DK170347B1 - Molekylært koordinationscomplex, fremgangsmåde til fremstilling heraf, anvendelse af complexet i et præparat og præparat indeholdende complexet - Google Patents

Description

DK 170347 B1

Den foreliggende opfindelse angår molekylære koordinations-complexer, der også kan betragtes som matrixer, der er fremstillet af to sammenbundne komponenter. Disse complexer eller matrixer er porøse semipermeable præparater, som især kan 5 anvendes i formuleringer med kontrolleret frigørelse, hvor frigørelsen af en aktiv bestanddel, f.eks. en farmaceutisk bestanddel, kan reguleres.

Den ene komponent i complexet eller matrixen er en cellulose-polymer, og den anden er en fast aliphatisk alkohol.

10 Som bekendt omfatter cellulosepolymerer en polysaccharidkæde, i hvilken glucosidenhederne er forbundet via et oxygenatom. Cellulosepolymererne indeholder både krystallinske og amorfe områder. De krystallinske områder er i det væsentlige ureaktive og er dannet ved tværbinding via hydrogenbinding mellem 15 cellulosepolymerstrenge. De amorfe områder er ikke tværbund-ne, men indeholder aktive hydrofile centre, der er i stand til yderligere reaktion via hydrogenbinding. Disse amorfe centre er generelt involveret i polymersolvateringsreaktioner til dannelse af en ny hydrogenbundet forbindelse. Da afstan-20 den mellem de amorfe og de krystallinske områder opretholdes af stive hydrogenbundne tværbindinger, har de krystallinske områder og de ikke-bundne åbne amorfe områder tendens til at danne fleksible mellemrum eller porer i cellulose-polymer-strengmatrixen. Størrelsen, formen og antallet af sådanne 25 mellemrum eller porer bestemmes af antallet og den lineære afstand mellem de krystallinske arealer, antallet og afstanden mellem amorfe arealer og graden af cellulose-polymer-strengaggregatets desegregation. Disse karakteristika bestemmer den pågældende cellulosepolymers egenskaber og af-30 spejler sig i kvældningsgraden af den solvaterede cellulosepolymer, når disse midler anvendes i bestemte formuleringer.

Det er kendt, at cellulosepolymerer kvælder op, hvorved der fås forøget viskositet og thixotrop struktur i kolloide dispersioner via en solvateringsreaktion med det anvendte 35 opløsningsmiddelsystem. Disse fysiske egenskaber, som poly- 2 DK 170347 B1 mererne giver opløsningen, er dynamisk foranderlige egenskaber, som stiger eller falder i styrke i takt med graden og udstrækningen af cellulosepolymerens solvatering på grund af opløsningsmidlet i det anvendte system, I den tørre ikke-sol- * 5 vaterede tilstand er cellulosepolymerstrengen kontraheret og optager et minimalt rumfang, og i fuldt solvateret tilstand optager den det største rumfang. Afstanden mellem de krystallinske områder og de amorfe områder, som indeholder de reaktive hydrofile centre i cellulosestrengen, varierer også i 10 forhold til cellulosestrengens solvatering og er i sin kontraherede størrelse, når polymeren er i tør tilstand, men udvider sig i solvateret tilstand. Det er afstanden mellem de respektive krystallinske og amorfe områder, sammen med afstanden mellem reaktive hydrofile centre, som afspejler sig i 15 de egenskaber, som polymeren giver et bestemt kolloidt system, og disse udtrykkes ved viskositeten, thixotropien og styrken af den dannede strukturelle matrix. Således har den kontraherede ikke-solvaterede cellulosepolymerkæde egenskaber, der er helt forskellige fra den solvaterede streng.

20 Dette kan let erkendes, når egenskaberne ved den tørre, fritløbende, ikke-solvaterede cellulosepolymer sammenlignes med egenskaberne ved den tørre, solvaterede, faste cellulosepolymer.

Når et polært opløsningsmiddel bringes i kontakt med en 25 cellulosepolymer, trænger det ind i polymerstrengen og får den til at kvælde op ved en solvateringsreaktion, som involverer de hydrofile centre i det amorfe område. Virkningen af en sådan solvatering i polymerstrengaggregatet resulterer først i en forøget viskositet som en volumenreaktion på den 30 ekspanderede polymerkæde, som nu optager et større rumfang i opløsningen. Efterhånden som solvateringen fortsætter, stiger » polymeropløsningens effektive volumen/viskositet. Når de solvaterede polymerkæder imidlertid tvinges længere fra hin-anden, hvorved afstanden mellem alle de aktive centre øges ud 35 over strengstrukturens styrke, begynder strengen at desegre-gere. Når desegregationen indtræder, begynder den iagttagne viskositetsforøgelse at blive neutraliseret og endog vendt.

DK 170347 B1 3

Hvis solvateringsreaktionen fortsætter ud over den komplette opløsnings-solvateringstilstand, og polymerstrengen helt desegregerer, bliver hver polymerkæde for sig overtrukket med opløsningsmiddel. Dette blokerer kædens reaktive centre og 5 ødelægger den særlige pore-matrixstruktur i den pågældende polymer, hvorved polymerens evne til at indvirke på opløsningsmidlets egenskaber elimineres. Således kan der f.eks. snarere iagttages reduceret viskositet for en desegregeret polymer i kolloid dispersion end fortsat viskositetsforøgel-10 se, efterhånden som solvateringsreaktionen fortsætter ud over den komplette opløsningssolvateringsgrad.

Ved ældning eller når opløsningsmidlet er væk, f.eks. ved tørring, indtræder der en reversion til den præ-solvaterede polymertilstand, hvorved de generelle egenskaber i systemet i 15 opløsning modificeres. Denne ændring i egenskaber i polymer- opløsningsmiddelsystemet er proportional med den modifikationsgrad, der er opnået, og med den desegregation, der har fundet sted. Når polære opløsningsmidler såsom vand, glycerol, sorbitol og andre opløsningsmidler af lignende art 20 anvendes til at solvatere en cellulosepolymer, bliver polymer- opløsningsmiddelforholdene ofte modificeret ved tørring eller ældning, hvilket fører til en uforudsigelig sammensætning af varierende polymerkædelængde og ødelagt afstand mellem reaktive centre.

25 Den ukontrollerede ekspansion og kontraktion af cellulosepo-lymerstrengen er et alvorligt problem i de polymersystemer, hvor der ønskes en specifik porøsitet eller permeabilitet. Dette problem er især alvorligt, når porestørrelsen bestemmes ved solvatering med et flygtigt polært opløsningsmiddel, 30 f.eks. vand, som efter tørring ødelægger afstanden mellem de amorfe og de krystallinske centre på grund af kontraktion af strengen. Når glycerol, sorbitol, polyethylenglycol eller en anden lignende glycol eller et polyvalent alkoholopløsningsmiddel anvendes, forårsager deres hygroskopiske egenskaber 35 variationer i polymerstrenglængden ved henstand, efterhånden som vand absorberes i systemet. Variationerne i polymerkæde- 4 DK 170347 B1 afstanden mellem de reaktive hydrofile centre bliver et specielt problem,_ når cellulosesammensætningen fremstilles med henblik på anvendelse i fast tilstand, f.eks. når solva-teret cellulose anvendes som molekylsigte til at afpasse 5 eller afgive mængder af et kemikalie fra et lager over et . længere tidsrum.

ζ

Under ideelle forhold skulle det i systemet anvendte opløsningsmiddel få cellulosepolymerstrengen til at kvælde op til en i forvejen bestemt ønsket længde og derefter muliggøre, at 10 den opnåede ekspansion fikseres, så den dannede afstand opretholdes, uafhængigt af, om forholdet mellem opløsningsmiddel og polymer ændres, eller selv om det solvaterende stof fjernes. På denne måde kunne en solvateret cellulosepolymer-matrix fremstilles med en i forvejen fastsat porøsitet og 15 permeabilitet, så diffusion kunne opnås af bestemte stoffer fra et reservoir til anvendelse i tør, halvfast eller thixo-trop tilstand.

Evnen til at fiksere en polymerkædelængde er blevet beskrevet for visse syntetiske organiske polymerer, men midler til at 20 udføre en sådan hærdning ("curing") er ikke kendt for poly-saccharider og de fleste naturlige polymerer. Medens varme vil hærde termofølsomme syntetiske polymerer og vil denaturere et protein, ødelægger varme polysaccharidstrukturen.

Medens ultraviolet lys vil tjene som hærdemiddel for visse 25 syntetiske organiske polymerer, har det ingen virkning på polysaccharider og kan medføre fotosyntetiske kemiske forandringer. Selv om specifikke hærdemidler vides at kunne hærde en ekspanderet organisk polymerkæde, er de værdiløse til opnåelse af denne virkning for en polysaccharidpolymerkæde, 30 især sådanne polymerer som cellulose og derivater deraf.

Det er let at forstå betydningen af, at et middel kan fiksere afstanden mellem de krystallinske og amorfe områder i en cellulosepolymer, så der opnås en konstant type poremellemrum, og så også tilgængeligheden af polymerkædens hydrofile 35 centre kan påvirkes, når man betænker fordelene ved en bio- 5 DK 170347 B1 logisk nedbrydelig molekylsi, hvor der udnyttes en cellulose-polymer. Hvis det således ønskes at fremstille et cellulose-polymerpræparat med en bestemt poreafstand, så et præparat får semipermeabilitet og derved kan sortere kemiske forbin-5 delser eller lade dem diffundere gennem polymerpræparatet med en bestemt hastighed pr. tidsenhed og således regulere frigørelsen af essentielle gødningsstoffer eller pesticider til en hastighed, der svarer til behovet, kunne der både undgås spild på grund af for meget stofforbrug og forurening af 10 omgivelserne.

Britisk patentskrift nr. 1.405.088 omhandler en matrix, som omfatter en inderlig blanding af en højere aliphatisk alkohol, som i beskrivelsen er defineret som værende en aliphatisk alkohol med 8-18 carbonatomer, der kan være substitu-15 eret med en yderligere aliphatisk gruppe, som også indeholder 8-18 carbonatomer, og en vandopløselig hydroxyalkylcellulose, der er hydratiseret i den grad, som fås ved tilsætning af vand i en mængde på mellem to og tre gange hydroxyalkyl cellulosens tørvægt.

20 Fremgangsmåden til fremstilling af den i dette patentskrift beskrevne matrix er en flertrinsproces, hvor den hydratisere-de cellulose og den højere aliphatiske alkohol fremstilles hver for sig i form af granulater, hvorefter granulaterne blandes.

25 Ulemperne ved denne fremgangsmåde er, at den forløber i en række trin, og at cellulosens solvateringsgrad begrænses af, at der skal dannes et granulat.

Det har nu vist sig, at hvis en cellulosepolymer, som er solvateret med et primært solvateringsmiddel, som kan være 30 vand, men også kan være andre opløsningsmidler eller blandinger af disse opløsningsmidler med vand som beskrevet nedenfor, omsættes direkte med den højere aliphatiske alkohol, især ved at blive sat til den smeltede alkohol, reagerer de to komponenter uventet til dannelse af et koordinations- 6 DK 170347 B1 complex, der kan anvendes som matrix. Denne matrix eller dette complex adskiller sig fra simple blandinger af den hydratiserede cellulose og den aliphatiske alkohol, hvilket tydeligt er vist ved forsøg, som er blevet udført, og som 5 omfatter måling af de elektriske konduktiviteter som nedenfor beskrevet.

Når to eller flere stoffer sættes til samme opløsningsmiddel, udtrykkes blandingens elektriske konduktivitet almindeligvis som den aritmetiske sum af antallet af opløste partikler i 10 opløsning. Hvis antallet af partikler i opløsning imidlertid ændres på grund af en vekselvirkning mellem opløsningsmidlet og de opløste partikler, eller der indtræder en reaktion mellem partiklerne selv, som enten forøger eller reducerer antallet af partikler i opløsning, afspejler denne veksel-15 virkning sig som en ændring i den specifikke elektriske konduktans i forhold til de enkelte værdier.

Hvis den elektriske konduktivitet for et stof i opløsning er større end den additive (aritmetiske) sum af de enkelte elektriske konduktivitetsværdier, der er bestemt for kompo-20 nenterne hver for sig, viser dette, at der er indtrådt en solvateringsreaktion, som aktiverer et antal elektriske centre i partiklerne i opløsningen, hvorved opløsningens elektriske konduktivitet forøges. En sådan forøget elektrisk konduktans optræder generelt, når solvateringsprocessen 25 forøger antallet af partikler i opløsning via ionisering.

Forøgelsen af elektrisk konduktivitet bevirker dannelse af en hydrogenbundet molekylkoordinationsforbindelse, som nu forårsager en forøgelse af ioniserende centre i det hidtil ukendte koordinationscomplex ved solvatering.

* 30 Hvis på den anden side den elektriske konduktivitet, bestemt for to eller flere stoffer i opløsning, er mindre end den aritmetiske sum af de enkelte elektriske konduktivitetsværdier, er dette et tegn på nedsat ioniserende potential. Et sådant nedsat potential indtræder ved dannelsen af indre 35 hydrogenbundne, chelaterede koordinationsforbindelser, der 7 DK 170347 B1 deles om elektronen. Sådanne chelater udviser et sænket ioniseringsniveau for den dannede forbindelse, da de hydrogenbindende ioniserende centre nu er blokeret.

Når den elektriske konduktivitet for forbindelsen i opløsning 5 i det væsentlige svarer til den additive sum af de enkelte værdier bestemt for de enkelte dele i opløsning, er dette et tegn på, at der ikke er sket nogen vekselvirkning, og at solvateringsprocessen ikke har ændret den indre binding af delene i opløsning. Sådanne molekyler ioniseres ikke til 10 komponentdele og opfører sig almindeligvis som ucomplexe, enkle blandinger.

Ved bestemmelse af den elektriske konduktivitet af stoffer i opløsning kan dannelsen og strukturen af en hidtil ukendt molekylkoordinationsforbindelse således let konstateres, 15 ligesom naturen af dens elektriske binding, dvs. om der er tale om et indre hydrogenbundet chelatkoordinationscomplex eller et hydrogenbundet solvateringscomplex.

Måling af den elektriske konduktivitet af de stoffer, som er undersøgt, blev udført med en modificeret Wheatstone bro-op-20 stilling. Modstanden mod den elektriske strøm (ohm) blev bestemt for et bestemt rumfang af testopløsningen, og den specifikke konduktans af opløsningen, der blev testet, blev beregnet som den reciprokke værdi af den specifikke elektri- - ske modstand i opløsningen og udtrykt i enheder kaldet "mhos" 25 (det reciprokke af ohm).

Ledningsstyrken af molekylerne i opløsning blev derfor udtrykt ved den specifikke ledningsevne som den reciprokke værdi af ohm (mhos) målt i en opløsning indeholdende en specifik grammolekylær fraktion af det opløste produkt.

30 Opløsningens ledningsstyrke blev noteret som strømmen mellem parallelle elektroder med 1 cm's afstand, og den specifikke konduktans (L) blev beregnet ud fra modstanden (R) divideret op i cellekonstanten (K) og udtrykkes som "mhos/cm".

8 DK 170347 B1

Der blev anvendt vand som det polære opløsningsmiddel (primære solvateringsmiddel) for at bestemme den elektriske konduktivitet af de enkelte præparater, der blev afprøvet, på grund af vands høje dielektricitetskonstant på 78,5.

5 De undersøgte materialer er sådanne, som er beskrevet i eksempel 1 nedenfor.

Den specifikke elektriske konduktans af hydroxyalkylcellulose (dvs. hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose og hy-droxypropylcellulose) blev bestemt for at etablere en basis-10 værdi. Virkningen af vandsolvatering på den specifikke elektriske konduktans af den valgte hydroxyalkylcellulosedisper-sion blev fulgt og korreleret med den geleringsproces, som afspejlede sig ved forøgede penetrometerenhedsværdier i et område fra 100 til 800 enheder. Den forøgede gelering af en 15 vandig hydroxyalkylcelluloseopløsning var en funktion af cellulosefiberekspansionen.

10 g hydroxymethylcellulose blev dispergeret i en lige så stor vægtmængde vand som beskrevet i trin 1 i eksempel 1. I dette tilfælde blev der anvendt frisk dobbeltdestilleret 20 vand. Den specifikke elektriske konduktans af cellulosedispersionen blev bestemt umiddelbart efter tilsætning af cellulosen til opløsningsmidlet og med passende mellemrum derefter bestemt ved en ændring i dispersionens gelkonsistens, hvilket afspejlede sig ved penetrometermåling i området mellem 100 og 25 800 penetrometerenheder.

Den specifikke elektriske konduktans af hydroxyethylcellulose og hydroxypropylcellulose blev også bestemt under anvendelse af samme metode og vægtmængder som beskrevet ovenfor.

En 2,5 x 10’3 M vandig koncentration af den pågældende hydra-30 tiserede hydroxyalkylcellulosegel blev anvendt ved målingen af den specifikke elektriske konduktans.

DK 170347 Bl

Tabel I

9

Specifik elektrisk konduktans* af hydroxyalkylcellulosegeler.

Gelpenetrometerenheder/10 sekunders interval

Forbindelse Start 100 200 (MHO/cm) (MHO/cm)

Hydroxymethyl- nul 1,6x1ο*4 2,8x1ο"4 5 cellulose

Hydroxyethyl- nul 1,6x1ο*4 2,9x1ο*4 cellulose

Hydroxypropyl- nul Ι,δχΙΟ*4 2,7x1ο*4 cellulose 10 vand nul -------- ------— 300 500 800 (MHO/cm) (MHO/cm) (MHO/cm)

Hydroxymethyl- nul 2,9x1ο*4 3,2x1ο*4 4,1x1ο*4 cellulose

Hydroxyethyl- nul 3,2x1ο*4 3,6x1ο*4 3,9x1ο*4 cellulose 15 Hydroxypropyl- nul 3,0x1ο*4 3,3x1ο*4 3,8x1ο*4 cellulose vand nul ——— ——---- -------- *Vsrdierne udtrykkes som MHO, den reciprokke værdi af modstanden (OHM).

Den specifikke elektriske konduktans af den vandige opløsning 20 af hydroxymethylcellulose (tabel I) viser en hydrogenbundet solvateringsreaktion. Den specifikke elektriske konduktans stiger, efterhånden som cellulosepolymerstrengen udvider sig og afdækker flere reaktive hydrofile ioniserende centre, som vekselvirker med det vandige opløsningsmiddel.

25 Det ovennævnte forsøg blev derefter gentaget med forskellige forhold mellem primært solvateringsmiddel og celluloseforbindelse for at undersøge virkningen af en større mængde opløsningsmiddel på solvateringsvirkningen af cellulosekomponenten. Inden for området mellem 1 og 6 vægtdele vand for 10 DK 170347 B1 vægtdel celluloseforbindelse var den specifikke elektriske konduktans, der blev bestemt for den pågældende gelkonsistens, som er beskrevet i tabel I, i det væsentlige den samme (jfr. tabel II). Den tid, der var nødvendig for at opnå den 5 pågældende gelkonsistens, forlængedes imidlertid proportionalt med forøgelsen af opløsningsmiddelmængden.

Tabel II

11 DK 170347 B1

Virkningen af forskellige mængder opløsningsmiddel i forhold til cellulosekomponent (hydroxymethylcellulose) på solvateringsreaktionen.

5 Opløs- Forhold mellem opløs- Start Gelkonsistens-pene- nings- ningsmiddel trometerenheder middel og cellulose (vægt/- 100 vægt) (a)

Vand 2:1 nul 2,2xl0'4

Vand 3:1 nul 2,3xl0'4 10 Vand 4:1 nul 2,3xl0'4

Vand 6:1 nul 2,7x10'4

Tabel II fortsat 300 (a)

Vand 2:1 nul 2,7x10'4

Vand 3:1 nul 2,8xl0'4 15 .Vand 4:1 nul 2,8x10'4

Vand 6:1 nul 2,9xl0'4

Tabel II fortsat 500 (a)

Vand 2:1 nul 3,9xl0'4

Vand 3:1 nul 3,8x10~4 20 Vand 4:1 nul 3,6xl0~4

Vand 6:1 nul 3,7x10*4 Værdierne er udtrykt som MHO, det reciproke af modstanden (OHM).

12 DK 170347 B1

Det første forsøg blev derefter gentaget, idet der dog i stedet for rent vand blev anvendt vandige ethanolopløsninger (1, 10 og 25 vægtprocent opløsning af ethanol i vand) som hydratiseringsopløsningsmiddel. Generelt forblev størrelses-5 ordenen af den specifikke elektriske konduktans den samme (jfr. tabel III), men den tid, det tog at opnå den viste gelkonsistens, var ændret således, at den tid, der medgik til at opnå en bestemt gelkonsistens, var kortere ved de lavere ethanolkoncéntrationer, men blev længere ved de højere etha-10 nolkoncentrationer.

Tabel III

Virkningen af vandig alkohol på solvateringsreaktionen i hydroxyalkylcellulose (hydroxymethylcellulose)

Gelkonsistens-penetrometerenheder

Opløsningsmiddel Start 100 300 (MHO) (MHO) nul 2,6xl0"4 3,OxlO"4

Ethanol 1%1

Vand 99%I 15 J

nul 2,6xl0‘4 3,lxl0"4

Ethanol 10%1 Vand 90%} nul 2,7xl0‘4 3,2xl0‘4

Ethanol 25%1 Vand 75%} 13 DK 170347 B1

Tabel III fortsat 500 (MHO) nul 3,9xl0'4

Ethanol 1%Ί Vand 99 %J

, nul 3,8xl0"4

Ethanol 10%|

Vand 9 0%J

, nul 3,7xl0‘4

Ethanol 25%Ί

Vand 75%J Is.) 5 Forholdet mellem opløsningsmiddel og cellulose komponent var lige vægtdele opløsningsmiddel og cellulose.

Den forøgede specifikke elektriske konduktans, der kunne observeres hos den hydratiserede hydroxyalkylcellulosepoly-10 mer, ses at være en funktion af hydrogenbundet solvatering, da den iagttagne elektriske konduktans af den hydratiserede cellulosepolymer er større end den, der iagttages af opløsningsmiddel alene.

Den specifikke elektriske konduktans af en række højere 15 aliphatiske alkoholer (C12-C18) blev derefter bestemt. De undersøgte aliphatiske alkoholer var: laurylalkohol (C12H25OH), myris tylalkohol (C14H24OH), cetylalkohol (C16H230H) og stearylalkohol (C18H37OH),I alle tilfælde var den specifikke elektriske konduktans nul.

20 Virkningen af den højere aliphatiske alkohol (C12- c18) på solvateringsreaktionen i hydroxyalkylcellulosekomponenten 14 DK 170347 B1 blev undersøgt ved at sammenligne den specifikke elektriske konduktans, der var opnået i den individuelle celluloseforbindelse, med den værdi, der var opnået i den kombinerede hydroxyalkylcellulose og højere aliphatiske alkohol. Forhol-5 det mellem hydroxyalkylcellulose og den undersøgte højere fedtalkohol var 1:2, 1:3 og 1:4, beregnet på vægt.

Den pågældende hydroxyalkylcellulose blev hydratiseret på den i eksempel 1, trin 1 beskrevne måde, og den specifikke elektriske konduktans blev bestemt umiddelbart efter tilsætning 10 og ved stuetemperatur. Den pågældende fedtalkohol blev derefter smeltet, og den specifikke elektriske konduktans blev målt. I overensstemmelse med den i eksempel 1, trin 2 beskrevne teknik blev den hydratiserede cellulose sat til den smeltede alkohol, og den specifikke elektriske konduktans af 15 kombinationen blev bestemt umiddelbart efter tilsætningen af den hydratiserede cellulose. Når temperaturen i massen var den samme som stuetemperaturen, blev den specifikke elektriske konduktans målt igen (jfr. tabel IV) .

Tabel IV

20 Virkningen af en smeltet fedtalkohol på den specifikke elek triske konduktans af solvateret hydroxyalkylcellulose (hy-droxymethylcellulose)

Fedtalkohol Forhold mellem alkohol og cellulosekomponent (b) 25 ' _ _ laurylalkohol 2:1 laurylalkohol 3:1 laurylalkohol 4:1 myristylalkohol 2:1 30 myristylalkohol 3:1 myristylalkohol 4:1 15 DK 170347 B1 ætylalkohol 2:1 ætylalkohol 3; i cetylalkohol 4:1 stearylalkohol 2:1 5 stearylalkohol 3:1 stearylalkohol 4:l 16 DK 170347 B1

Tabel IV fortsat

Aliphatisk alkohol, cellulosekombination ^

Specifik elektrisk konduktans (MHO/cm) £ 5 Fedtalkohol Smeltet Stuetemperatur tilstand laurylalkohol 2,1 x 10'4 2,4 x 10"4 laurylalkohol 2,2 x 10'4 2,3 x 10‘4 10 laurylalkohol 2,1 x 10'4 2,3 x 10"4 myris tylalkohol 2,2 x 10‘4 2,2 x 10 "4 myristylalkohol 2,2 x 10'4 2,3 x 10“4 myristylalkohol 2,1 x 10'4 2,1 x 10-4 cetylalkohol 2,3 x 10'4 2,3 x 10'4 15 cetylalkohol 2,3 x 10'4 2,1 x 10'4 cetylalkohol 2,1 x 10'4 2,1 x 10'4 stearylalkohol 2,4 x 10'4 2,2 x 10'4 stearylalkohol 2,2 x 10‘4 2,1 x 10*4 stearylalkohol 2,1 x 10"4 2,2 x 10’4 20 _ (a) Det beskrevne produkt er det, der er fremstillet som-beskrevet i trin 2 i eksempel 1. Hydroxymethylcellulosen var hydratiseret med vand i (trin 1) og blev anvendt ved en gelpenetrometerværdi på 200 enheder.

25 Til referenceformål var den specifikke elektriske konduktans i den hydratiserede hydroxymethylcellulose med en gelkonsistens på 200 penetrometerenheder 2,8 x 10'4 mho.

Det er tydeligt, at kombinationen af hydroxyalkylcellulose og 30 smeltet fedtalkohol fører til en afslutning af solvaterings-reaktionen, hvilket demonstreres ved det skarpe fald i specifik elektrisk konduktans. Desuden ændrer den nye observerede 17 DK 170347 B1 ledningsevneværdi sig ikke væsentligt, når kompositionen størkner ved stuetemperatur*

Det er vigtigt at lægge mærke til, at den specifikke elektriske konduktansværdi for den kombinerede hydroxyalkylcellu-5 lose og fedtalkohol er mindre end den aritmetiske sum af den solvaterede hydroxyalkylcellulosekomponent, men større end summen af de enkelte konduktansværdier for de pågældende stoffer. Det har således vist sig, at både fedtalkoholen og hydroxyalkylcellulosen hver for sig praktisk taget ikke viser 10 nogen specifik elektrisk konduktans, hvorimod der, når de kombineres, opnås en specifik konduktansværdi på 2,1 x 10"4. Denne værdi er større end den aritmetiske sum af de enkelte værdier og indicerer, at der er dannet et hydrogenbundet koordinationscomplex. Det hidtil ukendte molekylcomplex har 15 fysiske egenskaber, som ikke er observeret hos de pågældende materialer hver for sig i ikke-kombineret tilstand. Denne konduktivitetsforøgelse er parallel med den, der er iagttaget efter solvatering af hydroxymethylcellulosen med det stærkt polære vandopløsningsmiddel.

20 Da cellulosekomponenten imidlertid allerede er solvateret (med vand i trin 1) til dannelse af en hydrogenbundet koordinationsforbindelse, var virkningen af fedtalkoholen tilsyneladende den at fortrænge den hydrogenbundne vandige opløsning, og arten af den nye dannede binding skal måles i for-25 hold til den solvaterede hydratiserede cellulose og fedtalkoholen (jfr. tabel V). Da de specifikke elektriske konduktansværdier for den solvaterede hydroxyalkylcellulose blev sammenlignet med de værdier, der blev opnået efter kombination med fedtalkoholen, viste det sig, at der er en nedgang i den 30 specifikke elektriske konduktans af kombinationen. Dette er et bevis på dannelse af et hidtil ukendt indre molekylært hydrogenbundet koordinationscomplex. Medens den høje fedtalkohol således tjener til delvis at fortrænge de solvaterede hydrogenbundne vandenheder til dannelse af et sekundært 35 solvateret hydrogenbundet complex, synes strukturen af dette hidtil ukendte complex at være en indre molekylær chelat- 18 DK 170347 B1 struktur, der er dannet af blokerende ioniserende centre. Denne hidtil ukendte indre chelatstruktur opretholdes i den faste tilstand, hvilket er påvist ved den praktist taget uændrede specifikke elektriske konduktans bestemt ved stue-5 temperatur.

Ved et yderligere forsøg blev 1 vægtdel hydratiseret hydroxy-methylcellulose (partikelstørrelse 16 standardmesh) blandet med 2 vægtdéle stearylalkohol (partikelstørrelse 16 standardmesh) . Den enkle blanding blev derefter sat til 20 ml destil-10 leret vand, og den specifikke elektriske konduktans blev målt umiddelbart efter tilsætningen.

En tilsvarende vægtmængde af det granulatcomplex, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, trin 3, som påvist ovenfor havde vist sig at være et intramolekylært hydrogen-15 bundet chelat, blev sat til 20 ml vand, og den specifikke elektriske konduktans blev igen bestemt (jfr. tabel V).

Tabel V

19 DK 170347 B1

Sammenligning mellem specifik elektrisk konduktans af en simpel blanding og af det dannede chelatkoordinationscomplex.

Specifik elektrisk konduk-5 tans (MHO/cm)

Sammensætning* Start 10 min. 1 time

Enkelt blandincrscrranulat 10 hydroxymethylcellulose {1 del) + stearylalkohol (2 dele) nul 2,6x10"4 3,8x10'4

Chelatkoordinationscomplex hydroxymethylcellulose 15 (1 del) + stearylalkohol (2 dele) 2,2x10“4 2,lxl0'4 2,3xl0'4 * 1 g prøve af hvert præparat blev dispergeret i 20 ml vand.

Disse resultater viser klart, at der dannes et hidtil ukendt 20 molekylært koordinationscomplex mellem cellulosepolymeren og -den høje aliphatiske alkohol. Et særligt eksempel på dette complex er den hærdede matrix, som fremstilles ifølge eksempel 1.

Det antages, at dette hidtil ukendte koordinationscompex 25 dannes ved to på hinanden følgende trin. Det første omfatter solvatering af hydroxyalkylcellulosen til dannelse af et hydrogenbundet koordinationscomplex, som tjener som precursor for det andet trins solvateringsudskiftning, hvilket fører til det indre molekylære chelatkoordinationscomplex mellem 30 den højere aliphatiske alkohol og cellulosekomponenten.

20 DK 170347 B1

Solvateringen af cellulosekomponenten sætter således de hydrofile hydrogenbindingscentre i cellulosen i gang med at være podesubstrat ved næste trin. Den højere fedtalkohol fortrænger derefter det hydrogenbundne polære opløsnings-5 middel fra cellulosecentrene til dannelse af et nyt fedtalko-holcomplex. På grund af de særlige steriske egenskaber af den langkædede carbonhydriddel i de høje aliphatiske alkoholer danner cellulosekomponenten imidlertid snarere en indre chelatbundet struktur end et lineært koordinationscomplex som 10 det, der dannes med de små polære opløsningsmiddelenheder.

Opfindelsen angår således et hidtil ukendt molekylært koordinationscomplex mellem en cellulosepolymer og en fast ali-phatisk alkohol med 8-18 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en aliphatisk gruppe med 8-18 carbonato-15 mer, hvilket koordinationscomplex har en praktisk taget uændret elektrisk konduktans ved stuetemperatur, når koordinations complexet er dispergeret i vand.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et complex ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er 20 ejendommelig ved, at cellulosepolymer solvateres med et flygtigt polært opløsningsmiddel til dannelse af en solvateret cellulosepolymer, som derefter omsættes direkte med en smelte af en fast aliphatisk alkohol med 8-18 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en aliphatisk alkohol med 8 -25 18 carbonatomer, hvorefter produktet tørres til udvinding af det ønskede complex.

Fremgangsmåden til fremstilling af koordinationscomplexet omfatter direkte omsætning af den solvaterede cellulose med den aliphatiske alkohol uden noget mellemliggende granule-30 ringstrin.

Denne fremgangsmåde er i princippet en 1-trinsfremgangsmåde, som fører til hidtil ukendte produkter, der er meget stabile, og som kan fremstilles således, at de har forskellige porøsiteter, hvilket nærmere beskrives nedenfor.

21 DK 170347 B1

Produkterne ifølge opfindelsen er tørre, fritløbende, hærdede cellulosepolymerer med en bestemt fastsat rumlig opbygning, der kan opretholdes i meget lang tid; i praksis er tidsrum på over 3 år ikke usædvanlige.

5 Mellemrummene imellem de amorfe og de krystallinske områder, der danner porerne, og mellemrummene mellem de hydrofile reaktive centre i cellulosen, som tillader yderligere solva-teringsreaktioner, bevares på deres fastsatte størrelse ved den her beskrevne fremstillingsmetode. Ifølge opfindelsen kan 10 en cellulosepolymer således solvateres til en i forvejen bestemt tilstand til opnåelse af en ønsket porøsitet og derefter hærdes med den faste aliphatiske alkohol, så ældning og/eller tørring ikke forstyrrer den dannede permeabilitet i den ekspanderede cellulosepolymer, hvorved der opnås en 15 stabil molekylsigte til regulering af diffusionen af stoffer over længere tid.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen solvateres især en alkylcellulosepolymer, hvor alkylgruppen har en kædelængde på 1-4 carbonatomer; en hydroxyalkylcellulosepolymer, hvor hy-20 droxyalkylgruppen har en kædelængde på 1 - 4 carbonatomer; en celluloseester; en celluloseether; en carboxyalkylcellulose-forbindelse, hvor alkylgruppen har en kædelængde på 1 - 4 carbonatomer, eller en blanding af disse med et flygtigt polært opløsningsmiddel til en ønsket kvældningsgrad, og den.. 25 solvaterede cellulosepolymers ekspansion bevares ved at omsætte den ekspanderede polymer med en fast ikke-polær alipha-tisk alkohol med formlen R'OH, hvor R' betegner en alkylgrup-pe med en kædelængde på fortrinsvis 10 - 18 carbonatomer, til fortrængning af det flygtige polære opløsningsmiddel fra dets 30 hydrogenbundne centre, så der opnås en hærdning af den solvaterede cellulosepolymer. Denne hærdning af den ekspanderede, kvældede cellulosepolymer med den faste alkohol indtræder som et resultat af en hidtil ukendt hydrogenbindingsdannelse mellem hydrogenatomet i den aliphatiske alkohol og oxygenator 35 met i det hydrofile centrum i polymeren til dannelse af det hidtil ukendte indre molekylære hydrogenbundne koordinations- 22 DK 170347 B1 complex, som på grund af sin hidtil ukendte struktur bibeholder sin ekspanderede polymerlængde, selv i fast tilstand.

I praksis opnås ekspansionen af den valgte cellulosepolymer-kæde til en ønsket indbyrdes poreafstand ifølge opfindelsen 5 ved at solvatere cellulosepolymeren med et flygtigt polært opløsningsmiddel. Ved udtrykket "flygtigt polært opløsningsmiddel" forstås vand eller en aliphatisk alkohol med formlen ROH, hvor R betegner alkyl med en kædelængde på 1 - 4 carbon-atomer, eller en keton med den almene formel R1COR2, hvor R1 10 og R2 er ens eller forskellige og betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, især acetone eller methylethylketon. Blandinger af sådanne flygtige opløsningsmidler kan også anvendes. Når det flygtige polære opløsningsmiddel er en alkohol-vand-blan-ding, ligger forholdet mellem alkohol og vand i opløsnings-15 middelblandingen på fra 1 til 50 volumendele alkohol for hver volumendel vand. Forholdet mellem polært opløsningsmiddel anvendt til solvatering af cellulosepolymeren og cellulosepolymer ligger i området mellem 1 vægtdel cellulosepolymer til 1-6 vægtdele opløsningsmiddel. Den valgte cellulose-20 polymer sættes til det ønskede opløsningsmiddel i små portioner, og solvateringsprocessen udføres i et tidsrum, der ligger mellem 15 minutter og 1 time, alt afhængig af den ønskede grad af polymersolvatering til opnåelse af den optimale porøsitet og permeabilitet til de fleste anvendelser.

25 Anvendelse af organisk opløsningsmiddel som angivet ovenfor som polært flygtigt opløsningsmiddel, enten alene eller med vand, har den fordel i forhold til vand, at den anvendte tid og den anvendte energi til tørring af slutproduktet kan reduceres. Anvendelsen af sådanne opløsningsmidler som sådan-30 ne eller i blanding med vand kan være foretrukket.

Til fremstilling af produkterne ifølge opfindelsen er det vigtigt at opnå god solvatering af cellulosepolymeren med det flygtige polære opløsningsmiddel, så produktet har en bestemt konsistens, før det omsættes med den aliphatiske alkohol.

35 Denne konsistens bestemmes fortrinsvis ved hjælp af et konus- 23 DK 170347 B1 eller nålepenetrometer, hvor penetreringsdybden for den vejede konus måles i et bestemt tidsrum, f.eks. 10 sekunder.

Et instrument, der er egnet til anvendelse til dette formål, er et Stanhope penetrometer, som er velkendt for fagmanden og 5 f.eks. beskrevet af P. Sherman: Industrial Rheology and Rheological Structures, Wiley, New York, 1949; af J.R. Van Wazer et al.: Viscosity and Flow Measurement, Interscience, New York, 1963 og A.N. Martin et al., af H.S. Bean et eds: Advances in Pharmaceutical Sciences, Vol. 1, Academic, London 10 and New York, 1964, og det omfatter en konus eller nål, der er forbundet med en styrestav, som, når den frigøres, trænger vertikalt ned i prøven under indflydelse af sin egen, kendte vægt. Et stopur arrangeres således, at det måler penetreringstiden, og massens konsistens udtrykkes som dybden 15 af iagttagne penetreringsenheder. Konsistensen af den solva-terede hydroxymethylcellulose under anvendelse af vand som polært opløsningsmiddel bør ligge i området mellem 100 og 800 penetrometerenheder, fortrinsvis mellem 100 og 500 penetrome-terenheder.

20 Når cellulosepolymeren er blevet solvateret med det primære polære opløsningsmiddel, sættes den til en smelte af den valgte faste aliphatiske alkohol med formlen R-'OH, hvor R1 betegner en alkylgruppe med en carbonkædelængde på 8 - 18 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en aliphatisk 25 gruppe med 8-18 carbonatomer, fortrinsvis en alkylgruppe med en carbonkædelængde på 10 - 18 carbonatomer, og hele massen omrøres, indtil præparatet igen har stuetemperatur.

Den mængde vægtdele aliphatisk alkohol, der anvendes til at hærde den solvaterede polymer, svarer fortrinsvis til lige så 30 mange vægtdele af den primære polære solvateringsvæske, der anvendes til at kvælde cellulosepolymerstrengen. Når den mængde fast ikke-polær aliphatisk alkohol, der anvendes til at hærde cellulosepolymeren, er mindre end vægten af det primære solvateringsmiddel, fås der ufuldstændig hærdning med 35 variation i porestørrelsesafstand, efterhånden som den solvaterede polymerkomposition tørrer. Når der anvendes en overskydende mængde fast ikke-polær aliphatisk alkohol, fås 24 DK 170347 B1 matrixstivhed i cellulosefiberstrengen, så afstanden mellem de krystallinske områder reduceres, og den dannede matrix' sigteevne formindskes.

Den faste ikke-polære aliphatiske alkohol med en carbonkæde-5 længde på 8 - 18 carbonatomer, som fortrinsvis anvendes til at hærde polymeren, kan være enten mættet eller umættet og ligekædet eller forgrenet. Foretrukne alkoholer er lauryl-, myristyl-, cetyl- og stearylalkoholer eller blandinger deraf. Der kan imidlertid anvendes en alkohol med en sidekæde-ali-10 phatisk gruppe med 8-18 carbonatomer. En repræsentativ alkohol af denne art er cetostearylalkohol.

Den valgte aliphatiske alkohol smeltes ved en temperatur på ikke over 70°C, og den solvaterede cellulosepolymer sættes til den smeltede alkohol i små portioner under omrøring for 15 at sikre ensartet fordeling. Når det hydrogenbundne reak- . tionsprodukt, der er dannet af den solvaterede cellulosepolymer og den smeltede aliphatiske alkohol, er afkølet til stuetemperatur, er udskiftningsreaktionen i det væsentlige komplet, og det fortrængte solvateringsmiddel kan nu fjernes 20 ved tørring.

Den nydannede hydrogenbundne forbindelse lufttørres fortrinsvis, selv om der også kan anvendes tørringsmidler. Det har vist sig at være foretrukket at sigte massen gennem en sigte' af standardmeshstørrelse, som er velkendt på området til 25 dannelse af et granulært partikelprodukt, der er i størrelse gradueret fra 2,36 mm til 850 fim i partikelstørrelse (US Standard Mesh No. 8 - No. 20). Tørringsprocessen kan fremskyndes ved anvendelse af vakuum og/eller varme eller en kombination deraf.

30 Når det ønskes at variere poreafstanden i cellulosepolymer-strengen, anvendes forskellige andele primært polært solvateringsmiddel i forhold til cellulosepolymer, og et foretrukket område for mængden af solvateringsmiddel i forhold til cellulosepolymer ligger mellem 1 og 6 vægtdele primært 25 DK 170347 B1 opløsningsmiddel for hver vægtdel anvendt cellulosepolymer. Dette forhold mellem solvateringsmiddel og cellulosepolymer bestemmer den hærdede cellulosepolymermatrix' egenskaber som molekylsigte i fast tilstand. Når forholdet mellem solva-5 teringsmiddel og cellulosepolymer således er 1:1, opnås der kun en minimal sigteretention, og cellulosepolymerens kvæld-ningskapacitet er sådan, at de hydrogenbundne krystallinske bindinger ikke er blevet dannet, da solvatering kun er på et intermediært niveau.

10 Når der imidlertid anvendes et forhold på 2 - 4 vægtdele primært solvateringsmiddel for hver vægtdel cellulosepolymer, kan der iagttages et proportioneret ønsket desegregations-niveau for cellulosepolymeren. Dette forøger poreafstanden, efterhånden som solvateringsvæskeforholdet stiger og tillader .15 bedre kontrolleret diffusion af forbindelser gennem den hærdede matrix.

Når andelen af primært solvateringsmiddel i forhold til cellulosepolymer ligger mellem 5 og 6 vægtdele solvateringsmiddel for hver vægtdel cellulosepolymer, er desegregationen 20 mere udtalt, og poredannelsen er da reduceret. Denne reduktion resulterer i en markant inhibering af diffusion af kemisk stof gennem den faste matrix, da der nu er dannet flere hydrogenbundne centre med opløsningsmidlet, hvilket forårsager blokering. Varigheden af solvateringsprocessen er-25 ikke kritisk, når blot der er opnået en passende konsistens, hvilket måles med penetrometeret, og der anvendes generelt en periode på mellem 15 minutter og 1 time, men der iagttages ingen forskel i virkning, når der anvendes længere perioder.

Den hærdede cellulosepolymermatrix kan anvendes i kombination 30 med stoffer, f.eks. en katalysator for en kemisk reaktion; et farmaceutisk aktivt stof; virksomme kemiske stoffer; gødningsstoffer til landbruget; farvestoffer; korrosionsinhibitorer og andre virksomme stoffer. Når der ønskes præparater, der indeholder den hærdede cellulosepolymermatrix og et 35 aktivt stof, bør den hærdede cellulosepolymermatrix anvendes 26 DK 170347 B1 i en mængde på ikke under 20 vægtprocent af det færdige enhedspræparats totalvægt, så at en foretrukken frigørelses-hastighed for det ønskede aktive stof opnås.

Det har vist sig, at når cellulosepolymerpræparatet udgør 5 mindre end 20 vægtprocent af totalvægten af det endelige enhedspræparat, er reguleringen af hastigheden for frigørelse af aktivt stof bibragt af den hærdede cellulosepolymermatrix mindre end optimal, men, at der når mængden af hærdet cellu-losepolymerpræparat er over 20 vægtprocent af det endelige 10 enhedspræparat, fås stadig langsommere frigørelseshastighed. Således kan der anvendes mængder på 25 og 30 og helt op til 90 vægtprocent cellulosepolymerpræparat for at regulere frigørelsen af visse stoffer over længere tidsrum. Sådanne regulerede frigørelseshastigheder er særlig ønskelige, når 15 tilsætning af katalystator og/eller reagenser til en kemisk reaktion kræves over et længere tidsrum, f.eks. når en exo-term reaktion indtræder som resultat af vekselvirkningen mellem to kemiske stoffer, og det foretrækkes at tilsætte det ene af reagenserne i små mængder for at undgå eksplosion. Ved 20 anvendelse af et matrixsystem med reguleret frigørelse som beskrevet ovenfor kan den kompatible katalysator og/eller det kompatible reagens inkorporeres i den hærdede cellulosepolymer og frigøres i små mængder i et ønsket tidsrum, og den exoterme reaktion kan reguleres fuldstændigt med passende 25 sædvanlige varmeoverføringssystemer.

Den hærdede cellulosepolymermatrix ifølge opfindelsen er især velegnet til inkorporering i præparater til reguleret frigørelse til anvendelse ved reguleret administration af farmaceutisk virksomme stoffer. Matrixen er især egnet til inkor-30 porering i faste præparater med reguleret frigørelse til oral administration, suppositorier til reguleret frigørelse, cremer og salver til topisk administration og med reguleret frigørelse og emulsioner og andre flydende præparater til oral eller topisk administration og med reguleret frigørelse.

27 DK 170347 B1

Selv om det ønskede aktive stof kan sættes direkte til det hærdede cellulosepolymerpræparat, har det vist sig ønskeligt at anvende andre stoffer, som har specifikke funktioner ved fremstillingen af et endeligt enhedspræparat, eller som let-5 ter håndteringen af materialerne. Således kan f.eks. lactose, stivelse og talkum anvendes som fortyndingsmidler i egnede mængder til et givet præparat, og sådanne stoffer som vaseline og magnesiumstearat kan tilsættes for at give et pulver eller granulat slipegenskaber for at lette dets passage 10 gennem det mekaniske udstyr, f.eks. tabletpresser, conveyor-systerner og ekstrusionsapparater.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler (idet det skal erindres, at dannelsen af de hidtil ukendte molekylære koordinationscomplexer er verificeret ved de ovenfor 15 beskrevne elektriske konduktivitetsmålinger):

Eksempel 1.

Trin 1.

10 g hydroxymethylcellulose sættes i små portioner til 10 g vand i en egnet beholder ved stuetemperatur eller let op-20 varmet, fortrinsvis til en temperatur på ikke over 70°C.

Blandingen omrøres, indtil der er dannet en jævn pasta med. en. konsistens på 100 - 500 penetrometerenheder/10 sekunders interval ved 25°C målt med et Stanhope penetrometer i kombination med et konusformet metalstempel med en vægt på 7,5 g.

25 Trin 2.

Den hydratiserede hydroxymethylcellulosepolymer sættes til en smelte af 20 g stearylalkohol, og præparatet omrøres, medens massen stivner, og massen igen antager stuetemperatur (ca. 25°C).

Trin 3.

28 DK 170347 B1

Præparatet granuleres gennem en sigte med maskevidde 1,18 mm (US Standard No. 16) og tørres, så at fugtighedsindholdet i granulatet er mindre end 0,1%.

5 Det resulterende tørrede præparat består af det hidtil ukendte hydrogenbundne produkt, der er dannet af hydroxymethyl-cellulose og stearylalkohol, og som har ensartet porøsitet og kan anvendes som matrix til at regulere frigørelsen af farmakologisk virksomme stoffer i tablet-, kapsel- eller pilledo-10 sisform.

Den ovenfor beskrevne hydroxymethylcellulose kan erstattes med hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose og hydroxy-butylcellulose, som anvendes i samme vægtmængder.

I stedet for stearylalkoholen kan der anvendes ækvivalente 15 vægtmængder af andre faste aliphatiske alkoholer med formlen R'OH, hvor R' betegner alkyl med 10 - 18 carbonatomer.

Eksempel 2.

100 g af en methylcellulosepolymer sættes til 300 g vand i en egnet beholder, og blandingen omrøres, indtil der er opnået 20 en granuleret pasta med en konsistens på 100 - 150 penetrome-terenheder/10 sekunders interval ved 25°C målt med et Stanhope penetrometer i kombination med et konusformet metal- . stempel med en vægt på 7,5 g.

Den hydratiserede methylcellulosepolymer sættes til 300 g 25 smeltet cetostearylalkohol, og massen blandes grundigt, indtil den er afkølet til ca. 25°C. Den faste masse størknes, granuleres gennem en sigte med en maskevidde på 1,18 mm (US Standard No. 16) og tørres.

29 DK 170347 B1

Det dannede præparat kan derefter anvendes til yderligere fremstilling af færdige enhedsdoser, f.eks. tabletter, kapsler eller piller, der skal anvendes til regulering af frigørelseshastigheden for en valgt aktiv bestanddel.

m 5 I stedet for methylcelluloseforbindelsen som ovenfor kan der anvendes samme vægtmængder af en alkylcelluloseforbindelse, hvor alkylgruppen indeholder 2-4 carbonatomer, eller en carboxylalkylcelluloseforbindelse, hvor alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer.

10 I stedet for cetostearylalkohol som ovenfor kan der anvendes ækvivalente vægtmængder af en fast aliphatisk alkohol med formlen R'OH, hvor R' betegner alkyl med en kædelængde på 10 - 18 carbonatomer.

Eksempel 3.

15 25 g af en celluloseether sættes til 100 g vand i en egnet beholder, der er forsynet med en omrører. Blandingen omrøres, indtil der er dannet en granulær pasta, som har en konsistens på mellem 100 og 150 penetrometerenheder/100 sekunders interval ved 25°C målt med et Stanhope penetrometer med et konus-20 formet metalstempel med en vægt på 7,5 g.

Den hydratiserede celluloseether sættes derefter til 100 g smeltet myristylalkohol, og massen blandes grundigt, indtil den er afkølet til stuetemperatur.

Blandingen størknes, granuleres derefter gennem en sigte med 25 en maskevidde på 1,18 mm (US Standard No. 16) og tørres.

Det dannede præparat kan. anvendes til yderligere fremstilling af færdige enhedsdoser, f.eks. tabletter, kapsler eller piller, der skal anvendes til at regulere frigørelseshastigheden for en valgt aktiv bestanddel.

30 DK 170347 B1 I stedet for cellulosether kan der anvendes samme vægtmængder af en celluloseester.

I stedet for myristylalkohol kan der anvendes samme vægtmængde af en fast aliphatisk alkohol med formlen R'OH, hvor R' 5 betegner alkyl med 10 - 18 carbonatomer.

Eksempel 4.' I stedet for at anvende vand som polært opløsningsmiddel som i eksempel 1, 2 og 3, kan der anvendes ækvivalente mængder af en 50%fs vandig methanolopløsning, en 50%'s vandig acetoneop-10 løsning og en 50%'s vandig methylethylketon7 idet de øvrige trin er de samme.

Eksempel 5.

Her beskrives en metode til fremstilling af en enhedsdosisform med reguleret frigørelse af et ønsket aktivt stof, 15 f.eks. et farmaceutisk aktivt stof.

Trin 1.

En passende mængde af en dannet hærdet cellulosepolymer--(højere alkyl)alkoholforbindelse fremstillet ifølge et hvilket som helst af eksemplerne 1-4 blandes med en passende 20 mængde aktiv bestanddel og fortyndingsmidler. Andelen af hærdet cellulosepolymer ligger på 20 - 30 vægtprocent af enhedsdosisformens totalvægt, hvorved der opnås forsinket frigørelse af det valgte aktive stof. Når vægten af den hærdede cellulosepolymer f.eks. er ca. 20 vægtprocent af den 25 færdige dosisform, forsinkes frigørelsen af den aktive bestanddel over et tidsrum på 4 timer. Når andelen af hærdet cellulosepolymer imidlertid er 25 vægtprocent af den færdige dosisform, sker der frigørelse af forbindelsen i løbet af et tidsrum på 7 timer, og mængder på over 30 vægtprocent resul- DK 170347 Bl 31 terer i en frigørelsesperiode på ca. 10 timer. Den hærdede polymer kan anvendes i mængder på op til 90 vægtprocent af den færdige enhedsdosisvægt til specielle præparater.

Indstilling af andelen af hærdet polymer opnås ved hjælp af 5 sædvanlige tolerable fortyndingsmidler, f.eks. lactose og talkum, som tilsættes i ønskede mængder for at bringe enheds-dosisformuleringen op på den passende vægt.

Trin 2.

Den ønskede mængde af den valgte aktive bestanddel blandes 10 med en passende mængde lactose eller talkum som fortyndings-middel, idet fortyndingsmidlets mængde er tilstrækkeligt til at give en enhedsdosis med passende vægt, så vægtandelen af den hærdede cellulosepolymer i forhold til enhedsdosens totalvægt ligger inden for den kritiske grænse, som er nød-15 vendig for at opnå den ønskede, i forvejen bestemte frigørelseshastighed for den aktive bestanddel.

Trin 3.

Blandingen af aktiv bestanddel og fortyndingsmiddel sættes til det i trin 1 vundne produkt, og hele massen blandes 20 grundigt og granuleres gennem en sigte med maskevidde 1,18 mm (US Standard No. 16), hvorefter den tildannes til den fore- --trukne enhedsdosis, f.eks. tabletter, kapsler og/eller piller.

32 DK 170347 B1

Eksempel 6.

Til fremstilling af en tablet med forsinket frigørelse af kaliumchlorid anvendes følgende fremgangsmåde:

Kaliumchlorid 820 g 5 Hærdet hydroxyethylcellulose 185 g

Talkum 150 g.

Fremstillingsteknik:

Trin 1.

Kaliumchloridet og talkummet blandes.

10 Trin 2.

Den fra trin l vundne blanding sættes til den hærdede hy-droxyethylcellulose, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, og granuleres gennem en rustfri stålstandardsigte med maskevidde 1,18 mm (US Standard No. 16). Om nødvendigt 15 tilsættes smøremidler, og granulerne presses til tabletter i egnet størrelse og form og med en enhedsvægt på ca. 750 mg.

Eksempel 7. .

Prednisolon 75 g

Lactose 10 g 20 Hærdet methylcelluloseforbindelse 15 g.

Trin 1.

Prednisolonet, talkummet og hærdet methylcellulose, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, blandes i en egnet beholder og granuleres gennem en sigte med maskevidde 1,18 mm 25 (US Standard No. 16).

Trin 2.

33 DK 170347 B1

Det i trin 1 vundne granulat presses til tabletter i egnet størrelse og form til dannelse af en enhedsdosis på 5 mg prednisolon og et indhold af hærdet methylcellulose på 30 5 vægtprocent, beregnet på tablettens totalvægt.

Eksempel 8.

Aspirin 300 g Hærdet carboxyethylcellulose 200 g

Lactose ad 1 kg.

10 Trin 1.

Alle bestanddelene blandes i en egnet beholder og blandes grundigt. Når der er opnået ensartet fordeling, granuleres massen gennem en sigte med maskevidde 1,18 mm (US Standard No. 16) og presses til tabletter i egnet størrelse og form, 15 idet hver tablet indeholder 300 mg aspirin, og 20 vægtprocent af hele tabletten er hærdet carboxyethylcellulose.

Eksempel 9.

Nitroglycerol, 1:10 16 g Hærdet hydroxypropylcellulose 30 g 20 Lactose 38 g

Talkum 15 g.

Trin 1.

Bestanddelene sammenhældes i en blender og blandes, indtil der er opnået ensartet fordeling, og granuleres gennem en 25 sigte med maskevidde 1,18 mm (US Standard No. 16).

34 DK 170347 B1

Trin 2.

Tabletsmøremidler (magnesiumstearat og talkum) tilsættes, om nødvendigt, i passende mængde, og blandingen presses til tabletter i egnet størrelse og form.

5 Frigørelsen af nitroglycerol fra den ovennævnte tablet udstrækkes til et tidsrum på 9 - 10 timer.

Eksempel 10.

Hærdet hydroxyethylcellulose 25 g

Aminophyllin 73 g 10 Tabletsmøremidler 2 g.

Trin 1.

Aminophyllin og den hærdede hydroxyethylcellulose blandes, indtil der er opnået en ensartet blanding, og blandingen granuleres derefter gennem en sigte med maskevidde 1,18 mm 15 (US Standard No. 16).

Trin 2.

Tabletsmøremidlerne tilsættes, og granulatet presses til tabletter i egnet størrelse og form eller fyldes i passende gelatinekapsler.

20 Eksempel 11.

•

Egnede kapsler og/eller piller, der kan anvendes til at give forsinket frigørelse af det valgte aktive stof, f.eks. de aktive stoffer, der er beskrevet i eksempel 5-10, kan fremstilles ved at fylde det før tabletkompressionstrinet 25 vundne granulat i egnede kapsler, idet det kritiske vægtfor-

Claims (15)

1. Molekylært koordinationscomplex mellem en cellulosepolymer og en fast aliphatisk alkohol med 8-18 carbonatomer, der 20 eventuelt er substitueret med en aliphatisk gruppe med 8-18 carbonatomer, hvilket koordinationscomplex har en praktisk taget uændret elektrisk konduktans ved stuetemperatur, når koordinationscomplexet er dispergeret i vand.

2. Produkt ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at cellulosepolymeren er en hydroxyalkylcellulose.

3. Produkt ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den faste aliphatiske alkohol indeholder 10 - 18 carbonatomer. DK 170347 B1

4. Produkt ifølge krav 1-3 kendetegnet ved, at cellulosepolymeren er hydroxymethyl cellulose, hydroxyethylcellulose eller hydroxypropyl-cellulose, og at den aliphatiske alkohol er lauryl-, myristy-5 1-, cetyl-, stearyl-eller cetostearylalkohol.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et complex ifølge krav ; 1, kendetegnet ved, at en cellulosepolymer solvateres med et flygtigt polært opløsningsmiddel til dannelse af en 10 solvateret cellulosepolymer, som derefter omsættes direkte med en smelte af en fast aliphatisk alkohol med 8-18 carbon-atomer, der eventuelt er substitueret med en aliphatisk alkohol med 8-18 carbonatomer, hvorefter produktet tørres til udvinding af det ønskede complex.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det flygtige polære opløsningsmiddel er vand.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er en alkohol 20 med formlen ROH, hvor R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en keton med den almene formel R^-COR2, hvor R1 og R2 er ens eller forskellige og betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en blanding deraf med vand.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, 25 kendetegnet ved, at den solvaterede cellulosepolymer indføres direkte i en smelte af den faste aliphatiske alkohol, som derefter lades afkøle og tørres til fjernelse af eventuelt tilbageværende flygtigt polært opløsningsmiddel.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5-8, 30 kendetegnet ved, at der for hver vægtdel cellulosepolymer anvendes 1-6 vægtdele flygtigt polært opløsningsmiddel . DK 170347 B1

10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5-9, kendetegnet ved, at der for hver del flygtigt polært opløsningsmiddel anvendes ca. 1 del aliphatisk alkohol.

11. Anvendelse af et produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 4 i et præparat med reguleret frigørelse.

12. Præparat til anvendelse som basis for præparater med reguleret frigørelse, kendetegnet ved, at de indeholder et produkt 10 ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 4 og sædvanlige fyldstoffer og adjuvanser.

13. Præparat med reguleret frigørelse indeholdende en aktiv bestanddel og sædvanlige fyldstoffer og adjuvanser, kendetegnet ved, at de indeholder et produkt 15 ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til regulering af den aktive bestanddels frigørelse.

14. Præparat ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er et medikament.

15. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 12 - 14, kendetegnet ved, at indholdet af produktet ifølge* et hvilket som helst af kravene 1-4 udgør mere end 20 vægtprocent, baseret på præparatets totalvægt.