PL112672B1 - Process for preparing novel derivatives of glycosamine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.04.1982 112672 Int. 01.^ C07H 15/12 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób ^wytwarzania nowych pochodnych glikozoaminy Prizedmioitem wynalazku jesit sposób wyitwarza- mia nowych podhodnych glikozoaniiny o ogólnym wizorze 1, w którym X oiznaioza grupe karlbonylo- wa, R oznacza rodnik alkilowy o 1—18 atomach wegla lub rodanik fenylowy, Ri oznacza atom wo¬ doru lulb nodnik alkilowy o 1^3 atomach wegla, R2 ozmaicza atoni wodoru lulb rodnik allkilowy o 1—<3 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, Re oznacza atom wodoru, R7 oznacza aftoim wodo¬ ru, rodmiik alkilowy o 1^5 atoniach wegla, grupe hydroksymetylowa lub rodnik fenylowy, Rs o- znacza grupe karboksylowa, grupe alkoksykarbo- nyilowa o 1—3 aitomach wegla w czesci alkoksylo- wej, gr.upe toaanbamoilowa, girupe N^aiLkilokarba- moilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe N^benEylokarbamoilowa lub grupe karba- moilomettylofeanbamiOdJlowa, R9 oznacza grupe kar¬ boksylowa, grupe aikoksykarbonyiowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci allkoksylowej, grupe benzy- loksykarbonylowa, grupe karbaimoijowa, girupe N- alkilokairbamoilowa o 1—4 atomach wegla w cze¬ sci alkilowej, z warunkiem, ze rodnik alkilowy R zawiera wiecej niiz 1 atom wegla w przypadku, gdy X oznacza grupe karbonylowa a R2 oznacza rodnik metylowy, lub w przypadku, gdy X ozna¬ cza grupe kairibonyilowa, R2 oznacza atom wodoru a Rs i R9 oznaczaja grupy karboksylowe, oraz ich soli.

W omówionych wyzej zwiazkach, w których R2 10 15 20 25 30 oiznacza rodnik al/kilowy, polaczona z atomeni tle*- nu w polozeniu-3 grupy glikozoaminoweij grupa acetamidoiwa^R2 jest optycznie czynna, to znaczy wystepuje ona w koncfdguiracjinD. W przypadku, gdy R7 nie stanowi atomu wodoru, to kiwas amino- octowy-R7 wystepuje w konfiguracji-L.

Nowe zwiazki, wytwonzone sposobem wedlug wynalazku, sa w zaleznosci od swych podstawni¬ ków zwiazkami obojetnymi, kwasowymi luib zasa¬ dowymi. W przypadka obecnosci nadmiaru grup kwasowych tworza one sole z zasadami, takie jak sole amoniowe lub sole z metalami alkalicznymi lub meitalami ziem alkalicznych, na przyklad z sodem, potasem, wapniem lub magnezem. Jeisli sa obecne w nadmiarze grupy zasadowe, to tworza one sole addycyjne z kwasami.

Bo soli addycyjnych z kwasami zaliczaja sie zwilaiszcza farmakologicznie dopuszczalne, nietok¬ syczne sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przyklad z kwa¬ sem chlorowodorowym, bromowodorowym, azoto¬ wym, siarkowym lulb fosforowym, albo z kwasa^ mi organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad z kwasem octowym, propionowym, glikolowym, bursztynowym, malei- nowym, hydroksymal-einowym, mietylomaleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamonowym, migdalowym, sali¬ cylowym, 4^aminosaljicylowym, 2-fenoksyibenzoeso- 112 672iis 67z wym, 2Hacetollcsybenzoesowym, embonowyjm, niko¬ tynowymi lub izonikotynowyni, luib z takimi jak organiczne kwasy sulfonowe, na przyklad z kwa¬ sem metanasulfanowyim, atanosulfonowyim, 2-ihy- drokByetainosuMonowym, etainodwuiSuiLfoinowyim-,1,2, benzenosuKonowym, p-itolueniasulfonowym luib na- fitaienosulfonowyaiiH2, nadlto takze inne sole addy¬ cyjne z kwasami, które mozna stasowac na przy¬ klad jako produkty przejsciowe, przykladowo do oczyszczania wolnych zwiazków luib do wyltwarza- nia innych soli oraz do ich scharakteryzowania, takie jak sole z kwasem pilkrymowym, piikrodono- wym, flawianowyim, fosfoix)woilfoamowyim, foisfooro- molibdenowym, nadchlorowymi i kwasem Reine- cke'go.

Zwiazki, wytworzone. sposobem wedlug wyna¬ lazku, Wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, a zwlaszcza znakomdite dzialanie potegujace odpornosc. Mozna to dowiesc na podstawie nizej omówionego ukladu badan 1—i5 1. Potegowanie komórkowej odpornosci in vi- vo: wzrost nadwurazlriwosai typu póznego na albu¬ mine jaja kurzego u swinek morskich.

Swinki moirsfcie odmiany Piribrdigihfa w dniu 0 uodpornia sie 10 mg albuminy jaja kurzego w kompletnym adjuwaaoie Ereumd'a na drodze wsteylkiwainia po 0,1 ml mieszaniny amityigen^ad- juwant w obie tylne lapy. Po uplywie 4 tygodni wywoluje sie reakcje skórne przez sródskórne wstrzykniecie 100 [Mg albuminy jaja kurzego w 0,1 ml zibuforowanego roztworu soli fizjologicznej i ocenia ilosciowo na podstawie objetosci reakcji, obliczonych po uplywie 24 godzin z powiemchni rumienia i przyboru grubosci skóry. Ten po uply¬ wie 24 godzam (ireakcja typu póznego) obserwowa¬ ny, specyficzny dlla amtygenów wzrost objetosci reakcji sluzy jako mdaira komórkowa przekazywa¬ nej odpornosci, Albumina jaja kurzego jest zbyt slalbym imaruuinogenem, aby sama lub w wotdnoole¬ jowej emulsji .z niekompletnym adiiuwanltem Fre- und'a (10 czesci rozitworu aJibumdny jaja kurzego w 0,9*/t Nad zmieszano z 8,5 czesciami srodka o nazwie Bayol F i 1,5 czescdamd srodka o nazwie Arlacel A) indukowala reakcje typu .póznego, lecz dla efektywnego immunizowainia musi byc apli¬ kowana w kompletnym adpuwanoie, do którego dodaje sie pratki [5 mg usmierconego i liofilizo¬ wanego- pratka buttyóoum ma 10 ml ukladu srod¬ ków Bayol F /Anlacel A]. W celu stwierdzenia potegujacego odpornosc dzialania substancija ba¬ danych mozna te substancje zamiast pratków wprowadzac w dawkach 10—ilOO pg do mieszaniny anitygeriowo-olej oiwej.

Peptydy glilkozoaminy wytworzone aposooem wedlug wynalazku, sa w stanie nasladowac efekt tych 'pratków w opisanym ukladzie badan i ilo¬ sciowo go przewyzszyc.

Wyrazne spotegowanie reaktywnosci typu póz¬ nego na albumine jaja kurzego mozna osiagnac takze dziejki temu, ze zwiazki omawianego rodza¬ ju nie imkorporuje sie w mieszaninie amitygeno- wo-olejowej, lecz podaje sie podskórnie w roz¬ tworze sold kuchennej w dawkach 10—ilOiO pg na jedno zwierze doswiadczalne w ciagu kilku dni 20 25 po imimunizacji (jna przyklad w dniu 0, 1, 2, &s 6 i 7).

Tym samym dowiedziono, ze zwiazki omawiane¬ go rodzaju sa w stanie powaznie podwyzszac od- 5 póirnosc komórkowa, i to zarówno w mfeiszanimie z samym antygenem (afekt adjuwanlta w sdislym sensie) jak i przy doprowadzeniu czasowo i miej¬ scowo oddzielnymi od wstrzykniecia antygenu (u- kladowe potegowanie odpornosci). ao 2. Potegowanie cieczowej odpornosci im vivo: wzroist wytwarzania przeciwcial na surowilcza al¬ bumine bydleca (BSA) u myszy.

Myszy odmiany NMU w dniu 0 uodpannia sie dootrzewnowym (i.p.) wstrzyknieciem 10 /Ag bez- 15 osadowej surowiczej albuminy bydlejoej (BSA). Po uplywie 9, 15 i 29 dni pobiera sie próbki surowdicze i bada na zawartosc przeciwcial przeciw albumi¬ nie BSA za.pomoca techniki hemoaglutynacyijnej.

W stosowanych dawkach rozpuszczalna albumina BSA jest dlla zwierzat przyjmujacych subiimmuno- genina, to znaczy nie jest w .stanie wcale lub jest tylko w stanie wywolac zupelnie nieznaczne wy¬ twarzanie przeciwcial.

Dodatkowe traktowanie myszy pewnymi pote¬ gujacymi odpornosc substancjami przed lub po dawce antygenu prowadzi do wzrostu miana prze¬ ciwcial w surowicy. Efekt tego traktowania wy¬ raza sie osiagnieta wantoscia zapisu, to znaczy suma log2 z róznicy mian z trzech dni krwawie¬ nia.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa w stanie w przypadku dootrzewnowej lub podskórnej (S.C.) aplikacji _ 100—300 mg/kg/ 35 /zwierze w pieciu kolejno nastepujacych dniach (dzien 0 do 4) po imimunizacji albumina BSA wy¬ raznie podwyzszyc wytwarzanie przeiciwciai prze¬ ciwko BSA.

Odpornosc stymulujaca efekt omawianych 40 zwiazków jest w przeciwienstwie do innych, bak¬ teryjnych immunoleptylków (na przyklad IiPS z E. coli) zalezny od antygenu: wstrzykniecie no¬ wych zwiazków tylko u inimunizowanych albumi¬ na BSA a nigdy u nieiimmunizowanych myszy 45 wywoluje podwyzszenie miana am/ty-BSA. Rzecz szczególna, ze podskórne podawanie omawianych zwiazków jest równie efektywne jak dootrzewno¬ we aplikowanie, to znaczy obserwowane dzialanie potegujace odpornosc, jest ukladowe i niie jest za- 50 lezne od tego, by stymulator jak amltygen lub by zmieszany z antygenem musial byc podawany ta sama droga, jak to ma miejsce w przypadkach klasycznych adjuwamitów.

Dzieki opisanym próbom stwierdzono, ze zwiaz- 55 ki omawianego rodzaju sa zdolne tez do specy¬ ficznego podwyzszania odpornosci cieczowej, ze polepszaja one immunologiczna odjpowiedz na bo¬ dziec, i ze ich efekt potegujacy odpornosc polega na ukladowym uaktywnieniu aparatu imimunolo- 60 gicznego. 3. Potegowanie cieczowej odpornosci in vitro: efekt zaistepujacy komórki grasicy (T) przy odpo¬ wiedzi przeciwcialami komórek sledziony myszy na eryttrocylty owlcze (SE). «s Dla indukcji odpowiedzi przeciwcial sa w wie-lu przypadkach niezbedne limfocyty (komórki-T) wywodzace sie z grasicy. Te komórki wspóldzia¬ laja z poprzednikami tworzacych przeciwciala limfocytów (komórkami-B) i pomagaja im reago¬ wac na pdburizenie za pomoica tak zwanych T-za- 5 leznych antygenów poprzez rozmnazanie sie ko¬ mórek, róznicowanie i synteze przeciwcial. Za¬ wiesiny komórek siledizdony myszy mu/nu z wirodizo- nyim brakiem grasicy nie zawieraja zadnych funk¬ cjonalnych komórek T i nie sa zdolne na przy- n klad in vit tworzenia zadnych przeciwcial anity-SE.

ZwiazM wytworzone siposobem wedlug "wyna- laizku sa nieoczekiwanie zdolne do funkcjonalne¬ go zastapienia komórek T w tych hodowlach i 15 do umozliwienia odpowiedzi przeciwcialami na e- rytrocyty SE. Dodateik tych substancji do hodowli niu/ou komórek sledziony w obecnosci erytrocy¬ tów SE prowadzi w ciagu 4 dni do powaznego wziroisrtu ilosci komórek tworzacych przeciwciala. 20 Wyniki dowodza, ze omawiane zwiazki sa w sta¬ nie podwyzszac cieczowe wytwarzanie przeciwcial in Viitro i kompensowac defekt ulkladu komórek- -T. 25 4. Selektywna miitogeninosc dla komórek-B: e- fekt sprzyjajacy rozmnazaniiu sie komórek w ho¬ dowlach limtfocyltów-B.

Zawiesiny wysoko wzbogaconych iimfocyitów-B (komórki wezlów limfaltycznych myszy nu/nu z wrodzonym brakiem grasicy), oraz miozlliwie naj¬ czystszych, niedojrzalych i dojirzaiych iimffoicytów- -T [komórki grasicze wzglednie odporne na kor- tyzon, to jest wytrizymu(jace w ciagu 48 godzin od wstrzykniecia* koirtyzonu komórki graisicize my¬ szy Ballb/c] kikufbuje sie w obecnosci badanych substancji w ciagu trzech dni. Inkorporowarnie Hs- wtymidyny w tych limfocytach w ciagu oistaitnich 16 godzin okresu hodowania sluzy jako miara ak¬ tywnosci rozmnazania sie komórek.

Zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, dla likntfocytów-B (ito jest dla poprzedników komórek wytwarzajacych przeciwciala) sa mito- genne a dla limifbcytów-T nie sa miiitogenne. Tym samym zwiazki te sa w stanie wzibuidizac roizmna- 45 zanie sie limfocytów, uczestniczacych w cieczowej odipowiedizi (reakcji odjpornoscioweij)/ £4 3godlriwosc. Jakkolwiek zwiiazki omawianego rodzaju swoje dzialanie potegujace wywiazuja na swinkach morskich przykladowo juz po jednost- 50 koweij dawce podskórnej 0,05 mg/kg, a na my¬ szach po podislkórnym aplikowaniu 5-kroltnym daw¬ ki- 10 mg/kg, to nawet po dootrzewnowym apli- kowaniiu 5-ikrotnym dawiki 300 mg/kg na myszach nie obserwuje sie zadnych skuitków toksycznych. 55 Omawiane substancje dlatego tez dysponuja zna¬ komitym zasiegiem terapeutycznym.

Zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, wykazuja zdolnosc, po pierwsze w miesza- niniie z antygenem podwyzszania jego imniunogen- 60 nosci^ a po drugie przy aplikowaniu ukladowym zwiekszania immunologicznej reaktywnosci leczo¬ nego organizmu. Przy tym omawiane sutatancje sa w stanie sprzyjac zarówno odipornosai komór¬ kowej jak i cieczowej i uaktywniac limfocyty, 63 6 odpowiedzialne za -wytwarzanie przeciwcial, le nowe zwiazki mozna zatem jako adjuwanty w mieszaninie ze szczepionkami wykorzystywac do . tego, by polepszyc rezultat szczepienia a takze zwiekszyc ochrone przeciwzakazna przed zairaz- kami bakeryjinymi, wiiruisowymi lufb pasozytniczy¬ mi, nadawana przez przeciwciala odpornosci cie¬ czowej i/lub przez odipornosc komórkowa.

Wreszcie nada/ja sie omawiane zwiazlki w mie¬ szaninie z najrózniejszymi, antygenami jako adju¬ wanty przy doswiadczalnym i przemyslowym wy¬ twarzaniu przeciwsuirowic dla terapii i diagno¬ styki, oraz przy indukowaniu immunologicznie _u- aktyiwnionych populacji limifocyltów dla spoisobu przekazywania komórek.

Ponadto mozna nowe zwiazki nawet bez dopro¬ wadzania antygenu wykorzystac do tego, by juz podprogowo przebiegajace reakcje immunologicz¬ ne u luidzi i zwierzat wspomagac. Zwiazki te na¬ daja sie zatem szczególnie do stymulowania swo¬ istej obrony organizmu, na przylklad przy zaka¬ zeniach chronicznych i ostrych luib przy selek¬ tywnych (antygenowo specyficznych) brakach im¬ munologicznych, oraz przy wrodzonych, lecz takze przy nabytych ogólnych (ito jest niie antygenowo specyficznych) stanach braków immunologicznych, takich jak wystepujace w starosci, w przebiegu ciezkich schorzen glównych a przede wszystkim po terapii promieniowaniem jonizujacym limb hor¬ monami Uumiacymi odpornosc. Omawiane sub¬ stancje mozna przeto podawac korzystnie rów¬ niez w polaczeniu z przeciwizakaznymi anltybioity- kami, chemoiterapeatykami^ lub innymi zabiegami leczniczymi, by przeciwdzialac szkodom immunolo¬ gicznym. iWireszcie omawiane substancje nadaja sie do ogólnej profilaktyki chorób zakaznych u luidzi i zwierzat.

W J. Med. Ohem. 9 (1966) na stronach 971—072 opisane sa zwiazki o wzorze 1, w którym X o- znacza gruipe karbonylowa, R oznacza rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza atom wodoru lulb rodnik me¬ tylowy, R7 oznacza rodnik metylowy a Rs i H9 oznaczaja gruipy karboksylowe, przy czym nie po¬ dano dzialania tych zwiazków. Badania wlasne wykazaly, ze nieoczekiwanie suibstancje te nie Sa czynne immunologicznie.

W Biochem. and Biophys. Res. Com na stronach 1316—(1322 sa opisane m. in. zwiazki o> wzoirze 1, w którym X oznacza grupe karbo¬ nylowa, R i R2 oznaczaja rodniki metylowe, R7 oznacza rodnik metylowy, Rs oznacza grqpe kar- bamoilowa a R9 oznacza .gruipe karboksylowa, przy czym zwiazki te wykazuja dzialanie adju- wantów. Nowe zwiazki o wzorze 1, wytworzone siposobem wedlug wynalazku sa co najmniej tak skuteczne, jak ostatnio .podane zwiazki znane, lecz nadto sa nieoczekiwanie o wiele mniej toksyczne.

.Szczególnie cenne sa takie zwiazki o weorze 1, w których X oznacza grupe karbonylowa, R2 0- znacza atom wodoiru a pozostale symlbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole.

Nalezy wyróznic zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Rr Oiznacza nizszy rodnik al-rmt r kilowy luib fenylowy, Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R7 oznacza atom wodoru, niziszy rodnik alkilowy lub grupe hydroksyrnettyto- wa, R8 oznacza grupe Rerbamoailowa a Rq oizina- 5 cza .grupe karboksylowa, z wairumlkiem, ze nizszy rodmik alkilowy R zawiera wiecej niz 1 atom we¬ gla, w przypadku, gdy R2 oznacza rodnik meitylo¬ wy, oraz ich sole. 10 iRrzede wszystkim nalezy wspomniec zwiazki p wizoTize 2, w którym R oznacza nizszy rodnik al- kiloiwy lub rodmik fenylowy, Ri oznacza atom wo¬ doru, R2 oznacza aitom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R7 oznacza atom wodoru, rodmik metylowy lub grupe hydroiksyimetyilowa, Rs oznacza grupe karbamoilowa a R9 oznacza grupe karboksj&owa, z warunkiem, ze niziszy rodnik alkilowy R za¬ wiera wiecej niz 1 aitom weglla w przypadku, gdy R2 oznacza rodnik metylowy, oraz ich sole. 20 iSlposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze 3, w któ-rym R i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, R70, R8° i R«° maja znaczenie podane dla symboli R7, Rs i R9, i w którym grupy hydroksy- _ lowe sa zabezpieczone latwo odszczepiainymi rod¬ nikami eterowymi lub estirowymii i. R5 oanacza rodniik alkilidenowy lub cyikloalkiMdenowy, roz¬ szczepia sie w warunkach kwasnych pierscien ok- sazolinowy i* dioksolanowy w obecnosci zwiazku o wzorze Rj—OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie obecne grupy zabezpie¬ czajace odtszczepia sie.

Rodnik alkilidenowy jeisrt zwlaszcza niziszym ' rodnikiem ^aikilidenowym, takim jak rodnik izo- 35 propylidenowy, i rodnikiem cykloalkilidenowym, takim jak rodnik cyklopenityllidenowy lulb cyklo- heksylidenowy.

Rozszczepienie to nastepuje prawdopodobnie we¬ dlug schematu przedstawionego na rysunku, w, 40 kjtórym zwiazki umieszczone w duzej klamrze podwójnej sa hipotetycznymi zwiazkami przejscio¬ wymi, nie dajacymi sie wyodrebnic. Zachodni ó- no x^p. za pomoca kwasnego jonitu, zwlaszcza jo¬ nitu zawierajacego grupy sulfonowe, takiego jak 45 srodek o nazwie Ambeiilite HW20 (zywica poli¬ styrenowa o silnie kwasnych saalfogrupach) lub srodek o nazwie Dowex 50 (kwasy polistyirenosul- fomowe), alba za pomoca, mocnego kwasu nieorga- , niecnego lub organicznego, takiego jak kwas sol- 50 ny, foromowodorowy, siarkowy lub kwasu sulfo¬ nowego, na przyklad kiwasu metanoisulfonowego lub ewentualnie podstawionego w pierscieniu a- romatycznym kwasu fenyllosulfonowego, takiego jak kwas pHtOluenosulfonowy lub trójfluoiroocto- 55 wy. J srodowisku wodnym, to w polozeniu^l oitmzymuje sie wolna grupe hydroksylowa, jesli naitoni!ias»t po¬ stepowanie prowadzi sie w oibecnoisci alkoholu o wiaorize HO—Ri, w którym. Ri oznacza eweritual- 60 nie ^podstawiony rodnik alkilowy, to oltrzymuje sie zwiazek zawierajacy w polozeniu-1! grupe -^O—R1# Jesli jedna z grup kailboksylowych Rg i/lub R$ jest zestryfikowana alkoholem, zwlaszcza nizszym alteanoiem, to mosna ja zwlaszcza w podwyzsizonej 65 S temperaturze zmydlac wodnym roztworem kfófJN- su.

W otrzymanych zwiazkach mozna grupy zabez¬ pieczajace przy rodniku pepitydowym odszczepiac nastepczo, zwlaszcza na drodze hydrogenoMzy, na przyklad za pomoca katalitycznie zaktywowanego wodoru, lub na drodze hydrolizy.

(Stosowane przy tym zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac na przyklad wówczas, gdy do odpowied¬ niej oksaizoliny, zawierajacej wolna grupe hydro¬ ksylowa w polozeniu-3 reszjty cukrowej, wprowa¬ dzi sie w jednym lu|b*!w kilku etapach rodnik R2- -^acetaihiiidopepitydowy.

. Otrzymane zwiazki mozna w znany sposób prze* prowadzic w ich sole, na przyklad na drodze re¬ akcji oitrzymanego zwiazku kwasowego z wodoro¬ tlenkami metali alkalicznych lulb metali ziem al¬ kalicznych, lub otrzymanego zwiazku zasadowego z kwasami.

Wyzej opisane drogi sposobu przeprowadza sie znanymi metodami, bez obecnoisdi lub korzystnie w obecnosci romenczalników lulb rozpuszczalni¬ ków, a w razie koniecznosci chlodzac lulb ogrze¬ wajac, pod podwyzszonym cisnieniem i/lub w at¬ mosferze gazu obojetnego, takiego jak afcot.

Uwzgledniajac przy tym wszystkie w czasteczce znajdujace sie podstawniki, nalezy, o ile jest to potrzebne, zwlaszcza w obecnosci latwo hydroli- zujacych rodników O^acylowych, stosowac lagod¬ ne reakcje, takie jak krótkie czasy trwania reak¬ cji, wprowadzanie lagodnych srodków kwasnych i zasadowych w niskim stezeniu, ilOisciowe stosun¬ ki steohiometiryczne, dobór odpowiedniego katali¬ zatora, rozpuszczalnika, temperatury i/lub cisnie¬ nia.

Sposób wedlug wynalazku mozna tez realizowac na takich drogach postepowania, w których jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazki orbrzyma- ne jako produkt posredni w dowolnym etapie spo¬ sobu i przeprowadza sie brakujace etapy sposobu, lub sposób przerywa sie na dowolnym etapie, lub substancje wyjsciowa wytwairza sie w warunkach reakcji lub stosuje ja w postaci reaktywnej po¬ chodnej lub soli. Przy tym jako subsitancje wyj¬ sciowe stosuje sie korzystnie takie suibstraty, któ¬ re sposobem wedlug wynalazku prowadza do o- trzymania zwiazków, okreslonych wyzej jako ^szczególnie cenne.

Zwiazki o wzorze 1 moga byc zawairte w pre¬ paratach farmaceutycznych, W przypadku tych preparatów farmaceutycznych chodzi o preparaty do podawania dojelitowego, takiego jak podawa¬ nie doustne lub doodbytnioze, oraz do podawania pozajelitowego stalocieplnym, zawierajace sama substancje farmakologicznie czynna lub w polacze¬ niu z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem.

Dawkowanie tej substancji czynnej zalezy od ga¬ tunku stalocieplnych, wieku i indywidualnego sta¬ nu pacjenta, oraz od sposobu aplikowania. Te no- toe preparaty farmaceutyczne zawieraja okolo 10^90%, korzystnie okolo 20—®QPh tej substancji czynnej. Moga one wystepowac na przyklad w postaci dawek jedmostkowyah, takich jak drazetki, tabletki, kapsulki, ozop^f lub ampulki.112 672 * 10 Preparaty farmaceutyczne sporzajdraa sie w zna¬ ny sposób, na> pinzylklad za pomoca konwencjonal¬ nych sposobów mieszania, granulowania, drazet¬ kowania, rozpuszczania luib liofilizowania. Oprócz wspomnianych rodzajów aplikowania mozna pre¬ paraty faiTmaceuityiCizne otrzymywac tez do sltoso- wania doustnego, laczac substancje czynna ze-sita- lymi nosoikaimi, ewentualnie granulujac otrzyma¬ na mieszanine, i przeltwatrzajac te mieszanine wzglednie, granulat, w razie potrzeby lub koniecz¬ nosci po dodaniu odpowiednich substancji pomoc¬ niczych, do postaci tabletek lufo rdzeni drazetek.

Odpowiedniimi noisndfcaimd sa zwlaszcza napelnia- cze, takie jak culkry, na przyklad laktoza, sacha¬ roza, mannit lufo sorbit, preparalty celulozowe i/lub foisforany wapnia, na przylklad fosforan trójwap¬ niowy lufo wodorofoisfoiran wapniowy, nadito srod¬ ki wiazace, tafcie jak klajistry skrobiowe z zasto¬ sowaniem skrobi kukurydizianej, pszenicznej, ry¬ zowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragalkant, me¬ tyloceluloza, hyo^iksypropylometyloiceluloiza, sól sodowa karfooksymetylocelluloizy i/lub poliwinylo- pirolidon, i/lufo, w razie potrzeby, srodki rozkru- szajace, tafcie jak wyzej omówione skrobie, da¬ lej skrobie karboksymetyllowe, usieciowany poli- winylopirolidon, agar, kwas alginowy lufo jego sól, taka jiaik aUginian sodowy.

Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki poslizgowe, na pnzylklad kwas krizemowy, talk, kwas stearynowy lufo jego sole, tafcie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie dra¬ zetek zaopatruje sie w odpowiednie powloki, e- wenituiailnie odporne na sofc zoladkowy, przy czym miedzy innymi stosuje sie stezone roztwory cu¬ krów, fctóire ewentuailnie zawieraja gume arabska, talk, poliwinylopiroiidon, glikol polietylenowy i/ /lub dwiuitlemek tyitamiu, roiZtwory lakierów w od¬ powiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych, albo iw celu wytworzenia powlok odipornycih na sok zoladkowy stosuje sie roztwory odpowiednich preparatów ce- luiloizowych, takich jak ftalan* acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do powlok tabletek lub drazetek mozna wprowadzac barw¬ niki lub pigmenty, na przylklad w celu identyfi¬ kacji lub dla oznakowania róznych dawe(k sub¬ stancji czynnej.

Podane nizej przylklady objasniaja blizej siposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 3,77 g 2-fenylo-4;5H[3-0-/DHl^kar- bpkisyetylo/-5,6^0-iizopropyllidienoHDHgllilkofiurano]- -z12-oksazolliny w 60 ml acetomiitryki i 15 ml dwu- metyloforniamidu miesza sie razem z 1,4 ml trój- etyloaminy i 2,55 g 3'-sulfioniiam'iU ^-eltylo-5-fenylo- izoksazoMowego- w ciagu 1,5 godziny w temperatu¬ rze O9, przy czym prawie calosc rozpuszcza sie.

Nastepnie, dodaje sie ,3,44 g chlorowodorku y-estru benzylowego lnamidu kwasu L-alanylo^Dngluitami- nowego i tdaftstza procje 1,4 ml trójeityloaimikiy i miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze poko¬ jowej, ipo czym odparowuje sie w prózni Olejowej do konsystencji syropu i chromatografuje na zelu krzemionkowym za pomoca miesizaniny cMorofor- mu i acetomiu (8:i2). Otaymuje sie bezbarwny sta¬ ly syrop, Wtórzy podczas roizcieiranda z eterem kry¬ stalizuje, wykazujac temperature topnienia 96:99° i skrecalnosc [a]JJ = + 13° (w chloroformie).

Krystaliczny ester benzylowy uwodornia sie za pomoca 5°/» katalizatora paliliadowego< na nosniiku weglowym w diotasanie w temperaturze pokójo- wej pod cisnieniem normalnym i otrzymuje po odparowaniu pod próznia nalezmy kw&s w postaci syropu.

Kwas ten miesza sie w wodzie z W inH jonitu o nazwie Dowex^0-H+ w temperaturze pokojo- 15 wej w ciagu 15 godzin.

*Po saczeniu i suszeniu wymirazajacym otrzymuje sie bezbarwny proszek o temperaturze rozkladu 140°. Otrzymana 2^benzoiloamilno-3-0-{D^l-CL-l- -/D^l^kairbamoilo-3^karboksypropyilo/-il-lkarlbamo- 20 iloetylQ]^karbamoiloetylo}H2^dezdksy-a^ zawiera w zaleznosci od warunków suszenia zmienna iloisc wody krystalicznej, a w powyzszym przypadku po suszeniu w temperaturze 60° pod cisnieniem 0,01 mm Hg w ciagu 1.5 godzin zawie- 25 ra 1/3 wody.

Przyklad II. 6,0 g 2-fenylo-4£H[[3-0-/D-ilHkar- boksypropylo/H5,6-.04izoiproipylideno-D-@lilkJotfura^ -^ofcsazoiiny, 4,08 g 3'HSulfbnlanu N-etyio-5-fe- nyloiizoksazoliowego i 2,25 ml trójetyloaiminy mie- 30 sza sie w 100 mil acetoniitrylu i 25 ml dwumatylo- foTmamidu w ' ciagu 1 godlziny w tempeiraltuirze 0—6°, przy czym . caiosc rozipusizoza sie. NIasItejpnie dodaje sie 5,i5i5 g chlorowodorlku y^estru benzylo¬ wego l^amiidu kwasu L-al'anylo^DHgluitamiiinoiwego 85 omz dalsza porcjie 2,3i5 ml trójeltylloaminy i miesza w ciagu 48 godzin w temjperalturize pokojowej.

Calosc zateza sie pod próznia olejowa i chroma¬ tografuje na zelu krzemionkowym w mieszaninie chloTofoLrmiu i etanolu (19,1). 9 g tak otrzymanego bezbarwnego syropu uwodornia sie w dioksanie za pomoca 5% kataliizaltora pallllaidowego na nosni¬ ku weglowym, kataliizaitor odsaiciza sie, rozltwór za¬ teza sie pod próznia i hydiroliizuje w temperatu¬ rze pokojowej w. mieszaninie 40 ml ozterowodo- -rafuranu i 30 ml wody za pomoca 1,5 md kwasu trójfluoirooiotowego.

Nastepnie czterokrotnie odiparowuje sie w próz¬ ni do sucha, rO'Zpuszcza w wodzie i liofilizuje. O- trzymana 24>enzoiloamlino -3^0-{D-il-|[iL^l-/IDHl-kar- bamioiloH3^kairboksyproipylo/-lkarbamoiilioetyloHDair- bamoilopropylol^^dezoIksy^a^Hgilikoze krysitailiizaije z 0,5 mola wody, wykazujac temperaiture topnie¬ nia 114^152° i skrecalnosc [a]™ = + 17° (w me- 55 tandlu).

IP r z y/k l a d III. 3,63 g 2^fenyilo-4,5i['34)-karbo- ksynieltylo^S^^^izotpropyMdeno-DHgllikofurano -oiksazoliny, 3,43 g ohloirowodorku y-eisitru benzylo¬ wego 1-amidu kwasu L-aJanylo^-giuitaminoweigo, 60 1,21 g N-lhyda^ksys'Ukcymimklu, 2^16 g dwucyklo- heksylokarboidwuimidiu i 1,45 rrill trójetyloaminy rozpuszciza sie w 40 ml dwunietyloforimamiidu i miesza w ciagu 24 godizin w temiperatuirze pokojo¬ wej. Nastepnie odparowuje sie pod próznia olejo- w wa, rozpuszcza w dwuchfloroeitiainie i wodizde, wy- 40 45 50112 « 11 tracony dwuicykloheksylomtocznik odsacza sie pod zmniejszonym olsnieniem, warstwe organiazna wy¬ trzasa sie dwulkroitnie z woda a warstwe wod¬ na .wytrzasa sie dwukrotnie z dwudhloiroeitaneim.

'Po suszeniu i odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje sie staly syrop, który ohromaitografuje sie na zelu krzemionkowym w mieszaninie chloro- form(etanol/9:l). Otrzymany peptydoesiter, kitóry przy roizcieraniu z eterem krystalizuje, wykazuje temperature topnienia 167—168p i skrecalnosc \ [a] q° = —15° (w chloroformie). 4,5 g wtspomnianego esitru uiwoidornia sie w dio¬ ksanie za pomoca 5% katalizatora palladowego na nosniku weglowym, katalizator odsacza sie i do- 15 datkowo. ekstrahuje sie go etanolem. Polaczone przesacze odparowuje sie a pozostalosc przteftorysita- lizownuje z alkoholu izopropylowego. Otrzymany kwas wykazuje temperature topnienia 200—207°. 2,85 g tego kwaisu miesza sie w mieszaninie 30 B0 ml wody i 15 ml czterowodorofuranu z 5 ml jonitu o nazwie DowexH50^H+ w ciagu 15 go¬ dzin, w temperaituirze pokojowej, saczy przez twar¬ dy saczek i odiparowulje pod próznia do sucha. Po roztarciu z eterem otrzymuje^ sie bezbarwny pro- fi5 szek, stanowiacy 2^benzoiloan1lino-3-0-{[iL-l-/D-il- -,karbamoilo^3HkaiiboiksypropyloM^karfoanioiiloety- lo]-(kairbamoilometyIo}^2Hdezolksy-a^-D-g'liJkoze o temperaturze topnienia 175—(177° (w poistaci wto- .dziaou)-. ,; 30 Przeksztalcajac^ metode opisana w Acta Chem.

Scand. 18, 185 (1964) mozna wytwarzac suibstrat w sposób omówiony nizej. 100 g 2-fenylo-4,545,6-0-;izopropylideno-DHgliko- furano]-zl2JOiksazoliny, wykluczajac dostep . wilgo- 135 ci i dwutlenku wegla, rozpulszcza sie w 1 litrze acetonitrylu i energicznie mieszajac dodaje sie porcjami 15,2 g 55% zawiesiny wodorku sodowe¬ go w oleju mineralnym, oraz miesza sie nadal w ciagu godziny w temperaturze pokojowej. Na- 40 stepnie wikrapla sie w temlperaturze 0° 42 mil chlo- roocitanu etylowego a po uiplyiwiie 1,5 godziny dal¬ sza porcje 4)2 ni dhloroodtanu etylowego. Po uply¬ wie 1,5 godziny dodaje sie ponownie 11,4 g za¬ wiesiny wodorku sodowego, miesza w ciagu pój 45 godziny i w temperaturze 0° wkrapla sie dalsza porcje 42 ml chlorooctaniu etylowego.

Po uplywie dalszych 2 godzin calosc pozosta¬ wia sie pod próznia — przy koncu zabiegu pod próznia olejowa — do konsystencji syropu. Syrop 50 ten rozpuszcza sie w eterze eitylowyrn, wytrzasa trzykrotnie z woda, warstwe eterowa suiszy sie nad siarczanem sodowym a po odparowaniu otrzy¬ muje sie 155 g brunatnego oleju. Rozpuszcza sie go w 150 ml metanolu i zadaje roizltworem 30 g 55 wodorotlenku potasowego w 150 ml wody, ekstra¬ huje dwulkrotnie eterem a warsitwe eterowa prze¬ mywa jednokrotnie woda. Z warstwy wodnej od¬ pedza sie pod próznia eter i za pomoca In kwaisu solnego doprowadza odczyn do wartosci &H. = 4, 60 mierzonej pehametrem.

Wytracona, krystaliczna 2-dtenylo-4,5-[3-0n/kar- boksymetylo/^5,6-0^izopirapyliden^ -zf2-oksazoline odsacza ^ie pod zmnieijiSizonym cis- - mieniem, przemywa woda i suJszy.' Otrzymuje sie . ro 12 107 g (93% wydajnosci teoretycznej) tego produk¬ tu o temperaturze topnienia 106—\188°, o skrecal- nosci [a\n 1= ^—9° (c = 0,9 w chloroformie) i [a] d = —23p (c = 3 w chloroformie).

Przyklad IV. 6,33 g 2^ehylo-4,5-/3-0-karbo- ksymetylo-5,6-0-izopropylideno-Oiglilkoifu/rano/-^2- -oksazoliny, 5,75 g 2^etoiksy-N4carlboetolksy-l,2- ^dwuwodorochinOliiny (KEDQ) i 9,3 ml trójetylo- aminy dodaje sie do roztworu trójflubiroocitanu estru dwubenzyloweigo kwaisu Lnalanylo-D-glulta- mlmowego (otrzymanego z 8,3 g N-III-rz.nbutylo- ksykarbonylo-L-alanylo -D^glutaminianu dwuben- zylowego za pomoca 5,1 ml kwasu trójfluoroocto- wego i 2,6 ml dwuiehloroetanu na drodze 4 go¬ dzinnej hydrolizy w temperaturze "40°) w 70 ml dwuchiloroetanu.

Mieszanine poddaje sie reakcji w ciagu 15 go- dizin w temperaturze ^)°, rozciencza chloroformem, wytrzasa dwukrotnie z woda a warstwe wodna wytrzasa sie jednokrotnie dhloroformeim. Po su¬ szeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu roztworu chloroformowego otrzymuje sie 19,9 g oleju, który oczyszcza sie na 400 g zelu krze¬ mionkowego (produkt firmy Merck) na drodze e- luowania eterem a nasitepnie ukladem chloro¬ form : aceton = 17:3. Otrzymuje sie czysta 2nfe- nylo-4,5M[8-0-/l-L-{il-D,3HdiwuibenJzyliokisyfca;ribony- lopropylo}4carbamoiloe^tylO/^karfbamoQilometylo-5,6- -O-izopropylid eno-D-glikOfiurano]-Jf^oksazoline o temiperalturze topnienia 113M1160 ik o skrecalnosci \a] q = —47° (c = 1,57. w chloroformie). 7 g powyzszego zwiazku uwodornia sie za po¬ moca 1,8 g kaitallizaitora palladowego na nosniku weglowym w mieszaninie 80 ml czterowodoroffu- ranu i 20 ml iwody az do ulsitania reakcji, katali¬ zator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz odparowuje sie pod próznia a pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 4,9 g klwasu dwukairboksylowego w postaci bezbarwnego pro¬ szku. 4,4 g powyzszego kwasu dwukarboksylowego miesza sie w ciagu 20 godzin w temlperaituirze 40° z li ml jonitu o, nazwie Dowex-50IWx4 w miesza¬ ninie z 45 ml czteirowodorofuranu i 20 ml wody.

Po saczeniu i klarowaniu weglem (o nazwie Dar- co G 60) rozltwór liofiillizujje sie, Otrzymujac bez¬ barwna, bezpostaciowa 2^benizamiidOH2^dezoksy-3-0- -[l-L-yilHD,3Hdwukar!boksyipropylo/^kaTibamoliloelty- lolHkarlbambiilomietyio-DHgMkopiranoze o skrecalno¬ sci optycznej [a]™ = +i25° (c = 0,907 w wo¬ dzie).

Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV, kondensuje sie 5,7 g 2Hfenyilo-4,5^3jOHkarbo- ksymetyao^^HOHizoIpropyliideno-D-gliikofiuralnol-zl*- -oksazoliny z 4,9 g chlorowodorku y-estru Ill-orz.- nbutylowego a-aimidu kwaisu L^serylo-D^glultaimi- nowego wobec dodatku 2,3 ml trójetyloamliny i 5,2 g 2^toksy^4caiiboetoikisyHl,2Hdwuiwodoi^iClhino- liny w 45 mi dwuclhloroeitamu.

Po uiplywie 18 godzin w temperaturze 40° two¬ rzy sie kryistalizat. Krysztaly te zadaje sie dalsza porcja 50 m)l dwuchloroetaniu, chlodzi w lodzie,112 672 13 14 odsacza, pod zmniejszonym cisnieniem! i przemy¬ wa zimnym dwuichloroetainem.

Czyste do analizy, bezbarwne krysztaly 2-ffieiny- lo^,5-[3-0-/l^-{l^Hkaiibaimoiilo-l3-III-riz.Hbuityio- ksyikairboinyloproipylol^kaiiitamoilo-^hyidiroksyety- lo/^kairbaimoiloimetylo-5,6^0-izopropyliideino-Dngli- kofuranol-^-oksazoliiny wykazuja temperaiiure topnienia 187^188° i skrecalmosc [a]™ = +7° (c = 1,125 w metanolu). '2 g tego zwiazku hydroliizuje sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 20 godzin za pomoca mie¬ szaniny 15 ml chlorku metylenu i 5 ml kwasu trójfluorooctowego. Calosc odparowuje sie pod próznia olejowa, pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 2-benza1m,idoH2MdeiZOJksy-3-0-[!l-L-/l-D- Hkarbamoilo-3-ikairboiksypropyilo/-lka;rbamiolilo-2^hy- droksyeitylol-ikarbamoiloimetylo-D^gfliilkopirainotze w postaci bezowo zabarwiotnego proszku o temjpera- turze topnienia 100—416° i o skrecaiinosci [a]^° — = +23° (c = 0,886 w wodzie), która kryistaliizuje z 2 molami wody i 1 molem kwasu trójfliuorooicto- wego. Produkt wykazuje wartosc Rf = 0,28 w ukladzie CHOl3:CH3OH = 1:1 (cienkie warstwy. zelu krzemionkowego, produkt firmy Merck).

Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV komdensuje sie 5,25 g 2-fenyao-4,5n[3,0- -(karbokisymetylo-5,6-0 4'zopropylideno-DHgflikofu- rano]-^8-olkisaizoliny i sól kwasu trójfluoroocltowe- go z y-estrem benzylowym a-nnpropyloamldu kwa¬ su L-alanylo-DHglutaniiinoweigo (otrzymanym z 6,2 g y-estru benzylowego a^n-propyloamiiidu kwasu N-III-irzHbultyloiksyikarbonylo^L^alanylo^DHg(l:ultam|i- nowego i 4,2 g ml kwasu trójfMorooidtofwego w 2,5 ml diwuichloroetanu w ,ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze 40°) w 60 ml dwufchiloroetanu wobec dodatku 7,75 ml trójetyloaminy i 4,8 g 2-etok!sy- -NHkairboetoiksy-l^ndwuwodorodhlinoiliny. Po uply¬ wie 20 godzin w temperaturze 40° roizcienlcza sie 50 ml chloroformu, wytrzasa dwukrotnie z woda, -a wode wytrzasa sie dwukrotnie z chloroformem.

Po suszeniu i zatezeniu warstwy chloroformo¬ wej otrzymuje sie 15 g oleju, który oczyszcza sie na 200 g zelu krzemionkowego (produkt firmy Merck) na drodze eluowainia eterem etylowym a nastepnie ukladem chloroform : aiceiton =-7:3. O- trzymuje sie 6,4 g bezbarwnej, bezpostaciowej substancji o' wartosci Rf = 0,35 w ukftaidizie CHO3 : aceton = 7:3 (cienkie warstwy zelu krze¬ mionkowego, proidukt firmy Merck).

Substancje te uwodornia sie za pomoca 1,8 g 5*/o katalizatora palladowego na nosniku weglo¬ wym w 80 ml czterowoidorofuranu i 20 ml wody do ustania reakcji, katalUizaitoir oidsaciza sie a prze¬ sacz zateza sie. K(wais ten wykazuje Rf = 0,58 w ukladzie CHJCI3 : CH3OH = 3:il (cienkie war¬ stwy zelu krzemionJkowego, produkt firmy Merck).

Nastepnie miesza sie go z 10 ml jonitu o nazwie Dowex 50-Wx4, 50 ml czterowodorofiuranu i z 25 ml wody w ciagu 15 godzin w temperaturze po¬ kojowej i w ciagu 1.2 godizin w temperaturze 40°.

Po saczeniu, klarowaniu wejglem (o nazwie Dar- co G 60), ponowym saczeniu i liofilizacji otrzy¬ muje sie bezbairiwna, bezpostaciowa 2-benizamido- -2-dezoksy-3-0H[l-D1711^D^N'HnHpropyQokarbamoiilo- -S^kaiitiokisypropylo/^arbaimoiiloietyiol^kairbamolilo- metylo-D^gaiikopiranoize, o temperaturze topnienia 65^140°, o sfcrecailnosci Md = +28° (€ =.1,03 w wodizie) i o wartosci Rf = 0,48 w ukladzie CHCI3 : €H3OH = 1:1 (cienlkie warstwy zelu krze¬ mionkowego, produkt firmy Merck). ao- Przyklad VII. 7,3 g 2-fenyloJ4,3-l[3-0-karbo- ksymetylo-5,6-0-ikoproipylideno-D^glikofuraino]^A2- -oksazolimy, 6,5 g chlorowodorku y-eistru Ill^rz.- -butylowego a-amidu kwasu L-aiminozobultyrylo- -D-glutaminowego i 2,9 g chloronirówcizanu 15 butylowego rozpuszcza sie w E5 ml dlwuimetylo- formaimidu i 50 ml dwuchloiroetanu. W tym celu wkrapUa sie w temperaturze bd —1115° do —40° w ciagu 30 iminuit roztwór 6,1 ml trójetyloaminy w 20 imd dwuichloroetamu. 20 'Nastepnie poizoistawia sie do ogrzania do tempe¬ ratury pokojowej i miesiza jeszcze w ciagu 15 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Calosc rozciencza sie 50 ,ml dwuchloiroetanu, wytrzasa z woda, dtwu- krotnie z 0,5 n NaOH ii* trzykrotnie z (woda a 25 warstwy wodne dwukrotnie wytrzasa sie dwuchlo- roetamem, warstwy organiczne isusizy isie, otirzyimu- jac po odparowaniu 116,5 ig oleju. Olej ten oczysz¬ cza sie na zelu krzemionkowym :(produikt firmy - MerCk) ma drodze eluowainia ukladem CH1OI3 : 30 : Cs^OH 1= 19:1. : Otrzymuje sie 9,7 g bezbarwnej, bezpoistaciowej 2-fenylo -4,!5-(3-0-l[lnmeitylo-lVI-iDHkarbamoiilo-3- -III-,rz.-bultyloiksykarbonylopropyilo/-ikarboimoiiloe- tylo]^5,6-0-izopropyllideno-D-gliilkofurano} -ZP^oksa- 35 'zoliny o skrecailnosci optycznej [a\^ = +6° (c = = 1,027 w •chloroformie), o temperaturze topnienia 75—89° i o wartosci Rf = 0,'35 w ulMadzie OHCI3 : : C2H5OH = 9.11 (cienkie warstwy zelu krzemJion- koweigio, produkt firmy Merck). 8,3 g powyzszego :zwiazku utrzymuje isie w cia¬ gu 15 godizin w temperaturze pokojowej w imie- szainiinie 20 nul Ikwaisu trójfluorooiotowego, 60 ml chilomku meltylenu i 2 ml Wody. Nastepnie odlpa- rowuje sie pod próznia a pozostalosc roizciera sie z eterem. Powistaly, rózno izaibarwiony proisizek roz¬ puszcza sie w 200 (ml wody i klaruje 0y5 (wegla o nazwie Dairco^G^60.

Po saczeniu i odiparowaniu oitirzymuje sie bez- 50 barwna, bezipostaciowa 24>entómido^2Hdezok!sy-3- -0-i[lHmeitylo-l-/EMl-ika;rbamoilO-3Hka>rboiksypropy- 1o/-ikarbaimoiilo eltyloj^karbamoliloimeTtylo-D^glikopi- ranoze o temiperaturze toipniemia 110'—IIIZ1O0, o skre- calnosci [a]^,0 = +i310 (c — 0,88 w wodizie) i o 55 wartosci Rf = 0,52 w 'ufcflaidizie aceton : etanol = = 1:1 (icienlkie warstwy' zelu krzemionkowego, produkt firmy Merdk), która to substancja krysta¬ lizuje iz 0,6 mola kwasu trójfluorooctoweigo i 1,7 mola wody. 60 Prizyklad VIII. Analogicznie jak w jprzyjkla- dizie IV iz 2^benizamido-2-dezo:kisy-3-OHkanboiksyme- tyloi-^-etyilo-D-iglikopiranoizyidu 'i iso'lii kjwa&u trójfluoiroofctoweigo z ynesitrem IH-iriz.-buityllo- wym ct^aimidu Ikwaisu L^alanylo-D^gCl'Uitarnlinowego 65 i z 2-,etoksy-N,^a'rboetokisy^l,\2Hdw'UWodorolchiinoili" 40 45112 672 15 16 ny otrzymuje sie odpowiedmli glikopeptyd o skre- calnosci [a]^ = —f23° (c = 1,107 w metanolu) i o wartosci Rf — 0,47 w ukladzie CH2C12 : : C2H5OH = 8:2, a po uwodornieniu za pomoca 5 5^/# katalizatora .palladowego ma nosniku weglo¬ wym w ukladzie ezterowodorofuran/woda otrzy¬ muje sie 2-benzamMo-2^ezofcsy-3-0-('L-li-/D-ll-kair- bamoi'lo-3-karbofcsypiropyio/^rarbanioiloetyiloHcar- bamoilometylo-^-etylo-Digliikopiranozyd o tempe- 1Q raituirze topnienia 215—217°, o skrecalnosci [a]£° = = -^22° = 0,36 w ukladzie CHOl^ : CH3OH = ani (cien¬ kie warstwy zelu krzemionkowego, produklt fcirimy Merck). 15 Jako sulbstrat stosowany 2nbenzaimiido^2-deizoJkisy- -3-0-!kair!bbiks>ymetylo-i/?^ o- trzymuje sie w sposób omówiony nizej. 2-fenyio^,54i3-OHkarbokisymejtyao^,6-04!zo(propy- lideno-D^gliikotfurano]-Jt^oiksazoiline rozpuszcza sie 20 w 0,1 n roztworze HOl w etanolu i pozostawia w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Zo¬ bojetnia jsie calosc etanolanem isodowym w eta¬ nolu, odparowuje do sucha i rozpuszcza w aceto¬ nie. Roizltwór saczy isie poprzez warstwe zelu krze- -25 miootoolwego ((jprodiulfet firmy Merok), elualt odpa¬ rowuje sie do sucha a pozostalosc ekstrahuje siie dwukrotnie eterem: etylowym w (temperaturze po¬ kojowej. Po przekrysitalizowaoiu z octanu etylo¬ wego otrzymuje sie 2-fbenzaimido-2Hdezoksy-3-0- 30 -karboksymetylo-^-etylo-D-tg(likóipiiranoizyd o tem¬ peraturze (topnienia 186—1188° ii o skrecalnosci [a]^ «= -^35° 9,4 g tego estru zmydia sie roztworem 1,7 g wodorotlenku potasowego w 250 ml etanolu i 25 35 ml wody w ciagu 2 godzin (w temperaturze poko¬ jowej. Odczyn doprowadza sie za ipoimoca Itn kwa¬ su solnego do wartosci ipH .= 3,5 i zateza pod próznia. Pozostalosc rozciera sie najipierw z ete¬ rem, a nastepnie trzykrotnie z porcjami po 20 ml *° wody z lodem li odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie [tak krysztaly 2^benjzami- doH2^dezokisy-34)-ikaribo^ksymetyloetylOHD-gililkopi- ranozydu o temperaturze topnienia 205—2H0° i o i20 45 sikrecailnosci (a]gj ,= —40° lu).

Przyklad IX. 24>enzaimddo «2Hdezofcsy-3-0^[D- -lnkarbamoilo^^carboksypr^ tylo]Hkarbamoilomeitylo4DHgldkoze otrzymuje sie 'z ó 3 g 2-fenylo^y543-0-{/l>HlJkairbaimoilO'-3^izopropy- lideno-Dig]i!kofurano]-^2-oksazoliny na drodze hy¬ drolizy iza pomoca 1,5 sun kwasu Itrójifiluorooctowe- go w mieszaninie 15 mil dhvuimetoksyeltanu i 15 ml wody w temperaturze 40° w aiajgu 3 godizin. Ca- __ losc zatejza sie pod prózmia do suciha a pozostalosc ekstrahuje isie ponownie elterem.

Otrzymany jako pozostalosc proszek rozpuszcza sie w wodzie i (traktuje weglem o nazwie Darco- -G-60, saczy i liofilizuje. 'Otrzymuje isie ibezbairw- eo na/ bezpostaciowa sulbsltanlqje o temperaiturze topnienia 11—155°, o skrecalinosci [a]™ ;= +34° (c = 0,81 w wodzie) i o wartosci RF = 0,28 w u- kladizie CHGlj : CH3ÓH .(= l:ii (cienkie warstwy zelu tozemionkowego, produkt firmy Merck). & Sutetrat wytwarza sie w sposób omówiony ni¬ zej. 8,0 g y-astru benzylowego a-aimidu kwasu N- -III^z,Hbutyiloksykarboinyilogli'cylonD^gluitam:inowe- go rozpuszcza sie iw 'mieszaninie 6,3 ml kwasu trójfiuoirooctowego i 7 ml dwucMoroetanu i pod¬ daje reakcji w ciagu 2 dhi w temperaiturze po¬ kojowej oraz w ciagu 13 godzin w temperaturze 45°. Do calosci chlodzac dodaje sie 12yl ml trój- atyloamdny, 7,0 g 2-etoksy-N-karboetoiksyHl,2^dwu- wodoirochinoliny (EEDQ), -8yl ig 2-fenylo-(l,5H[3-0- ^karboksymetylo-5,6^0Hizopropylideno^D-gilikofu- rano]-Zl2JOksazoliiny i 20 ml dwumetyloformanii- du.

Po uplywie 20 godzin w temperaturze 40° zate¬ za sie calosc pod próznia olejowa a pozostalosc rozdziela sie miedzy warsitwy chlorku metylenu i wody. Po suszeniu d zatezeniu warstwy chlorku metylenu otrzymuje siie stala pozostalosc, która ekstrahuje sie dwukrotnie elterem etylowym i przefcrystalizowuje z toluenu, otrzymujac 8,25 g produktu o temperaturze -topnienia 1157°, o Skre¬ calnosci optycznej («]d = +110° i(c = 1,48 w chlo¬ roformie) i o wartosci RF = 0,35 w ukladzie chlo¬ roform : etanol = 0:1. (cienkie . warstwy zelu krzemionkowego, produkt firmy Merck). Tak o- trzymany ester benzylowy uwodornia sie za po¬ moca 1 g 5'/o katalizatora-palladowego na nosni¬ ku weglowym w 100 mil czterowodoirofuranu i 25 ml wody do Ustania reakcji.

Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu chro¬ matografuje sie substancje na 250 g zelu krze¬ mionkowego (produkt (firmy Merck) w ukladzie CHOI3 • CH^OH = 4:1. Otrzymuje sie 5,8 g bez¬ barwnej, bezpostaciowej 2-fenylo-4,5H[3-0-{/D-l- Hkarba.moi!lo-.3Hkarboiksyiprop^lo/-ikaribamoilomety- lol^karbamoilomeltylOHS^e-O-iizopropyliideno-D-gli- kofurano]-z12-oksazoliny o wartosci Rf = 0,53 w ukladzie CHCi3 : CH^OH = 3:i2 ((cienkie warsitwy zelu krzemionkowego, produkt firmy Merck).

Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie IV komdensuje Sie 9,5 g 2nfenylo^5^3-0Hkarboksy- metyflo-5,6-0-iizotpropyladenonD^glikofurano]- ^-0- ksazoliny z 6,25 g chlorowodorku a, y-dwuamidu kwasu L-aianylo-D^lutaminowego wobec dodat¬ ku 3,4 ml trójetyloaminy i 7,95 g 2-eftoksy-N-kar- boetoksyHl,2-dwuwodoirochinoliny (EEDQ) w miie- ;sizaninie 50 ml dwuchloroetanu i 160 ml diwumety- loformamiidu. Mieszajac poiddaje sie calosc reakcji w ciagu 2 dni w -temiperaturze pokojowej i w ci$- gu 4.godzin w temperaturze 40°.

Nastepnie zateza sie pod próznia olejowa a po¬ zostalosc eikstraihusje sie najpierw dwukrotnie e- terem, fpo iczyim dwukrotnie woda z lodem. Po su¬ szeniu przekrysitalizowuje sie proidukt z Klwuchlo- roetanu, otrzymujac bezbarwne krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 170—1184°, o skrecalnosci [d\™ = +3° wym) ii o wamtosci Rf = 0^4 w u|klaidzie CH1CI3 : : CH3OH = 3:1 (cienkie warstwy zelu krzemion¬ kowego, produkt firmy Merck). 6,1 g tego zwiazku ihyidrolizuje sie za pomoca 113,5 ml jonitu o nazwie Dowex'50 w mieszaninie 60 mil dwumeitoksyetanju i 60 im! wody w ciajguif iittai ii Md — 15 godzin w (temiperaiturize (pokojowej. Po sacze?- niu i iza/tezeiniu pozostalosc rozpuszciza sie w wo¬ dzie, (klaruje weglem "o nazwie Darco-G-60, od¬ sacza pod zjminiejiSizonym cisnieniem a przesacz lio¬ filizuje sie. Otrzymuje isie Ibezibarwina, bez ciowa 2nbenziamido-2-dezoiksy-3-0H[Li-il-/DHl,3^dwu- karbaino.iloipropy(lo/-!kar,baimoiiloety'lo]Hkarbamc)dilo- metylo-D^giliikopirainoze o itemperatuirze topnienia 82—143°, o sikreca^lnOisci M^0 = +04° (c = 0,98 w wodzie) i o wartosci Rf = 0,4)5 w ukladzie CHOI3 : CH$OH = il:d (cienkie warstwy zelu krze- mion/koweigo, produlkt firmy Mencik). iSuIbstamcja ta krystalizuje z 1,23 mola wody ikryisitaLizacyjinej.

Analogicznie otrzymuje siie ipodane nizej zwiaz¬ ki, oznaikowane literami a.-^z. a) 3-0-{![L-il-/Dnl-4cairbainoiilo-3Hkairiboiksyipropy- lo/^a^bamoiiloeitylo]^karbaimoiMome(tylo}-2^aceita- mido-2Hdeaoikisy-Dn9liJko:za o skrecailnoisci = —il0°4l° iflwoda, c = (0^930); b) 3^)-{(Pwl/D-14catrbaimoto ikaiiibaonoiloimietylo]^kainbamoilopropylo}-42-aiceltajmi- do^ndazic^y-DiglJilkoza o .s|kirecalinoiscii Md = = +46°±il° (woda, c = 0,63); c) 3-04L-1-/D-1^kainbaimoilo-3-ikarbolksyipro(pyio/- ^kairbamoiioeityiloJHkatfbamoiil^ -2Hdezoksy-,/?-eityilo-D^g>Likoi£uj:anozyd o (temperatu¬ rze topnienia 21l5—217° i sikrecailinoiaei Md = —22° (metanol; d) ^-etylo^2^beinza[mkioH2-idezokisy-34)H[iLHl-/D- -l^-lbis-N^metyloikarbamoWoipropylo/^arbaimoilo- etytloJ-fcarbamoi/lometylo-DiglLkoipiraniOizyd o tem¬ peraturze itoipnienia 233—'240° i skrecalnosci Md° = = —20° (metanol, c = 0,937); e) 2^beinizamidoH2-idezoiksy^3H0H[iL-il-/D-il,3il|(is-N- -metylokairbanioiiiloproipylo/Hkairbaimoiloetylol^kar- bamoiilotmetylo-Diglikoipiranoiza o temperaturze topnienia 125^Hli320 i sikrecalnosci Md = +24° (woda, c — 0,93);; f) 2-benzaim!ido^2HdezoksyM3-OH0L.-il-/D-'l,3^meto- iksykaiibonyiloproipylo/^aribaimoiiiloetyiol^aribarno- ilometylo-D^giliiikoipiraaioza w postaci wodzianu o .temperaturze itoipnienia 80—90° i sikrecalnosci Md = +25° i(meitano!lr c = '1.017); g) etylo-2^benzaimido^2-|dezoiksy-3-0-([iL^l-yiDnl,3- -buis-meto -ikaorbaimioiloimetylo-^-Dngiilkoipirainoizyd o (tempera¬ turze topnienia 127—13i5° i skirecailnoisci Md° = »= ^17° (metanol, c = 1,024); h) 2^bein,zamiid9^HdezaksyH3-0-{LHl-/DHlHNHkiar- bamoiloimetylo-ikaribamoiilo-3-ikarboiksypropylo/^kar- bamoiiloeityloJ-karbarndiloimetylo^D-igiliikoipiranoiza o (temperaituinze 'topnienia 163M1700 i islkrecailinoisci MD° = +21° (woda, c = il,08); i) 2-fbenizamiido^2-dezoksy^3H0i[L.-ll-/DHl-lkariba- moilo^3Hkarbolksyproipyio/^kao1bamoilloproipy'lo]Hkar- bamoiilometylo^D^glikopiranoiza o (temperaturze topnienia lil4—1155° i iskrecailnoisci Md = +34° (woda, c = 0,83); j) 2-lbenizaimildo-3^dezoiki6y-(3H0-{L-d-/D-d-ikasba- moilo-SHkainboJksyproipylo/HkaTibaimoilo ^2nmetyilcipro- pylolHlnkarbaimoiloimetyilOHDHgilikopiranoza o sikre- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ,20 calnosci Md = 32° '(woda, c = 0,78); 05 k) 2-aceiamide^H()^[/DHl^karbamodlo-3-karbok§y^ propylloZ-karbamodlometylo^ka1^ -dezoksy-D-igilikoza o skrecalnosci' Md = +27°± ±1° (woda, c = 0,944); i) metylo-2^acetaimido-3-0-{(L-il-/D-fl^ka;ribaimoi- lo-3nkarboiksypropyjlo/-ika^baimoiloetylo]4carto lometylol^-idezoksy-a-D-glilkoipiirainoizyd o skrecal- noisci ,[a]D° = +49°±ll° (woda, c = 0,913*9); 1) 2-acetamido-3-0-{[Lnln/Dnl,3-idwulka,r!baimoilo- propylo/^caa^baimioiloeitylo/Hkaribaimoiloanetylo}^^ ^dezokisy-D-gllilkoiza o sikrecalinoiscd Md 1= +7°±il° (woda, c = 0,514); m) 2^ce'1aimido-3-{D-l-i[DHlHkar!bamoiilo-3-kar- boksypropylo/^arbamoiionietylol-kairibarnoiilopro- pylo}n2-dezoikisy-D^g|liilkoiza o .sikrecalnoisci Mr? = = +46°±1° (woda,, c = 0,630); n) 2^aiceitamiido-3^0J[L-:1VD-d-flcarbaimoilo-3-kar- boksypropyio/4carbafmoiloetyilo]^kairbaimioiilomeltyio- ^dezoiksy-D-(gl!ilkoza o iskirecailnosci Md = +I10°± ±1° (woda, c = 0,812); o) ester dwiuimetyilowy 2-acetamido-3-0-{{iLHl-/lD- -l,3-dwuikaxbolksyjproipylo/^aribanTodJloeityllo]-ikar- bamoiloanetylo}H2-dezo-kisy-(DHglilkoizy o sikrecaGnosci 't«]D0 ='+23°±l° (woda, c >= 0,814); p) 3-0-{fLc-Jln/PnlHkanbamoiilo-3-(kajrboksypropy- lo/~karibamotiiloeftylo]-to^ ksy^2-fpropioinamid<>-iD-iglilkoiza o skrecalnosci Md = +«°±il° (woda, c = 1,46); q) 3-iÓ-{l[Lil-/D-tl-|karlbaimoiilo^3-ikairibok;sypropy- lo/ikairibamoiiloetyllolnkaribamoilometydo }-2-kaipiy- noiiloa(midon2-(dezoksy^D-iglikaza o .akrejoailnoscii Md = +ia°±)l° (woda, c = 1,0523); r) 2-acetairnddoH2^deizoiksy-3H0-{i[L-il-/D-l,3-ibi3- Hmetylokaribaimoiloproipylo/Jkarbaimoiaoetylol^kar- bamoi'loaTiietylo}^I>igiliikoiza o sikrecalnosici Md ^ = +3il°±il° (woda, c = i0,410); is) 2-aceta!mido-3^0-{i[Lnl-/DMlnkarbaimo!iilo^3-kair- boiksyipropy.lo/-ikairibamodiloH2Hhydirolkisyejtyllo]Hkarto^ moilometylo^Hdezoiksy-Dnglikioza o skrecalnosci MD° = +H0°±(1°, (woda, ic = il,053); rt) 2^ce^imddo-3-0-{i[L-l-/DHlHkai]^baimo,iilo-3-jkar- boksypropylo/^karbaimoiiiolbutylo]HkarbaimoiIoimeity- lo}-2^dezoiksy-DHglilkioiza o slkrecailmosci Md =* = +.12°±1° (woda, c = 0,722); u) 3-0-([L-.l-/D-l-ika'rbanioilo^3^kairboiksypropy- lo/-karbaimoiiloet3^1oJkarbaimoliiloaiieityilo}-2-dezokisy-» 20 -2-iateairoiloaimddo-Diglikaza o slkrecalinosci Md ^ = +24°±il° (idwumetydofonmamid, c = 0,6©3; v) 2-a(cetaimiido-3-0-{[mi-ZD-d-ikaribamoiao-S^ar- bo(ksypropyllo/Hka;rbamoilon2Hmietylo;pro(pylo]-kaT- baimoiiloimetylo}-2ndezoiksy-iD-iglilko!za o ^krecal«nosci +ill0±jl° (woda, c = tt,096); w) 2Hacataimiido^3-0-{[L-il-/DnUkairibamoilo-3- boksypropyQo/nkarbaimodilo-(3-imetyloibuitylo]-jka:rba moiiioimeityilo}-2-deizoiksy-D-(gilikoza o skrecalnosci Md = +<16°±1° (woda,^c = il,0i60); x) 2-aceitamido^3^0-{i[Lnl-/D-d-(karibaimoiilo^3-kar- boksyprapylo/-(kaiibamoi)loipropylo]-lkaribaimo-iilome- tylo}n2-dezo(ksy-Digilikoza o skrecainoisci = +(lil°±il° (woda, c = (l,0il'9); y) 2^aceitamido^3-0-{[L-H-ZD-^l-featribaimoiilo-S^kaT* mL0 Md ~~Id liz m boksyproipylo/^kiairbiamoiilofenyloHmeityiol^karbamo- lloimetyao}-2-dezoksy-Dnglikoza o sikrecalnosci [a]g = +12°±1° (woda, c ¦= 0,706); iz) 2-aicata'miido^3^0-{i[L-l-/D^lHkair[bamoiilometyilo- -karifoamoiilo-34carfooiksypropyloM-.karfoainoiiloeity- -karbamoilometylo}n2idiezo,ksy-Diglikoza o ealnosoi ([a]£° ,= .+il0o±l° (rwoda, c = O,7i06); z) 2ntTÓ'jmety(loaceitamiido-n2Hd€izoifcsy-3-0- {[L^l- kairbaimoilo-3^kalrboiksyproipylo/-(karbaim)o,iloeitylo]- Io]Hkarbam'oilom'etylo}-a,^-Digliiiko,za o iskrecainosci M 20 = —7° (metanol, c = 0,6).

IZ a; strzezenie pa ieintowe, Sposób wytwarzania nowych pochodnych glirko- zoamimy, o ogólnym wzorze' 1, w Ikltórym X ozna¬ cza grupe ikarbonylowa, R oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1—18 atomach iwegla 'lulb (roidmiilk fenyilowy, Rj oiznaciza atoim (wodoru iluib rodimik aMplowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lufo rodnik alkilowy o ii—3 atomach wegla, R4 ozna¬ cza atom wodoru, R6 oznacza aitoim wodonu, R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o ii—5 ato¬ mach wegUa, gruipe ihydiroksymetyiowa lufo rod¬ nik fenylowy, Rg oznacza grupe karboksylowa, grupe alikoiksylkarboinylowa p 1h^3 atomach wegla 10 15 20 25 w czesci alkoksylowej, grupe karbamoilowa, gru¬ pe N-alkilokarbamoilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, gruipe N^benizylokarbaimodlowa lub grupe (karbamoiiomeityloilcarbamoiilowa, R9 o- zmacza gruipe karboksylowa, grupe aflJkolksylkarbo nylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkoksy¬ lowej, gruipe [benzylo|ksylkarfoonylowax, grupe kaT-' bamoilowa, grupe N-ialkiiloikaiibaimoiilowa o d—4 a- tomach iwegla iw czesci alkilowej, z (waruinlkiern, ze rodnik alkilowy R zawiera wiecej niz 1 atom wegila iw przypadku, gdy X oznacza grupe karbo- nylowa, a R2 oznacza irodniiik imejtylowy, .lub iw przypadku, gdy X oznacza grupe karbonylowa, R2 oznacza atom wodoru a Rg i R9 oznaczaja grupy karboksylowe, lub ich soli, znamienny tym, ze w (zwiazku o wzorze 3, jw (którym R i R2 ima¬ ja wyzej podane znaczenie, R70, Rg° i R90 maja znaczenie podane dla symboli R7, R,$ i R9, i w którym zawarte grupy ihydroksyilowe sa zabez¬ pieczone latwo Oidiszczepialnymi rodnikami etero¬ wymi ilufo. estrowymi ii 1R5 oznacza rodnik alikili- denowy iufo cyMoalikilidenowy, rozszczepia sie w warunkach kwasnych pierscien okisazolinowy i dioiksolanowy w obecnosci (zwiazku o wzorze Ri— —OH, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie obecne grupy zabezpieczajace od- szczepia sie.112 672 CHOR Rfl^° >M / NHXR RiC-H ^7 Re tO-NH-ChhCONH-CH (CH2)2-R9 Wzór1 f D) CH?OH f?8 H^0-R, 7 NH-CO-R Ra-C-H ^ XCO-NH-CH-CONHi5H-|CH2)2-R9 Wzór Z R C°] .0 ,0 R,-CH O N-C-R 78 CONH-CH-CONH-CH-tHtRl Wzór 3112 672 R5^ n o o n ril N=C-R R2-CH R° p| ^3XC0NHCH-C0NH-CH-(CH^R H+ I HOR! R,-CH r; tONHCH - C0NH-CH-(CH^2-R9° HO- tf HOR1 ,0, -ORi R2-CH HN-C-R Rz O •?: CONHCH-CONH-CH-(CH^R( I Setami 4 CH2OR6 *fto-x-R CO-NH-CH-CONH-CHfH^-Rg c.fif- Schemat i (DN-i3, izaim. 35/82 Cena 45 zl