alifatyczny.Jak wiadomo, polimer celulozowy zawiera lancuch poli- isacharydowy, w którym fragmenty glikozydylowe sa ,zwia- zane poprzez atom tlenu. Polimery celulozowe zawieraja obszary zarówno krystaliczne jak i bezpostaciowe. Obszary krystaliczne sa praktycznie nieaktywne i tworza sie w wyniku • usieciowania pftez wiazania wodorowe pomiedzy wlóknami polimeru celulozowego. Obszary bezpostaciowe nie sa "Usieciowane i zawieraja aktywne centra hydrofilowe zdolne do dalszych reakcji polegajacych na tworzeniu wiazan wodorowych. Te bezpostaciowe osrodki na ogól ulegaja reakcji solwacji polimeru, w wyniku czego powstaja nowe zwiazki zawierajace wiazania wodorowe. Odleglosc pomiedzy -obszarami bezpostaciowymi i krystalicznymi utrzymuje sie ~dzie]a sztywnemu usieciowaniu wiazaniem wodorowym.Obszary krystaliczne i nieusieciowane otwarte obszary bezpostaciowe wykazuja sklonnosc do tworzenia elastycz¬ nych wolnych przestrzeni lub porów w matrycy lancucha polimeru celulozowego. Wielkosc, ksztalt i ilosc tych prze¬ strzeni lub porówjest zdeterminowana iloscia i rozlozeniem -liniowym obszarów krystalicznych, iloscia i rozlozeniem 2 obszarów bezpostaciowych oraz poziomem rozwarstwienia skupisk wlókien polimeru celulozowego.Powyzsze parametry decyduja o wlasciwosciach poszcze¬ gólnych polimerów celulozowych i maja wplyw na stopien 5 pecznienia solwatowanego polimeru podczas wykorzysty¬ wania go do sporzadzania poszczególnych preparatów.Jak dobrze wiadomo, polimery celulozowe peczniejac zwiekszaja swoja lepkosc, uzyskuja strukture tiksotropowa i tworza zawiesine koloidalna w wyniku solwatacji stosowa* 10 nym rozpuszczalnikiem. Te wlasciwosci fizyczne polimeru w roztworze podlegaja jednak dynamicznym zmianom w zaleznosci od stopnia i zasiegu solwatacji polimeru celu¬ lozowego stosowanym rozpuszczalnikiem. Wstanie suchym, niesolwatowanym, lancuch polimeru celulozowego jest 15 skurczony i zajmuje najmniejsza objetosc, natomiast w sta¬ nie pelnej solwatacji zajmuje najwieksza objetosc. Odleg¬ losci pomiedzy obszarami krystalicznymi i bezpostacio¬ wymi zawierajacymi aktywne centra hydrofilowe w lan¬ cuchach celulozowych takze sa zmienne w zaleznosci od 20 solwatacji, zmniejszajac sie w skurczonym polimerze w sta¬ nie suchym i zwiekszajac w stanie solwatowanym.Odleglosci miedzy odpowiednimi obszarami krystaliczny¬ mi i bezpostaciowymi oraz CKileglosci pomiedzy reaktywnymi hydrofilowymi wplywaja na wlasciwosci polimeru w okres- 25 lonym ukladzie koloidalnym wyrazajace sie lepkoscia, tiksotropia i wytrzymaloscia utworzonej matrycy. Tak wiec, skurczony, niesolwatowany lancuch polimeru celulozowego wykazuje wlasciwosci calkowicie rózne od lancucha solwa¬ towanego. Jest to latwo dostrzegalne jesli porównuje sie 30 wlasciwosci suchego latwo plynacego niesolwatowanego 133 079133 079 3 polimeru celulozowego z wlasciwosciami suchego solwato- wanego polimeru.Gdy polimer celulozowy kontaktuje sie z polarnym roz¬ puszczalnikiem, to przenika on wywolujac pecznienie poli¬ meru w wyniku reakcji solwatacji na centrach hydrofilo- wych obszaru bezpostaciowego. W wyniku solwatacji zacho¬ dzi zwiekszenie lepkosci na skutek rozszerzenia sie lancucha polimeru, który wtedy zajmuje wieksza objetosc w roztworze.W miare postepowania solwatacji objetosc polimeru w roz¬ tworze i lepkosc wzrastaja.Jezeli jednak solwatowany lancuch polimeru rozszerza sie dalej wówczas odleglosci pomiedzy centrami aktywnymi wzrastaja przekraczajac wytrzymalosc struktury wlókna i wlókno to zaczyna sie rozwarstwiac. Wraz z rozwarstwia¬ niem obserwowany wzrost lepkosci zaczyna sie zmniej¬ szac a nawet nastepuje zmniejszenie lepkosci. Gdy reakcje solwatowania prowadzi sie dalej, po osiagnieciu calkowitej solwatacji i wlókna polimeru ulegna calkowitemu roz¬ warstwieniu kazdy lancuch polimeru zaczyna byc indywidu¬ alnie pokrywany rozpuszczalnikiem.Blokuje to centra aktywne i niszczy strukture porowata matrycy odpowiedniego polimeru i tym samym wyklucza mozliwosc wplywu polimeru na wlasciwosci rozpuszczalnika.Przykladowo, obserwuje sie zmniejszenie lepkosci dla roz¬ warstwionego polimeru w zawiesinie koloidalnej za¬ miast ciaglego zwiekszania lepkosci, jesli reakcje solwato¬ wania prowadzi sie dalej po osiagnieciu calkowitej solwa¬ tacji.Podczas starzenia lub zmniejszania ilosci rozpuszczalnika, np. przy suszeniu, nastepuje powrót do stanu wyjsciowego przed solwatowaniem i zmiana wszystkich wlasciwosci ukladu w roztworze. Zmiana ta jest proporcjonalna do roz¬ miaru uprzednich modyfikacji i do zasiegu zachodzacego rozwarstwienia.Gdy do solwatowania polimeru celulozowego stosuje sie polarne rozpuszczalniki, takie jak woda, gliceryna, sorbit j inne o podobnym charakterze, wówczas stosunek ilosci poli¬ meru do rozpuszczalnika ulega zmianie w wyniku suszenia lub starzenia. Otrzymuje sie nieokreslona kompozycje zawie¬ rajaca polimer o róznych dlugosciach lancuchów i poprzery¬ wanych polaczeniach miedzycentrami aktywnymi.Niekontrolowane rozszerzanie i kurczenie sie lancucha polimeru celulozowego jest powaznym problemem w przy¬ padku gdy chce sie uzyskac pozadana okreslona porowatosc i przepuszczalnosc.Problem jest szczególnie powazny jesli wielkosc porów oznacza sie metoda solwatowania lotnym polarnym rozpusz¬ czalnikiem, takim jak woda, który w procesie suszenia po¬ woduje rozrywanie polaczen pomiedzy bezpostaciowymi i krystalicznymi centrami na skutek kurczenia sie lancucha.Gdy stosuje sie gliceryne, sorbit, glikol polietylenowy lub inny podobny glikol albo wielowodorotlenowy alkohol, to wówczas ich wlasciwosci higroskopijne wywoluja podczas starzenia zmiany dlugosci lancucha polimeru powodowane absorpcja wody przez uklad.Zmiany odleglosci w lancuchach polimeru pomiedzy cen¬ trami hydrofilowymi stanowia specjalny problem gdy wy¬ twarza sie kompozycje celulozowe do stosowania w stanie stalym, np. solwatowana celuloza jest stosowana jako sito molekularne do rozdzialu i otrzymywania substancji che¬ micznych w ciagu dluzszego okresu czasu.W przypadku idealnym, stosowany w ukladzie rozpusz¬ czalnik powinien powodowac pecznienie wlókna polimeru celulozowego do pozadanej dlugosci i tym samym byc zdol¬ nym do uzyskiwania stalego stopnia ekspansji, w wyniku 4 czego uzyskane odleglosci utrzymywane by byly niezaleznie od zmiany stosunku rozpuszczalnika do polimeru i nawet w przypadku usuniecia solwatujacego rozpuszczalnika.W taki sposób mozna wytwarzac material z solwatowanego 5 polimeru celulozowego o okreslonej porowatosci i przepusz¬ czalnosci, umozliwiajace dyfuzje wybranych substancji ze zbiornika, przy stosowaniu w stanie stalym, pólstalym lub tiksotropowym.Chociaz opisano sposoby uzyskiwania polimerów o stalej' 10 dlugosci lancucha dla róznych syntetycznych polimerów organicznych, to nie sa jeszcze znane odpowiednie metody- dla polisacharydów i wiekszosci naturalnych polimerów.Cieplo stosowane dla utwardzania termowrazliwych syn¬ tetycznych polimerów powoduje denaturacje protein i nisz- 15 czy strukture polisacharydów.Promienie nadfioletowe sluza jako czynnik uwardzajacy dla róznych syntetycznych organicznych polimerów ale nie daja one efektu w przypadku polisacharydów i moga wy¬ wolywac reakcje fotochemiczne. Chociaz znane sa w chemii 20 polimerów specyficzne czynniki utwardzajace rozwiniety lancuch organicznego polimeru, to nie maja one znaczenia w przypadku polimerów polisacharydowych, zwlaszcza zas takich polimerówjak celuloza ijej pochodne.Znaczenie srodków sluzacych do ustalania odleglosci 25 pomiedzy obszarami krystalicznymi i bezpostaciowymi w polimerze celulozowym dla uzyskiwania stalej wielkosci, porów, a takze dostepnosci centrów hydrofilowych w poli¬ merze, jest oczywiste jesli wezmie sie pod uwage zalety biodegradujacego sie sita molekularnego z polimeru celu- 30 lozowego.Tak wiec, kompozycja zawierajaca polimer celulozowy o pewnej porowatosci i pólprzepuszczalnosci umozliwia przechodzenie lub dyfuzje zwiazków chemicznych z odpo¬ wiednia szybkoscia, a tym samym zapewnia kontrolowane 35 uwalnianie nawozów sztucznych lub srodków szkodniko- bójczych w tempie zgodnym z potrzebami. Zapobiega to niepotrzebnemu nadmiernemu zuzyciu i zatruwaniu oto¬ czenia.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 405 088 opisano 40 i zastrzezono material stanowiacy jednorodna mieszanine wyzszego alkoholu alifatycznego, zdefiniowanego w opisie jako alkohol alifatyczny o 8—18 atomach wegla ewentualnie podstawiony dalszymi grupami alifatycznymi takze o 8—18 atomach wegla i rozpuszczalnej w wodzie hydroksyalkilocelu- 45 lozy uwodnionej w stopniu takim jaki osiaga sie dodajac 2—3 czesci wagowych wody w stosunku do masy suchej hydroksyalkilocelulozy.Proces wytwarzania opisanego wyzej materialu jest pro¬ cesem wieloetapowym, w którym uwodniona celuloza 50 i wyzszy alkohol alifatyczny sa osobno preparowane w celu otrzymania granulek i te granulki sa mieszadb ze soba.Wada tego procesu jest jego wieloetapowosc i ograni¬ czony stopien solwatacji celulozy, wynikajacy z wymagali zwiazanych z granulowaniem. 55 Obecnie stwierdzono, ze gdy zgodnie ze sposobem wedlug; wynalazku polimer celulozowy solwatowany pierwotnym czynnikiem solwatujacym, którym moze byc woda lub inne rozpuszczalniki albo ich mieszaniny z woda, poddaje sie reakcji bezposrednio z wyzszym alkoholem alifatycznym, 60 w szczególnosci zas dodaje sie go do stopionego alkoholu to wówczas te dwa skladniki nieoczekiwanie reaguja ze soba tworzac kompleks koordynacyjny.Sposób wytwarzania nowych czasteczkowych komplek¬ sów koordynacyjnych polimeru celulozowego i stalego alko- 65 holu alifatycznego o 8—18 atomach wegla ewentualnie133 079 5 podstawionego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla polega wedlug wynalazku na tym, ze polimer celulozowy solwatuje sie lotnym polarnym rozpuszczalnikiem, powstaly -solwatowany polimer celulozowy bezposrednio poddaje sie reakcji ze stalym alkoholem alifatycznym, po czym wyodreb¬ nia sie powstaly kompleks zasadniczo wolny od pozostalos¬ ci lotnego rozpuszczalnika.Bezposrednia reakcje polimeru celulozowego z alkoholem alifatycznym przeprowadza sie tak, ze polimer dodaje sie do stopionego alkoholu, pozostawia do ochlodzenia, po czym.wyodrebnia sie produkt zasadniczo wolny od pozosta¬ losci.Do solwatowania stosuje sie 1—6 czesci wagowych lot¬ nego polarnego rozpuszczalnika na 1 czesc wagowa polimeru celulozowego.W reakcji stosuje sie okolo 1 czesc wagowa alkoholu alifatycznego na 1 czesc lotnego polarnego rozpuszczalnika.Jako polimer celulozowy korzystnie stosuje sie hydro- ksyalkiloceluloze, a zwlaszcza hydroksymetyloceluloze., hydroksyetyloceluloze lub hydroksypropyloceluloze.Jako staly alkohol alifatyczny stosuje sie alkohol o 10—18 atomach wegla, a zwlaszcza alkohol laurylowy, mirystylowy, metylowy, stearylowy lub cetostearylowy.Jako lotny polarny rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie wode, jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie tez alkohol o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub keton o wzorze RCOR, w którym jp-upy R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo ich mieszaniny z woda.Sposób wytwarzania kompleksów koordynacyjnych po¬ lega na bezposredniej reakcji solwatowanej celulozy z alko¬ holem alifatycznym z ominieciem etapu granulowania.Jest to w zasadzie proces jednoetapowy prowadzacy do otrzymywania nowych produktów o duzej stabilnosci i róznej porowatosci, co opisano szczególowo ponizej.Kompleksy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa suchymi latwo plynacymi utwardzonymi polimerami celulozowymi o okreslonych odleglosciach, które utrzymuja sie w ciagu bardzo dlugiego okresu czasu i praktycznie okres powyzej trzech lat nie jest niczym niezwyklym.Odleglosci pomiedzy obszarami bezpostaciowymi i krys¬ talicznymi tworzace pory i odstepy pomiedzy centrami ak¬ tywnymi celulozy utrzymuja sie na okreslonym poziomie w czasie prowadzenia omawianego procesu, co umozliwia dalsze reakcje solwatacji.Zgodnie wiec ze sposobem wedlug wynalazku polimer celulozowy mozna solwatowac w zamierzonym stopniu uzyskujac pozadana porowatosc i nastepnie utwardzac alkoholem alifatycznym.W wyniku tego starzenie i/lub suszenie nie niweczy uzyska¬ nej przepuszczalnosci ekspandowanego polimeru celulozo¬ wego i uzyskuje sie trwale sito molekularne do kontrolowa¬ nej dyfuzji pozadanych substancji w ciagu dluzszego okresu czasu.W sposobie wedlug wynalazku polimer alkilocelulozowy, w którym grupa alkilowa ma 1—4 atomy wegla, polimer hydroksyalkilocelulozowy, w którym grupa hydroksyalkilo- wa ma 1—4 atomy wegla, ester celulozy, eter celulozy, -karboksyallriloceluloze, w której grupa alkilowa ma 1—4 atomy wegla, lub ich mieszanine, solwatuje sie lotnym polar- . nym rozpuszczalnikiem do pozadanego stopnia specznienia . i stopien ekspansji polimeru utrwala sie starym niepolarnym alkoholem alifatycznym o wzorze ROH, w którym Roznacza _£rupe alkilowa o korzystnie 10—18 atomach wegla, który 6 to alkohol wymienia lotny polarny rozpuszczalnik zwiazany wiazaniem wodorowym z centrami aktywnymi.Uzyskuje sie w ten sposób efekt utwardzenia solwatowa- nego polimeru celulozowego. To dzialanie utwardzajace 5 ekspandowany, specznialy polimer celulozowy za pomoca alkoholu,zachodziwwynikuwiazania wodorowego pomiedzy atomem wodoru w alkoholu alifatycznym a hydrofilowym centrem polimeru.W wyniku tego powstaje nowy wewnatrzczasteczkowy lo kompleks koordynacyjny z wiazaniami wodorowymi, który w swojej nowej strukturze zatrzymuje wydluzony lancuch polimeru, nawet w stanie stalym.Wpraktyce, ekspandowanie lancucha wybranego polimeru celulozowego dla pozadanej wielkosci porów osiaga sie za 15 pomoca solwatowania polimeru celulozowego lotnym polar¬ nym rozpuszczalnikiem. Okreslenie „lotny polarny rozpusz¬ czalnik"dotyczywody, alkoholu alifatycznego o wzorze ROH w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub ketonu o wzorze RCOR, w którym R ma wyzej podane 20 znaczenie, zwlaszcza acetonu lub ketonu metylowoetylo- wego. Mozna takze stosowac mieszaniny powyzszych roz¬ puszczalników. Gdy jako lotny polarny rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine alkoholu z woda, to stosunek alko¬ holu do wody wynosi 1—50 czesci objetosciowych alkoholu 25 na 1 czesc objetosciowa wody.Do solwatowania na 1 czesc wagowa polimeru celulozo¬ wego stosuje sie 1—6 czesci wagowych rozpuszczalnika.Wybrany polimer celulozowy dodaje sie do odpowiedniego rozpuszczalnika w malym nadmiarze i proces solwatacji 30 prowadzi w ciagu od 15 minut do 1 godziny, w zaleznosci od zamierzonego stopnia solwatowania polimeru, dla uzys¬ kania optymalnej dla wiekszosci zastosowan porowatosci i przepuszczalnosci.Zastosowanie jako lotnego polarnego rozpuszczalnika 35 wymienionego powyzej organicznego rozpuszczalnika, same¬ go lub w mieszaninie z woda, ma przewage nad stosowaniem wody ze wzgledu na mozliwosc skrócenia czasu i zmniejsze¬ nia energii wymaganej dla suszenia koncowego produktu.Korzystne jest wiec stosowanie tych rozpuszczalników, 40 samych lub w mieszaninie z woda.W procesie wedlug wynalazku wazne jest wlasciwe solwa- towaniepolimeru celulozowego za pomoca lotnegopolarnego rozpuszczalnika ze wzgledu na znaczenie konsystencji polimeru przed jego reakcja zalkoholem alifatycznym. 45 Konsystencje bada sie korzystnie za pomoca tlokowego lub iglowego penetrometru, mierzac glebokosc wnikaniatloka w ciagu danego przedzialu czasu, np. 10 sekund. Odpowied¬ nim do tego celu jest penetrometr typu „Stanhopo Penetro- metr", dobrze znany i opisany np. w nastepujacych pracach: 50 P. Sherman, „Industrial Rheology and Rheological Struc- tures", Wiley, New York, 1949; J.R. Van Wazer i wsp.: „Yiscosityand Flow Measurement", Interscience, New York, 1963; oraz A.N. Martin i wsp. w „Advances in Pharmaceuti- cal Sciences", tom 1, wydawca H.S. Bean i wsp., Academic, 55 London and New York, 1964. Penetrometr ten posiada tlok (igle) przytwierdzony do preta, który po zwolnieniu zanurza siepionowo wpróbcepod wlasnym ciezarem.Równoczesnie uruchamiany jest stoper dla pomiaru czasu zanurzania. Konsystencje badanej masy wyraza sie ^ w jednostkach penetrometru. Konsystencja solwatowanej woda hydroksymetylocelulozy powinna wynosic 100—800, korzystnie 100—500 jednostek.Celulozowy polimer solwatowany pierwotnie polarnym rozpuszczalnikiem dodaje sie do wybranego stopionego 65 stalego alkoholu alifatycznego o wzorze R1 OH, w którym153 479 R1 oznacza grape ttlHlOwa: o S—18 atomach wegla e#en«j- alnic podstawiona gflif4 alkilowa równiez o 8—18 atomnch wegla, lecz Korzystnie oznacza gfuge alkilowa ó 10—18 tomach wegla. Calosc miesza Sie az temperatura obnizy sie dopoJoojowcj.Alkohol alifatyczny stosuje sie do utwardzania sólwate- wanego polimeru korzystnie W ilosci odpowiadajacej ilosci wagowej uzytego uprzednio polarnego solwatujacego roz- puszczalnika, stosowanego do speczniania wlókien polimeru celulozowego. Jesli ilosc stalego niepOlarnego alkoholu alifatycznego jest mniejsza niz ilosc pierwotnie uzytego rozpuszczalnika solwatujacego, td uzyskuje sie niecalko¬ wite utwardzenie i po wysuszeniu rózna wielkosc porów w solwatowanym polimerze. Jesli natomiast stosuje sie nad¬ miar alkoholu, wówczas usztywnienie osnowy celulozowej powoduje zmniejszanie przestrzetii miedzy obszarami krys¬ talicznymi i zmniejszenie przepuszczalnosci matrycy.Jako staly nicpolarny alkohol 0 lancuchu zawieraj4cym 8^18 atomów wegla uzywany korzystnie do utwardzania polimeru mozna stosowac alkohol nasycony lub nienasy¬ cony o prostym lub rozgalezionym lancuchu.Korzystnymi alkoholami sa: alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy lub ich mieszaniny. Mozna tez stosowac alkohol podstawiony grupa alkilowa o 8—18 atomach wegla, np. alkohol cetosteary- lowy; Wybraay alkohol alifatyczny stapia sie w temperaturze nie przekraczajacej 70 °C i do stopionego alkoholu dodaje sie niewielki nadmiar sólwatowanego polimeru, mieszajac calosc.' Ody zawierajacy wiazania wodorowe produkt reakcji pomiedzy solwatowanym polimerem celulozowym i stopio¬ nym alkoholem ochlodzi sie do temperatury pokojowej, reakcja wymiany jest praktycznie zakonczona i wyparty Czynnik solwatujacy mozna usunac droga suszenia.Otrzymany zwiazek z wiazaniami wodorowymi korzystnie pozostawia sie do suszenia na powietrzu, chociaz mozna go tez suszyc w inny sposób. Moze byc korzystne przesianie otrzymanej masy przez sito o standardowych otworach, w celu otrzymania granulek o wielkosci od 2,36 mm do 850 fim (amerykanskie sita nr 8—20). Proces suszenia mozna przyspieszyc stosujac zmniejszone cisnienie i/lub cieplo.Jesli pozadana jest inna powierzchnia porów we wlóknie polimeru celulozowego, wówczas stosuje sie rózne proporcje pierwotnego czynnika solwatujacego i polimeru celulozo¬ wego.Korzystnie stosuje sie 1—6 czesci wagowych pierwotnego rozpuszczalnika na 1 czesc wagowa stosowanego pózniej alkoholu. Stosunek czynnika solWatuJ4cego do polimeru celulozowego determinuje charakter utwardzonego polimeru celulozowego jako sita molekularnego w stanie stalym. Jesli stosunek czynnika solwatujacego do polimeru celulozowego t wynosi i :i, wówczas uzyskuje sie tylko mimmalne zatrzymy¬ wanie na sicie i specznianie celulozyjest takie, ze nie tworza sie wiazania wodorowe sieci krystalicznej celulozy, gdyz poziom sólwatacji Jest niski.Jesli stosuje sie 2-^4 czysci wagowych czynnika solwatuja¬ cego na 1 czesc ^olimcru celulozowego, wówczas obserwuje sie pozadany poziom rozwarstwienia wlókien i tym samym zwTekszóny obszar porów. Uzyskafty stopien sólwatacji po¬ zwala wtedy nilepszo kontrole dyfuzji pozadanych zwiazków przez utwardzona matryce. de$o ha 1 czesc wajgówa polimeru celulozowego, przedluza sie Wówczas rozwarstwianie i zmniejsza ilosc porów.FfoWadzI to dó znaczhdgó hamowania dyfuzji substanejf clfóhicznyeh przez stala matryce, gdyz zwiekszona ifósd centrów zwiazanych wiazaniem wodorowym z rozpuszczalni¬ kiem blokuje przepuszczalnosc. Czas trwania procesti 5 sólwatacji nie jest krytyczny pod warunkiem uzyskania odpowiedniej konsystencji, zgodnie ze wskazaniami pene* trometru. Wynosi on na ogól od 16 minut do 1 godziny.Przedluzenie czasu solwatowania nie rria widocznego zna¬ czenia. io Kompleksy koordynacyjne wytwarzane sposobem wedlug. wynalazku moga byc skladnikiem nosników do stosowania w kompozycjach o kontrolowanym uwalnianiu.Tak wiec przedmiotem wynalazku jest równiez nowy nos- • nik do stosowania w kompozycji o kontrolowanym Uwalnia* 15 niu zawierajacy znane wypelniacze i srodki pomocnicze oraz substancje uwalniajaco-czynna.Cecha nosnika wedlug wynalazku jest to, ze jako substan¬ cje uWalhiajacó-czyiraa zawiera komplelcs koordynacyjny polimeru celulozowego i stalego alkoholu alifatycznego 20 o 8—18 atomach wegla ewentualnie podstawionego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla.Korzystnie, nosnik zawiera kompleks koordynacyjny w ilosci wiekszej niz 20% wagowych w odniesieniu do calko¬ witej masy nosnika. 25 Odpowiednie wypelniacze i srodki pomocnicze, np. sta¬ bilizatory, plastyfikatory lub srodki antystatyczne, dobiera, sie w zaleznosci od przeznaczenia nosnika.Kompleksy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od prostych mieszanin uwodnionej celulozy i alko- 30 holu alifatycznego, co jasno wykazaly doswiadczenia opi¬ sane ponizej, w których mierzono przewodnictwo elek¬ tryczne.Gdy dwie lub wiecej substancji dodaje sie do tego samego rozpuszczalnika, to przewodnictwo wlasciwe elektryczne $5 mozna wyrazic jako arytmetyczna sume przewodnictw czasteczek w roztworze. Jesli jednak ilosc czasteczek w roz¬ tworze zmienia sie na skutek oddzialywania pomiedzy roz¬ puszczalnikiem i rozpuszczonymi czasteczkami lub na sku¬ tek reakcji pomiedzy samymi czasteczkami, w wyniku czego 40 albo zwieksza sie albo zmniejsza ilosc czasteczek w roztwo¬ rze, to zjawiska te prowadza do zmian w przewodnictwie wlasciwym roztworu w stosunku do sumy jego oddzielnych wartosci.Jesli przewodnictwo wlasciwe substancji w roztworze 45 jest wieksze od arytmetycznej sumy wartosci poszczególnych przewodnictw zmierzonych dla poszczególnych skladników, oznacza to, ze zaszla reakcja sólwatacji, która zaktywowala szereg centrów elektrycznych w czasteczce w roztworze i tym samym zwiekszylo sie przewodnictwo elektryczne 50 roztworu.Takie zwiekszenie przewodnictwa elektrycznego na ogól zachodzi wtedy, gdy W wyniku procesu sólwatacji zwieksza sie ilosc czasteczek w roztworze poprzez jonizacje. !Zwiek- szenie przewodnictwa wlasciwego ulatwia tworzenie sie $5 kompleksowego zwiazku koordynacyjnego zawierajacego wiazania wodorowe, co powoduje z kolei zwiekszenie ilosci centrów jonizacyjnych nowego kompleksu koordynacyjne¬ go poprzez solwatacje.Z drugiej strony, jesli przewodnictwo wlasciwe 'oznafczatie to dla dwóch lub wiecej substancji w roztworze Jfcst rhniejsze "niz arytmetyczna suma poszczególnych wartosci przewod¬ nictwa, jest to dowodem zmniejszonego potencjalu joniza¬ cyjnego, laki obnizony potencjal wystepuje przez tworzenie sre chelatOwych zwiazków kóx)rdynacyjnycri zawierajacych 55 dzieki smarowaniu elektronów wiazania wodorowe. Takie133 079 zwiazki chelatowe wykazuja zmniejszony poziom jonizacji na skutek zablokowania centrów jonizacyjnych tworzacych wiazania wodorowe.Jesli przewodnictwo wlasciwe zwiazku w roztworze po¬ zostaje praktycznie suma poszczególnych wartosci oznaczo¬ nych dla oddzielonych grup w roztworze jest to dowodem braku wzajemnego oddzialywania i faktu, iz proces solwata- cji nie zmienia wewnetrznego wiazania grup w roztworze.Takie czasteczki nie rozpadaja sie na zjonizowane skladniki i na ogól zachowuja sie jak nie skomplikowane, proste mie¬ szaniny.Tak wiec, droga oznaczenia przewodnictwa wlasciwego substancji w roztworze mozna latwo badac tworzenie sie i strukture nowych czasteczkowych zwiazków koordynacyj¬ nych oraz charakter elektryczny wiazan, to znaczy okreslac czy jest to chelatowy zwiazek kooordynacyjny z wewnetrz¬ nymi wiazaniami wodorowymi czy kompleks solwatacyjny równiez z wiazaniami wodorowymi.Pomiar przewodnictwa wlasciwego badanych substancji prowadzony byl za pomoca zmodyfikowanego mostku Wheatstone'a.Opornosc elektryczna (w omach) oznaczano dla okre¬ slonej objetosci badanego roztworu, a przewodnosc elektry¬ czna tego roztworu obliczano jako odwrotnosc opornosci i wyrazano ja w jednostkach nazwanych „mho" (odwrot¬ nosc omów).Sile przewodzenia czasteczek w roztworze wyrazano wiec w kategoriach przewodnictwa wlasciwego, jako odwrotnosc opornosci w omach (mho) mierzonej dla roztworu zawiera¬ jacego specyficzna frakcje gramoczasteczkowa rozpuszczo¬ nej substancji. Sile przewodzenia roztworu zapisywano jako przeplyw pradu miedzy równoleglymi odleglymi o 1 cm elektrodami, a nastepnie przewodnictwo wlasciwe (L) wyliczano z opornosci (R) podzielonej przez stala ogniwa (K)* i wyrazano ja jako „mho/cm".Jako polarny rozpuszczalnik (pierwotny czynnik solwa- tujacy) do oznaczania przewodnictwa wlasciwego stosowano wode ze wzgledu najej wysoka stala dielektryczna wynoszaca 78,5. Badaniom poddawano materialy opisane w przykla¬ dzie I.Przewodnictwo wlasciwe hydroksyalkilocelulozy (hydro- ksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropy- locelulózy) oznaczano w celu okreslenia wartosci wyjscio¬ wej. Sledzono wplyw solwatowania woda na przewodnictwo wlasciwe wybranej zawiesiny hydroksyalkilocelulozy i ko¬ relowano z procesem zelowania, w wyniku czego wzrastala wartosc jednostek penetrometru w zakresie od 100 do 800 jednostek. Zwiekszone zelowanie wodnego roztworu hydro¬ ksyalkilocelulozy bylo funkcja rozszerzania sie wlókien celulozy. 10 g hydroksymetylocelulozy zdyspergowano w równej 10 ilosci wagowej wody, jak to opisano na poczatku przykladu I.W tym przypadku stosowano swieza podwójnie destylowana wode. Przewodnictwo wlasciwe zawiesiny celulozy ozna- 5 czano natychmiast po dodaniu celulozy do rozpuszczalnika, a potem w odpowiednich odstepach czasu okreslano poprzez zmiane konsystencji zelu w zawiesinie za pomoca pomiaru penetrometrem w zakresie 100—800jednostek.Przewodnictwo wlasciwe hydroksyetylocelulozy i hydro- 10 ksypropylocelutozy oznaczano stosujac taki sam sposób.W pomiarach przewodnictwa wlasciwego odpowiedniej uwodnionej hydroksyalkilocelulozy stosowano wodny roz¬ twór o stezeniu molowym 2,5 x 10~3.* Przewodnictwo wlasciwe roztworu hydroksymetylocelulozy 15 (tablica 1) wykazuje, ze zaszla reakcja solwatacji poprzez wiazania wodorowe. Przewodnictwo wlasciwe wzrasta w miare rozszerzania sie wlókien polimeru celulozowego i eksponowania bardziej reaktywnych centrów jonizacyjnych oddzialywujacych z wodnym rozpuszczalnikiem. 20 Powyzsze doswiadczenie powtarzano przy róznych sto¬ sunkach pierwotnego czynnika solwatujacego do celulozy w celu zbadania wplywu wiekszej ilosci rozpuszczalnika na solwatowanie celulozy. W zakresie 1—6 czesci wagowych wody na 1 czesc wagowa celulozy przewodnictwo wlasciwe 25 oznaczane dla okreslonej konsystencji zelu (tablica 1) bylo praktycznie takie samo (tablica 2). Jednak czas potrzebny dla osiagniecia odpowiedniej konsystencji zelu wzrastal wraz ze zwiekszeniem ilosci rozpuszczalnika.Nastepnie pierwsze doswiadczenie powtórzono stosujac 30 zamiast czystej wody, wodne roztwory etanolu (1,10 i 25 % wagowych) jako rozpuszczalnik solwatujacy. Na ogól wiel¬ kosc przewodnictwa wlasciwego pozostawala taka sama (tablica 3) ale czas potrzebny do osiagniecia wskazanej konsystencji zelu byl rózny. Okreslona konsystencje zelu 35 osiagano szybciej przy nizszych,a wolniej przy wyzszych stezeniach etanolu.Zwiekszone przewodnictwo wlasciwe obserwowano dla uwodnionego polimeru hydroksyalkilocelulozowego wydaje sie bycfunkcja solwatowania za pomoca wiazan wodorowych, 40 Sdyz przewodnictwo elektryczne uwodnionego polimeru celulozowego jest wieksze od przewodnictwa samego roz¬ puszczalnika. Nastepnie oznaczano przewodnictwo wlasciwe szeregu wyzszych alkoholi alifatycznych o 12—18 atomach wegla. Badano nastepujace alkohole: alkohol laurylowy 45 (C12H25OH), alkohol mirystylowy (C14H24CH), alkohol cetylowy (C16H23OH) i alkohol stearylowy (d«H370H). We wszystkich przypadkach przewodnictwo wlasciwe bylo ze¬ rowe.Wplyw wyzszych alkoholi alifatycznych o 12—18 atomach so wegla na reakcje solwatowania hydroksyalkilocelulozy badano porównujac przewodnictwo wlasciwe zwiazku celulozowego z przewodnictwem mieszaniny hydroksyalkilo- Tablica 1 Przewodnictwo wlasciwe*) zelów hydroksyalkilccelulozowych Zwiazek | Hydmksymetyloceluloza | Hydroksyetyloceluloza | Hydroksypropyloceluloza | Woda Ilosc jednostek penetrometru (przedzial 10 sekund) Poczatek | 100 0 0 0 0 1,6x10-* 1,6x10-* 1,8 xl0"4 — 200 2,8 xl0~* 2,9x10-* 2,7 x Itr* 300 2,9x10-* 3,2x10^ 3,0 xl0-4 — ' , 500 3,2 xlO-4 3,6x10"* 3,3x10-* — 800. J 4,1x10-* 3,9x10-* 3,8x10"* — ¦ 1 ?Wartosci wyrazono w jednostkach „mho" bedacych odwrotnosciami jednostek opornosci (omów). W tych samych jed¬ nostkach podano wartosci przewodnictwaw tablicach 2-5.133 079 U 12 Tablica 2 Wplyw zmiany stosunku ilosci rozpuszczalnika do skladnika celulozowego (hydroksy- metylocelulozy) na reakcje solwatacji Rozpusz¬ czalnik Woda Woda Woda Woda Stosunek wagowy rozpusz¬ czalnika do celulozy 2:1 3:1 4:1 6:1 Ilosc jednostek penetrometru (konsystencja zelu) Poczatek 0 0 0 0 100 2,2 xl0"4 2,3xl0-4 * 2,3 xl O-4 2,7 xl O-4 300 2,7 xl0-4 2,8 x 10-4 2,8 x 10-4 2,9 xl0-4 500 3,9 xl0-4 3,8 xl0-4 3,6 xl0-4 3,7 xl0-4 Tablica 3 Wplyw wodnego roztworu alkoholu na reakcje solwatacjia) hydroksyalkilocelulozy (hydroksymetylocelulozy) Rozpuszczalnik Etanol 1 % Woda 99% Etanol 10% Woda 90% Etanol 25% Woda 75% Ilosc jednostek penetrometru (konsystencja zelu) | Poczatek 0 0 0 100 2,6 xl0-4 2,6 x 10-4 2,7 xl 0-4 300 3,0 xl 0-4 3,1 x 10-4 3,2 xl0-4 500 3,9 xl0-4 3,8 xl 0-4' 3,7xl0-4 a) Stosowanorówneilosci wagowecelulozy i rozpuszczalnika. celulozy i alkoholu. Stosunek wagowy hydroksyalkilocelu¬ lozy do wyzszego alkoholu wynosil 1:2,1:3, i 1:4.Odpowiednia hydroksyalkiloceluloze uwodniono w spo¬ sób opisany w przykladzie i natychmiast oznaczano prze¬ wodnictwo wlasciwe w temperaturze pokojowej. Nastepnie stopiono odpowiedni wyzszy alkohol i mierzono przewodni¬ ctwo wlasciwe. Zgodnie ze sposobem opisanym w przykla¬ dzie I, uwodniona celuloze dodawano do stopionego alko¬ holu i mierzono natychmiast przewodnictwo wlasciwe. Gdy temperatura mieszaniny opadla do pokojowej znów mierzono przewodnictwo (tablica 4).- Z przedstawionych danych wynika, ze powstanie wiazania pomiedzy hydroksyalkiloceluloza i stopionym wyzszym al¬ koholem alifatycznym prowadzi do zakonczenia reakcji solwatowania, w wyniku czego nastepuje gwaltowny spadek przewodnictwa wlasciwego. Co wiecej, nowa wartosc prze¬ wodnictwaniezmienia sie wyraznie dla zestalonej masy w temperaturzepokojowej.Warte zauwazenia jest to, ze wartosc przewodnictwa wlasciwego polaczenia hydroksyalkilocelulozy i alkoholu alifatycznego jest mniejsza od sumy arytmetycznej solwatowanej hydroksyalkilocelulozy ale wieksza od sumy wartosci przewodnictwa dla poszczególnych skladników.Stwierdzono wiec, ze zarówno alkohol alifatycznyjak i hy¬ droksyalkiloceluloza nie wykazuja oddzielnie praktycznie zadnego przewodnictwa, natomiast ich polaczenie ma przewodnictwo wlasciwe wynoszace 12,1 x 10-4.Wartosc ta jest wieksza od sumy arytmetycznej poszcze¬ gólnych wartosci, co sugeruje powstanie kompleksu koordy¬ nacyjnego zawierajacego wiazania wodorowe. Nowy kom¬ pleks czasteczkowy ma wlasciwosci fizyczne obserwowane dla poszczególnychskladników w stanie wolnym. Tenwzrost przewodnictwa odpowiada temu co obserwowano po solwa- 35 40 45 50 55 60 65. tacji hydroksymetylocelulozy silnie polarnym wodnym rozpuszczalnikiem.Chociaz skladnik celulozowy byl juz solwatowany (woda w przykladzie I) i tworzyl zwiazek koordynacyjny z wiaza¬ niami wodorowymi, to jednak wskutek dzialania alkoholu alifatycznego zachodzi wymiana wiazania wodorowego.Charakter nowoutworzonego wiazania moze byc badany w stosunku do uwodnionej celulozy i alkoholu tluszczo¬ wego (tablica 5), gdy porówna sie wartosc przewodnictwa wlasciwego solwatowanej hydroksyalkilocelulozy z wartoscia uzyskana dla jej polaczenia z alkoholem. Stwierdza sie zmniejszenie przewodnictwa wlasciwego. Jest to dowodem tworzenia sie nowego kompleksu koordynacyjnego zawiera¬ jacego wewnatrzczasteczkowe wiazania wodorowe.Tak wiec, wyzszy alkohol tluszczowy sluzy do czesciowej wymiany zwiazanych wiazaniem wodorowym wody i utwo¬ rzenia nowego kompleksu zawierajacego równiez wiazania wodorowe. Wydaje sie, ze struktura nowego kompleksu jest taka, ze tworzy sie wewnatrzczasteczkowy zwiazek chelatowy na skutek blokowania centrów jonizacyjnych.Takastruktura wewnetrznego chelatu pozostaje niezmieniona w stanie stalym, co wynika z praktycznie niezmienionego przewodnictwa wlasciwego w pokojowej temperaturze.W dalszym doswiadczeniujedna czesc wagowa uwodnionej hydroksymetylocelulozy przesianej przez sito nr 16, zmiesza¬ no z dwoma czesciami wagowymi alkoholu stearynowego równiez przesianego przez sito nr 16. Te mieszanine dodano nastepnie do 20 ml destylowanej wody i natychmiast mierzo¬ no przewodnictwo wlasciwe.Taka sama ilosc wagowa granulowanego kompleksu otrzymanego wedlug przykladu I, bedacego jak to wykazano uprzednio wewnatrzczasteczkowym zwiazkiem chelatowym133 079 13 14 Tablica 4 Wplyw stopionego wyzszego alkoholu alifatycznego na przewodnictwo wlasciwe solwatowanej hydroksyalkilocelulozy(hydroksymetylocelulozy) Alkohol alifatyczny Alkohol laurylowy Alkohol laurylowy Alkohol laurylowy Alkohol mirystylowy Alkohol mirystylowy Alkohol mirystylowy Alkohol cetylowy 1 Alkohol cetylowy Alkohol cetylowy | Alkohol stearylowy 1 Alkohol stearylowy Alkohol stearylowy Stosunek alkoholu do celulozy 2:1 3:1 4:1 2:1 3:1 4:1 2:1 3:1 4:1 2:1 3:1 4:1 Przewodnictwo wlasciwe produktu z alkoholu alifatycznego i celulozy*) W stanie stopionym 2,1 x 10-4 2,2 x 10-4 2,1 xl0"4 2,2 xl0-4 2,2 x 10-4 2,2 xl0"4 2,3 xl O-4 2,3xl0-4 2,1 x 10-4 2,4 xl0-4 2,2 xl0"4 2,1 xl0"4 W tempera¬ turze pokojowej 2,4 xl0"4 2,3 xl O-4 2,3 xl O"4 2,2 xl0"4 2,3 xl0"4 2,1 x 10-4 2,3 x 10-4 2,1 x 10-4 2,1 xl0"4 2,2 xl O"4 2,1 xl0"4 2,2 xlO'4 a) Produkt powyzszy jest masa otrzymana po reakcji z alkoholem w przykladzie I.Hydroksymetyloceluloze uwodniono jak w przykladzieI i stosowano w postaci zelu o 200 jednostkach penetrometru wynosilo 2,8 x 10"4. kompleks koordynacyjny. Przykladem takiego kompleksu jest utwardzony polimer z przykladu L Przyjmuje sie, ze ten nowy kompleks koordynacyjny powstaje w wyniku dwóch kolejnych procesów.Wpierwszym nastepuje solwatacja hydroksyalkilocelulozy i utworzenie kompleksu koordynacyjnego z wiazaniami wodorowymi, bedacego prekursorem w drugim procesie, w którym zacho¬ dzi wymiana i tworzy sie wewnatrzczasteczkowy chelatowy kompleks koordynacyjny pomiedzy wyzszym alkoholem alifatycznymiceluloza.Solwatacja celulozy uaktywnia wiec hydrofilowe centra wiazace i sluza one wtedy jako zarodek do zajscia drugiej reakcji. Nastepnie wyzszy alkohol wypiera zwiazany wiaza¬ niem wodorowym rozpuszczalnik z centrów aktywnych celulozy i tworzy kompleks.Z powodu jednak szczególnych wlasciwosci sterycznych dlugiego lancucha weglowodorowego alkoholu celuloza tworzy latwiej wewnatrzczasteczkowa strukture chelatywna niz liniowy kompleks koordynacyjny taki, jaki powstaje w przypadku malych czasteczek polarnego rozpuszczalnika.Kompleks wytworzony sposobem wedlug wynalazki!, bedacy utwardzonym polimerem celulozowym, wzglednie nosnik wedlug wynalazku zawierajacy ten kompleks mozna stosowac w polaczeniu z takimi substancjami, jak np. kata¬ lizatory reakcji chemicznych, aktywne srodki farmaceu¬ tyczne, reaktywne zwiazki chemiczne, nawozy sztuczne, barwniki, inhibitory korozji i inne.Pozadane jest dla uzyskania korzystnej szybkosci uwal¬ niania aktywnej substancji, by utwardzony polimer celulo¬ zowy stanowil mniej niz 20% wagowych calej kompozycji.Stwierdzono, ze jesli udzial polimeru w kompozycji jest mniejszy niz 20 % wagowych, wówczas spowolnienie szyb¬ kosci uwalniania sie aktywnej substancji z utwardzonej matrycy celulozowej jest mniejsze od optymalnego; Nato¬ miast, jesli ilosc utwardzonego polimerujest wiekszaniz20% z wiazaniami wodorowymi, dodano do 20 ml wody i mierzo¬ no przewodnictwo wlasciwe (tablica 5).Tablica 5 Porównanie przewodnictwa wlasciwego prostej mieszaniny i chelatowego kompleksu koordynacyjnego 1 Material* Prosta gra¬ nulowana mieszanina Hydroksy- metylocelu- loza (1 czesc) i alkohol stearynowy (2 czesci) 1 Chelatowy kompleks koordyna¬ cyjny Hydroksy- metylocelu- Ploza (1 czesc) i alkohol stearynowy | (2 czesci) Przewodnictwo wlasciwe Poczatek 0 2,2 Xl0-4 10 minut | 1 godzina 2,6x10-* 2,1 x 10-4 3,8 x 10"4 | 2,3 xl0-4 1 *) Próbke o wadze 1 grama kazdego materialu zdysper- gowano w 20 ml. wody.Powyzsze wyniki wyraznie wskazuja, ze polimer celulo¬ zowy i wyzszy alkohol alifatyczny tworza nowy czasteczkowy $*133 079 15 wagowych nastepuje wieksze spowolnienie szybkosci u- walniania sie substancji aktywnej. Stad tez, aby uzyskac spowolnienie uwalniania róznych substancji w ciagu dluzsze¬ go okresu czasu trzeba stosowac 25—30 % a nawet do 90% wagowych polimeru celulozowego. Takie spowolnienie szybkosci uwalnianiajest najbardziej pozadane w przypadku gdy zachodzi potrzeba dodawania katalizatora i/lub reagen¬ tów w reakcji chemicznej w ciagu dluzszego okresu czasu.Ma to np. miejsce, gdy zachodzi reakcja egzotermiczna wwyniku wspóloddzialywania dwóch zwiazków chemicznych i korzystne jest dodawanie jednego z reagentów z malym nadmiarem dla unikniecia eksplozji.Dzieki zastosowaniu systemu kontrolowanego uwalnia¬ nia z udzialem substancji uwalniajacej, jak to uprzednio opisano, katalizator i/lub reagent chemiczny zawarty w utwardzonym polimerze celulozowym moze sie uwalniac malymi porcjami w ciagu pozadanego okresu czasu i w ten sposób mozna kontrolowac reakcje egzotermiczna, stosujac zwykly system odprowadzania ciepla.Utwardzony polimer celulozowy wzglednie nosnik wedlug wynalazku sa szczególnie odpowiednie dla sporzadzania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu zapewniajacych kontrolowane podawanie farmaceutycznie aktywnych sub¬ stancji.Materialy te nadaja sie w szczególnosci do sporzadzania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, takich jak pre¬ paraty stale do stosowania doustnego, czopków, kremów i masci do stosowania miejscowego oraz emulsji i innych cieklych preparatów do stosowania doustnego lub miejsco¬ wego.Jakkolwiek pozadana aktywna substancje mozna dodawac bezposrednio do utwardzonego polimeru celulozowego, to moze fryc równiez pozadane wykorzystywanie innych sub¬ stancji spelniajacych specyficzne funkcje w procesie wytwa- Tzania gotowych preparatów lub ulatwiajacych ich przecho¬ wywanie. Sa to np. laktoza, skrobia lub talk, stosowane w odpowiednich ilosciach jako rozcienczalniki albo waze¬ lina i stearynian magnezu, stosowane dla nadania wlasci¬ wosci poslizgowych preparatom proszkowym lub granulo¬ wanym, co ulatwia ich przeplyw przezurzadzenie mechanicz¬ ne, takie jak tabletkarki, przenosniki i aparaty do wyciska- Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. W przykladach 4yeh powstawanie nowych czasteczkowych kompleksów koordynacyjnych potwierdzono za pomoca opisanych po¬ wyzej pomiarów przewodnictwa elektrycznego. Przyklady I—IVdotycza sposobu wytwarzania kompleksów koordyna- eyjty& w kompozycjach jo kontrolowanym uwalnianiu ajszylgady V—XI dotycza zastosowania tych kompleksów.Przyklad I. 10 g hydroksymetylocelulozy dodano tmalymnaddatkicfn 6o 10 g wody w odpowiednimnaczyniu -w temperaturze pokojowej lub do wody lagodnie ogrzanej, Jcorzy6tntedo temperatury nie przekraczajacej 70 °C. Calosc mieszano M6—S&b jednostek penetrometru w przedziale 10 sekund, w temperatarae 25 °C. Do pomiaru stosowano penetrometr typu „Stanhope Penetrometr" zaopatrzony w stozkowy -motelowy fiok o masie7,5 g.Uwodniony polimer hydroksymetylocalulozowy .dodano do20g stopionego alkoholu stearynowego i calosc mieszano azdostwaidnijeciamasy a nastepnie ochlodzono do tempera¬ tury pokojowej (okolo 25°Q.Otecyrnana mase granulowano przesiewajac przez sito 1, 1& mm £omulckponizejO,l %. Otrzymany suchy produkt stanowia- 16 cy nowy zwiazek o wiazaniach wodorowych pomiedzy hydro- ksymetyloceluloza i alkoholem stearylowym i charakteryzu¬ jacy sie jednorodna porowatoscia, moze byc stosowany jako substancja uwalniajaca od kontrolowanego uwalniania ak- 5 tywnych farmakologicznie skladników zawartych w dawkach jednostkowych,takichjak tabletki, kapsulki lub pastylki.Opisana powyzej hydroksymetyloceluloze mozna zastapic takimi samymi ilosciami wagowymi hydroksyetylocelulozy, •hydroksypropylocelulozy i hydroksybutylocelulozy. 10 Zamiast alkoholu stearynowego mozna stosowac równe ilosci wagowe innego stalego alkoholualifatycznego o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 10—18 ato¬ mach wegla.Przykladu. 100 g polimeru metylocelulozowego 15 dodano do 300 g wody w odpowiednim naczyniu i calosc mieszano az do otrzymania jednorodnej pasty granulek o konsystencji 100—150jednostek penetrometru w przedziale 10 sekund, w temperaturze 25°C* Do pomiaru stosowano penetrometr typu „Stanhope Penetrometr" zaopatrzony 20 w stozkowymetalowy tloko masie 7,5 g.Uwodniony polimer metyloceiulozowy dodano do 300 g stopionego alkoholu cetostearylowego i calosc dobrze mie¬ szano az do spadku temperatury do 25 °C. Stala mase granu¬ lowano przesiewajac przez sito 1,18 mm (amerykanskie sito 25 nr 16) i suszono.Otrzymany produkt mozna stosowac do wytwarzania dawek jednostkowych takich jak tabletki, kapsulki lub pa¬ stylki, zapewniajac kontrolowane uwalnianie wybranego skladnika aktywnego. 30 Zamiast metylocelulozy opisanej powyzej mozna stosowac taka sama ilosc wagowa alkilocelulozy, w której grupa alki¬ lowa zawiera 2—4 atomy wegla, lub karboksyafldlocelulozy, w której grupa alkilowazawiera 1—4 atomy wegla.Zamiast opisanego powyzej alkoholu cetostearylowego 35 mozna stosowac równowazna ilosc wagowa stalego alkoholu alifatycznego o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 10—18 atomach wegla.Przyklad III. 25 g eteru celulozy dodano do 100 g wody w odpowiednim pojemniku zaopatrzonym w mie- 40 szadlo. Calosc mieszano az do otrzymania jednorodnej pasty granulek o konsystencji 100—150 jednostek penetro¬ metru w przedziale 10 sekund. Do pomiaru stosowano pene¬ trometr typu „Stanhope Penetrometr" zaopatrzony wstozkowy metalowy tlok o masie 7,5 g. 45 Uwodniony eter celulozowy dodano do 100 g stopionego alkoholu mirystylowego i calosc mieszano dobrze azdo spad¬ ku temperatury pokojowej. Stala mase granulowano przesiewajac przez sito 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16) i suszono. 50 Otrzymany produkt mozna stosowacdo wytwarzania da¬ wek jednostkowych, takich jak tabletki, kapsulki lub pa¬ stylki, zapewniajac kontrolowane uwalnianie wybranego skladnika aktywnego.Zamiast opisanego powyzej eteru celulozy mozna stosowac 55 taka sama ilosc wagowa estru celulozy.Zamiast opisanego powyzej alkoholu mirystylowego mozna stosowac takie same ilosci stalego alkoholu alifa¬ tycznego o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe^Bólo¬ wa o 10—18 atomach wegla. 60 Pjzyklad IV. Zamiast wody stosowanej w przykla¬ dach I—III jako polarny rozpuszczalnik, stosuje sie równo- waina ilosc wagowa 50% wodnego roztworu metanolu, 50% wodnego roztworu acetonu lub 50% wodnego roztworu ketonu metylowoetylowego i powtarza opisane ujftraednio 65 postepowanie.133 079 Przyklad V. W przykladzie tym opisano sposób wytwarzania dawek jednostkowych o kontrolowanym uwalnianiu pozadanej aktywnej substancji, np. substancji aktywnej farmaceutycznie.Odpowiednia ilosc polimeru celulozowego utwardzonego wyzszym alkoholem alifatycznym, otrzymanego wedlug przykladów I—IV, zmieszano z odpowiednia iloscia sklad¬ nika aktywnego i rozcienczalników.Aby uzyskac opóznianie uwalniania sie wybranego skladnika aktywnego stosuje sie 20—30% wagowych utwardzonego polimeru celulozowego w stosunku do calej kompozycji. Np. jezeli utwardzony po¬ limer celulozowy stanowi 20% wagowych preparatu, wtedy skladnik aktywny uwalnia sie w ciagu 4 godzin, gdy stanowi 25%— uwalnianie substancji przedluza sie do 7 go¬ dzin, a przy ilosciach wiekszych niz 30% wagowych okres uwalniania wynosi okolo 10 godzin. Utwardzony polimer mozna stosowac w ilosci do 90% wagowych, w przypadku specjalnych preparatów.Wlasciwe proporcje utwardzonego polimeru i skladnik aktywny ustala sie dodajac znane, przyjete do stosowania rozcienczalniki takiejak laktoza i talk. Dodaje sieje w ilosci odpowiedniej dla uzyskania formy jednostkowej o odpo¬ wiedniej masie.~ Tak wiec odpowiednia ilosc skladnika aktywnego zmie¬ szano z odpowiednia iloscia laktozy lub talku, stosujac taka ilosc powyzszego rozcienczalnika by uzyskac dawkejednost¬ kowa o odpowiedniej masie. Stosunek wagowy utwardzo¬ nego polimeru celulozy do calej masy miescil sie w granicach niezbednych dla uzyskania zamierzonej szybkosci uwalnia¬ nia skladnika aktywnego.Mieszanine skladnika aktywnego i rozcienczalnika do¬ dano do utwardzonego polimeru. Calosc dobrze wymieszano, granulowano przepuszczajac przez sito 1,18 mm (amery¬ kanskie sito nr 16) i sporzadzono korzystne formyjednostko¬ we, np. tabletki, kapsulki i/lub pastylki.Przyklad VI. Tabletki o opóznionym uwalnianiu za¬ wierajace chlorek potasowy sporzadzono stosujac nastepu¬ jace skladniki i postepowanie.Chlorekpotasowy 820 g Utwardzona hydroksyetyloceluloza 185 g Talk 150 g Zmieszano chlorek potasowy i talk.Otrzymana mieszanine dodano do utwardzonej hydroksy- etylocelulozy otrzymanej wedlug przykladu I i granulowano calosc przepuszczajac przez standardowe sito ze stali nie¬ rdzewnej o wymiarach otworów, 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16). Nastepnie dodawano ewentualnie niezbedne srodki smarne i z granulek sporzadzono tabletki o odpowied¬ niej wielkosci i ksztalcie i masie okolo 750 g.Przyklad VII.Prednizolon 75 g Laktoza 10 g Utwardzona metyloceluloza 15 g Prednizolon, laktoze i utwardzona metyloceluloze otrzymana wedlug przykladu I zmieszano w odpowiednim naczyniu i granulowano przepuszczajac przez sito 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16).Z otrzymanego granulatu wytlaczano tabletki o odpowied¬ niej wielkosci i ksztalcie zawierajace dawke jednostkowa prednizolonu wynoszaca 5 mg i zawartosci utwardzonej metylocelulozy wynoszacej 30% wagowych.Przyklad VIII Aspiryna 300 g Utwardzona karboksyetyloceluloza 200 g Laktoza do 1000 g 18 Wszystkie skladniki dobrze zmieszano w odpowiednimi naczyniu. Po otrzymaniu jednorodnej mieszaniny granulo¬ wano ja przepuszczajac przez sito 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16) i nastepnie wytlaczano tabletki o odpowiedniej 5 wielkosci i ksztalcie zawierajace 300 mg aspiryny i 20% wa¬ gowych utwardzonej karboksyetylocelulozy.Przyklad IX.Nitrogliceryna1:10 16 g Utwardzona hydroksypropyloceluloza 30 g 10 Laktoza 38 g Talk 15 g Skladniki zmieszano w mieszalniku i otrzymana jedno¬ rodna mieszanine granulowano przepuszczajac przez sito • 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16). 15 Do powyzszej mieszaniny dodawano ewentualnie odpo¬ wiedniailosc srodkówsmarnych(stearynianumagnezu i talku i wytlaczano tabletki o odpowiedniej wielkosci i ksztalcie.Nitrogliceryna z powyzszych tabletek uwalniala sie w ciagu 9—10 godzin. 20 Przyklad X.Utwardzona hydroksyetyloceluloza 25 g Aminofilina 73 g Srodkismarne 2 g Aminofiline i utwardzona hydroksyetyloceluloze mieszano 25 az do uzyskania jednorodnej mieszaniny, która granulowana przepuszczajac przez sito 1,18 mm (amerykanskie sito nr 16).Do granulek dodano srodki smarne i wytlaczano tabletki o odpowiedniej wielkosci i ksztalcie lub napelniano ta gra¬ nulowana mieszanina odpowiednie kapsulki zelatynowe. 30 Przyklad XI. Odpowiednie kapsulki i/lub pastylki o opóznionym uwalnianiu wybranego skladnika aktywnego np. takiego jaki opisano w przykladach V—X, mozna spo¬ rzadzac napelniajac granulkami otrzymanymi do sporza¬ dzania tabletek odpowiednie kapsulki. Utrzymuje sie naste- 35 pujace ilosci utwardzonego polimeru celulozowego w calej zawartosci kapsulek. Gdy w zawartosci kapsulki znajduje sie 20% wagowych utwardzonego polimeru celulozowego, wówczas uwalnianie wybranego skladnika aktywnego za¬ chodzi w ciagu okolo 5 godzin. 40 Gdy w zawartosci kapsulki znajduje sie 25% wagowych utwardzonego polimeru celulozowego, wówczas uwalnianie- skladnika aktywnego zachodzi w ciagu okolo 7 godzin.Gdy w zawartosci kapsulki znajduje sie 30% wagowych utwardzonego polimeru celulozowego, wówczas uwalnianie 45 skladnika aktywnego zachodzi w ciagu 9—10 godzin.Wniektórychprzypadkach, np. podczas syntez chemicznych moze byc pozadane stosowanie utwardzonego polime¬ ru celulozowego w ilosci 90% wagowych w stosunku do calkowitej masy preparatu aby uwalnianie substancji zacho- 50 dzilo w ciagu wiecej niz 5 godzin.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych czasteczkowych komplek¬ sów koordynacyjnych polimeru celulozowego i stalego alko- 55 holu alifatycznego o 8—18 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawionego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze polimer celulozowy solwatuje sie lotnym po¬ larnym rozpuszczalnikiem, powstaly solwatowany polimer celulozowy bezposrednio poddaje sie reakcji ze stalym alko- 60 holem alifatycznym, po czym wyodrebnia sie powstaly kom¬ pleks zasadniczo wolny od pozostalosci lotnego rozpuszczal¬ nika. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bezposred¬ nia reakcje polimeru celulozowego z alkoholem alifatycznym 65 przeprowadza sie tak, ze polimer dodaje sie do stopionego1SS<079 19 nlkoholu, jreaostowja do ochlodzenia* #o c^m wyodrebnia »eprodukt aofiodniozo wolny od rpozostalosci dotncgo «oz- JpBBWTflhlto 3. Spwfcb wdflhig zastrz. 1 arbo % zmmrfemiy tym, *e stosuje sie l^6«czeiici wafeowytsh lotnego poktmegorozpusz¬ czalnika na 1 czescwagowa polimerucelulozowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie okolo 1 czesc alkoholu alifatycznego na 1 czesc lotnego po- . larnegorozpuszczalnika. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako poli¬ mer celulozowy stosuje sie hydroksyalkiloceluloze. 6. Sposób wedlugzastrz. 5, znamiennytym, zejako polimer celulozowy stosuje sie hydroksymetyloceluloze, hydroksy- ctyloceluloze lub hydroksypropyloceluloze. 7. Sposób wedlug zastrz. 1., znamienny tym, ze jako staly alkohol alifatyczny stosuje sie alkohol o 10—1$ atomach *wegla. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako staly 20 Alkahol 4kUfo 4ewy» cotylowy, steaiylowylub cetosteawylowy. 9. Sposób wedlug zastrz. l„snmtfny tym, zejako lotny polarny rozpuszczalnik stosuje sie wade. 5 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamietoiy tym, Ae jako roz¬ puszczalnik stosuje sie alkohol o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub keton o wzorze RCGR, w którym grupy Rsa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo ich 10 mieszaniny z woda. 11. Nosnikdostosowania w kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu zawierajacy znane wypelniacze i srodki pomocni¬ cze, oraz substancje uwalaiajaco-czynna, znamienny tym, ze jako substancje uwalniajaco-czynna zawiera kompleks 15 koordynacyjny polimeru celulozowego i stalego alkoholu alifatycznego o 8—18 atomachwegla ewentualnie podstawio¬ nego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla. 12. Nosnik wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze zawiera kompleks koordynacyjny wilosci wiekszej niz 20%wagowych 20 w odniesieniu do calkowitej masynosnika.LDDZ-d 2, z. 731/1400/85/24, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych czasteczkowych komplek¬ sów koordynacyjnych polimeru celulozowego i stalego alko- 55 holu alifatycznego o 8—18 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawionego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze polimer celulozowy solwatuje sie lotnym po¬ larnym rozpuszczalnikiem, powstaly solwatowany polimer celulozowy bezposrednio poddaje sie reakcji ze stalym alko- 60 holem alifatycznym, po czym wyodrebnia sie powstaly kom¬ pleks zasadniczo wolny od pozostalosci lotnego rozpuszczal¬ nika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bezposred¬ nia reakcje polimeru celulozowego z alkoholem alifatycznym 65 przeprowadza sie tak, ze polimer dodaje sie do stopionego1SS<079 19 nlkoholu, jreaostowja do ochlodzenia* #o c^m wyodrebnia »eprodukt aofiodniozo wolny od rpozostalosci dotncgo «oz- JpBBWTflhlto

3. Spwfcb wdflhig zastrz. 1 arbo % zmmrfemiy tym, *e stosuje sie l^6«czeiici wafeowytsh lotnego poktmegorozpusz¬ czalnika na 1 czescwagowa polimerucelulozowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie okolo 1 czesc alkoholu alifatycznego na 1 czesc lotnego po- . larnegorozpuszczalnika.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako poli¬ mer celulozowy stosuje sie hydroksyalkiloceluloze.

6. Sposób wedlugzastrz. 5, znamiennytym, zejako polimer celulozowy stosuje sie hydroksymetyloceluloze, hydroksy- ctyloceluloze lub hydroksypropyloceluloze.

7. Sposób wedlug zastrz. 1., znamienny tym, ze jako staly alkohol alifatyczny stosuje sie alkohol o 10—1$ atomach *wegla.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako staly 20 Alkahol 4kUfo 4ewy» cotylowy, steaiylowylub cetosteawylowy.

9. Sposób wedlug zastrz. l„snmtfny tym, zejako lotny polarny rozpuszczalnik stosuje sie wade. 5 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamietoiy tym, Ae jako roz¬ puszczalnik stosuje sie alkohol o wzorze ROH, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub keton o wzorze RCGR, w którym grupy Rsa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo ich

10. Mieszaniny z woda.

11. Nosnikdostosowania w kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu zawierajacy znane wypelniacze i srodki pomocni¬ cze, oraz substancje uwalaiajaco-czynna, znamienny tym, ze jako substancje uwalniajaco-czynna zawiera kompleks 15 koordynacyjny polimeru celulozowego i stalego alkoholu alifatycznego o 8—18 atomachwegla ewentualnie podstawio¬ nego grupa alifatyczna o 8—18 atomach wegla.

12. Nosnik wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze zawiera kompleks koordynacyjny wilosci wiekszej niz 20%wagowych 20 w odniesieniu do calkowitej masynosnika. LDDZ-d 2, z. 731/1400/85/24, n. 85+20 egz. Cena 100 zl PL PL