NL8006891A - Moleculaire cooerdinatiecomplexen, de bereiding daarvan, alsmede preparaten met beheerste afgifte die deze complexen bevatten. - Google Patents

Description

*. > i m *. -4 } \ *

vo 1337 I&JANI98I

Moleculaire coöröinatiecomplexen, de bereiding daarvan, alsmede preparaten met beheerste afgifte die deze complexen bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op moleculaire coördinatiecom-plexen, die tevens beschouwd kunnen worden las matrices gevormd door twee met elkaar gebonden componenten. Deze complexen of matrices zijn poreuze semi-permeabele samenstellingen, die bijzonder bruikbaar zijn 5 in preparaten met beheerste afgifte, waarbij de afgifte van een actief ingrediënt, b.v. een farmaceutische component, kan worden beheerst.

Een component van het complex of de matrix is een cellulosepoly-meer en de andere een vaste alifatische alcohol.

Zoals bekend anvat een cellulosepolymeer een polysaccharideketen, 10 waarin de glucocide-eenheden door middel van een zuurstofatoom met elkaar zijn gebonden. De cellulosepolymeren bevatten zowel kristallijne als amorfe gebieden. De kristallijne gebieden zijn in wezen niet reactief en worden gevormd door verknoping via waterstofbinding tussen cel-lulosepolymeerstrengen. De amorfe gebieden zijn niet verknoopt maar be-15 vatten actieve hydrofiele centra, die via waterstofbinding tot verdere reactie in staat zijn. Deze amorfe centra zijn in het algemeen betrokken bij polymeersolvateringsreacties, waarbij een nieuwe waterstof-gebonden verbinding wordt gevormd. Aangezien de tussenruimte tussen de amorfe en kristallijne gebieden door starre waterstof-gebonden verkno-20 pingen wordt gehandhaafd,hebben de kristallijne gebieden en de niet-gebonden open amorfe gebieden de neiging in de cellulosepolymeer-streng-matrix flexibele ruimten of poriën te vormen. De afmeting, de vorm en het aantal van dergelijke ruimten of poriën worden bepaald door het aantal en de lineaire tussenruimte van de kristallijne gebie-25 den, het aantal en de tussenruimte van de amorfe gebieden en het desaggregatieniveau van het cellulose-polymeerstrengaggregaat. Deze kenmerken bepalen de eigenschappen van een bepaald cellulosepolymeer en worden gereflecteerd in de mate van zwelling van het gesolvateerde cellulosepolymeer, wanneer deze middelen in bepaalde samenstellingen 30 worden toegepast.

Het is bekend dat cellulosepolymeren via een solvatiereactie met het toegepaste oplosmiddelsysteem opzwellen, waardoor de viscositeit wordt verhoogd en colloide dispersies een thixotrope structuur verkrijgen. Deze door de polymeren aan de oplossing verleende fysische eigen-35 schappen zijn echter dynamisch veranderende eigenschappen, die in 8 0 0 68 9 1 - 2 - sterkte toe- of af nemen als gevolg van de mate en de ontvang van solva-tering van het cellulosepolymeer door het in het systeem toegepaste oplosmiddel. In de droge niet-gesulvateerde toestand is de cellulosepoly-meerstreng samengetrokken en neemt deze een minimaal volume in, terwijl 5 in volledig gesolvateerde toestand het grootste volume wordt ingenomen. De tussenruimte tussen de kristallijne en amorfe gebieden die de reac-tieve hydrofiele centra van de cellulosestreng bevatten, varieert tevens afhankelijk van de solvatering van de cellulosestreng en is in samenge-1 trokken toestand wanneer het polymeer in gedroogde toestand is ,maar zet 10 uit in de gesolvateerde toestand. Het is de afstand tussen de respectieve kristallijne en amorfe gebieden, tezamen met de ruimte tussen re-actieve hydrofiele centra die in de door het polymeer aan een bepaald colloidaal systeem verleende eigenschappen worden weerspiegeld en deze worden uitgedrukt door de viscositeit, thixotropie en de sterkte van de 15 gevormde structuurmatrix. Aldus bezit de samengetrokken niet-gesolva-teerde cellulosepolymeerketen eigenschappen·,-die totaal verschillen van de gesolvateerde streng. Dit is makkelijk waarneembaar wanneer de eigenschappen van het droge, vrij-vloeiende, niet-gesolvateerde cellu-losepolymeer worden vergeleken met die van het droge gesolvateerde 20 vaste cellulosepolymeer.

Wanneer een polair oplosmiddel in aanraking wordt gebracht met een cellulosepolymeer, zal dit de polymeerstreng doordringen en deze doen zwellen door middel van een solvateringsreactie die de hydrofiele centra van de amorfe gebieden omvat. Het effect van een dergelijke solva-25 tering op het polymeerstrengaggregaat resulteert eerst in een verhoogde viscositeit als volumereactie op de geëxpandeerde polymeerketen, die nu in oplossing een groter volume inneemt. Naarmate de solvatering wordt voortgezet, neemt het effectieve volume en de viscositeit van de poly-meeroplossing toe. Wanneer de gesolvateerde polymeerketens echter ver-30 der uiteen worden gedreven, waardoor de afstand tussen alle actieve centra buiten de structuursterkte van de streng wordt verhoogd, begint de streng te desaggregeren. Wanneer desaggregatie optreedt, zal de waargencmen verhoging van de viscositeit geneutraliseerd en zelfs omgekeerd worden. Indien de solvateringsreactie voortgaat buiten de volle-35 dige oplossings-solvateringstoestand en de polymeerstreng volledig 800689 1 *- . 4 - 3 - •wordt gedesaggregeer!, wordt elke polymeerketen afzonderlijk met oplosmiddel "bekleed. Hierdoor worden de re actieve centra van de ketens geblokkeerd en wordt de "bepaalde poriën-matrixstructuur van bet respectieve polymeer verniet igd,waarti j het vermogen van het polymeer cm de 5 eigenschappen van het oplosmiddel te beïnvloeden worden geëlimineerd.

Aldus zal b.v. voor een gedesaggregeerd polymeer in coüoidale dispersie, naarmate de solvateringsreactie buiten het volledige oplossings-solvateringsniveau wordt voortgezet, eerder een verlaagde viscositeit dan een voortdurende toename van de viscositeit worden waargenomen.

10 Na veroudering of oplosmiddelverarming, zoals b.v. gedurende dro gen, treedt een omkering tot de voorgesolvateerde polymeertoestand op, waardoor de totale eigenschappen van het systeem in oplossing worden gewijzigd. Deze wijziging in de eigenschappen van het polymeer-oplos-middelsysteem is evenredig met de bereikte mate van modificatie en de 15 mate van desaggregatie ,die heeft plaatsgevonden. Wanneer polaire oplosmiddelen, zoals water, glycerol,sorbitol en andere oplosmiddelen van soortgelijke aard, worden toegepast cm een cellulosepolymeer te solva-teren, worden de polymeeroplosmiddelverhoudingen na droging of veroudering dikwijls gemodificeerd en verkrijgt men een onvoorspelbare samen-20 stelling met variabele polymeerketenlengte en verstoorde ruimten tussen de re actieve centra.

De ongecontroleerde uitzetting en inkrimping van de cellulosepoly-meerstreng is een ernstig probleem voor die polymeersystemenj- waarin een specifieke porositeit of permeabiliteit gewenst is. Dit probleem is 25 bijzonder ernstig wanneer de poriënafmeting wordt bepaald door solvate-ring met een vluchtig polair oplosmiddel, zoals water,dat na droging de ruimten tussen de amorfe en kristallijne centra door samentrekking van de streng verstoort. Wanneer glycerol, sorbitol, polyethyleenglycol of andere soortgelijke glycolen-of een veelwaardig alcoholoplosmiddel 30 worden toegepast,veroorzaken hun hygroscopische eigenschappen bij bewaring wanneer water in het systeem wordt geabsorbeerd, variaties in de · lengte van de polymeerstreng. De variaties in de polymeerketentussen-ruimten voor de reactieve hydrofiele centra wordt een speciaal probleem wanneer cellulosesamenstellingen worden bereid voor toepassing 35 in vaste toestand, zoals b.v. wanneer gesolvateerde cellulose als mole- 8006891 - il· - culaire zeef wordt toegepast voor het afmeten of afgeven van "bepaalde hoeveelheden van een chemiealie uit een voorraad gedurende een lange tijdsperiode.

In ideale omstandigheden dient het in het systeem toegepaste op-5 losmiddel de cellulosepolymeerstreng tot een vooraf bepaalde gewenste lengte te doen zwellen en de "bereikte uitzetting vervolgens te fixeren, zodat de gevormde ruimte wordt gehandhaafd ongeacht of de oplospoly-meerverhouding is gemodificeerd of zelfs het solvaterende materiaal is verwijderd. Op een dergelijke wijze zou een gesolvateerde cellulosepo-10 lymeermatrix kunnen worden bereid met een vooraf bepaalde porositeit en permeabiliteit teneinde de diffusie van gekozen stoffen uit een reservoir mogelijk te maken ten gebruike in de droge,semi-vaste of thixo-trope toestand.

Hoewel het vermogen om een polymeerketenlengte te fixeren voor be-15 paalde synthetische organische polymeren is beschreven, zijn de middelen cm een dergelijke harding te bereiken niet bekend voor polysaccha-riden en de meeste natuurlijke polymeren. Hoewel thermogevoelige synthetische polymeren door verhitting uitharden en proteïnes worden gedenatureerd, zal de polysaccharidestructuur door hitte worden vernietigd. 20 Ultraviolet licht, dat als hardingsmiddel voor sommige synthetische organische polymeren kan dienen, is zonder effect ten aanzien van poly— sacchariden en kan foto-synthetische chemische veranderingen teweeg brengen. Ofschoon van specifieke hardingsmiddelen bekend is, dat zij een geëxpandeerde organische polymeerketen kunnen harden, kunnen zij 25 dit effect niet bereiken bij een polysaccharidepolymeerketen, in het bijzonder bij polymeren,zoals cellulose en derivaten.

Het belang van een middel cm de afstand tussen het kristallijne en amorfe gebied van een cellulosepolymeer te fixeren ter vorming van een- constante graad van poriënruimte en tevens de beschikbaarheid van 30 de hydrofiele centra van de polymeerketen te beïnvloeden, is zonder meer duidelijk wanneer men de voordelen overweegt van een bio-ontleed-bare zeef, waarbij een cellulosepolymeer wordt toegepast. Wanneer het aldus gewenst is een cellulosepolymeersamenstelling met een bepaalde poriënruimte te bereiden, bedoeld om aan een samenstelling semi-per-35 meabiliteit te verlenen, waardoor chemicaliën met een specifieke snel- 800689 1 S- « - 5 - heid per tijdseenheid door de polymeersamenstelling kunnen worden gezeefd of daardoor heen diffunderen en aldus de afgifte van essentiële kunstmeststoffen of pesticiden al naargelang hun benodigde hoeveelheid kan worden geregeld, worden zowel verspilling ten gevolge van overmaat 5 als milieuvergiftiging voorkomen.

In het Britse octrooischrift 1.1θ5·θ88 wordt een matrix beschreven die een homogeen mengsel omvat van een hogere alifatische alcohol, gedefinieerd als een alifatische alcohol met 8-18 koolstofatamen, die gesubstitueerd kan zijn door een verdere alifatische groep, welke te-10 vens 8—18 koolstofatomen kan bevatten, en een water-oplosbaar hydroxy-alkylcellulose, welke is gehydrateerd door de toevoeging van water in een hoeveelheid van tussen 2 en 3-maal de hoeveelheid van het droge gewicht van het hydroxyalkylcellulose.

Het fabricageproces van de genoemde beschreven matrix is een 15 multitrapswerkwijze, waarbij het gehydr at eerde cellulose en de hogere alifatische alcohol elk- worden bereid in de vorm van granulaten en de granulaten worden gemengd.

De nadelen van dit proces zijn,dat het verloopt in een aantal trappen en dat de mate van solvatering van het cellulose wordt beperkt 20 door de eis een granulaat te vormen.

Tolgens de uitvinding is gebleken dat, indien een cellulosepoly-meer dat gesolvateerd is met een primair solvateringsmiddel, dat water kan zijn, maar tevens kan bestaan uit andere oplosmiddelen of mengsels van genoemde oplosmiddelen met water, zoals hierin beschreven, recht-25 streeks met de hogere alifatische alcohol in reactie wordt gebracht, in het bijzonder door het aan de gesmolten alcohol toe te voegen, de twee componenten onverwacht in reactie treden en een coördinatiecomplex vormen,dat als matrix kan worden toegepast. Deze matrix of dit canplex onderscheidt zich van eenvoudige mengsels van het gehydr at eer- 30 de cellulose en de alifatische alcohol, zoals duidelijk blijkt uit proeven, die zijn uitgevoerd met betrekking tot het meten van de elektrische geleidbaarheid, zoals hierna beschreven.

Wanneer twee of meer stoffen aan hetzelfde oplosmiddel worden toegevoegd, zal de specifieke elektrische geleidbaarheid van het mengsel 35 in het algemeen worden uitgedrukt als de rekenkundige son van het aan- 800689 1 - 6 - tal opgeloste deeltjes in oplossing. Wanneer echter het aantal deeltjes in oplossing wordt gewijzigd vanwege een wisselwerking tussen het oplosmiddelen de opgeloste deeltjes of een reactie tussen de deeltjes zelf,waardoor het aantal deeltjes in oplossing of wordt ver-5 hoogd of wordt verlaagd, dan wordt deze wisselwerking weerspiegeld als een verandering in de specifieke elektrische geleidbaarheid van de oplossing vergeleken met de afzonderlijke waarden.

Indien de specifieke elektrische geleidbaarheid van een stof in oplossing groter is dan de opgetelde (rekenkundige) som van de voor 10 de individuele componenten vastgestelde, afzonderlijke elektrische geleidbaarheidswaarden, dan wordt hierdoor aangetoond, dat een solva-teringsreactie heeft plaatsgevonden, die een aantal elektrische centra van de deeltjes in de oplossing heeft geactiveerd,waardoor de elektrische geleidbaarheid van de oplossing is verhoogd. Een derge-15 lijke verhoogde elektrische geleidbaarheid komt in het algemeen voor, wanneer door het solvateringsproces het aantal deeltjes in oplossing door ionisering wordt verhoogd. De verhoging in de specifieke elek- trische geleidbaarheid geeft aanleiding tot de vorming van een moleculaire coordinatieverbinding met waterstofbinding,die vervolgens via 20 solvatering een verhoging in de ioniserende centra van het nieuwe co-ordinatiecamplex veroorzaakt.

Indien daarentegen de voor twee of meer stoffen in oplossing bepaalde specifieke elektrische geleidbaarheidswaarde kleiner is dan de rekenkundige son van de afzonderlijke elektrische geleidbaarheidswaar-25 den, dan wijst dit duidelijk op een verlaagde ioniseringspotentiaal.

Een dergelijke verlaagde potentiaal treedt op door de vorming van interne waterstof-gebonden,chelaat-coordinatieverbindingen met gepaarde elektronen. Dergelijke chelaten vertonen een verlaagd ioniseringsniveau voor de gevormde verbinding, aangezien de aan waterstof gebonden ioni-30 seringscentra thans geblokkeerd zijn.

Wanneer de specifieke elektrische geleidbaarheid van de verbinding in oplossing vrijwel de optelscm blijft van de voor de afzonderlijke eenheden in oplossing bepaalde individuele waarden, dan is duidelijk, dat geen wisselwerking heeft plaatsgevonden en dat het solvate-35 ringsproces de interne binding van de eenheden in' oplossing niet heeft 8006891 9 '9 - 7 - veranderd.. Dergelijke moleculen worden niet geïoniseerd in camponent-delen en gedragen zich in het algemeen als· niet-gecanplexeerde, eenvoudige mengsels.

Aldus kan door het bepalen van de specifieke elektrische geleid-5 baarheid van materialen in oplossing, de vorming en structuur van een nieuwe moleculaire coordinatieverbinding gemakkelijk worden vastgesteld, evenals de aard van zijn elektrische binding, dat wil zeggen of het. een intern chelaat-coordinatieccmplejc met waterstof-binding of een solvateringscomplex met waterstofbinding is.

10 Het meten van de specifieke elektrische geleidbaarheid van de materialen die bestudeerd zijn, werd uitgevoerd met een gemodificeerde Wheatstone-brugccmbinatie. De weerstand tegen vloeiing van een elektrische strocm (Ohm) werd bepaald voor een specifiek volume van de proefoplossing en de specifieke geleidbaarheid van de oplossing 15 die werd beproefd werd uitgerekend als de reciproke waarde van de specifieke elektrische weerstand van de oplossing en uitgedrukt in de eenheid, aangeduid als ’kho" (de reciproke waarde van Ohm).

Het geleidingsvezmogen van de moleculen in oplossing werd aldus uitgedrukt in de specifieke geleidbaarheid,de reciproke waarde van 20 Ohm (mho), gemeten van een oplossing die een specifieke gram-molecu-laire fractie opgeloste stof bezat. Het geleidend vermogen van de oplossing werd geregistreerd als de strocm tussen evenwijdige elektroden, 10 cm van elkaar verwijderd, en de specifieke geleidbaarheid of conductantie (L) werd berekend uit de weerstand (R) verdeeld in d'.e 25 celconstante (K) en uitgedrukt als

Voor het bepalen van de specifieke elektrische geleidbaarheid van de afzonderlijke beproefde samenstellingen werd vanwege zijn hoge diëlektrische constante van 78,5 water als polair oplosmiddel (primair solvateringsmiddel) toegepast.

30 De bestudeerde materialen worden beschreven in voorbeeld I.

De specifieke elektrische conductantie van hydroxyalkylcellulose (dat wil zeggen hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose en hydroxypropylcellulose) werd bepaald om een basiswaarde vast te stellen. Het effect van watersolvatering op de specifieke elektrische 35 conductantie van de gekozen hydroxyalkylcellulosedispersie werd ge- 8006891 - 8 - volgd en gecorreleerd, met het geleringsproces, weerspiegeld door toenemende penetrcnretereenheidsvaarden over het traject van 100-800 eenheden. De verhoogle gelering van een vaterige hydroxyalkyl-celluloseoplossing was een functie van cellulosevezeluitzetting.

5 Hydraxymethyleellulose (10 g) werd gedispergeerd. in een gelijk gewichtsd.ee! water, zoals beschreven in trap 1 van voorbeeld I. In dit geval werd. vers, dubbel gedestilleerd water toegepast. De specifieke elektrische geleidbaarheid voor de cellulosedispersie werd onmiddellijk na toevoeging van het cellulose aan het oplosmiddel be-10 paald en met geschikte intervallen daarna vastgesteld door een verandering in de gelconsistentie van de dispersie, weerspiegeld door pene-trametermeting over het traject van 100-800 penetranetereenheden.

De specifieke elektrische geleidbaarheid van hydrcóyethylcellulose en hydraxypropylcellulose werd eveneens bepaald onder toepassing van 15 dezelfde methoden en gewichtsdelen als boven beschreven.

-3

Een 2,5 x 10 molaire waterige concentratie van de respectieve gehydrateerde hydroxyalkylcellulosegel weid toegepast voor het meten van de specifieke elektrische geleidbaarheid.

TABEL A

20 SPECIFIEKE ELEKTRISCHE GELEIDBAARHEID * VM HIDROXYAIiCYLCELLULOSEGELEE

Gelpenetrametereenheden/IO seconden interval Verbinding Begin 100 200 nihil “ I: . —k « —k cellulose 1,6 x 10 2,8 x 10 25 Hydroxyethyl- nihil cellulose 1,6 x 10~^ 2,9 x 10”^

Hydrcxypropyl- nihil -k -k cellulose 1,8 x 10 2,7 x 10

Water nihil ---- --- 800589 1 - 9 - TABEL A (vervolg)

Geluenetrometereenheden/10 seconden interval

Verbinding Begin 300_500_800_ (MHOS) (MHOS) (MHOS) 5 Hydroxymethyl- —it _1ι _1ι cellulose nihil 2,9 x 10 3,2 x 10 U,1 x 10 3ydraxyethyl- —If ^ —h —if.

cellulose nihil 3,2 x 10 3,6 x 10 3,9 x 10

Hydroxypropyl- _li _li _k 10 cellulose nihil 3,0 x 10 3,3 x 10 3,8 x 10

Water nihil --- --- --- h Waarden uitgedrukt als mho, het omgekeerde van de weerstand (ohm).

De specifieke elektrische geleidbaarheid van de waterige hydroxy-15 methylcellulose-oplossing (tabel A) demonstreert een solvateringsreac-tie met waterstofbinding. De specifieke elektrische geleidbaarheid neemt toe naarmate de cellulose polymeerstreng expandeert, waardoor meer reactieve hydrofiele ioniseringscentra worden vrijgegeven die met het waterige oplosmiddel reageren.

20 De boven beschreven proef werd vervolgens herhaald met verschil lende verhoudingen van primair solvateringsmiddel tot cellulosever-binding, teneinde het effect van een grotere hoeveelheid oplosmiddel op de solvateringswerking van de celluloseccmponent te evalueren. Binnen het traject van 1-6 gew.dln water voor elk gewichtsdeel cellu-25 loseverbinding, was de specifieke elektrische geleidbaarheid bepaald voor de bijzondere gelconsistentie beschreven in tabel A, vrijwel gelijk (zie tabel B). De tijd, nodig cm de respectieve geleringscon-sistentie te bereiken nam echter recht evenredig van de hoeveelheid oplosmiddel toe.

8 0 0 68 9 1 - 10 -

TABEL B

EFFECT VARIËRENDE HOEVEELHEDEN OPLOSMIDDEL TOT CELLULOSECQMPONENT

(HYDROXIMETHILCELLULOSE) OP DE SOLVATERINGSREACTIE_

Gelconsistentie- 5 penetrametereenheden

Oplos- Verhouding oplosmiddel tot middel cellulose (w/w)____ Begin 100_ (a) -4 water 2 : 1 nihil 2,2 x 10 . . -lt 10 water 3 : 1 nihil 2,3 x 10 water U : 1 nihil 2,3 x 10”^ water 6 : 1 nihil 2,7 x 10”^ TABEL B (vervolg)

Gelconsistentie- 15 penetrcmetereenheden

Oplos- Verhouding oplosmiddel tot middel cellulose (w/w) Begin 300_ (a) water 2 : 1 nihil 2,7 x 10 20 water 3 : 1 nihil 2,8 x 10-^ -It water it : 1 nihil 2,8 x 10 water 6 : 1 nihil 2,9 x 10 TABEL B (vervolg)

Gelconsistentie- 25 penetrometereenheden

Oplos- Verhouding oplosmiddel/ middel cellulose (w/w)_ Begin 500 _ (a) . . —it water 2 : 1 nihil 3,9 x 10 -k ' 30 water 3 : 1 nihil 3,8 x 10 . J* water it : 1 nihil 3,6 x 10 . —i water 6 : 1 nihil 3,7 x 10 (a) De waarden worden uitgedrukt als mho, de omgekeerde weerstands-waarden (Ohm).

8 0 0 68 9 1 * * - 11 -

De eerste proef werd vervolgens herhaald, waarbij in plaats van zuiver water waterige ethanoloplossingen (1, 10 en 25 gew.$'s oplossing ethanol in water) als hydrateringsoplosmiddel werden toegepast.

In het algemeen bleef de grootte van de specifieke elektrische ge-5 leidbaarheid dezelfde (zie tabel C), maar de tijdsperiode cm de aangegeven gelconsistentie te bereiken werd gewijzigd en wel zodanig dat de tijd, nodig om een bepaalde geleringsconsistentie te bereiken korter was voor de lagere ethanolconcentraties, maar langer voor de hogere ethanolconcentraties.

10 TABEL C

EFFECT VAH WATERIGE ALCOHOL OP DE SOLYATIEREACTIE (a) TM HYDROXÏ- ALKTLCELLULOSE (HYDROXYMETHYLCELLULOSE)_

Gele onsi stent i e-penetr amet ereenheden

Oplosmiddel Begin 100 _300_ 15 (MHOS) (MHOS)

Ethanol ( 1$) nihil 2,6 x 10-^ 3,0 x 10*"^ water (99%) ethanol (10$) nihil 2,6 x 10”^ 3,1 x 10“^ water (90$) 20 ethanol (25$) nihil 2,7 x 10-i+ 3,2 x 10“^ water (T5$) TABEL C (vervolg)

Gele ons is tenti e-penetr cmet ereenheden

Oplosmiddel Begin 500_ 25 (MHOS)

Ethanol ( 1$) nihil 3,9 x 10~^ water (99$) ethanol (10$) nihil 3,8 x 10“^ water (90$) 30 ethanol (25$) nihil 3,7 x 10-^ water (75$) (a) De verhouding oplosmiddel tot cellulosecamponent was gelijk in dln per gewicht.

·* 8 0 0 68 9 1 - 12 -

De verhoogde specifieke elektrische geleiding, waargenomen voor het gehydrateerde hydroxy alkylcellulosepolymeer blijkt een functie van vaterstof-gebonden solvatering te zijn, aangezien de voor het gehydrateerde cellulosepolymeer waargenomen elektrische geleidbaarheid groter 5 is dan die, waargenomen voor het oplosmiddel afzonderlijk.

Vervolgens werd de specifieke elektrische geleidbaarheid van een reeks hogere alifatische alcoholen met 12-18 koolstofatomen bepaald.

De bestudeerde alifatische alcoholen waren: lanrylalcohol (C^H^OH), myristylalcohol (C^ÏÏ^OH), cetylalcohol ^OH) en stearylaleohol 10 (C^qH^jOH). In al deze gevallen was de specifieke elektrische geleidbaarheid nihil.

Het effect van de hoge alifatische alcohol met 12-18 koolstof-atomen op de solvateringsreactie van de hydroxy-alkylcelluloseccmpo-nent werd bestudeerd door de voor de individuele celluloseverbinding 15 verkregen specifieke elektrische geleidbaarheid te vergelijken met die, verkregen voor combinatie van hydroxyalkylcellulose en hogere alifatische alcohol. De bestudeerde verhoudingen van hydroxyalkyl-cellulose tot de hogere vetalcohol waren respectievelijk 1:2, 1:3 en 1:U (gew.dln).

20 Het geschikte hydroxyalkylcellulose werd gehydrateerd op de wijze, zoals beschreven in voorbeeld I, trap 1 en de specifieke elektrische geleidbaarheid onmiddellijk na toevoeging bepaald; en wel bij kamertemperatuur. De geschikte vetalcohol werd vervolgens gesmolten en de specifieke elektrische geleidbaarheid gemeten. Volgens 25 de procedure van voorbeeld I, trap 2,werd het gehydrateerde cellulose aan de gesmolten alcohol toegevoegd en de specifieke elektrische geleidbaarheid van de combinatie onmiddellijk na toevoeging van het ge-hydrateezde cellulose vastgesteld. Nadat de temperatuur van de massa kamertemperatuur had bereikt, werd de specifieke elektrische geleid-30 baarheid opnieuw gemeten (zie tabel D).

8 0 0 88 9 1 - 13 -

TABEL· D

EFFECT VM EEN GESMOLTEN VETALCOHOL OP DE SPECIFIEKE ELECTRISCHE GELEIDBAARHEID VM GESOLVATEERD HYDROXIALKILCELLULOSE (HYDROXYMETHÏL- CELLULOSE)_ 5 Vetalcohol_ Verhouding alcohol tot celluloseccniponent (~b)

Laurylalcohol 2 : 1

Laurylalcohol 3 : 1

Laurylalcohol 4 : 1

Myristylalcohol 2 : 1 10 Myristylalcohol 3 : 1

Myristylalcohol 4:1

Cetylalcohol 2 : 1

Cetylalcohol 3:1

Cetylalcohol 4:1 15 Stearylalcohol 2 : 1

Stearylalcohol 3 : 1

Stearylalcohol 4:1 TABEL D (vervolg)

Alifatische alcohol/cellulose combinatie (a) 20 Specifieke electrische geleidbaarheid (mho)

Vetalcohol Gesmolten toestand kamertemperatuur

Laurylalcohol 2,1 x 10 2,4 x 10 —4 —4

Laurylalcohol 2,2 x 10 2,3 x 10 -4 -4

Laurylalcohol 2,1 x 10 2,3 x 10 . —4 —4 25 Myristylalcohol 2,2 x 10 2,2 x 10 -4 -4

Myristylalcohol 2,2 x 10 2,3 x 10 _4 -k

Myristylalcohol 2,1x10 2,1x10 —4 —4

Cetylalcohol 2,3 x 10 2,3 x 10 —4 —4

Cetylalcohol 2,3 x 10 2,1 x 10 —4 —4 30 Cetylalcohol 2,1 x 10 2,1 x 10 —4 —4

Stearylalcohol 2,4 x 10 2,2 x 10 —4 —4

Stearylalcohol 2,2 x 10 2,1 x 10 -4 -4

Stearylalcohol 2,1 x 10 2,2 x 10 8 0 0 68 9 1 - lU - (a) Het beschreven produkt is de samenstelling, verkregen als resultaat van trap 2 van voorbeeld I. Het hydrcxymet hylcellulos e was gehydra-teerd met water (trap 1) en toegepast bij een gelpenetraaeterwaarde van 200 eenheden. Voor referentiedoeleinden is de specifieke elek- 5 trische geleidbaarheid van het gehydrateerde hydroxymetyl cellulose -4 bij een gelconsistentie van 200 penetrcmetereenheden, 2,8 x 10 mho. Het was zonder meer duidelijk, dat de caahinatie van hydroxy alkyl-cellulose en de gesmolten vet alcohol leidde tot beëindiging van de sol-vateringsreactie, zoals aangetoond door de scherpe daling in de speci-10 fieke elektrische geleidbaarheid. Bovendien vond geen belangrijke wijziging· van de nieuwe geleidbaarheidswaarde plaats bij stolling van de samenstelling bij kamertemperatuur.

Het is van belang vast te stellen, dat de specifieke, elektrische geleidbaarheidswaarde van het gecombineerde hydroxyalckylcellulose en 15 de vet alcohol kleiner is dan de rekenkundige sca van de gesolvateerde hydroxyalkylcellulosecamponent, maar groter dan de som van de afzonderlijke waarden voor de respectieve stoffen. Aldus is gevonden, dat zowel de vetalcohol als het hydroxyalkylcellulose afzonderlijk vrijwel geen suecifieke elektrische geleidbaarheid tonen, terwijl zij in ecm- -k 20 binatie een specifieke geleidbaarheid van 2,1 x 10 te zien geven.

Deze waarde is groter dan de rekenkundige scm van de individuele waaiden en suggereert dat een coördinatiecamplex met waterstofbinding was gevomd. Het nieuwe moleculaire complex heeft fysische eigenschappen, die niet weiden waargenomen voor de respectieve afzonder-25 lijke materialen in ongecombineerde toestand. Deze responsieverhoging van de geleidbaarheid is gelijk aan die waargenomen na de solvatering van het hydroxymethylcellulose met het sterk polaire wat er oplosmiddel.

Aangezien de cellulosecomponent echter reeds gesolvateerd was (met water in trap 1,als boven beschreven) onder vorming van een co-30 ordinatieverbinding met waterstofbinding, is het effect van de vet- alcohol klaarblijkelijk de verdringing van waterige oplossing met waterstofbinding, waarbij de aard van de nieuw gevormde binding dient te worden gemeten tegen het gesolvateerde gehydrateerde cellulose en de vetalcohol (zie tabel E). Wanneer de specifieke elektrische geleid-35 baarheidswaarden voor het gesolvateerde hydroxyalkylcellulose worden 8 0 0 68 9 1 - 15 -

Ter geleken met Ce vaarden verkregen na canbinatie met de vet alcohol bleek, dat de combinatie een verlaagde specifieke elektrische geleidbaarheid heeft. Dit is een bewijs voor de vorming van een nieuw intern moleculair coördinatiecamplex met waterstofbinding. Hoewel de hoge vet-5 alcohol aldus ten dele dient cm de gesolvateerde waterstof-gebonden water eenheden te verdringen onder vorming van een secundair gesolva-teeid vaterstof-gebonden complex, bleek de structuur van dit nieuwe ccmplex die van een interne moleculaire chelaatstructuur te zijn, gevormd door blokkerende ioniseringscentra. Deze nieuwe interne chelaat-10 structuur wordt in de vaste toestand gehandhaafd, zoals aangetoond door de praktisch ongewijzigde specifieke elektrische geleidbaarheid, bepaald bij kamertemperatuur.

In een verdere proef werd 1 gev.dln gehydrateeid hydroxymethyl-cellulose (nr. 16 standaard rnesh deeltjesafmeting, 1,19 mm) gemengd 15 met 2 gev.dln stearylalcohol (nr. 16 standaard mesh deeltjesafmeting 1,19 mm). Het eenvoudige mengsel werd vervolgens toegevoegd aan 20 ml gedestilleerd water en de specifieke elektrische geleidbaarheid onmiddellijk na toevoeging vastgesteld.

Een gelijk gewicht van het granulaatccmplex, verkregen als resul-20 taat van voorbeeld I, trap 3, dat als boven aangetoond een intern moleculair vaterstof-gebonden chelaat bleek te zijn, werd aan de 20 ml water toegevoegL en de specifieke elektrische geleidbaarheid opnieuw bepaald (zie tabel E).

-TABEL E

25 VERGELIJKENDE SPECIFIEKE ELEKTRISCHE GELEIDBAARHEID VAN EEN EENVOUDIG

MENGSEL EN 'HET GEVORMDE CBELAATCOORDINATIECCMPLEX. ' _

Specifieke elektrische geleid- baarheid (mho)_

Samenstelling 36 Begin 10 min 1 uur 30 Eenvoudig mengsel granulaat

Hydroxymethylcellulose (1 deel) +

Stearylalcohol (2 delen) nihil 2,6x10“^ 3,8x1O-^

Chelaatcoordinatieccnrplex

Hydroxymethylcellulose (1 deel) . \ —b —4 —4 35 Stearylalcohol (2 delen) 2,2x10 2,1x10 2,3x10 8 0 0 68 9 1 - 16- 36 1 g monster -van elke . s aliens telling werd gedispergeerd in 20 ml water.

Deze resultaten tonen duidelijk aan, dat tussen het cellulosepoly-meer en de hoge alifatische alcohol een nieuw moleculair coördinatie-5 complex is gevormd. Een bijzonder voorbeeld van dit complex is de geharde matrx, die het produkt is van voorbeeld I.

Aangenomen wordt, dat dit nieuwe coördinatieccmplex wordt gevormd door twee achtereenvolgende trappen. De eerste cmvat de solvatering van hydroxyalkylcellulose, waarbij een waterstof-gebonden coördinatiecom-10 plex wordt gevormd dat dient als voorloper voor de oplosmiddelverdrin-ging van de tweede trap, resulterend in het interne moleculaire che-laatcoordinatiecamplex tussen de hoge alifatische alcohol en de cellulose component .

De solvatering van de cellulosecomponent activeert aldus de hydro-15 fiele waterstof-gebonden centra van het cellulose en dient als ent-sübstraat voor de tweede trap. De hogere vet alcohol verdringt vervolgens het waterstof-gebonden polaire oplosmiddel uit de cellulosecentra onder vorming van een nieuw vetalcoholccmplex. Vanwege de bijzondere sterische eigenschappen van de lange koolwaterstofketens van de hogere 20 alifatische alcoholen vormt de celluloseccmponent echter een interne chelaatgebonden structuur eerder dan een lineair coördinatieccmplex als gevormd met de kleine polaire oplosmiddeleenheden.

De uitvinding voorziet aldus als nieuw produkt in een moleculair coördinatieccmplex tussen een cellulosepolymeer en een vaste alifati-25 s'che alcohol met 8-18 koolstofatomen, naar keuze gesubstitueerd met een alifatische groep met 8—18 koolstofatcmen.

In een ander aspect voorziet de uitvinding als nieuw produkt in een cellulosepolymeer dat gesolvateerd is met een vluchtig polair oplosmiddel, waarbij het vluchtige polaire oplosmiddel ten minste ten 30 dele is vervangen door een vaste alifatische alcohol en wel op zodanige wijze dat een moleculair coördinatieccmplex wordt gevormd.

De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor de bereiding van een complex of matrix,waarbij het cellulosepolymeer wordt gesolvateerd met een primair solvateringsmiddel en het gesolvateerde cellu-35 losepolymeer wordt gemengd met de vaste alifatische alcohol, waarbij 800689 1 - 17 - het primaire oplosmiddel wordt verdrongen en het moleculaire coördina-tiecomplex of de-matrix wordt gevormd.

De werkwijze voor het vormen van het coördinatiecomplex of de matrix omvat een rechtstreekse reactie van het gesolvateerde cellulose 5 met de alifatische alcohol zonder enige tussenprodukt-granuleringstrap.

Het is in principe een eêntrapswerkwijze die leidt tot nieuwe produkten, welke zeer stabiel zijn en gemaakt kunnen worden met diverse porositeitswaarden, zoals hieronder meer volledig beschreven.

De produkten volgens de uitvinding zijn droge, vrij-vloeiende 10 geharde cellulosepolymeren met een vastgelegde tussenruimte, die gedurende lange tijd gehandhaafd kan worden; in de praktijk zijn perioden van meer dan 3 jaar niet ongebruikelijk.

De afstanden tussen de amorfe en kristallijne gebieden onder vorming van de poriën en de tussenruimten van de hydrofiele reactieve 15 centra van het cellulose, waardoor verdere solvateringsreacties mogelijk worden gemaakt, worden tijdens de gehele hierin beschreven bereidingsmethode op het vastgestelde niveau gehandhaafd. Volgens de uitvinding kan een cellulosepolymeer aldus tot een vooraf vastgestelde toestand worden gesolvateezd, waarbij een gewenste porositeit wordt 20 bereikt en vervolgens met de vaste alifatische alcohol worden gehard, zodat de gevormde permeabiliteit van het uitgezette cellulosepolymeer niet wordt gestoord door veroudering en/of droging, terwijl tevens een stabiele moleculaire zeef wordt verkregen, waarmee diffusie van materialen gedurende een lange tijdsperiode kan worden geregeld.

25 Voor het uitvoeren van de uitvinding worden een alkylcellulose- polymeer waarin de alkylgroep 1-4 koolstofatomen bevat; een hydroxy-alkylcellulosepolymeer waarin de hydroxyalkylgroep 1-4 koolstofatomen omvat, een cellulose-ester; een cellulose-ether; een carboxyalkylcel-luloseverbinding, waarin de alkylgroep 1-4 koolstofatcmen bevat of een 30 mengsel hiervan, gesolvateerd met een vluchtig polair oplosmiddel tot een gewenste mate van zwelling is bereikt en de uitzetting van het gesolvateerde cellulosepolymeer gehandhaafd door het geëxpandeerde polymeer in reactie te brngen met een vaste niet-polaire alifatische alcohol volgens de fomule ROH, waarin R een alkylgroep met bij voorkeur 35 10-18 koolstof atomen is, waarbij het vluchtige po.laire oplosmiddel uit 8006891 - 18 - zijn waterstof-gebonden centrum wordt verdrongen, zodat een hardings-werking van bet gesolvat eerde cellulosepolymeer wordt verkregen. Deze bardingswerking van bet geëxpandeerde gezwollen cellulosepolymeer door de vaste alcohol treedt op als gevolg van de voiming van een nieuwe 5 waterstofbinding tussen bet waterstofatoom van de alifatiscbe alcohol en het zuurstofatoom van bet. hydrofiele centrum van bet polymeer van bet nieuwe interne moleculaire waterstof-gebonden coordinatiecomplex, dat vanwege zijn nieuwe structuur zijn geëxpandeerde polymeerlengte zelfs in vaste toestand behoudt.

10 In de praktijk wordt de expansie van de gekozen cellulosepolymeer- keten tot een gewenste poriëntussenruimte volgens de uitvinding bereikt door bet cellulosepolymeer met een vluchtig polair oplosmiddel te solvateren. De uitdrukking "vluchtig polair oplosmiddel" beeft betrekking op water of een alifatiscbe alcohol met de formule ROH, waar-15 in R een alkylgroep met 1-U koolstof atomen is of een keton volgens de formule RCOR, waarin R de voornoemde betekenis beeft, in bet bijzonder aceton of methylethylketon. Mengsels van dergelijke vluchtige oplosmiddelen kunnen tevens worden gebruikt. Wanneer het vluchtige polaire oplosmiddel een alcohol-wateimengsel is in de verhouding van alcohol 20 tot water in een oplosmiddelmengsel 1-50 volumedelen alcohol voor elk volumedeel water. De hoeveelheid polair oplosmiddel, toegepast voor het solvateren van het cellulosepolymeer is 1 gew.dl cellulosepolymeer op 1-6 gew.dln oplosmiddel. Het gekozen cellulosepolymeer wordt in kleine hoeveelheden aan het gewenste oplosmiddel toegevoegd, waarna 25 men het solvateringsproces gedurende een periode van 5 minuten tot 1 uur laat verlopen, afhankelijk van de mate van polymeer-solvatering die gewenst is om een optimale porositeit en permeabiliteit te bereiken die voor de meeste toepassingen gewenst is.

Het gebruik, als polair vluchtig oplosmiddel, van een organisch 30 oplosmiddel, zoals boven beschreven, of als zodanig of met water, heeft voordelen boven water, aangezien de hoeveelheid tijd en energie die betrokken zijn bij het drogen van het eindprodukt verminderd kan worden. Het gebruik van dergelijke oplosmiddelen als zodanig of gemengd met water heeft de voorkeur.

35 Bij de bereiding van de produkten volgens de uitvinding is een t 800689 1 - 19 - ^ juiste solvatering van het cellulosepolymeer met vluchtige polaire oplosmiddelen "belangrijk, zodat het een geschikte consistentie heeft voor het met de alifatische alcohol in reactie wordt gebracht. Deze consistentie wordt bij voorkeur bepaald door middel van een kegel- of naald-5 penetrometer,waarbij de penetratiediepte van de afgewogen kegel gedu rende een bepaalde tijdsinterval, b.v. 10 seconden, wordt gemeten. Geschikte, in de techniek bekende apparatuur voor dit doel is de Stanhope Penetraneter, zoals b.v. beschreven in Sherman, P: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York, 19^-9; Van Wazer 10 JR, et al: Viscosity and Plow Measurement, Interscience, New York, 1963 and Martin AN, et al., In Bean HS, et. eds: Advances in Pharmaceutical Sciences, Vol. 1, Academic, London and New York, 196^, die een kegel of naald omvat, bevestigd aan een draagstang, die, indien losgelaten, onder invloed van zijn eigen, bekende gewicht in het monster valt.

15 Een stopwatch wordt ingedrukt om het tijdsinterval van de penetratie te meten en de consistentie van de massa wordt uitgedrukt in de diepte van de waargenomen penetratieëenheden. De consistentie van het gesolva-teerde hydroxymethylcellulose onder toepassing van water als polair oplosmiddel, moet binnen het traject van 100-800, bij voorkeur 100-500 20 penetraaeter-eenheden liggen.

Wanneer het cellulosepolymeer is gesolvateerd met het primaire polaire oplosmiddel, wordt het toegevoegd aan een smelt van de gekozen 1 .1 vaste alifatische alcohol met de formule R OH, waarin R OH een alkyl-groep met 8-18 koolstofatcmen is (die gesubstitueerd kan zijn met een 25 alifatische groep met 8-18 koolstofataaen), maar bij voorkeur een alkylgroep met 10-18 koolstofatomen, en het geheel geroerd tot de temperatuur van de samenstelling tot kamertanperatuur terugkeert. De hoeveelheid alifatische alcohol toegepast voor het harden van het ge-solvateerde polymeer is in gewichtsdelen bij voorkeur ongeveer gelijk 30 aan de gewichtsdelen van de primaire polaire solvateringsvloeistof, toegepast om de cellulosepolymeerstreng te doen zwellen. Wanneer de hoeveelheid vaste niet-polaire alifstische alcohol, toegepast om het cellulosepolymeer te doen harden,kleiner.is dan het gewicht van het primaire solvateringsmiddel, zal onvolledige harding optreden met 35 variatie in de tussenruimten tussen de poriën tijdens het drogen van 8 0 0 68 9 1 : - 20 -' de gesolvateerde polymeers aniens telling. Wanneer een overmaat-hoeveel-heid vaste niet-polaire alifatische alcohol wordt toegepast, treedt matrixstijfheid van de cellulosevezelstreng op, zodat de ruimte tussen de kristallijne gebieden wordt verkleind en het zeefvermogen van de ge-5 vormde matrix wordt verminderd.

De vaste niet-polaire alifatische alcohol met 8-18 koolstofatomen, die bij voorkeur wordt toegepast voor harding van het polymeer, kan al dan niet verzadigd en recht of vertakt zijn. Voorkeurs alcoholen zijn lauryl-, myristyl-, cetyl- en stearylalcohol of mengsels daarvan. Men 10 kan echter ook een alcohol gebruiken met een alifatische groep in de zijketen met 8-18' koolstofatomen. Een representatieve alcohol van dit type is cetylstearylalcohol.

De gekozen’alifatische alcohol wordt gesmolten bij een taapera-tunr niet hoger dan T0°C en het gesolvateerde cellulosepolymeer in 15 kleine hoeveelheden onder roeren aan de gesmolten alcohol toegevoegi, teneinde een gelijkmatige dispersie te verzekeren. Wanneer het waterstof -gebonden reactieprodukt,gevormd tussen het gesolvateerde cellulosepolymeer en de gesmolten alifatische alcohol tot kamertemperatuur is gekoeld,is de verdringingsreactie praktisch voltooid en kan het ver-20 drongen gesolvateerde middel door droging worden verwijderd.

De nieuw gevormde waterstof-gebonden verbinding wordt bij voorkeur aan de lucht gedroogd, hoewel in principe alle droogmiddelen kunnen worden toegepast. De voorkeur heeft het zeven van de massa door een standaard mesh zeef, zoals bekend, teneinde een granulair 25 deeltje te verkrijgen, in aflneting variërend van 0,85 tot 2,36 mm (ü.S. Standard Mesh nr. 8-20). Het droogproces kan worden versneld door gebruik van vacuum en/of hitte of een canbinatie daarvan.

Wanneer het gewenst is de poriëntussenruimten van de cellulose-polymeerstreng te variëren, worden verschillende verhoudingen van 30 primair polair solvateringsmiddeltot cellulosepolymeer toegepast, waarbij een voorkeurstraject van de hoeveelheid solvateringsmiddel tot cellulosepolymeer 1-6 gew.dln primair oplosmiddel voor elk ge-wichtsdeeltoegepast cellulosepolymeer is. Dit traject van solvateringsmiddel tot cellulosepolymeer zal de eigenschappen van de geharde 35 cellulosepolymeermatrix als moleculaire zeef in de vaste toestand be- 8 0 0 68 9 1 - 21 - palen. Wanneer de verhouding van solvateringsmiddel tot cellulosepoly-meer 1:1 is, wordt slechts een minimale zeefretentie verkregen en is de zvelcapaciteit van het celluiosepolymeer zodanig,dat de waterstof-gebonden kristallijne bindingen niet worden verkregen aangezien solva-5 tering slechts op een tussenniveau plaatsvindt. Wanneer echter een verhouding van 2-k gev.dln primair oplosmiddel op elk deel cellulosepoly-meer wordt toegepast, wordt een overeenkomstig gewenst niveau van des-aggregatie van het cellulosepolymeer waargenomen. Dit verhoogt de pori-entussenruimte naarmate de solvateringsvloeistofverhouding toeneaat en 10 maakt het mogelijk de diffusie van verbindingen door de geharde matrix beter te regelen.

Wanneer de verhouding van primair solvateringsmiddel tot cellulosepolymeer 5-6 gew.dln solvateringsmiddel op elk.- gewi cht s de el celliila-sepolymeer is, is de desaggregatie meer uitgesproken en wordt de pori-15 envorming verminderd. Deze vermindering resulteert in een tijdelijke remming van de diffusie van chemische stof door de vaste matrix, aangezien dan meer waterstof-gebonden centra met het oplosmiddel worden gevormd en blokkade wordt veroorzaakt. De duur van het solvateringsproces is niet kritisch, onder voorwaarde, dat de juiste consistentie, gemeten 20 door de penetrometer, wordt bereikt en in het algemeen wordt een periode van 15 minuten tot 1 uur aangehouden, hoewel geen verschil in effect wordt waargenomen, wanneer langere perioden worden toegepast.

De geharde cellulosepolymeermatrix kan worden toegepast in combinatie met stoffen, zoals b.v. een katalysator voor een chemische reac-25 tie; een farmaceutisch actief middel; actieve chemische middelen; land-bouwkunstmeststoffen; kleurstoffen; corrosie-inhibitoren, alsmede andere actieve stoffen. Wanneer dergelijke samenstellingen, die de geharde cellulosepolymeermatrix en een actieve stof bevatten gewenst zijn, dient de geharde cellulosepolymeermatrix te worden toegepast in een 30 hoeveelheid van niet minder dan 20 gew. % van het totale gewicht van de eindeenheidssamenstelling, teneinde te bereiken, dat de gewenste actieve stof in een voorkeurshoeveelheid wordt afgegeven.

Gevonden is,dat,wanneer het cellulosepolymeersamenstel minder dan 20 gew.# van de totale eindeenheidssamenstelling bedraagt, de mate van 35 afgifte van de actieve verbinding,veroorzaakt door de geharde cellulo- 800689 1 - 22 - sepolymeermatrix» minder dan optimaal is, maar wanneer de hoeveelheid geharde cellulosepolymeersauenstelling groter is dan 20 gew.$ van de eindeenheidssamenstelling, wordt een versterkte vertraging in de af-giftesnelheid werd verkregen. Aldus kunnen hoeveelheden van 25 en 5 30 gew.% tot 90 gew.$ van de cellulosepolymeersaaenstelling worden toegepast, teneinde de afgifte van bepaalde stoffen gedurende langdurige tijdsperioden te regelen. Een dergelijke beheerste afgiftesnel-heid is het meest gewenst wanneer de toevoeging van katalysator en/of reactiecamponenten aan een chemische reactie gedurende een lange tijds-10 periode is vereist,zoals b.v. wanneer een exotherme reactie optreedt als gevolg van de onderlinge reactie van 2 chemische stoffen en het gewenst is één van de reactanten in kleine hoeveelheden toe te voegen, teneinde een explosie te vermijden. Door het gebruik van een beheerst afgiftematrixsysteem, zoals boven beschreven, kunnen de verenigbare 15 katalysator- en/of verenigbare chemische reactieccmponent in het geharde cellulosepolymeer worden opgenomen en gedurende een gewenste periode in kleine hoeveelheden worden afgegeven, waarbij de exotherme reactie met geschikte gebruikelijke warmte-overdrachtssystean volledig geregeld kan worden.

20 De geharde cellnlosepolymeermatrix volgens de uitvinding is bij zonder geschikt om in beheerste afgiftepreparaten te worden opgencmen voor toepassing in de beheerste toediening van farmaceutisch actieve stoffen. De matrix is bijzonder geschikt cm te worden opgenanen in vaste preparaten met beheerste afgifte bestemd voor orale toediening, 25 zetpillen, cremes en zalven voor plaatselijke toediening met beheerste afgifte, alsmede emulsies en andere vloeistofpreparaten voor orale of plaatselijke, toediening met beheerste afgifte.

Hoewel de gewenste actieve component rechtstreeks aan de geharde cellulosepolymeers aliens telling kan worden toegevoegd, kan het gewenst zijn 30 andere stoffen toe te passen, die bij de bereiding van een eindeenheidssamenstelling voldoen aan specifieke functies of cm de hanteerbaarheid van materialen te vergemakkelijken. Aldus kunnen b.v. lactose, zetmeel en talk worden toegepast als verdunningsmiddelen, in hoeveelheden geschikt voor een specifieke samenstelling, waarbij stoffen als 35 vaseline en magnesiumste.araat kunnen worden gebruikt cm aan een poeder 8 0 0 68 9 1 - 23 - of granulaat een glijvermogen te geren, teneinde het voorbewegen daarvan door mechanische apparatuur, zoals ponsen, transportsysts&en en extrusieapparaten te vergemakkelijken.

De uitvinding zal 'thans nader worden geïllustreerd aan de hand 5 van- de volgende voorbeelden (in deze voorbeelden werd de vorming van nieuwe moleculaire coördinatieccmrplexen geverifieerd door elektrische geleidt aarheidsmeting,zoals boven beschreven).

Voorbeeld I

Trap 1: 10 g hydroxymethylcellulose weid in kleine hoeveelheden 10 toegevoegd aan 10 g water,dat zich in een geschikt vat bevond op kamertemperatuur of matig verwarmd, bij voorkeur tot een temperatuur niet hoger dan 70°C. Het mengsel werd geroerd tot een gelijkmatige pasta werd verkregen met een consistentie van 100-500 penetrometer-eenheden/10 seconden interval, bij 25°C,gemeten met een Stanhope-15 Penetrcmeter in combinatie met een kegelvormige 7,5 g metalen plunjer.

Trap 2: Het gehydrateerde hydroxymethylcellulosepolymeer werd toegevoegd aan een smelt van 20 g st^arylalcohol en de samenstelling geroerd tot de massa verhardde, waarbij de temperatuur tot kamertemperatuur werd teruggebracht (ongeveer 25°C).

20 Trap 3: De samenstelling werd door gekorreld en gezeefd door een 1,18 mm zeef (U.S. Standard nr. 16) en zodanig gedroogd, dat het vochtgehalte van de granulaten minder dan 0,2# bedroeg.

De verkregen gedroogde sauenstelling omvatte de nieuwe waterstof-gebonden verbinding, gevormd tussen hydroxymethylcellulose en stearyl-25 alcohol,die een gelijkmatige porositeit bezat en toegepast kan worden als matrix voor het regelen van de afgifte van farmacologisch actieve ingrediënten in tablet, capsule of pellet-dos eringsvom.

Het boven beschreven hydroxymethylcellulose kan worden vervangen door hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose,hydroxybutylcellu-• 30 lose,die in dezelfde gevichtshoeveelheden worden toegepast.

In plaats van stearylalcohol kunnen gelijke gevichtshoeveelheden van andere vaste alifatische alcoholen met de formule R0H worden toegepast,waarin R een alkylgroep met 1-18 koolstof at amen voorstelt. Voorbeeld II

35 100 g van een methylcellulosepolynieer werd in een geschikt vat 8 0 0 68 9 1 - 2b - toegevoegd aan 300 g water en het mengsel geroerd tot een korrelvormige pasta werd verkregen met een consistentie van 100-150 penetrametereen-heden/10 seconden interval "bij 25°C, garieten met een Stanhope penetrometer in combinatie met een kegelvormige 7>5 g metalen plunder.

5 Het gebydrateerde methylcellnlosepolymeer werd toegevoegd aan 300 g gesmolten cetostearylalcohol en het geheel goed genengd tot een massa tot ongeveer 25°C was afgekoeld. Men liet de vaste massa verharden, waarna deze werd gekorreld en gezeefd door een 1,18 mm zeef (U.S. Standard nr. 16) en gedroogd.

10 De gevormde samenstelling kan vervolgens worden toegepast ter vervaardiging van einddoseringseenheden zoals tabletten,capsules of pillen,die bedoeld zijn cm de afgiftesnelheid van een gekozen actief ingrediënt te regelen.

In plaats van de boven beschreven methylcelluloseverbinding kan 15 in dezelfde gewichtshoeveelheid een alkyleelluloseverbinding worden toegepast waarin de alkylgroep 2-4 koolstofatcmen bevat of een carboxy-alkylcelluloseverbinding, waarin de alkylgroep 1-4 koolstofatcmen bevat.

In plaats van de bovenbeschreven cetostearylalcohol kan in equivalente gewichtshoeveèlheden een vaste alifatische alcohol met de for-20 mule R0H worden toegepast, waarin R een alkylgroep met 10-18 koolstof atomen voorstelt.

Voorbeeld III

15 g ran een cellnloseëther werd toegevoegi aan 100 g water in een geschikte houder, voorzien van een roerder. Het mengsel werd ge-' 25 roerd tot een granulaire pasta werd verkregen^net een consistentie van 100-150 penetran.etereenheden/100 seconden intervallen bij 25°C, gemeten met een Stanhope penetrometer in ccmbinatie met een kegelvormige 7,5 g metalen plunjer.

De gehydrateerde celluloseëther werd vervolgens toegevoegi aan 30 100 g gesmolten myristylalcohol en het geheel goed gemengd tot de massa tot kamertemperatuur was afgekoeld.

Men. liet het mengsel harden, waarna het na korrelen door een 1,18 mm zeef (U.S. Standard nr. 16) werd gezeefd en gedroogd.

De gevormde samenstelling kan vervolgens worden toegepast in de 35 verdere fabricage van einddoseringseenheden, zoals tabletten, capsules 8 0 0 689 1 - 25 - of pellets, "bedoeld om de afgiftesnelheid van een gekozen ingrediënt te regelen.

In plaats van de teven beschreven celluloseether kan in dezelfde gewichtshoeveelheden een celluloseëster worden toegepast.

5 In plaats van de boven aangegeven myristylalcohol kan in dezelfde gewichtshoeveelheden een vaste alifatische alcohol met de formule ROH worden toegepast, waarin R een alkylgroep met 10-18 koolstofatomen voorsteld.

Voorbeeld IV

10 In plaats van het water,toegepast als polair solvateringsmiddel in de voorbeelden I, II en III, kunnen in equivalente gewichtshoeveelheden een 50%'s waterige methamoloplossing, een 50%1s waterige aceton-oplossing of een 50%1s waterige methylethylketonoplossing worden toegepast, waarbij de overige trappen gelijk zijn.

15 Voorbeeld V

Een voorbeeld van een werkwijze ter bereiding van een eenheid-· doseringsvorm voor het regelen van de afgifte van een gewenste actieve stof, b.v. een farmaceutisch actieve ccmponent.

Trap 1: Een geschikte hoeveelheid gevormde geharde cellulosepoly-20 meer-hoge alkylalcoholverbinding,verkregen volgens een van de~ voorbeelden I-IV, werd gemengd met een geschikte hoeveelheid actieve component en verdunningsmiddelen. De hoeveelheid van het geharde cellulo-sepolymeer was 20-30 gev.% van het totale gewicht van de eenheiddose-ringsvorm, cm vertraagde afgifte van de gekozen actieve stof te ver-25 krijgen. Wanneer b.v. het gewicht van het geharde cellulosepolymeer ongeveer 20 gew.$ van de einddoseringsvom was, verliep de-afgifte van het actieve ingrediënt gedurende een periode van k uur. Wanneer echter de hoeveelheid gehard cellulosepolymeer 25 gew.# van de einddoserings-vorra. was, verliep de afgifte van de verbinding gedurende een periode 30 van J uur,terwijl hoeveelheden groter dan 30 gev.% in een afgifte-periode van ongeveer 10 uur resulteerden. Voor speciale samenstellingen kon het geharde polymeer worden toegepast in een hoeveelheid van 90 gew.% van de eindgewichtseenheid.

Het instellen van de hoeveelheid van het geharde polymeer werd 35 bereid door middel van gebruikelijke,.aanvaarde verdunningsmiddelen, 8 0 0 68 9 1 -26 - zoals lactose en talk, die in de gewenste hoeveelheden werden toegepast, teneinde de eenheiddoseringsvorm op het juiste gewicht te brengen.

Trap 2: De gebruikte hoeveelheid van het gekozen actieve ingredient werd gemengd met een geschikte hoeveelheid lactose of talk als 5 verdunningsmiddel, waarbij de hoeveelheid verdunningsmiddel voldoende was om in een eenheidsdosering van het juiste gewicht te voorzien zodanig, dat de verhouding van het gewicht van het geharde cellulosepoly-meer tot het totale gewicht van de eenheidsdosis binnen de kritische grens was vereist om de gewenste vooraf bepaalde afgiftesnelheid van 10 de actieve component te verkrijgen.

Trap 3: Het mengsel van actieve ingrediënt en verdunningsmiddel werd toegevoegd aan het produkt, verkregen in trap 1; het geheel werd goed gemengd en gegranuleerd tot een deeltjesgrootte van 1,18 mm (nr. 16 U.S.. Standardzeef) en vervolgens tot de gekozen eenheidsdosis 15 gevormd, zoals tabletten, capsules en/of pellets.

Voorbeeld VI

Ter bereiding van een tablet met vertraagde afgifte van kalium-chloride werd de volgende procedure toegepast: kaliumchloride 820 g 20 geharde hydroxyethylcellulose 185 g talk 150 g

Bereidingsurocedure

Trap 1: Het kaliumchloride en talk weiden gemengd.

Trap 2: Hst mengsel'van trap 1 werd toegevoegd aan het geharde 25 hydroxyethylcellulose, verkregen volgens voorbeeld I en na korreling door een 1,l8mm roestvrij stalen zeef (U.S. Standard nr. 16) gezeefd.

De benodigde smeermiddelen werden al naar gewenst toegevoegi en de granulaten tot tabletten van geschikte afmeting en vorm geperst, elk met een eenheidsgewicht van ongeveer 750 mg.

30 Voorbeeld VII

prednisolon 75 h lactose 10 g geharde methylcelluloseverbinding 15 g

Trap 1: Het prednisolon,talk en de geharde methylcellulose, ver-35 kregen volgens voorbeeld I, werden in een geschikt vat gemengd, gekor- 8 0 0 68 9 1 - 27 - reld en door, een 1,18 mm zeef (U.S. Standard nr. 16) gezeefd.

Trap 2: Het volgens trap 1 verkregen granulaat werd tot tabletten van geschikte afmeting en vorm geperst, waarbij een tablet werd verkregen met een eenheidsdosis van 5 mg prednisolon en een gewichtshoe-5 veelheid gehard methylcellulose van 30# van het totale gewicht van het tablet.

Voorbeeld VIII

asperine 300 g geharde carboxyethylcellulose 200 g 10 lactose 1 kg

Trap 1: Alle ingrediënten werden in een geschikt vat gemengd en goed geroerd. Hadat een gelijkmatige verdeling was verkregen, werd het geheel door een 1,18 mm zeef (U.S. Standard nr. 16) gezeefd en tot tabletten van geschikte afmetingen en vorm geperst, zodanig, dat 15 elk tablet 300 mg asperine bevatte,waarbij 20 gew.# van het totale gewicht van het tablet uit geharde carboxyethylcellulose bestond. Voorbeeld IX

nitroglycerine 1:10 16 g geharde hydroxypropylcellulose 30 g 20 lactose 38 g talk 15 g

Trap 1: De ingrediënten werden in een menginrichting gecombineerd, gemengd tot een gelijkmatige verdeling was verkregen en door een 1,18 mm zeef gezeefd.

25 Trap 2: Tabletsmeermiddelen (magnesiumstearaat en talk) werden al naar gewenst in geschikte hoeveelheid toegevoegd en het mengsel tot tabletten van geschikte aüaetingen en vorm geperst.

De afgifte van nitroglycerine uit het voornoemcLe tablet verliep over een periode van 9-10 uur.

30 Voorbeeld X

Geharde hydroxyethylcellulose 25 g aminofylline T3 g tabletsmeersmiddelen 2 g

Trap 1: Aminofylline en het geharde hydroxyethylcellulose werden 35 gemengd tot een gelijkmatig mengsel was verkregen, waarna het mengsel 8 0 0 68 9 1 - 28 - na korreling door een 1,18 mm zeef werd gezeefd.

Trap 2: De tab let smeermiddelen werden toegevoegd en de granulaten tot tabletten van geschikte afïnetingen en vorm geperst of in geschikte gelatinecapsules geperst.

5 Voorbeeld XI

Geschikte capsules en/of pellets ten gebruike cm. te voorzien in een vertraagde afgifte van de gekozen actieve caaponent, zoals b.v. actieve componenten als beschreven in de voorbeelden V-X, kunnen worden bereid door de verkregen granulaten vèór de tabletperstrap in 10 geschikte capsules te vullen, waarbij de kritische grens van het gewicht van het geharde celulosepolymeer tot het totale gewicht van de capsuleïnhoud als volgt wordt gehandhaafd: (a) Wanneer de hoeveelheid van het geharde cellulosepolymeer 20 gev.% van het gewicht van de capsuleïnhoud bedraagt, zal de afgifte 15 van de gekozen actieve component worden uitgestrekt over een periode van ongeveer 5 uur.

(b) Wanneer het gewicht van het geharde cellulosepolymeer 25# van het gewicht van de capsuleïnhoud bedraagt, zal de afgifte van de actieve component over 7 uur worden uitgestrekt.

20 (c) Wanneer het gewicht van het geharde cellulosepolymeer 30# van het totale gewicht van de samenstelling bedraagt, zal de afgifte van de actieve couponent over 9-10 uur worden uitgestrekt.

(d) Onder bepaalde omstandigheden, zoals b.v. in chemische syntheses,zal het gewenst blijken een gewichtshoeveelheid van het geharde 25 cellulosepolymeer toe te passen gelijk aan 90 gew.# van het gewicht van de samenstelling, toegepast cm een langdurig beheerste afgifte van een stof gedurende een periode van meer dan 6 uur te bereiken.

800683 1

Claims (16)

1. Moleculair coördinatiecomplex tussen een cellulosepolymeer en een vaste alifatische alcohol met 8-18 koolstofatomen, naar keuze gesubstitueerd met een alifatische groep,die 8-18 koolstofatomen bevat.

2. Cellulosepolymeer, met het kenmerk, dat dit gesolvateerd is met 5 een vluchtig polair oplosmiddel,waarbij het vluchtige polaire oplosmiddel ten minste gedeeltelijk is vervangen door een vaste alifatische alcohol volgens conclusie 1, op zodanige wijze, dat een moleculair coördinatie complex volgens conclusie 1 wordt gevormd.

3. Produkt volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het 10 cellulosepolymeer een hydroxyalkylcellulose is.

4. Produkt volgens êêa van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de vaste alifatische alcohol een alcohol met 10-18 koolstofatomen is.

5- Produkt volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het cel-15 lulosepolymeer wordt gekozen uit hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose en hydroxypropylcellulose en de alifatische alcohol wordt gekozen uit lauryl-, myristyl-, cetyl-, stearyl- en cetosterarylaleohol.

6. Produkt volgens conclusies 2-5, met het kenmerk, dat het vluchtige polaire oplosmiddel water is. 20 7- Produkt volgens conclusies 2-5, met het.kenmerk, dat het oplos middel een alcohol met de formule ROH is, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is of een keton volgens de formule R0C0R, waarin de R-groepen gelijk of verschillend kunnen zijn en alkylgroepen voorstellen met 1-4 koolstofatomen of een mengsel daarvan met water. 25 8· Werkwijze ter bereiding van een complex volgens conclusie 1, met het kenmerk,dat het cellulosepolymeer gesolvateerd is met een vluchtig polair oplosmiddel, waarbij een gesolvateerd cellulosepolymeer wordt gevormd, dat vervolgens rechtstreeks met de vaste alifatische alcohol wordt gebracht, waarna het produkt'wordt gedroogd en 30 het genoemde complex wordt gewonnen.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het gesol-vateerde cellulosepolymeer rechtstreeks in een smelt van de vaste alifatische alcohol wordt geïntroduceerd, waarna men deze laat koelen en drogen, en eventueel resterend vluchtig polair oplosmiddel wordt 35 verdreven. 800689 1 - 30 -

10. Werkwijze ter bereiding van een produkt volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het cellnlosepolymeer wordt gesolvateerd met het vluchtige polaire oplosmiddel, waarbij een gesolvateerd cellulosepoly-meer wordt gevormd dat vervolgens rechtstreeks met de alifatische al- 5 cohol in reactie wordt gebracht, resulterend in ten minste een gedeeltelijke vervanging van het oplosmiddel door de alifatische alcohol met ten minste gedeeltelijke vorming van het genoemde complex.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het gesol-vateerde cellulosepolymeer rechtstreeks in een smelt van de vaste 10 alifatische alcohol wordt geïntroduceerd.

12. Werkwijze volgens conclusies 8-11, met het kenmerk, dat 1-6 gew.dln van het vluchtige polaire oplosmiddel voor elk deel cellulose-polymeer worden toegepast. 13* Werkwijze volgens conclusies 8-12, met het kenmerk, dat ongeveer 15 1 deel alifatische alcohol voor elk deel vluchtig polair oplosmiddel wordt toegepast. 1U. Werkwijze voor het beheerst af geven van een ccmponent uit een preparaat, met het kenmerk, dat een produkt volgens conclusies 1-7 wordt toegepast.

15. Preparaat voor toepassing als basis voor preparaten met beheer ste afgifte die een produkt volgens één van de conclusies 1-7 alsmede gebruikelijke vulmiddelen en toevoegsels omvatten.

16. Preparaat met beheerste afgifte, dat een actieve ccmponent en gebruikelijke vulmiddelen en toevoegsels bevat, met het kenmerk, dat 25 dit een produkt omvat volgens één der conclusies 1-7,waarvan de afgifte van de actieve ccmponent wordt geregeld.

17. Preparaat volgens conclusie 16, met het kermerk, dat de actieve ccmponent een geneesmiddel is.

18. Preparaat volgens conclusies 15-17» niet het kenmerk, dat het ge-30 halte van het produkt volgens één der conclusies -jLjmeer dan 20 gew.$ bedraagt, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

19. Produkt volgens conclusies 1-7,in wezen als beschreven in de voorbeelden.

20. Preparaat volgens conclusies 15-18, in wezen als beschreven in 35 de voorbeelden. 8006891