FI66878C - Foerfarande foer framstaellning av nya antigenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antigenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66878C FI66878C FI790584A FI790584A FI66878C FI 66878 C FI66878 C FI 66878C FI 790584 A FI790584 A FI 790584A FI 790584 A FI790584 A FI 790584A FI 66878 C FI66878 C FI 66878C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbamoyl
- deoxy
- propyl
- glucose
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 178
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 64
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 64
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 51
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims 1
- 229920005575 poly(amic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 28
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 9
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 5
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 5
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 4
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 3
- 241000223801 Plasmodium knowlesi Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N (3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound OC1COC2C(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC21 JDRAOGVAQOVDEB-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 2
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-oxazol-3-ide Chemical compound O1N=[C-]C=C1 GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 4-methylbenzenesulfonate;[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 108010031071 cholera toxoid Proteins 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UOVXDPWCTLEBLB-KZYPOYLOSA-N tert-butyl (4r)-5-amino-4-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(N)=O)CCC(=O)OC(C)(C)C UOVXDPWCTLEBLB-KZYPOYLOSA-N 0.000 description 2
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-tritiohexanal Chemical compound O=CC([3H])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N 0.000 description 1
- 150000003919 1,2,3-triazines Chemical class 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVYYSCOCHRFKW-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical group OCN1C(=O)CCC1=O AZVYYSCOCHRFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNCXOVMHBSIQD-LMLQULGWSA-N 2-[(2r,3r,4r,5r,6s)-5-acetamido-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phenylmethoxyoxan-4-yl]acetic acid Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@](CC(O)=O)(O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 LRNCXOVMHBSIQD-LMLQULGWSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDOXQYWUITYNG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1C(C)C(=O)NC1=O KKDOXQYWUITYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PKRNYGQLUJBJEP-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC)C(CC(=O)N)C(=O)N Chemical compound C(=O)(OC)C(CC(=O)N)C(=O)N PKRNYGQLUJBJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHAKCXUCAQSBG-WPMWFCAWSA-N C(C1=CC=CC=C1)CCC(C(=O)O)[C@]([C@](C(=O)C)(C(N)=O)C(C)C(N)=O)(O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CCC(C(=O)O)[C@]([C@](C(=O)C)(C(N)=O)C(C)C(N)=O)(O)[C@H](O)[C@H](O)CO KNHAKCXUCAQSBG-WPMWFCAWSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- LIAPFDJRWJONTF-MTFPJWTKSA-N Cl.C(C)(C)(C)OC(CC[C@H](NC(C(CC)N)=O)C(N)=O)=O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)OC(CC[C@H](NC(C(CC)N)=O)C(N)=O)=O LIAPFDJRWJONTF-MTFPJWTKSA-N 0.000 description 1
- MHMSHBZANRJVCW-IXUZKAFRSA-N Cl.CC(=O)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound Cl.CC(=O)C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MHMSHBZANRJVCW-IXUZKAFRSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-MGMRWDBRSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4R)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-MGMRWDBRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-BTVCFUMJSA-N acetic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037446 allergic sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical class NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NCC[NH3+] HCFPRFJJTHMING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6062—Muramyl peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ΓηΊ Μ4\ KUULUTUSJULKAISU ,,ηΠΟ jSSTa m ου uTLÄCGNiNGssumiFT 6 68 / o (51) K*.lfc/lm.Ct3 C 07 G 7/00, A 6l K 39/00 SUOMI—FINLAND (21) r**«tm.k.nw-p«Mnt»n.&fcnifl* 79058^+ Ρ,Η-»*»—21.02.79 v / (23) Alkupthrt—Gl(tfgh«t»d*j 21.02.79 (41) Tulta Julkteksl — MlvM offumNf 2 5.08.79
Patentti- ja rakisterihallitut (44) ΝίΜΜΜρνιοη |a kuuL|iillaiMn p*m.— ? i q8.84
Patent- och f^iltintjfFlIilll Amttkan (iCkfd odt utLikrlfUA pubHcwvtf (32)(33)(31) I·χτ<·«Τ «wellww—t*|M prtorHet 24.02.78 07.04.78, 18.05.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 2035/78-0, 3777/78-5, 5394/78-0 (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Gerhard Baschang, Bettingen, Felix M. Dietrich, Basel,
Roland Gisler, Binningen, Jaroslav Stanek, Birsfelden, Sveitsi-Schweiz(CH), Albert Hartmann, Grenzach, Lajos Tarcsay, Grenzach-Wyhlen,
Saksan Liittotasava1ta-FÖrbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Jalo Ant-Wuor i nen Ab (54) Menetelmä uusien antigeenijohdannaiSten valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av nya antigenderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka koostuvat antigeenistä, johon antigeenimolekyyliä kohden on sitoutunut ainakin yksi ja enintään niin monta muramyyli-peptidimolekyyliä, että antigeeninen luonne säilyy, sekä mahdollisesti siltajäsenistä ja kantaja-aineesta, jolloin sitoutumattomassa muodossa olevalla muramyylipeptidillä on kaavan II mukainen rakenne CH2OR6 / N - X - R2 (II) R3 - CH (D) R13 R8 R10 R11 CON - CH - CON - CH - CH0CH - R. 0 1 <ö t (D) R7 R9 2 66878 jossa X on karbonyyli- tai karbonyylioksiryhmä, R.j , R^j ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai trimetyylisilyyli, R2 on fenyylitähde tai substituoimaton tai hydroksilla, karboksilla, alempialkoksilla ja/tai alempialkoksikarbonyylillä substituoitu alempialkyyli,
Rg, R-j, Rg ja R^ 2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, Rg on vety, fenyylitähde tai substituoimaton tai hydroksilla, halogeenilla, aminolla, merkaptolla tai fenyylitähteellä substituoitu alempialkyyli, tai R^ ja Rg yhdessä ovat alkyleeni, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, ja RlO» R-] 1 ja R12 toisistaan riippumatta ovat karboksi, trimetyylisi-lyylioksikarbonyyli, substituoimaton tai fenyylitähteellä substituoitu alempialkoksikarbonyyli, tai karbamoyyli, joka on substituoimaton tai on typpiatomissa substituoitu substituoimattomal-la tai karboksilla, alempialkoksikarbonyylillä tai karbamoyyIillä substituoidulla alempialkyylillä, tai Rl 1 on myös vety, edellyttäen, että kaavan II mukaisessa lähtöyhdis-teessä on läsnä ainakin yksi vapaa hydroksi-, amino-, merkapto-tai karboksiryhmä.
Näitä uusia antigeenijohdannaisia ovat siten yhdisteet, jotka muodostuvat antigeenistä ja ainakin yhdestä, siihen mahdollisesti silta jäsenellä kovalenttisesti sitoutuneesta muramyylipeptidistä, jolla on yllämainittu rakenne. Näitä uusia antigeenijohdannaisia voidaan lähemmin kuvata esim. kaavalla A‘[Z°'1 J° (1)
Siinä on A antigeenin tähde, Z siltajäsen (Spacer), MP yllämainitun muramyylipeptidin tähde ja n on kokonaisluku, joka on suurempi kuin 0.
Tällöin ymmärretään antigeenillä orgaanista ainetta, jonka fysiologinen väliaine, ts. ihmisen tai eläimen elimistä, tunnistaa immu-nologisesti vieraaksi tai voidaan sopivilla edellytyksillä tunnistaa vieraaksi.
Antigeeneihin kuuluvat ensisijassa kaikki aineet, jotka aikaansaavat elävän spesifisen immuunisuuden tarttuvia taudinaiheuttajia 3 66878 tai ei-toivottuja reaktioita, kuten allergista herkistymistä tai siirretyn vieraan kudoksen hylkäämistä vastaan. Erityisesti kuuluvat näihin antigeenit rokotteiden komponentteina.
Toisaalta rokotteina tulevat kysymykseen sellaiset, joita klassisessa rokotusmenetelmässä voidaan käyttää spesifisen immunologisen suojan aikaansaamiseksi infektiosairauksia vastaan. Tällaisiin rokotteisiin sisältyvinä antigeeneinä tulevat kysymykseen heikentyneet elävät tai kuolleet, modifioidut tai hajotetut infektiosairauksien aiheuttajat, näistä taudinaiheuttajista muodostuneet toksoidit tai luonnollisesti tai synteettisesti valmistetut taudinaiheuttajan ja toksoidien osakomponentit. Taudinaiheuttajien luokkina on erityisesti mainittava: virukset, klamydiat, rikketsiat, bakteerit, prototsooat tai matatsoiset parasiitit. Edullisia antigeenejä ovat sellaiset, jotka ovat sopivia rokotteiden aineosina hoidettaessa esim. influenssa A:ta ja B:tä, parainfluenssa 1-3:a, respiratorisella syncytial-viruksella, rhinoviruksilla tai adenoviruksilla aiheutettuja hengityselin-sairauksia, sytomegaliaa, vihurirokkoa, tuhkarokkoa, sikotautia, hinkuyskää, poliomyelitistä, Herpes simplex 1:tä tai 2:ta, vesirokkoa ja vyöruusua, rotavirus-sairauksia, hepatitis A:ta, B:tä ja muita, vesikauhua, suu- ja sorkkatautia, trakomaa, luumätää, me-ningokokkien A, B ja C aiheuttamaa aivokalvontulehdusta, pneumokokeilla, H.influenzae'11a, streptokokeilla (erityisesti reumaattista kuumetta), Psodomonas1 elia ja Proteus'ella aiheutettuja sairauksia, ty-fusta, paratyfusta ja muita enterobakteereilla aiheutettuja ripuli-sairauksia, tippuria, syfilistä, malariaa, trypanosoomatauteja (uni-taudit ja Chagas-tauti), leismaniatautia, rihmamatotautia, halko-matotautia, koukkumatotautia ja muita matosairauksia.
Toisaalta on mainittava uudenlaiset rokotteet, jotka eivät suuntaudu infektiosairauksien aiheuttajia vastaan, vaan joko elimistölle ominaisia aineosia, ts. normaaleja ja poikkeavia autoantigeenejä vastaan tai herkistäviä ympäristöantigeeneja, ts. allergeeneja vastaan.
Joissakin tapauksissa pyritään immunisoimalla normaaleja ja poikkeavia autoantigeenejä vastaan, laukkauttamaan elimistölle ominaisten molekyylien (esim. hormonien, muiden välittäjäaineiden ja humo-raali- ja solureseptorien) toiminnot tai poikkeavien, erityisesti neoplastisten solulinjojen leviäminen tai jatkuvuus. Edullisia antigeenejä tällaisten rokotteiden aineosina ovat esim. ihmisen korion- 4 66878 gonadotropiinin osasekvenssit tai siittiöiden aineosat hedelmällisyyden välittäjäaineita vastaan tarkoitettuun iirununointiin ja täten lisääntymistoimintojen immunologiseen estämiseen; tulehdusilmiön välittäjät, erityisesti puhdistetussa muodossa, mm. lymfosyyteistä eristetyt lymfokiinit, erityisesti MIF (macrophage migration inhibitory factor) tulehdussairauksien immunologiseen ehkäisyyn; lymfosyyttien ja vasta-aineiden immunologisesti spesifiset antigeenireseptorit (fraktioidut, antigeenispesifiset lymfosyytit, näistä lymfosyyteistä uutetut tai erotetut antigeenireseptorit, fraktioidut antigeenispe-sifiset vasta-aineet tai vasta-ainefragmentit) anti-idiotyyppiseen immunointiin (immunointi antigeenireseptori-rakenteelle luonteenomaisia autoantigeenejä vastaan) tarkoituksena spesifisten immuunireaktioiden estäminen taudinaiheuttavien immuuniprosessien, kuten auto-immuniteetin eliminoimiseksi (esim. synoviaaliantigeenia ja immuno-globuliineja vastaan primäärisessä kroonisessa polyartriittiksessa, myeliinikomponentteja vastaan keskushermoston rappeutumissairauksissa, TSH-reseptoreja vastaan autoimmuunisessa kilpirauhastulehduksessa, poikkijuovaisen lihaksiston asetyylikoliini-reseptoreita vastaan Myasthenia gravis*essa, haimasolukomponentteja vastaan nuoruudenaikaisessa sokeritaudissa) tai allergiassa (esim. heinäsiitepölyä, pölyä tai lääkkeitä vastaan allergisessa astmassa, allergisessa nuhassa tai lääkeaineyliherkkyydessä) tai sinänsä normaalien, mutta ei-toivottujen immuunireaktioiden välttämiseksi (esim. immuunitolerans-sien indusoimiseksi siirrettyjen vieraiden elimien ja kudoksien hyl-käämisreaktion estämiseksi); autologiset tai niiden kanssa ristiin-reagoineet homologiset tai heterologiset kasvainsolut, kasvainsolu-fragmentit tai -membraanikomponentit, mukaanluettuna onkornavirus-koodatut glykoproteiinit, kuten GP 70, kasvainspesifiseen immunointiin syöpäsairauksien ehkäisyssä ja hoidossa.
Muissa tapauksissa, immunoimalla allergeeneja vastaan, on pyritty indusoimaan patogeneettisesti relevantin IgE-vasta-ainevasteen sijasta etupäässä tai riittävässä määrin IgG- ja IgA-vasta-aineita herkistäviä ympäristöantigeeneja vastaan ja siten vangitsemaan verenkierrossa ja eritteissä allergeeneja spesifisillä vasta-aineilla, ennenkuin ne voivat reagoida syöttösoluihin (Mastzellen) sitoutuneiden IgE-vasta-aineiden kanssa ja täten laukaista allergisten välittäjien vapautumisen. Tässä antigeenispesifisessä desensibilisoinnis- 66878 5 sa ovat allergeenit itsessään, ts. esim. heinäsiitepöly, tomu tai lääkeaine, rokotteen antigeeniaineosana.
Antigeenit voivat, erityisesti kun ne ovat pienimolekyylisiä, olla myös kokonaan ja edullisesti kovalenttisesti sitoutuneena suuri-molekyyliseen kantaja-aineeseen. Kantaja-aineena on erityisesti mainittava maitohapon polymeerit ja niiden johdannaiset, joilla on ket-junpäässä vapaa karboksyyliryhmä, kuten niiden esterit glykolihappo-jen, polymaitohappoamidien tai maitohappopolyesteriamidien kanssa, kuten esim. englantilaisessa patenttijulkaisussa 932 382 on esitetty, edelleen algiinihappo, polygalakturonihappo, pektiinihappo, karboksi-metyyliselluloosa tai agaroosi. Edelleen tulevat kantaja-aineena kysymykseen emäksiset, neutraalit tai happamet polyaminohapot, jotka eivät itsessään ole immunogeeneja, kuten polyasparagiinihappo, poly-glutamiinihappo, polylysiini tai polyornitiini. Kantaja-aineena tulevat kysymykseen myös mitkä tahansa muut antigeenit edellä annetun määritelmän tai esitettyjen esimerkkien puitteissa, mikäli immuuni-reaktio näitä vastaan voi tulla kysymykseen tai on jopa toivottava. Näin voi esim. HCG-peptidi olla kovalenttisesti sitoutunut tetanus-toksoidiin, kantajana.
Uusien yhdisteiden eri osat ovat kovalenttisesti toisiinsa sitoutuneet, ts. antigeeni on ainakin yhdellä funktionaalisista ryhmistään sitoutunut peptidikemiassa tavanomaisella liittymisellä muramyylipep-tidin tähteeseen, suoraan tai siltajäsenen välityksellä (Spacer).
Siltajäseneksi (Spacer) sopivat erityisesti alifaattisten yhdisteiden bivalenttiset tähteet, esim. sellaisten yhdisteiden tähteet, joissa on vähintään kaksi aminoryhmää, vähintään yksi aminoryhmä ja yksi karboksi- tai tiokarboksiryhmä, tai vähintään kaksi karboksi-tai tiokarboksiryhmää, kuten alifaattiset diamiinit, amino-tiokarbo-nihapot, neutraalit, emäksiset tai happamet alifaattiset aminohapot di- tai oligopeptidit.
Siltajäsenenä on erityisesti mainittava α,ω-diaminoalkaanit, varsinkin α,ω-diaminoalempialkaanit, kuten etyleenidiamiini, propyleeni-diamiini, tetrametyleenidiamiini, alkyyli-dikarbonihapot, kuten meri-pihkahappo tai glutaarihappo, α, β tai γ-aminoalkaanikarbonihapot, erityisesti α-amino-alempialkaanikarbonihapot, varsinkin luonnolliset a-amino-alempialkaanikarbonihapot, kuten glysiini, β-alaniini, L-alaniini, α-amino-isovoihappo, väliini tai leusiini.
6 66878
Kovalenttisina liitoselementteinä on erityisesti mainittava kar-boksyylihappoesteri-, karboksyylihappoamidi-, tiokarboksyylihappo-esteri- tai tiokarboksyylihappoamidiryhmät.
Mainitut uudet yhdisteet voivat sisältää useamman kovalenttisen liitoselementin, riippuen aina käytetyn siltajäsenen luonteesta. Täten voi edellä esitetty kaava I esim. olla seuraavassa yksityiskohtaisemmassa muodossa
f A “I
Jjj f i I - [r·-*··']^-*··-,^ <m) L I J 0-1 m *- \h i _LT Jo-i jossa A on antigeenin tähde, T on kantaja-aineen tähde, MP on mura-myylipeptidin tähde, Z' ja Z" ovat bivalenttisia siltajäseniä, ja X', X", X'" ja X1V ovat kovalenttisia liitoselementtejä ja m ja n ovat kokonaislukuja, jotka ovat suurempia kuin 0.
Alkyyli on suoraketjuinen tai haarautunut, mielivaltaisesta asemasta sitoutunut alkyyli, jossa on korkeintaan 18 hiiliatomia, mieluimmin kuitenkin alempialkyyli.
Substituoitu alkyylitähde, kuten alempialkyylitähde voi sisältää yhden, kaksi tai useamman samanlaisen tai erilaisen substituentin.
Tämän selityksen ja patenttivaatimusten yhteydessä sanonnalla "alempi" varustetut tähteet ja yhdisteet sisältävät mieluimmin enintään 7, ja ensisijassa enintään 4 hiiliatomia.
Edellä olevassa sekä jäljempänä seuraavassa voivat yleiskäsitteet saada seuraavat merkitykset:
Alempialkyyli on esim. n-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai term.-butyyli, myös n-pentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli ja ensisijassa metyyli tai etyyli. Fenyylialempialkyy-lissä alempialkyylitähde on erityisesti metyyli tai etyyli.
Alempialkoksi on esim. n-propoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek.-butoksi tai tert.-butoksi ja ensisijassa metoksi tai etoksi.
Alempialkanoyyli on erityisesti propionyyli tai butyryyli, ensi- 66878 7 sijassa kuitenkin asetyyli.
Uudet antigeenijohdannaiset voivat olla isomeerien seoksien muodossa tai puhtaiden isomeerien muodossa.
On tunnettua, että muramyylipeptidit ovat hyviä apuaineita, jotka sopivasti sekoitettuina antigeenien kanssa voivat sisätä niiden immunogeniteettia. On kylläkin havaittu, että niillä on ainoastaan lyhytaikainen vaikutus, koska ne erittyvät suhteellisen nopeasti ihmisen tai eläimen elimistöstä. Ennenkaikkea ne pystyvät vain tietyissä, kliinisiä tarkoituksia varten sopimattomissa olosuhteissa, nimittäin seoksina antigeenien kanssa mineraaliöljyemulsiossa, indusoimaan in vivo soluvälitteisen immuniteetin liukoisia antigeenejä vastaan.
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet aikaansaavat nyt immuunivasteen selvän voimistumisen antigeenissä, erityisesti myös soluvälitteisen immuniteetin kliinisesti hyväksyttävissä annostusolosuh-teissa, kuten seuraavassa esitetyt koejärjestelyt osoittavat: 1. Soluvälitteisen immuniteetin tehostaminen in vivo:
Viivästyneen yliherkkyyden kohoaminen naudan seerumialbumiinia (BSA) ja lampaan erytrosyyttejä (SRBC) vastaan marsuissa.
Pirbright-marsuja immunoidaan 0-päivänä 1 mg:11a BSA:ta tai 1 mg:11a SRBC-haamusoluja ("Ghosts") (SRBCG) täydellisessä Freund'in apuaineessa· injektoimalla kulloinkin 0,1 mg antigeeni-apuaine-seosta molempiin takakäpäliin. 3 viikkoa myöhemmin laukaistaan ihoreaktioita injektoimalla ihonalaisesti 100 yg BSA:ta tai vast. 100 yg SRBCG: tä liuotettuna 0,1 ml:aan puskuroitua fysiologista suolaliuosta ja 24 tunnin kuluttua saadaan reaktiovoimakkuus punoittavan ihottuman alan ja ihonpaksuuden lisääntymisen perusteella. 24 tunnin kuluttua (viivästynyt reaktio) havaittua reaktiovoimakkuuden antigeenispesi-fistä lisääntymistä pidetään soluvälitteisen immuniteetin mittana.
BSA ja SRBCG ovat liian heikkoja immunogeeneja indusoidakseen viivästyneen reaktion yksistään tai vesi-öljy-emulsiona epätäydellisen Freund'in apuaineen kanssa (10 osaa BSA-liuosta, vastaavasti RSNCG-suspensiota 0,9 %:ssa NaCl sekoitetaan 8,5 osan kanssa Bayol F:ää @ (parafiiniöljy, kiviöljyn hiilivetyjae) ja 1,5 osan kanssa Arlacel A:ta (mannitaani-mono-oleaatti)), vaan tehokkaan immunoinnin saavuttamiseksi niitä on käytettävä täydellisessä apuaineessa, johon on lisätty mykobakteereita (5mg kuolleita ja lyofilisoituja M.butyricum' ia /10 ml Bayol F/Arlacel A).
8 66878
Mykobakteerien sijasta käytetään uusia yhdisteitä, jotka sisältävät antigeeninä BSA:ta (1 mg BSA, 60 yg MDP/eläin) tai antigeeninä SRBCG:tä (1 mg SRBCG, 25 yg MDP/eläin), joko antigeeni-öljy-seoksena tai suspensoituna karboksimetyyliselluloosaan (CMC). Uudet yhdisteet indusoivat mykobakteerien poissaollessa, viivästyneen reaktion edellä esitetyssä koejärjestelyssä.
Viivästyneen reaktiviteetin merkittävä tehostuminen BSA:ta ja SRBCG:tä vastaan voidaan myös saavuttaa siten, ettei uusia yhdistei-yhdistetä tä/epätäydelliseen Freund'in apuaineeseen, vaan ne annetaan CMC:hen suspendoituina. Erityisen tehokkaaksi on osoittautunut tässä tapauksessa lihakseen antaminen. Näissä olosuhteissa oli vapaan muramyyli-peptidin yhtäsuuri määrä, joka oli sekoitettu CMC-seokseen, olennaisesti vähemmän aktiivinen kuin uusi aktiiviaine. Täten osoitettiin, että uudet yhdisteet kliinisesti hyväksyttävissä annostusolosuhteis-sa, ts. annettaessa niitä yhdessä keholle ystävällisten lisäaineiden kanssa, voivat indusoida soluvälitteistä immuniteettia jopa liukoista proteiiniantigeenia vastaan.
2. Soluvälitteisen immuniteetin tehostaminen in vivo:
Viivästyneen yliherkkyyden voimistaminen BSA:ta ja SRBCG:tä vastaan hiirellä.
MAG-koirashiiriä immunoitiin 0-päivänä asteittaisilla annoksilla antigeeniä (BSA-agaroosi tai SRBCG), jotka eivät olleet konjugoitu-neet muramyylipeptidin kanssa tai muramyylipeptidiin konjugoituneita antigeenejä (BSA-agaroosi tai SRBCG). BSA-agaroosi-valmisteet annettiin subkutaanisesti 0,1-100 yg:n annoksena (vastaten 0,0029-6 yg:n aktiiviaineannosta uusilla yhdisteillä yhdessä muramyylipeptidien kanssa eläintä kohden) 0,2 ml:n tilavuudessa puskuroitua fysiologista keittosuolaliuosta. SRBCG-valmisteet annettiin 0,01-3 mg:n annoksena (vastaten 0,25-75 yg:n aktiiviaineannosta uusilla yhdisteillä yhdessä muramyylipeptidien kanssa eläintä kohden) intraperitoneaali-sesti 0,5 ml:n tilavuudessa puskuroitua fysiologista keittosuolaliuosta ja vastaavasti 0,05 ml:n tilavuudessa ihonsisäisesti jaettuna kolmeen käpälään.
4-20 päivää myöhemmin laukaistaan viivästyneitä reaktioita injek-
Q
toimalla vasempaan takakäpälään 100 yg BSA:ta, vastaavasti 10 SRBC: tä 20 yl:ssa puskuroitua fysiologista suolaliuosta ja 24 ja 48 tunnin kuluttua määritetään reaktiovoimakkuus käpälien paisumisen pe- 66878 9 rusteella. Käpälien tilavuuden havaittua antigeenispesifistä lisääntymistä pidetään soluvälitteisen immuniteetin mittana.
Alkaen 14. päivästä immunoinnista BSA-agaroosi-MDP-yhdisteillä esiintyi myös jo huomattavasti alhaisemmilla annoksilla 0,1 yg; vastaten 0,006 yg aktiiviainetta) selvät viivästyneet reaktiot. Päinvastoin vapaa BSA-agaroosi ei pysty herkistämään viivästyneitä reaktioita. Samoin pystyvät SRBCG-MDP-yhdisteet - etenkin ihonsisäisesti annettaessa - indusoimaan viivästyneen reaktiivisuuden, joka on huomattavasti selvempi kuin se, joka voidaan saada herkistämällä SRBCGrllä, joka ei ole sitoutunut muramyylipeptidiin.
Täten on myös osoitettu, että uudet yhdisteet voivat huomattavasti kohottaa soluimmuniteettia.
3. Humoraalisen immuniteetin tehostaminen in vivo:
Vasta-ainetuotannon kohoaminen BSA:ta vastaan hiirellä.
NMRl-hiiret immunoitiin intraperitoneaalisesti injektoimalla 0,1-100 yg BSA:ta, joka oli sitoutunut muramyylipeptidiin (0,0014-6,0 yg aktiiviainetta) 0 päivänä 10, 17 ja 28 päivää myöhemmin otettiin seeruminäytteet ja niistä tutkittiin anti-BSA-vasta-ainepitoisuus passiivisella hemagglutinaatio-tekniikalla. Käytetyillä annoksilla on vapaa BSA vastaanottajaeläimissä subimmunogeeninen, ts. se ei kykene aikaansaamaan minkäänlaista vasta-ainetuotantoa tai aikaansaa vain hyvin merkityksettömän vasta-ainetuotannon. Yhdiste, jossa BSA on yhdessä muramyylipeptidin kanssa, mahdollistaa 2-3 kertaisen vasta-ainetiitterin nousun seerumissa (log2 tiitteri-eroavaisuuksien tiit-teri-summa kolmena verikoepäivänä). Huomattavaa on sen lisäksi, että uudet yhdisteet, jotka vielä kytkettiin agaroosiin, joka on kantaja-aineena, ovat intraperitoneaalisesti tai subkutaanisesti annettaessa vielä voimakkaammin immunogeeneja.
Tämä koe osoitti, että keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voivat huomattavasti kohottaa myös humoraalista immuniteettia.
Uudet antigeenijohdannaiset ovat uudenlaisia tai parannettuja tunnettuja rokotusaineita ja niitä voidaan käyttää uudenlaisissa ro-kotusmenetelmissä tai käyttökelpoisten rokotusmenetelmien yksinkertaistamiseksi (jolloin esim. rokotusten lukumäärää, joka on tarpeellinen pitempiaikaisemman suojan ylläpitämiseksi, voidaan vähentää).
Keksintö koskee erityisesti menetelmää uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät antigeeniä parasiitteja, 10 66878 bakteereita, viruksia, kasvainsoluja, fysiologisia keholle ominaisia aineosia, niiden modifioituja muotoja tai niiden alayksikköjä vastaan tarkoitettujen rokotteiden komponenttina, mahdollisesti siltajäsenien välityksellä kovalenttisesti sitoutuneita, kaavan II mukaisiin mura-myylipeptideihin, jossa R1, Rg, R4# Rg ja R? ovat vety, X on karbo-nyyli ja R2 mahdollisesti hydroksilla tai alempialkoksilla substituoi-tu alempialkyyli tai fenyyli ja Rg, Rg, R1Q, R11, R12 ja R.j 3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää uusien antigeenijohdannaisten, jotka sisältävät antigeeniä parasiitteja, bakteereita, viruksia, kasvainsoluja, fysiologisia keholle ominaisia aineosia, niiden modifioituja muotoja tai niiden alayksikköjä vastaan tarkoitettujen rokotteiden komponentteina, mahdollisesti siltajäsenien välityksellä kovalenttisesti sitoutuneina kaavan II mukaisiin muramyylipeptideihin, joissa , R4, Rg ja R^ ovat vety, X on karbonyyli, R2 mahdollisesti hydroksilla tai alempialkoksilla substituoitu alempialkyyli tai fenyyli ja R3 on metyyli ja Rg, Rg, R-jq/ ri' Ri 2 3a R13 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Keksintö koskee ensisijassa menetelmää uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, joka sisältävät kovalenttisesti sitoutuneina kaavan II mukaisia muramyylipeptideitä, joissa R^, R4, Rg ja R^3 ovat vety, X on karbonyyli, R2 mahdollisesti hydroksilla tai nietoksilla substituoitu alempialkyyli tai fenyyli, Rg on vety tai metyyli, R7 ja Rg ovat vety, Rg alempialkyyli, hydroksialempialkyyli tai fenyyli ja R^, R^ ja R^ ovat karboksyyli, alempialkoksikarbo-nyyli tai karbamoyyli ja R^ on myös vety.
Keksintö koskee ennen kaikkea menetelmää uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, joka sisältävät kovalenttisesti sitoutuneina kaavan II mukaisia muramyylipeptideitä, joissa R^, R4, Rg ja R^3 ovat vety, X karbonyyli, R2 mahdollisesti hydroksilla tai nietoksilla substituoitu alempialkyyli tai fenyyli, Rg ja Rg ovat vety tai metyyli, Rg metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, 2-metyylipropyyli, hydroksimetyyli, hydroksietyyli tai fenyyli ja R1Q, R-j-j ja R12 ovat karboksi, alempialkoksikarbonyyli tai karbamoyyli, R^ ^ on myös vety.
Keksintö koskee myös menetelmää uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät antigeeniä bakteereita, viruksia, 1 1 66878 kasvainsoluja, fysiologisia keholle ominaisia aineosia, niiden modifioituja muotoja tai niiden alayksikköjä vastaan tarkoitettujen rokotteiden komponentteina, mahdollisesti siltajäsenien välityksellä kovalenttisesti sitoutuneina kaavan II mukaiseen muramyylipeptidiin, joissa R.j, R^, Rg ja R^ ^ ovat vety, X on karbonyyli, R^ ja Rg ovat yhdessä propyleeni tai butyleeni ja R£, R^, R^, Rio' R11 R12 tar“ koittavat samaa kuin edellä.
Siltajäsenet edellä esitetyissä määritelmissä ovat erityisesti a,ω-diamino-alempialkaanit, alempialkyyli-di-karboksyylihapot, luonnolliset a-amino-alempialkaanikarboksyylihapot.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää uusien, esimerkeissä esitettyjen antigeenijohdannaisten valmistamiseksi.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaiselle uusien antigeenijohdannaisten valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että mahdollisesti siltajäseniin liittynyt antigeeni kondensoidaan muodostamalla kovalenttisia sidoksia ok-sikarbonyyli-, iminokarbonyyli- tai karbonyylitioryhmien kanssa, mahdollisesti siltajäseniin liittyneisiin kaavan II mukaisiin muramyyli-peptideihin, jolloin toisella näistä osista on ainakin yksi vapaa amino-, hydroksi- ja/tai merkaptoryhmä, ja toisella ainakin yksi kar-boksyylihapporyhmä, ja saatu yhdiste edellä selitetyllä tavalla haluttaessa kondensoidaan niinikään muodostamalla kovalenttisia sidoksia oksikarbonyyli-, iminokarbonyyli- tai karbonyylitioryhmien kanssa mahdollisesti siltajäseniin sitoutuneeseen kantaja-aineeseen.
Kondensaatiot suoritetaan tällöin esim. siten, että aktivoidun karboksyylihapon muodossa oleva yhdiste saatetaan reagoimaan toisen yhdisteen kanssa vapaan amino-, hydroksi- tai merkaptoyhdisteen muodossa. Aktivoitu karboksyyliryhmä voi olla esim. happoanhydridi, mieluimmin happoatsidi, happoamidi, kuten imidatsolidi, iso-oksatsolidi tai aktivoitu esteri. Aktivoituina estereinä on erityisesti mainittava syaanimetyyliesteri, karboksimetyyliesteri, p-nitrofenyylitio-esteri, metoksietyylitioesteri, asetyyliaminoetyylitioesteri, p-nit-rofenyyliesteri, 2,4,5-trikloorifenyyliesteri, N-hydroksisukkinimidi-esteri, N-hydroksiftaali-imidiesteri, 8-hydroksikinoliiniesteri, N-hydroksipiperidiiniesteri. Aktiivisia estereitä voidaan myös saada mahdollisesti karbodi-imidistä N-hydroksisukkinimidin tai substituoi-mattoman tai esim. halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla substi- 12 66878 tuoidun 1-hydroksibentsotriatsolin tai 3-hydroksi-4-okso-3,4-dihydro-bentso(d)-1,2,4-triatsiinin kanssa.
Näissä kondensaatioissa käytettyjen poistoryhmien täytyy olla myrkyttömiä tai hyvin poistettavissa sen välttämiseksi että suurimo-lekyylisimmät yhdisteet adsorptiolla pidättävät myrkyllisiä osia.
Sen vuoksi suositetaan aktiivisina estereinä sellaisia, jotka saadaan N-hydroksisukkinimidin tai sen C-substituutiotuotteiden, kuten N-hydroksimetyyli- tai -dimetyylisukkinimidin kanssa tai reaktiolla karbodi-imidin, kuten karbodi-imidin itsensä tai 1-etyyli-3-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-karbodi—imidin kanssa.
Edellä esitetyt reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan joko ilman laimennus-, kondensaatio- ja/tai katalyyttisiä aineita tai niiden läsnäollessa, tarvittaessa alennetussa tai korotetussa lämpötilassa. Mieluimmin työskennellään, jotteivät antigeenit tuhoutuisi, vesipitoisessa väliaineessa ja pH-alueella 6-9, ensisijassa pH-alueella 7-8.
Keksintö koskee myös menetelmien suoritustapoja, joissa reaktio-komponentti mahdollisesti on johdannaistensa muodossa, kuten suolana ja/tai isomeeriseoksien tai puhtaiden isomeerien muodossa.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään keksinnön mukaisten kondensaa-tioiden suorittamiseen sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat aluksi erityisen toivottuihin lopputuotteiden ryhmiin ja ennen muita erityisesti esitettyihin ja parhaana pidettyihin lopputuotteisiin.
Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai niiden ollessa uusia niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisia uusia antigeenijohdannaisia voidaan käyttää myös farmaseuttisina valmisteina. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat sellaisia, joita annetaan lämminverisille enteraali-sesti, kuten oraalisesti tai rektaalisesti, sekä myös parenteraali-sesti, ja jotka sisältävät pelkkää farmakologisita aktiiviainetta tai tätä yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa.
Uudet farmaseuttisest valmisteet sisältävät noin 10 - noin 95 %, edullisesti noin 10 - noin 90 % aktiiviainetta. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina, suppositorioina tai ampulleina.
Edullinen käyttömuoto muodostuu uusien antigeenijohdannaisten liuoksesta tai suspensiosta, joka sisältää mieluimmin korkeintaan 10 painoprosenttia karboksimetyyliselluloosaa.
13 6687 B
Täten käytetään uusia rokotusaineita tunnettujen rokotusmenetel-mien yhteydessä hyväksyttyä ja tunnettua annostusta vastaavasti paino- tai kansainvälisinä yksikköinä, esim. annetaan varhaisimusoluja sisältävät antigeenijohdannaiset annoksina, jotka sisältävät injek-6 10 tiota kodhen 10-10 soluorganismia 2-8 viikon väliajoin 1-6 kertaa. Tällöin on edullista, että jokainen mg proteiinia sisältää 5-200 mikrogrammaa muramyylipeptidiä.
Mieluimmin käytetään immunointiin liukenevien yhdisteiden kanssa vastaavaa määrää antigeenijohdannaista Falz-liuoksessa (BSS), jossa on 0,14 g kalsiumkloridia, 0,8 g keittosuolaa, 0,2 g magnesiumsulfaatti -71^0: ta, 0,2 g magnesiumkloridi * 61^0: ta, 0,6 g kaliumdivetyfosfaattia ja 0,24 g dinatriumvetyfosfaattia*21^0:ta litrassa vettä.
Mikäli pyritään depetvaikutukseen (esim. paikallisessa, intrader-maalisessa tai intramolekulaarisessa annostuksessa) voidaan näin liuotettuun antigeenijohdannaiseen vielä lisätä karboksimetyyliselluloo-saa (loppukonsentraatio mieluimmin 5 %).
Ei-liukenevat makromolekulaariset antigeenijohdannaiset annetaan mieluimmin suspensioina BSS:ssä käytäen karboksimetyyliselluloosaa stabilisaattorina (loppukonsentraatio mieluimmin 5 %). Pysyvän suspension valmistamiseksi käsitellään jäällä jäähdytettyä seosta edullisesti konsentroidusti ultraäänellä.
Antigeelijohdannaiset, joissa on soluja, annetaan ensisijassa kullekin solutyypille erityisen sopivassa kudosviljelyväliaineessa (esim. lymfosyyteille EAGLE'S high amino acid medium) (click et ai., Cell. Immunol, voi. 3, s. 264-276 (1972)).
Uudet, lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset muramyylipep-tidit, joissa X on karbonyyliryhmä, ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety, vähintään yksi tähteistä R^, Rg ja R^^ on alempi-alkyyli, ensisijassa metyyli ja muut ovat vetyjä, ja muilla substi-tuenteilla on yllämainitut merkitykset, voidaan valmistaa kondensoi-malla sinänsä tunnetulla tavalla yhdiste, jonka kaavan IV on 14 66878 CHo0R? J—\ K Λ >^0 ' R1 (IV> _/ / y -x - r2
R, - CH (D) R
\
COOH
jossa X, R2, ja R^ 2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R°, R° ja R° ovat tähteet R^, R4 tai Rg tai helposti poislohkaistavissa oleva suojaryhmä, tai sen johdannainen yhdisteen kanssa, jonka kaava V on
R° R0 rO
,8 ,10 ,11 HN - CH - CON - CHCH^CH - R° (V) r7 (l) r9 jossa R°, R°Q, ja R°2 tarkoittavat samaa kuin Rg, R1^ ja R^2> edellyttäen, että näissä tähteissä esiintyvät karboksi- ja haluttaessa vapaat hydroksyyliryhmät on suojattu helposti poistettavissa olevilla suojaryhmillä, ja mahdollisesti lohkaisemalla esiintyvät suo-jaryhmät pois.
Kondensaatio suoritetaan tällöin esim. sillä tavalla, että kaavan IV mukainen yhdiste aktivoidun karboksyylihapon muodossa saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen aminoyhdisteen kanssa, tai kaavan IV mukainen happo saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoidussa muodossa. Aktivoitu karboksyyli-ryhmä voi olla esim. happoanhydridi, mieluimmin sekahappoanhydridi, kuten happoatsidi, happoamidi, kuten imidatsoli, iso-oksatsolidi tai aktivoitu esteri. Aktivoituina estereinä on erityisesti mainittava syaanimetyyliesteri, karboksimetyyliesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4,5-trikloorifenyyliesteri, pantakloorifenyy-liesteri, N-hydroksisukkinimidiesteri, N-hydroksiftaali-imidiesteri, 8-hydroksikinoliiniesteri, 2-hydroksi-1,2-dihydro-1-karboetoksi-kino-liiniesteri, N-hydroksipiperidiiniesteri tai enoliesteri, joka saadaan N-etyyli-5-fenyyli-iso-oksatsolium-3'-sulfaatin kanssa. Aktivoi 15 66878 tuja estereitä voidaan myös saada mahdollisesti karbodi-imidin kanssa lisäämällä N-hydroksisukkinimidiä tai substituoimatonta tai esim. halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla substituoitua 1-hydroksi-bentsotriatsolia, 3-hydroksi-4-okso-3,4-dihydro-bentso(d)-1,2,3-tri-atsiinia.
Aminoryhmä aktivoidaan esim. reaktiolla fosfiittiamidin kanssa.
Menetelmistä, joissa reaktio tapahtuu aktivoidun esterin kanssa, on mainittava erityisesti reaktiot N-etyyli-5-fenyyli-iso-oksatso-lium-3'-sulfonaatin (Woodward reagens K) tai 2-etoksi-1,2-dihydro-1-karboetoksi-kinoliinin tai karbodi-imidin kanssa.
Helposti pois lohkaistavissa olevia suojaryhmiä ovat sellaiset, jotka ovat tunnettuja peptidi- tai sokerikemiasta. Karboksiryhmille voidaan erityisesti mainita tert.-butyyli, bentsyyli tai bentshydryy-li ja hydroksiryhmille erityisesti asyylitähteet, esim. alempialka-noyylitähteet, kuten asetyyli, aroyylitähteet, kuten bentsoyyli ja ennenmuita hiilihaposta johdetut tähteet, kuten bentsyylioksikarbo-nyyli, tai alempialkoksikarbonyyli tai alkyyli, erityisesti tert.-butyyli, mahdollisesti nitrolla, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitu bentsyyli tai tetrahydropyranyyli tai mahdollisesti substituoidut alkylideenitähteet, jotka sitovat happiatomit 4- ja 6-asemassa. Tällaisia alkylideenitähteitä ovat erityisesti alempialky-lideeni-, ensisijassa etylideeni-, isopropylideeni- tai propylidee-nitähde tai myös mahdollisesti substituoitu, mieluimmin p-asemassa substituoitu bentsylideenitähde.
Nämä suojaryhmät voidaan sinänsä tunnetulla tavalla lohkaista pois. Ne voidaan poistaa hydrogenolyyttisesti, esim. vedyllä jonkin jalometalli-, kuten palladium- tai platinakatalyytin läsnäollessa.
Käytetyt lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Uudet, lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset muramyylipep-tidit, joissa X on karbonyyliryhmä, R1, R4 ja Rg on trialempialkyyli-silyyli, ensisijaisesti trimetyylisilyyli, ja muilla substituenteilla on yllämainitut merkitykset, voidaan saada saattamalla tunnetulla tavalla yhdiste, jonka kaavan XI on 16 66878
CH2OH
/~°> HM—r / N - X - R2 <XI) R3 - CH (D) R13 \ i8 i10 iu CON - CH - CON - CH - CH0CH - R, „ I r 2 12
R (L> R
R7 · R9 reagoimaan tri-alempialkyylisilyyliyhdisteen reaktiokykyisen esterin kanssa.
tri-alempialkyylisilyyliyhdisteen reaktiokykyisinä estereinä on erityisesti mainittava trialempialkyyli-silyylihalogenidit, erityisesti -kloridit tai -bromidit, bis-alempialkyyli-silyyli-asetamidi tai -sulfamidi.
Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottimessa, joka ei sisällä reaktiokykyisiä hydroksi- tai aminoryhmiä, kuten dimetyyliformamidis-sa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa tai kloroformissa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyä keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1:
Liuokseen, jossa on 1 g naudanseerumialbumiinia 100 ml:ssa 0,1 M natriumvetykarbonaatti-0,5M keittosuolaliuosta, lisätään samalla hämmentäen 500 mg 1-asetamido-3-O-{(L-1-(D-1-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksikarbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyy-li}-2-deoksi-D-glukoosia. Liuosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatetaan steriilisti (MF-Millipore, 0,45 ym suodatin). Konjugoitu naudanseerumialbumiini erotetaan diaali-suo-datusmenetelmässä käyttäen Amikon UM-10 suodatinta (ultrasuodatus-membraani, jonka nimellinen erotyskyky 10 000 Daltonia, valmistaja Amicon Corp.) pienimolekyylisistä reaktiotuotteista tai suoloista ja kylmäkuivataan.
Naudanseerumialbumiiniin sitoutuneen muramyylipeptidin kvanti- 17 66878 tatiivinen määritys suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla J.M.Ghuysen et ai'in esittämän sovellutuksen mukaan (julkaisussa "Methods in Enzymology" 8, (1966) 629). Keskimäärin havaittiin 60 ug:n muramyy-lipeptidiä sitoutuneen 1 mg:aan naudanseerumialbumiiniyhdistettä.
Lähtöaineena käytetty sukkiini-imidoesteri valmistetaan esim. seuraavasti: 1 mmooli 2-asetamido-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glu-koosia, 1 mmooli disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 1,1 mmooli N-hyd-roksisukkiini-imidiä liuotetaan 3 ml:aan absoluuttista dimetyyliform-amidia ja hämmennetään 20 tuntia kosteudelta suojaten suljetussa astiassa. Saostunut disykloheksyylikarbamidi erotetaan, liuotin haihdutetaan suurtyhjössä ja jäännös käsitellään eetterillä, sen jälkeen imusuodatetaan ja kuivataan. Näin saatua sukkiini-imido-oksiesteriä voidaan säilyttää kosteudelta suojattuna esim. typpiampullissa. Esimerkki 2:
Esimerkissä 1 valmistetun antigeenijohdannaisen kondensaatio aktivoidun agaroosin kanssa; tällöin käytetään BIO-RAD'n kaupallisesti saatavaa agaroosijohdannaista, Affi-Gel 10:tä. Se sisältää agaroosiperusrungossa N-alkyyli-sukkiiniamidien eetterisivuketjuja ("Spacer arms"), jotka on esteröity N-hydroksisukkiini-imidillä.
Liuotetaan 120 mg esimerkin 1 mukaisesti valmistettu naudan-seerumialbumiinijohdannaista 1,25 ml:aan 0,1 M fosfaattipuskuria, pH 7,3, 4°:ssa. Sen jälkeen 500 mg Affi-Gel 10:tä suspendoidaan liuokseen ravistelemalla ja ravistellaan edelleen 4 tuntia 4°:ssa. Vielä jäljellä olevat aktiiviset esteriryhmät muutetaan käsittelemällä 30 minuutin ajan 1 M etanoliamiini.HC1-0,1 M fosfaattipuskuri-liuoksella (pH 7,3). Sen jälkeen täytetään pylväs geelillä ja pestään ensin 200 ml:11a 0,1 M fosfaattipuskuri-1 M keittosuolaliuoksella (pH 7,3), sen jälkeen 20 ml:lla fysiologista keittosuolaliuosta.
Affi-Gel 10:eenkondensoituneen naudanseerumialbumiini-muramyy-lipeptidiyhdisteiden määritys suoritetaan sopivien naudanseerumialbu-miini-aminohappojen kvantitatiivisella analyysillä määrättyjen gee-linäytteiden kokonaishydrolyysissä. Keskimäärin sitoutuu 9,10 mg naudanseerumialbumiini-muramyylipeptidijohdannaista 1 mg:aan turvotettua Affi-Gel 10:tä.
Esimerkki 3:
Lampaan erytrosyyttimembraania saadaan tuoreesta lampaanveres-tä menetelmällä, jonka on esittänyt Dodge, J.I. et ai (Arch,Biochem. Biophys. 100 (1963) s. 114-180). Suspensioon, jossa on 500 mg lam- 66878 18 paan erytrosyyttimembraania 50 ml:ssa 0,1 M natriuravetykarbonaatti- 0. 1 M keittosuolaliuosta, lisätään samalla hämmentäen 400 mg 2-aset-amido-3“0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksikarbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glu-koosia ja seosta hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen erytrosyyttimembraanikonjugaatti sedimentoidaan tunnin mittaisella ultrasentrifugoinnilla 90 000 g:ssa ja 4°:ssa. Sedimentti pestään kolme kertaa, joka kerta uudelleensuspendoimalla ja ultra-sentrifugoimalla, fosfaattipuskuroidulla keittosuolaliuoksella ja kerran tislatulla vedellä. Pesty erytrosyyttimembraani—konjugaat-ti suspendoidaan tislattuun veteen ja kylmäkuivataan.
Lampaan erytrosyytteihin sitoutuneen muramyylipeptidin määritys suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla ja saadaan 25 yg muramyylipepti-diä per 1 mg lampaan erytrosyyttimembraania.
Esimerkki 4: 100 mg Neisseria meningitidis'in ryhmän C polysakkaridia ja 110 mg (0,2 mmoolia) 2-asetamido-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-ami-noetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-me-tyyli}-2-deoksi-D-glukoosi-HCl:ää liuotetaan 10 ml:aan tislattua vettä, liuoksen pH-arvo säädetään laimella suolahapolla arvoon 5.
19,2 mg l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi. HCl:ää lisätään liuokseen samalla hämmentäen. Seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, pH-arvo - lisäämällä laimennettua nat-ronlipeää - pidetään 5:ssä, tämän jälkeen lisätään 5 ml 2 M natrium-asetaatti-puskuriliuosta, pH 5, ja hämmennetään edelleen 30 minuutin ajan. Sen jälkeen säädetään pH arvoon 7 natronlipeällä. Liuos suodatetaan steriilisti ja 4°:ssa dialysoidaan tislattua vettä vastaan ja sen jälkeen jäähdytyskuivataan.
C polysakkaridiin kytkeytyneen desmetyylimuramyylipeptidin kvantitatiivinen määritys suoritetaan kuten on esitetty esimerkissä 1, Morgan-Elson reaktiolla ja saadaan 80 yg desmetyylimuramyylipep-tidiä per 1 mg polysakkaridia.
Käytetty 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyy-li-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi-hydrokloridi valmistetaan esim. seuraavasti: 1 mmooli 2-asetamino-3-o-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glu-koosia ja 2 mmoolia N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-karbodi-imidi. HCl:ää liuotetaan 10 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 5 suo- 1 9 66878 lahapollaj tämän jälkeen lisätään liuos, jossa on 5 mmoolia etyleeni-diamiinihydrokloridia 10 ml:ssa vettä. Sakkaa hämmennetään pH-arvos-sa 5, huoneen lämpötilassa, 6 tuntia. Seos viedään heikosti happa-meen kationi-ioninvaihtopylvääseen - Amberlite CG 50 II, 2,5 x 45 cm ja eluoidaan lineaarisella gradientilla, 0,05 M pyridiiniasetaatista, pH 6 (300 ml) aina 0,5 M pyridiiniasetaattiin, pH 3,7 (300 ml). Valmistetun 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desok-si-D-glukoosi-asetaatin sisältävät fraktiot - fraktiot testataan ja tunnistetaan ninhydriinillä tai suurjännite-elektroforeesilla -kylmäkuivataan. Muuttaminen hydrokloridimuotoon tapahtuu seuraavasti: lyofilisaatti liuotetaan 6 ml:aan 0,2 N HCl:ää ja kroma- tografoidaan Bio-Gel®P2-pylväällä (molekyylisiivilä polyakryyliamidis- vesi.
ta„ erotusväli 100-1800 Daltonia, valmistaja Bio-Rad), 2,5 x 90 an, eluointiaineena/ 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi-hydrokloridia sisältävät fraktiot jäähdytyskuivataan. Valmiste on yhtenäinen suurjännite-elektroforeesissa. Rakenteen määrityksessä kokonaishydrolysoinnissa havaitaan molekyylisuhde 1 muramiini-happorl L-alaniini: 1 D-glutamiinihappo: 1 etyleenidiamiini.
Samalla tavalla valmistetaan lähtemällä vastaavista muramyyli-peptideistä vastaavat 8’-aminoetyyliamidi.HCl-yhdisteet, nimittäin: 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamo-yyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l- (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi.HC1, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karba-moyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HC1, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyyli-metyyli-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli >-2-desoksi-D-glukoosi.HC1, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karba- · moyyli-propyyli) -karbcimoyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desok-si-D-glukoosi.HCl, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karba-moyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HC1, 20 66878 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyy-li-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-asetyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyy-li-propyyli)-karbamoyyli-2-hydroksietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l (tai 3)-karboksi-3 (tai l)-N-amino-etyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi .HCl , 2-bentsoyyliamino-3-CH (l-1-(D-l-N-karbamoyyli-metyyli-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karboksi-3-N-aminoetyyli-karbamoyy-li-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-asetamino-3-0-{ (L-1- (D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(1-N-aminoetyyli-karba-moyyli)-etyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli} -2-desoksi-D-glukoosi .HCl , 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karboksi-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.HCl, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karbamoyyli-propyyli) -karbamoyyli-etyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi.HCl tai 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-N-aminoetyyli-karba-moyyli-propyyli)-karbamoyyli-21-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli } -2-desoksi-D-glukoosi .HCl .
Nämä yhdisteet kondensoidaan kuten edellä esitettiin Neisseria meningitidis'in ryhmän C polysakkaridin kanssa.
Esimerkki 5: Välittömästi eristämisen jälkeen malariaa aiheuttavan Plasmodium knowlesi'n Merotsoiitin koko saanto infektoidun reesusapinan verestä (merotsoiittien valmistusmenetelmä: kts. G.H.Mitchel et ai.
21 66878 (1975), Immunology, 29, 397) suspendoidaan liuokseen, jossa on 100 mg (0,17 mmoolia) 2-asetamino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)- karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosia 15 ml:ssa fysiologista purskuriliuosta pH 7,2. Suspensiota inkuboidaan tunnin ajan 37°:ssa. Sen jälkeen konjugaatti saostetaan sentrifugoimalla. Sakka pestään uudelleen-suspendoimalla fysiologiseen puskuriliuokseen ja sentrifugoimalla uudelleen. Pestyt merotsoiitti-konjugaatit suspendoidaan G.H. Mitchell'n mukaan (kts. edellä esitetty viite) 10 %: seen autologi-seen reesusapinaseerumiin ja kylmäkuivataan.
Merotsoiitteihin kytkeytyneen muramyylipeptidin kvantitatiivinen määritys suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla ja saadaan 40-60 yg muramyylipeptidiä per 1 mg merotsoiittiä.
Esimerkki 6:
Liuokseen, jossa on 200 mg (0,34 mmoolia) 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosia 20 ml: ssa fosfaattipuskuroitua fysiologista keittosuolaliuosta, pH 7,2, o suspendoidaan 10 T-varhaisimusolua CBA/J hiiristä. (T-varhaisimu-solut valmistettiin "mixed lymphocyte culture"-viljelyssä C57BL/6 hiiren stimulaattorisoluja vastaan, LC.Anderson et ai., (1977), The Journal of Experimental Medicine, 146, 1124). Suspensiota inkuboidaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen varhaisimusolu-konjugaatit saostetaan sentrifugoimalla ja pestään uudelleensuspen-doimalla fosfaattipuskuroituun fysiologiseen keittosuolaliuokseen ja sentrifugoidaan uudelleen.
T-varhaisimusoluihin liittyneen muramyylipeptidin kvantitatiivinen määrittäminen suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla (kts. esimerkki 1) ja saadaan 6-70 yg muramyylipeptidiä per 10^ T-varhaisimusolua. Esimerkki 7;
Vastaavalla tavalla kuin edellä esitetyissä esimerkeissä saadaan naudanseerumialbumiinia liittyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-deoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-deoksi-a,3-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-a,3-D-glukoosi, 2-asetamido-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoo-si, 22 66878 2- bentsamido-2-deoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-D-glukopyranoosi, 3- 0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-2-propioniamido-D-glukoosi ja 2-asetamido-3-o-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-lipropyyli)-karbamoyyliraetyyli}-2-deoksi-D-glukoosi.
2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-deoksi-D-glukoosi, 2-bentsyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi > 2-asetamino-3-0-{(D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)fkarbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-21-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 8:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 saadaan lampaan erytro-syyttimemebraaneja liittyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-[l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-[l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ [L-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) - 23 66878 karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli )-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy lipropyyli ) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-kar bamoyy1imetyy1i}-2-desoks i-D-g1ukoos i, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksietyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l, 3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 9;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 saadaan malariaa aiheuttavan Plasmodium knowlesi'n merotsoiitteja liittyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar- 24 66878 bamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3~0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli }-2-desoksi-D-glukoosi , 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-l-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli } -2-desoksi-D-glukoos i , 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli )-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoos i, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-21-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksietyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 1-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
25 66878
Esimerkki 10:
Liuokseen, jossa on 100 mg 2-asetamino-3-0-{D-1-(l-1-(D-l-karba-moyyli-3-sukkiini-imido-oksikarbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosia 10 mlrssa fosfaattipusku- g roitua fysiologista keittosuolaliuosta, pH 7,2, suspendoidaan 10 koiran nisäsyöpäsolua (Kasvainsolut valmistettiin menetelmä mukaan, jonka ovat esittäneet H. H.Sedlacek, H.Messmann ja F.R.Seiler, Behring Inst. Mitt., No 55, 349-355 (1974)). Suspensiota inkuboidaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saostetaan kasvainsolu-muramyylipeptidi-konjugaatit sentrifugoimalla ja pestään uudelleen-suspendoimalla fosfaattipuskuroituun fysiologiseen keittosuolaliuokseen ja sentrifugoidaan uudelleen.
Kasvainsoluihin liittyneen muramyylipeptidin kvantitatiivinen määritys suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla (kts. esimerkki 1) ja 7 saadaan 60-80 yg muramyylipeptidiä per 10 nisäsyöpäsolua.
Esimerkki 11:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 saadaan koiran nisäsyö-päsoluja liittyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyyliraetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 26 66878 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-1i-2'-metyy1i-propyy1i)-karbamoyy1imetyy1i}-2-desoks i-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-1-karbamoyyli-d-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyy li-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-Ιΐ-Ν,Ν-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2’-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 12: 10 ml:aan suu- ja sorkkatauti-viljelmän rokotesuspensiota Beringwerke fosfaattipuskuroidussa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, lisätään 100 mg 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karba-moyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosia. Suspensiota ravistellaan 4 tuntia 4°:ssa. Sen jälkeen virus-muramyylipeptidi-konjugaatti ste-riilisuodatetaan, erotetaan dialyysillä vettä vastaan pienimolekyylisistä reaktiotuotteista ja kylmäkuivataan. Viruksiin liitty neen muramyylipeptidin kvantitatiivinen määritys suoritetaan Morgan-Elson reaktiolla (kts. esimerkki 1).
Esimerkki 13:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 saadaan suu- ja sorkka-tautirokotetta liittyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-O-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 27 66878 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli )-karbamoyy1imetyy1i}-2-desoksi-D-glukoos i, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoos i, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyylaimino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-{D-l,3·—dekarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li- 21-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksietyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-21-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli }- 2-desoksi-D-glukoos i, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyy1i-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyy1i-metyy1i}-2-desokdi-D-glukoos i, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
28 66878
Esimerkki 14:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 saadaan CBA/J hiirien T-varhaisimusoloja kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli ) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-1i-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli }-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboks i-propyy1i)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoks i-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2’-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-21-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 29 66878 2-asetamino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyy-li-etyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-nropyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, Esimerkki 15; 1 mg naiidanseerumialbumiini-2-asetamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karba-moyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi-konjugaattia liuotetaan 0,1 ml:aan fosfaatti-puskuroitua fysiologista keittosuolaliuosta (PBS); liuoseen sekoitetaan 0,1 ml karboksimetyyliselluloosan 5 %:sta suspensiota PBS:ssä.
Tämä seos annetaan kahtena yhtä suurena annoksena lihaksensisäisesti hamsterille.
Esimerkki 16: — 10 T-varhaisimusolu-2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi-konjugaattia (kts. esimerkki 6) suspendoidaan 0,5 ml:aan fosfaattipuskuroitua fysiologista keittosuolaliuosta (PBS); suspensioon sekoitetaan 0,5 ml karboksimetyyliselluloosan 5 %:sta suspensiota PBS:ssä. Tätä seosta annetaan subkutaanisesti 0,1 ml hiirtä kohden.
Esimerkki 17: 10 ml:aan vesikauhu-HDC-rokotesuspensiota Behringwerke fosfaat-tipuskuroidussa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, lisätään 100 mg (0,17 mmoolia) 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli- 7 metyyli}-2-desoksi-D-glukoosia. Viruskonsentraatio on 2 x 10 ld^q/ hiiri 1 ml:ssa suspensiota. Suspensiota ravistellaan 4 tuntia 4°:ssa. Sen jälkeen muramyylipeptidi-vesikauhu-HDC-rokote-konjugaatti suodatetaan steriilisti, erotetaan dialyysillä vettä vastaan pienimolekyylisistä reaktiotuotteista ja kylmäkuivataan.
Esimerkki 18:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 saadaan vesikauhu-HDC-rokotetta Behringwerke kytkettynä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 30 66878 2-bentsoyyliamino-3-0-((l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-s i-propyy1i)-karbamoyy1ietyy1i)-karbamoyylimetyyli}-2-desoks i-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy lipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l, 3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksietyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-N ,N-tetrametyleeni) -karbamoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2- asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 '-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 19: 10 ml:aan suspensiota, jossa on uutettua influessa-virus-anti-geenia Typ A/Victoria)3/75 fosfaattipuskuroidussa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, lisätään 100 mg (0,17 mmoolia) 2-asetamino- 3- 0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksi-karbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosia.
31 66878 (Virus-antigeeni valmistettiin Tween/eetteri-lohkaisumenetelmän mu- p kaisesti, Behringwerke, Marburg, BRD - Begrivac S1n valmistusta vastaavasti? konsentraatio on 4000 I.E. 1 ml:ssa suspensiota). Suspensiota ravistellaan 4 tuntia 4°:ssa. Sen jälkeen erotetaan virus-antigeeni-muramyylipeptidi-konjugaatit dialyysillä fosfaattipusku-roitua keittosuolaliuosta vastaan pienimolekyylisistä reaktiotuotteista; dialysoitu suspensio jäädytetään ja varastoidaan -20°:ssa kunnes sitä käytetään.
Esimerkki 20;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 19 saadaan influenssa-virus-antigeenia liittyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbaraoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-21-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 32 66878 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoo9i, 2-bentsoyyliainino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyyli-21-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetaxnino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyy-li-etyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 '-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 21: 2 ml:aan liuosta, jossa on tetanustoksoidia fosfaattipuskuroi-dussa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, lisätään 10 mg 2-asetami-do-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-sukiiniimido-oksi-karbanyyli-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosia. Toksoidikonsentraatio on 3 mg/ml. Liuosta hämmennetään 4 tuntia 4°: ssa. Sen jälkeen tetanustoksoidi-muramyylipeptidi-konjugaatti erotetaan ultrasuodatuksella pienimolekyylisistä reaktiotuotteista; ultrasuodatettu liuos jäädytetään ja varastoidaan -20°:ssa käyttöön asti. Kvantitatiivinen määritys (Morgan-Elson-reaktio) antaa noin 50 pg muramyylipeptidiä per 1 mg tetanustoksoidi-muramyylipeptidi-konjugaattia.
Esimerkki 22:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 21 saadaan tetanustoksoidia kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 33 66878 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyylipropyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarabksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyy1i-propyy1i)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoks i-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-metyylikarbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 '-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 23: 10 ml:aan liuosta, jossa on koleratoksoidia, Vibrio cholerae'sta fosfaattipuskuroidussa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, lisätään 50 mg 2-asetamido-2-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-sukkiini-imido-oksikarbonyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-deoksi-D-glukoosia. Proteiinikonsentraatio liuoksessa on 0,6 mg/ml. Liuosta hämmennetään 4 tuntia 4°:ssa. Tämän jälkeen koleratoksoidi-muramyylipeptidi-konjugaatti erotetaan ultrasuodatuksella pienimolekyylisistä reaktiotuotteista? ultrasuodatettu liuos jäädytetään ja varastoidaan -20°:ssa käyttöön asti. Kvantitatiivinen määritys (Morgan-Elson-reaktio) antaa 40-50 yg muramyylipeptidiä per 1 mg ko-leratoksoidi-muramyylipeptidi-konjugaattia.
34 66878
Esimerkki 24:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 23 saadaan tetanustoksoi-dia kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyyli)-karbamoyy lipropyy li) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy-li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyyli-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyyli-etyyli) -karbcimoyylimetyyli} -2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-1-(L-1(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyyli)-karbamoyy-li-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 66878 35 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbeunoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 25: 20 mg synteettistä eikosapeptidiä, joka on identtinen ihmisen koriongonadotropiinin C-päätteisen sekvenssin kanssa (HCD) (Viite: C.H.Schneider, K.Blaser, Ch.Pfeuti ja E.Gruden, Febs. Letters, 50, 272 (1975)) ja 30 mg 2-asetamido-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-sukkii-ni-imido-oksi-karbanyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosia liuotetaan 2 ml:aan natriumfosfaatti-puskuriliuosta, pH 7,2. Liuosta hämmennetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen eikosapeptidi-muramyylipeptidi-konjugaatti eristetään kromatograafisesti Sephadex G-25 pylväässä (1,4 x 40 cm) eluointiaineena vesi ja kjjtlmäkuivataan. Kvantitatiivinen amino- happoanalyysi osoittaa, että 1-muramyylipeptidimolekyyli on sitoutunut 1-eikosapeptidimolekyyliin.
Esimerkki 26:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 25 saadaan ihmisen koriongonadotropiinin C-päätteinen eikosapeptidi-fragmentti kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-N-karbamoyylimetyylikarbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetyyliamino-3-0-{ (L-1- (D-l-karbcimoyyli-3ekarboksi-propyyli) -kar-bamoyylipropyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyy- 36 66878 li-2-hydroksietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-propionyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ (l-1- (D-l-N-karbamoyylimetyy li-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksifpropyyli)-karbamoyy-li-2'-metyyli-propyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-dikarboksi-rpopyyli)-karbamoyyli-2'-metyyli-propyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 '-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyy-li-21-metyyli-propyyli)-karbamoyylietyyli}-2-desoksi-D-glukoosi. Esimerkki 27:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan naudanseerumi-albumiinia kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylimetyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 37 66878 2-asetamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli )-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosif 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l- (L-1- (D-l-karbcimoyyli-3-karboks;i-propyyli) -karbamoyyli-N/N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli- 2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desokdi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 38 66878 2-(8-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli -etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(8-karbometoksi-sukiiniamido)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trimetyy-lisilyyliesteriryhmä nopeasti saippuoituu), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyy-likarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2’-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2’-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 39 66878 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoos Esimerkki 28;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 saadaan lampaan erytro-syyttimembraaneja kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0- {((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-etyyli} -2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbcimoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoos i, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-1- (D-l-karbamoyyli-3-ikarboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbcimoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 40 66878 2-asetamino-3-O-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-O-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni) -karbamoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-roetyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fe-nyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-((L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(3-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(g-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa tri-metyylisilyyliesteriryhmä nopeasti saippuoituu), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyyli-silyy-likarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetcunino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar- 41 66878 bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-2 '-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 29;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 saadaan Neisseria meningitidis 'in ryhmän C polysakkaridia kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 42 66878 2-asetamino-3-0-{ (L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni) -karbamoyyli-metyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-baraoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-etyyli} -2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentamido-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbaraoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-raetyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliaraino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 43 66878 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-s i-propyy1i)-karbamoyy1i-etyy1i) -karbamoyy1i-metyy1i}- 2-desoks i-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-( D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa tri-metyylisilyyliesteriryhmä nopeasti saippuoituu), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyy-likarboksi-propyyli) -karbamoyyli-etyyli) -karbamoyylimetyyli} -1,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-1-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy 1 i-propyy li) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-2 '-hydroksi-propyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-( D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2 (p-hydroksi-fenyyli) -etyyli) -karbcimoyyli-etyyli} -2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-( D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-N ,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{[L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-((L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-(D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-((L-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syy1ikarboks i-propyy1i)-karbamoyy1i-etyy1i)-karbamoyy1imetyy1i}-2-desoksi-D-glukoosi, 44 66878 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 30:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 saadaan malariaa aiheuttavan Plasmodium knowlesi'n merotsoiitteja kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-' moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-N ,N-pentametyleeni) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-1i-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoks i-D-glukoos i, 2-asetamino-3-O-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-etyy li) -N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li -propyyl i )-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l- (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-propyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 45 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyΙΐ-Ν,Ν-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy1i)-karbamoyy1i-metyy1i}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-2-metyyli-merkapto-etyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-(β-karbometoksi-sukiiniamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi- D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä nopeasti saippuoituu), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li-propyyli ) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy li -2 '-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 46 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N ,N~tetrametyleeni) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli--etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-21-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-21-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-dikarboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyy-li-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 31:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 saadaan CBA/K-hiirien T-varhaisimusoluja kytkeytyneenä yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-(((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,Ν-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 66878 2-bentsoyyliamino-3-0-[ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi~D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-fp-l- ((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbaraoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbeunoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bainoyy li-N ,N-pentamety leeni) -karbamoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-me-tyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-metyyli-fe-nyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbcimoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-1- (D-l-karbcimoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli) -karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 48 66878 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{ (L-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-a set amino-3-0- {D-l- (L-1- (D-l-karbamoyyli-3-:karboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-21-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,Ν-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l- (l-1- (D-l-karbcimoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbamoyyli-etyyli).-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-l-karboksietyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino~3-0-{(L-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
49
Esimerkki 32: 6 6 8 7 8
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 12 saadaan suu- ja sorkka-tauti-viljelmä-rokotetta Behringwerke kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{ ((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli}-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli>-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyl i-karbcimoyyli-etyy li } -2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 50 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyylifenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0- { (L-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamino)—3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karbcimoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbcunoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosetuksessa veden kanssa timetyy-lisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 51 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbaiaoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(b-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-21-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-21 -(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 33:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 saadaan vesikauhu-HDC-rokotetta Behringwerke kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylimetyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbcimoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-noyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 52 66878 2-bentsoyyliamino-3-0- { (L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbaraoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli )-N-metyyli-karbainoyyli-e tyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (l-1- (D-l-karbeimoyyli-3-karboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli)-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli) -karbamoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi , 2-bentsamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-((L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karbok- 53 66878 si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0- {.D-l- (L-l- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-(D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{ (L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ (L-l- (D-l-karbcimoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba- 54 66878 moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi,
Esimerkki 34t
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 19 saadaan influenssavirus-antigeeniä Typ A/Victoria/3/75 kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{ (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,Ν-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-(D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi/ 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 55 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbaraoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-me-tyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli- 2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2- (β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyyli-silyy-likarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-aasetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2’-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar- 56 66878 bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-(D-l-[L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l- (L-l- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-2 '-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syy1ikarboksi-propyy1i)-karbamoyy1i-etyy1i)-karbamoyy1imetyy1i}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 35;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 21 saadaan tetanustoksoi-dia kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbeunoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli) -N-metyyli-karbamoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 57 66878 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{[L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli )-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli >-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyly-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli) -karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli) -karbeimoyyli-metyyli }-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 66878 58 2-(8-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamino)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2’-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syy 1 ikarboksi-propyy 1 i) -karbamoyyli-etyyli) -karbamoyy 1 imetyy 1 i }r-2-desoksi-D-glukoosi, 59 66878 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karbamoyy-li-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 36:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 23 saadaan Vibrio cholerae'n koleratoksoidia kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3ekarboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,Ν-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyy1i-etyyli)-N-propyy1i-karbamoyy1i-etyy1i}-2-desoks i-D-glukoosi, 60 66878 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N~pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D“glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu- koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-me-tyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylidmetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(β-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisilyyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karabamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-O-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karabamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 61 66878 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-21-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-1-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bent-syylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Esimerkki 37:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 25 saadaan synteettistä eikosapeptidiä, joka on identtinen ihmisen koriongonadotropiinin C-päätteisen sekvenssin kanssa, kytkeytyneenä seuraaviin yhdisteisiin: 2-asetamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-propyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 62 66878 2-asetamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-metyy-li-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-(D-l~ ((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -karba-moyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-11)-1-((D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-metyyli)-N-metyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli) -N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi , 2-asetamino-3-0-{D-l- (l-1- (D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli) -kar-bamoyyli-propyyli)-N-raetyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamido-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-N-etyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-etyyli)-N-propyyli-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli J-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-N,N-pentametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-[D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-N-me-tyyli-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-((L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsoyyliamino-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-metyyli-fenyy-li)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-metyyli-merkapto-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2-kloorietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-“0-(D-l- (l-1- (D-l-karbamoyyli-3,3-dikarboksi-propyyli) -karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(6-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karbok-si-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(3-karbometoksi-sukkiiniamido)-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3- 63 66878 karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-bentsamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi (kosketuksessa veden kanssa trime-tyylisillyliesteriryhmä saippuoituu nopeasti), 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tris-trimetyylisilyyli-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-hydroksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-21-(p-hydroksi-fenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-N,N-tetrametyleeni)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-glykolyyliamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyy-li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-(N-metyyli-asetamino)-3-0-(D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli >-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-kar-bamoyyli-2'-fenyylietyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karba-moyyli-2'-(p-hydroksifenyyli)-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-bents-yylikarboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-des-oksi-D-glukoosi, 2-asetamino-3-0-{(L-1-(D-l,3-di-karboksi-propyyli)-N-metyyli-karba-moyyli-etyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosi.
Useat edellä mainituista muramyylipeptideistä tai niiden spacer' ien välityksellä kytkeytyneistä muodoista ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa esim. seuraavissa esimerkeissä esitetyillä tavoilla: 64 66878
Esimerkki 38;
Liuos, jossa on 3,4 g bentsyyli-2-asetamino-3-0-(D-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3- (L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyy-li-etyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-a-D-glukopyranosidi-bentsyy-liesteriä 100 ml:ssa metanoli/tislattua vettä 2/1, hydrataan katalysaattorina 0,3 g 10 %:sta palladium-hiiltä, normaalipaineessa ja 45°:ssa 24 tunnin kuluessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suo-dos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan vettä ja tämä liuos uutetaan 3 kertaa, joka kerta 40 ml:11a, vedellä kyllästettyä sek.-butanolia. Orgaaniset faasit pestään vielä 3 kertaa 40 ml:11a sek.-butanolilla kyllästettyä vettä. Vesiliuos yhdistetään, haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään tislattua vettä ja kylmäkuiva-taan. Saadaan 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboks i-etyy1i-karbamoyy1i)-propyyli)-karbamoyy1i-etyy1i}-karbamoyy-li-etyyli'-2-desoksi-D-glukoosia valkeana pulverina, jonka (a)D = +9° + 1° (tisl. vettä, c = 1,090).
Käytetty lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 6,1 g bentsyyli-2-asetamino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyy-li-etyyli}-2-desoksi-a-D-glukopyranosidi-monohydraattia ja 3,5 g L-alaniinibentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia 30 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia, lisätään 1,4 ml trietyyliamiinia, 1,1 g N-hydroksi-sukkiini-imidiä ja 2,3 g disykloheksyylikarbokdi-imidiä ja hämmennetään 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiteytynyt disykloheksyylikarba-midi suodatetaan pois ja pestään 10 ml:11a N,Ν-dimetyyliformamidia ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös suspendoidaan 100 ml:aan vettä, hämmennetään 1 tunti 0°:ssa, liukenematon aine suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan. Tuote liuotetaan vielä metanoliin, saostetaan kaksinkertaisella määrällä etikka-esteriä, suodatetaan, pestään pienellä määrällä etikkaesteriä ja kuivataan: (a)^ = +72° + 1° (metanoli, c = 0,998).
Vastaavalla tavalla saadaan lähtemällä bentsyyli-2-asetamino- 3-0-i(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)- karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-cx-D-glukopyranosidista 2-asetamino-3-0- / {L—1—(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-' \ karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyyli'-2-desoksi-D-glukoosia.
Lähtemällä bentsyyli-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-2-propio-niamino-a-D-glukopyranosidistä ja glysiinibentsyyliesteri-p-tolueeni- 65 66878 sulfonaatista valmistetaan 3-0-|D-l-{L-l-|D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli) -propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-etyyli] -2-desoksi-2-propioniamino-D-glukoosia.
Vastaavasti valmistetaan: 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyy-li)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyy-li-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-etyyli]-2-desoksi-D-glukoosia, 2- butyroyyliamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 3- 0-I{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-metyyli]-2-desoksi-2-propioniamino-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli{-karbamoyyli-metyyli] -2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-etyyli j -2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyy-li-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli{-karbamoyyli-metyyli] -2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli{-karba-moyyli-etyylij-2-desokjsi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0- j{L-l- (D-l-karbamoyyli-3- (karboksi-metyyli-karbamoyyli) -propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-metyyli]-2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli) -propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-metyyli]-2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-etyyli] -2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyy-li-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli{-karbamoyyli-metyyli]-2-desoksi-D-glukoosia, 66 66878 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-iso-butyroyyliamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-propyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-me-tyyli]-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyy-li)-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-kar-bamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli}-karbamoyyli-etyy-lij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-metyylipropyyli}-karbamoyyli-metyy-li|-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyy1i)-propyyli)-karbamoyy1i-2-metyylipropyyli}-karbamoyy1i-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-propyyli-kar-bamoyy1i)-propyyli)-karbamoyy1i-2-metyy1i-propyy1i}-karbamoyy1i-me-tyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-|{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-butyy-li-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-etyylij -2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-!5-0- j{L-l- (D-l-karbamoyyli-3- (L-l-karboksi-etyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-des-oksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksimetyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-etyyli|-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyy-li)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-metyyli|-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-propyyli-kar-bamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-des-oksi-D-glukoosia, 67 66878 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-propyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyylij-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-2-metyylipro-pyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyylij-karbamoyyli-metyyli|-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0- |d-1-{ L-l-(D-l-karbamoyyli-3- (L-l-karboksi-2-metyyli-propyy1i-karbamoyy1i)-propyy1i)-karbamoyy1i-etyy1i}-karbamoyy1i-etyy-lij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-({L-l-(D-l-karbamoyyli-3-)L-1-karboksi-butyyli-karba- ' \ moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi- D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-|{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-kar-bamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-des-oksi-D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-(d-1-{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-pro-pyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-({L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-propyy- ' \ li-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyylij-karbamoyyli-metyylij- 2-desoksi-D-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-2-metyyli-propyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyy li-etyylij-2-desoksi-glukoosia, 2-butyroyyliamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-2-metyy-li-propyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli- metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, / / 2-bentsoyyliamino-3-0- {L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-bentsoyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-bentsoyyliamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyy1i)-propyyli)-karbamoyy1i-propyyli}-karbamoyy1i-metyyli\-2-desoksi-D-glukoosia, 2-bentsoyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-propyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 68 66878 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-N,N-tetrametyleeni}-karbamoyyli-metyy-lij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-N,N-tetrametyleeni}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karbamoyy-li)-propyyli)-karbamoyyli-N,N-tetrametyleeni}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(karboksi-metyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-N/N-tetrametyleeni}-karbamoyyli-etyyli» -2-desoksi-D-glukoosia, • / 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karba-moyy1i)-propyyli)-karbamoyy1i-2-hydroksi-etyyli}-karbamoyy1i-metyy-lij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-hydroksi-etyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-bentsoyyliamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-hydroksi-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-bentsoyyliamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-etyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-2-hydroksi-etyyli}-karba-moyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(L-1-karboksi-metyyli)-kar-bamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-karboksi-metyyli-kar-bamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-metyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|d-1-{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-metyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-karbamoyyli-etyylij-2-desoksi-D-glukoosia, 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-l-karboksi-metyyli-karba-moyyli)-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-karbamoyyli-metyyli|-2-desoksi-D-glukoosia.
69 66878
Esimerkki 39:
Liuos, jossa on 4,2 g bentsyyli-2-asetamino-3-0-j{L-l-(ϋ-1-kar-bamoyyli-3-(L-5-bentsyylioksikarbonyyliamino-5-karbamoyyli-pentyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia 100 mlsssa metanoli/vettä 2/1, hydrataan katalysaattorina 0,5 g 10 %:sta palladium/hiiltä, normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Tällöin pidetään reaktioseoksen pH-arvo 6:ssa lisäämällä 1-n suolahappoa. Vedyn kulutuksen loputtua suodatetaan katalysaattori pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään tislattua vettä ja kylmäkuivataan.
Saadaan 2-asetamino-3-0-|{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-5-amino-5-karba-moyyli-pentyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyy-li-metyylij-2-desoksi-D-glukoosi-hydrokloridia valkeana pulverina.
Käytetty lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuos, jossa on 15 g a-karbobentsoksi-e-t-butoksi-karbonyyli-L-lysiini-metyyliesteriä 100 ml:ssa kyllästettyä metanolista ammoniak-kiliuosta, jätetään seisomaan 48 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuote, α-karbobentsoyyli-e-t-butoksikar-bonyyli-L-lysiiniamidi, kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä, sul.p. 142°, (a)£° = -3° + 1° (metanoli, c = 1,018).
Liuosta, jossa on 3 g a-karbobentsoksi-s-t-butyylioksikarbonyy-li-L-lysiiniamidia 25 ml:ssa trifluorietikkahappoa ja joka on jäähdytetty 0°:seen, hämmennetään 1 tunti ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 20 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja jäätä, tehdään alkaliseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään vielä kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan α-karbobentsoksi-L-lysiiniamidia valkeana vaahtona.
Liuokseen, jossa on 5,6 g bentsyyli-2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-me-tyylij-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia ja 2,8 g a-karbobentsoksi-L-lysiiniamidia 30 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään 1,1 g N-hydroksisukkiini-imidiä ja 2,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja hämmennetään 40 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiteytynyt disyklohek-syylikarbamidi suodatetaan pois ja pestään 10 ml:11a Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä uutetaan 30 minuutin ajan 100 ml:11a tislattua vettä. Liukenematon aine suodatetaan pois, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan bentsyyli-2-aset-amino-3-O- |{L-1-(D-l-karbamoyyli-3-(L-5-bentsyylioksikarbonyyliamino- 70 66878 -5-karbamoyy1i-pentyy1i-karbamoyy1i)-propyy1i)-karbamoyy1i-etyy1i } -karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia. Tuote kiteytetään uudelleen metanoli/etikkaesteristä.
Vastaavasti valmistetaan: 2-asetamino-3-0-j{L-l-(D-l-karbamoyyli-3-(5-amino-L-l-karbamoyyli-pentyyli-karbamoyyli)-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-me-tyylij-2-desoksi-D-glukoosi-hydrokloridia.
Esimerkki 40:
Liuos, jossa on 2,8 g bentsyyli-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboks i-propyy1i)-karbamoyy1i-propyy1i)-karbamoyy1i-metyyli}-2-des-oksi-2-isobutyroyyliamino-a-D-glukopyranosidia 80 ml:ssa metanoli/ tislattua vettä 1/1, hydrataan, katalysaattorina 0,3 g 10 %:sta pal-ladium/hiiltä, normaalipaineessa ja 45°:ssa. Jäännöksen edelleen-käsittelyn ja kylmäkuivaamisen jälkeen saadaan 3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyroyyliamino-D-glukoosia valkeana pulverina.
Käytetty lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuoksien seos, jossa on 21,0 g bentsyyli-2-amino-2-desoksi- 4,6-0-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidia 150 ml:ssa kloroformia ja 9,0 g kaliumvetykarbonaattia 150 ml:ssa tislattua vettä, jäähdytetään samalla hämmentäen, 0°:seen ja lisätään tipoittain 8,5 ml iso-voihappokloridia. 1 tunnin hämmentämisen jälkeen huoneen lämpötilassa erotetaan orgaaninen faasi, pestään jääkylmällä 0,5-n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote, bentsyyli-2-desoksi-2-isobutyyliamino-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi, kiteytetään 150 mlrsta eetteriä, sul.p. 82°, (a)^ = +109° + 1° (kloroformi, c = 1,017) .
Liuokseen, jossa on 15,1 g bentsyyli-2-desoksi-2-isobutyroyyli-amino-4,6-0-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidia 150 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä, lisätään, typpiatmosfäärissä kosteudelta suojaten ja samalla hämmentäen, 1,9 g natriumhydridiä (Fluka, pract.) ja hämmennetään 1,5 tuntia 40°:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään -10°:seen ja lisätään 5,6 ml bromietikkahappometyyliesteriä. Hämmennetään vielä 15 minuuttia jäähauteessa ja lisäksi 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan bentsyyli-2-desoksi-2-isobutyyliamino-4,6-0-isopropylideeni-3-0-metoksikarbo-nyyli-metyyli-a-D-glukopyranosidia, joka kiteytetään uudelleen eette- 66878 71 ri/petrolieetteristä, sul.p. 119-120°, (α)^ = +152° + 1° (klorofor mi, c = 0,963).
Liuos, jossa on 3,16 g bentsyyli-2-desoksi-2-isobutyroyyliami-no-4,6-0-isopropylideeni-3-0-metoksikarbonyylimetyyli-a-D-glukopyra-nosidia 30 mlsssa metanolia ja 10 ml 1-n natronlipeää, jätetään seisomaan huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajaksi. Lisätään 3 ml 1-n suolahappoa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja lisätään 2,26 g L-ot-aminobutyroyyli-D-iso-glutamiini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia ja 1,75 g EEDQ:ta ja jätetään seisomaan 24 tunniksi huoneen lämpötilaan. Lisätään vielä 0,2 g EEDQrta ja annetaan seoksen edelleen seistä 24 tunnin ajan. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan etikkaesteri/veteen. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään jääkylmällä 1-n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-li-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyyliamino-4,6-0-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi-tert.-butyyliesteriä valkeana vaahtona.
Tämä tuote liuotetaan 60 ml:aan jääetikkaa, lisätään samalla hämmentäen 60 ml vettä, ja jätetään seisomaan 24 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Tämä liuos haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjös-sä ja jäännös liuotetaan etanoliin. Suodatetaan aktiivihiilen kanssa ja haihdutetaan taas kuiviin. Näin saadaan bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyy-li-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyroyyliamino-a-D-glukopyranosidi-tert.-butyyliesteriä, joka on valkeaa amorfista ainetta, jonka (a)D = +74° + 1° (metanoli, c = 0,950).
Liuosta, jossa on 3,9 g tätä tert.-butyyliesteriä 40 ml:ssa 98 %:sta trifluorietikkahappoa ja joka on jäähdytetty 0°:seen, hämmennetään 1 tunti 0°:ssa ja kaadetaan 500 ml:aan absoluuttista eetteriä. Kiteytynyt tuote suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Saatu pulveri liuotetaan 40 ml:aan vesi/tetrahydro-furaania 1/1 ja hämmennetään 30 minuuttia 50' ml:n kanssa ioninvaih-tohartsia Dowex 3 (asetaattimuoto). Ioninvaihtohartsi suodatetaan pois ja pestään 500 ml:11a tetrahydrofuraani/l-n etikkahappoa. Suo-dos haihdutetaan kuiviin ja tuote kiteytetään metanoli/eetteristä, sul.p. 205-206°.
72 66878
Esimerkki 41;
Liuos, jossa on 3,1 g bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyroyyliamino-a-D-glukopyranosidia 40 ml:ssa metanoli/vettä 1/1, hydrataan katalysaattorina 10 %:nen palladium/hiili, normaalipaineessa ja 45°:ssa. Edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan kylmä-kuivaamalla valkeana pulverina 3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-iso-butyroyyliamino-D-glukoosia.
Käytettyä lähtöainetta valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 40 on esitetty:
Bentsyyli-3-O-karboksi-metyyli-2-desoksi-2-isobutyroyyliamino- 4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi-natriumsuolan kondensoituessa L-alanyyli-D-isoglutamiini-tert.-butyyliesteri-hydrokloridin kanssa muodostuu bentsyyli-3-0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-pro-pyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobuty-royyliamino-4,6-O-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi-tert.-butyyli-esteri, joka on valkeaa vaahtoa. 4,6-O-isopropylideeniryhmän hydro-lyysi tuottee bentsyyli-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksipropyy- li)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyroyy- 2 0 liamino-a-D-glukopyranosidi-tert.butyyliesteriä, jonka (a)D = +71° + 1° (metanoli, c = 0,956).
Tert.-butyyliesteri lohkeaa pois trifluorietikkahapolla. Näin saadaan bentsyyli-3-0-{(L-l-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-isobutyroyyli-amino-a-D-glukopyranosidia valkeana amorfisena tuotteena.
Esimerkki 42:
Liuos, jossa on 4,2 g bentsyyli-2-asetyyli-N-metyyl.i-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukopyranosidia 75 ml:ssa metanoli/ vettä 1/1, hydrataan katalysaattorina 0,5 g 10 %:sta palladium/hiiltä normaalipaineessa ja 45°:ssa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään tislattua vettä ja kylmäkuivataan. Tällöin saadaan 2-asetyyli-N-me-tyyli-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyy-lietyyli)-karbamoyylimetyyli}-2-desoksi-D-glukoosia valkeana pulverina.
Käytettyä lähtöainetta valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 8,5 g bentsyyli-2-asetamino-2-desoksi-4,6-O-isopropylideeni-3-O-metoksikarbonyylimetyyli-a-D-glukopyranosidia 73 66878 80 inlissa absoluuttista asetonitriiliä, lisätään typpiatxnosfäärissä samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten, 0,75 g natriumhydridiä (Fluka, pract.) ja hämmennetään 1 tunti 40°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpötilaan ja lisätään tipoittain 4 tunnin aikana liuos, jossa on 6,0 g metyylijodidia 50 ml:ssa absoluuttista asetonitriiliä. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etikkaeste-riin, tämä liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan bentsyyli-2-asetyyli-N-metyyli-amino-2-desoksi-4,6-0-isopropylideeni-3-0-metoksi-karbonyyli-metyyli-a-D-glukopyranosidia kellertävänä öljynä, jonka Rf-arvo on 0,45 pii-happo-ohutkerroslevyllä systeemissä metyleenikloridi/etikkaesteri 85/15.
Liuos, jossa on 4,4 g bentsyyli-2-asetyyli-N-metyyli-amino-2-desoksi-4,6-0-isopropylideeni-3-0-metoksikarbonyyli-metyyli-a-D-glukopyranosidia 60 ml:ssa metanolia ja 15 ml IN natronlipeää, jätetään seisomaan 1 tunniksi huoneen lämpötilaan, lisätään 5 ml IN suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu bentsyyli-2-asetyyli-N-me-tyyli-amino-3-0-karboksimetyyli-2-desoksi-4,6-0-isopropylideeni-a-D-glukopyranosidi-natriumsuola liuotetaan 50 ml jaan N,N-dimetyyli-formamidia ja kondensoidaan 3,2 g:n kanssa L-alanyyli-D-isoglutamii-ni-tert.-butyyliesteri-hydrokloridia, 2,5 g:n EEDQrta läsnäollessa. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös liuotetaan etikkaes-teriin. Liuos pestään vedellä, jääkylmällä IN suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan bentsyyli-2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-pro-pyyli)-karbamoyylietyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-4,6-0-iso-propylideeni-a-D-glukopyranosidi-tert.butyyliesteriä kellertävänä vaahtona. Tämä tuote liuotetaan 45 ml:aan 0°:seen etukäteen jäähdytettyä 95 %:sta trifluorietikkahappoa ja hämmennetään 1 tunti 0°:ssa. Reaktioseos kaadetaan 400 ml:aan absoluuttista eetteriä, saostuva tuote suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Käsittelemällä tätä ainetta ioninvaihtohartsillä, Dowex-3-asetaatti-muoto, saadaan trifluorietikkahappo-vapaata bentsyyli-2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-θ-ί(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyylietyyli) -karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia valkeana pulverina.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 74 66878 2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoo-sia, 2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{D-l-(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glu-koosia, 2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glu-koosia, 2-asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-pro-pyyli)-karbamoyyli-2-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glukoosia, 2- asetyyli-N-metyyli-amino-3-0-{D-l-(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-21-metyyli-propyyli)-karbamoyyli-etyyli}-2-desoksi-D-glukoosia, 3- 0-{(L-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-2-propionyyli-N-metyyli-amino-D-glu-koosia, 2-butyryyli-N-metyyli-amino-3-0-((l-1-(D-l-karbamoyyli-3-karboksi-propyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-2-desoksi-D-glu-koosia.
Esimerkki 43:
Trimetyylisilyylieetteri voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 0,3 g 2-bentsamido-2-desoksi-3-0-{(l-1-(D-l-karbamoyyli-3-kar-boksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyyli-metyyli}-D-glukoosia liuotetaan 3 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 0,4 ml bis-tri-metyylisilyyliasetamidia. 5 tunnin kuluttua 35°:ssa haihdutetaan tyhjössä siirapiksi, josta voidaan erottaa muodostunut asetamidi liuottamalla absoluuttiseen eetteriin tai absoluuttiseen etikkaesteriin. Uuden haihdutuksen jälkeen saadaan väritön siirappi, jonka (a)D = +15° (c = 0,1, dioksaani).
Vastaavasti saadaan siirappimainen 2-asetamino-2-desoksi-3-0-{ (l-1-(D-l-karbamoyyli-3-trimetyylisilyyli-karboksi-propyyli)-karba-moyylietyyli)-karbamoyylimetyyli}-l,4,6-tri-trimetyylisilyyli-D-glu-koosi, jonka (a)^ = -10° (c = 0,91, dioksaani).
Kosketuksessa veden kanssa saippuoituu trimetyylisilyyliesteri-ryhmä nopeasti, niin että myös nämä johdannaiset ovat sopivia kytkentään.
66878
Esimerkki 44:
Bentsyyli-2-asetamido-3-0-j{L-l-(d-1-(L-l-karboksi-etyyli)-kar-bamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyy-lij-2-desoksi-a-D-glukopyranosidin 5 %:nen liuos tetrahydrofuraani/ vedessä 2/1 hydrataan katalysaattorina 10 %:nen palladium/hiili normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun teoreettinen määrä vetyä on kulunut, suodatetaan katalysaattori pois ja suo-dos kylmäkuivataan. Tällöin saadaan 2-asetamido-3-0-j{L-l-(d-1- (L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-D-glukoosia valkeana pulverina. Rf-arvo ohutkerroskromatogrammissa = 0,21 (etikkahappoetyyli-esteri/n-butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi 42:21:21:6:10) .
Vastaavalla tavalla valmistetaan johdannainen aidon muramiini-hapon kanssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 5,68 g N-tert.-butoksikarbonyyli-L-alanyyli-D-y-bentsyyli-glu-tamyyli-L-alaniinibentsyyliesteriä liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml trifluorietikkahappoa ja 5 ml 1,2-dikloorietaania, ja jätetään seisomaan 16 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan kosteudelta suojaten. Laimennetaan tämä liuos 50 ml:11a tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa ja neutraloidaan trietyyliamiinilla. Sen jälkeen kun on lisätty liuos, jossa on 3,7 g bentsyyli-2-asetamido-3-karboksi-metyyli-2-desoksi-a-D-glukopyranosidia ja 1,38 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 2,6 g 2-etoksi-N-etoksikarbo-nyyli-1,2-dihydrokinoliinia ja annetaan seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformi/metanoliin 9/1, pestään vedellä, jääkylmällä 2-n suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, suodatetaan ja poistetaan liuotin. Näin saadaan bentsyyli-2-asetamido-3-0-|{l-1-(d-1-(L-l-karboksi-etyyli)-karbamoyyli-3-kar-boksi-propyyli)-karbamoyylietyyli}-karbamoyyli-metyylij-2-desoksi-α-D-glukopyranosidia värittömänä pulverina, Rf-arvo = 0,48 (identtisessä systeemissä).
Käytettyä lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 7,15 g N-tert.-butoksikarbonyyli-L-alanyyli-D-glutamiinihappo-γ-bentsyyliesteriä ja 6,15 g L-alaniinibentsyyliesteri-p-tolueenisul-fonaattia liuotetaan 100 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään, samalla hämmentäen, peräkkäin 4,03 g N-hydroksisukkiini-imidiä, 3,61 g disykloheksyylikarbodi-imi- 76 66878 diä ja lopuksi 1,95 ml N-metyylimorfoliinia. Hämmennetään 6 tuntia 0°:ssa ja 15 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen suspensio jäähdytetään, sakka (disykloheksyylikarbamidi- ja morfoliinihydroklo-ridi) suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään useaan kertaan vedellä, 1-n sitruunahapolla ja 1-n natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vielä vedellä. Etikka-esteriliuos kuivataan, haihdutetaan ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteri/petrolieetteristä 1/1, sul.p. 135-136°, (a)^ = -9° +1° (c = 1, metanoli), Rf-arvo = 0,82 (edellä esitetyssä systeemissä) ja 0,86 (asetonitriili/vesi 3:1).
Alaniinin asemasta voi suojattu dipeptidi vastaavasti pidentyä muilla luonnollisilla aminohapoilla.
Esimerkki 45: g 7,5 x 10 kuolleita Trypanosoma cruzi-parasiitteja (Chagas-sairauden aiheuttaja) suspendoidaan liuokseen, jossa on 50 mg 2-asetamino-3-O-j(L-l-(D-karbamoyyli-3-karboksipropyyli)-karbamoyyli-etyyli)-karbamoyylimetyylij-2-desoksi-D-glukoosi-N-hydroksisukkiini-imidiesteriä 6 ml:ssa fysiologista puskuriliuosta. Suspensiota inku-boidaan kaksi tuntia 37°:ssa. Sen jälkeen muramyylipeptidiin konju-goituneet parasiitit saostetaan sentrifugoimalla. Sakka pestään uudelleensuspendoimalla se fysiologiseen purskuriliuokseen ja sentrifugoimalla uudelleen. Pestyt parasiitti-muramyylipeptidi-konjugaa-tit suspendoidaan fysiologiseen purskuriliuokseen ja käytetään immu-nointiin.
Trypanosomeihin kytkeytyneen muramyylipeptidin kvantitatiivinen määritys suoritetaan kuten esimerkissä 1 Morgan-Elson-reaktiolla ja saadaan 50-70 mg muramyylipeptidiä per mg trypanosomeja.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien antigeenijohdannaisten valmistamiseksi, jotka koostuvat antigeenistä, johon antigeenimolekyyliä kohden on sitoutunut ainakin yksi ja enintään niin monta muramyylipeptidimolekyy-liä, että antigeeninen luonne säilyy, sekä mahdollisesti siltajäse-nistä ja kantaja-aineesta, jolloin sitoutumattomassa muodossa olevalla muramyylipeptidillä on kaavan II mukainen rakenne CH2OR6 vi>*' ! N - x - r2 (II) r3 - ch (D) r13 \ *8 flO fu CON - CH - CON - CH - CH2CH - R12 jossa 17 © R, © X on karbonyyli- tai karbonyylioksiryhmä, , R4 ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety tai trimetyylisilyyli, R2 on fenyylitähde tai substituoimaton tai hydroksilla, karboksilla, alempialkoksilla ja/tai alempialkoksikarbonyylillä substituoitu alempialkyyli, Rg, R7# Rg ja R^2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, Rg on vety, fenyylitähde tai substituoimaton tai hydroksilla, halogeenilla, aminolla, merkaptolla tai fenyylitähteellä substituoitu alempialkyyli, tai Ry ja Rg yhdessä ovat alkyleeni# jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, ja R10, R1^ ja 2 toisistaan riippumatta ovat karboksi, trimetyylisi-lyylioksikarbonyyli, substituoimaton tai fenyylitähteellä substituoitu alempialkoksikarbonyyli, tai karbamoyyli, joka on substituoimaton tai on typpiatomissa substituoitu substituoimatto-malla tai karboksilla, alempialkoksikarbonyylillä tai karbamoyy-lillä substituoidulla alempialkyylillä, tai R.j ^ on myös vety, edellyttäen, että kaavan II mukaisessa lähtöyhdis- 78 66878 teessä on läsnä ainakin yksi vapaa hydroksi-, amino-, merkapto- tai karboksiryhmä, tunnettu siitä, että mahdollisesti siltajäseniin liittynyt antigeeni kondensoidaan muodostamalla kovalenttisia sidoksia oksi-karbonyyli-, iminokarbonyyli- tai karbonyylitioryhmien kanssa, mahdollisesti siltajäseniin liittyneisiin kaavan II mukaisiin muramyy-lipeptideihin, jolloin toisella näistä osista on ainakin yksi vapaa amino-, hydroksi- ja/tai merkaptoryhmä, ja toisella ainakin yksi kar-boksyylihapporyhmä, ja saatu yhdiste edellä selitetyllä tavalla haluttaessa kondensoidaan niinikään muodostamalla kovalenttisia sidoksia oksikarbonyyli-, iminokarbonyyli- tai karbonyylitioryhmien kanssa, mahdollisesti siltajäseniin sitoutuneeseen kantaja-aineeseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan II mukaista muramyylipeptidiä, jossa merkitsee vetyä ja muilla substituenteilla on patenttivaatimuksessa 1 annetut merkitykset.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että toinen yhdiste saatetaan reagoimaan aktivoidun kar-boksyylihapon muodossa vapaana amino-, hydroksi tai merkaptoyhdistee-nä olevan toisen yhdisteen kanssa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappokomponentti ennen kondensaa-tiota aktivoidaan esteröimällä N-hydroksisukkinimidin kanssa.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukaisena kantaja-aineena käytetään maitohapon korkeamolekylääristä polymeeriä tai sen johdannaisia, jotka ketjunpäässä sisältävät vapaan karboksyyliryhmän, algiinihappoa, polygalakturonihappoa, pektiiniä, karboksimetyylisel-luloosaa, agaroosia tai emäksistä, neutraalia tai hapanta polyami-nohappoa.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siltajäsen on typpiatomin välityksellä sitoutunut a,ω-diamino-alempialkaani, alkaanidikarbonyyli, tai aminoalkaa-nikarbonyyli, josta sidos lähtee typpiatomista.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään patenttivaatimuksen 1 kaavan I mukaista muramyylipeptidiä, jossa , R^, Rg, R^ ja R^ ^ ovat vety, X on karbonyyli, R2 on fenyyli tai mahdollisesti hydroksilla tai alem- 79 66878 pialkoksilla substituoitu alempialkyyli, ja tarkoittaa vetyä tai metyyliä ja Rg, Rg/ R1Q, R^-j ja R12 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään patenttivaatimuksen 1 kaavan II mukaista muramyylipeptidiä, jossa R^, R^, Rg, R^, Rg ja R1^ on vety, X karbonyyli, R2 on fenyyli tai mahdollisesti hydroksilla tai nietoksilla substituoitu alempialkyyli, R^ on vety tai metyyli, Rg alempi-alkyyli, hydroksialempialkyyli tai fenyyli ja R-jq/ R-j ^ ja R^2 ovat karboksyyli, alempialkoksikarbonyyli tai karbamoyyli tai R^ on myös vety.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH203578 | 1978-02-24 | ||
| CH203578 | 1978-02-24 | ||
| CH377778 | 1978-04-07 | ||
| CH377778 | 1978-04-07 | ||
| CH539478 | 1978-05-18 | ||
| CH539478 | 1978-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790584A FI790584A (fi) | 1979-08-25 |
| FI66878B FI66878B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66878C true FI66878C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=27173419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790584A FI66878C (fi) | 1978-02-24 | 1979-02-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya antigenderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003833B2 (fi) |
| JP (1) | JPS54141718A (fi) |
| AR (1) | AR223833A1 (fi) |
| AT (1) | AT364718B (fi) |
| AU (1) | AU527549B2 (fi) |
| CA (1) | CA1138436A (fi) |
| DD (1) | DD141616A5 (fi) |
| DK (1) | DK161026C (fi) |
| ES (2) | ES477977A1 (fi) |
| FI (1) | FI66878C (fi) |
| GB (1) | GB2015534A (fi) |
| GR (1) | GR77615B (fi) |
| HU (1) | HU182011B (fi) |
| IL (1) | IL56724A (fi) |
| NO (2) | NO151201C (fi) |
| NZ (1) | NZ189756A (fi) |
| PL (1) | PL123315B1 (fi) |
| PT (1) | PT69281A (fi) |
| SU (1) | SU1055312A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA79893B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130516A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Yuuichi Yamamura | Acyllnnacetylmuramylpeptide derivativeeantigen combination |
| FR2428051A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-01-04 | Anvar | Nouveaux composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant |
| FR2428050A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-01-04 | Anvar | Oligomeres de composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant |
| DE2965017D1 (en) | 1978-12-22 | 1983-04-14 | Anvar | New compounds associating peptidyl or aminoacyl residues to lipophilic groups and pharmaceutical compositions containing said new compounds |
| FR2446292A1 (fr) * | 1979-01-12 | 1980-08-08 | Anvar | Muramyl-peptides fixes sur polymeres peptidiques et medicaments les contenant |
| FR2449697A1 (fr) * | 1979-02-20 | 1980-09-19 | Anvar | Nouveaux muramyl-peptides substitues sur un azote peptidique et medicaments les contenant |
| JPS5618996A (en) * | 1979-06-21 | 1981-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Muramyldipeptide derivative |
| DK156252C (da) * | 1979-07-31 | 1989-12-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af di-, tri- eller tetrapeptidderivater eller salte deraf |
| US4406889A (en) * | 1980-02-15 | 1983-09-27 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of aldohexoses, intermediates, processes for their manufacture, preparations containing such compounds, and their use |
| EP0038153A3 (en) * | 1980-04-15 | 1982-12-22 | Beecham Group Plc | Modified allergens |
| US4368190A (en) * | 1980-04-17 | 1983-01-11 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation |
| US4497729A (en) * | 1980-12-01 | 1985-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| FR2522967B1 (fr) * | 1982-03-15 | 1986-03-07 | Anvar | Conjugues d'haptenes et de muramyl-peptides, doues d'activite immunogene et compositions les contenant |
| US4587046A (en) * | 1982-05-18 | 1986-05-06 | The Regents Of The University Of California | Drug-carrier conjugates |
| FR2558165B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-07-04 | Anvar | Nouveaux conjugues d'oligo-muramylpeptides et compositions biologiques les contenant pour l'activation des macrophages |
| FR2569984B1 (fr) * | 1984-09-12 | 1987-08-14 | Anvar | Molecule synthetique contenant une pluralite d'epitopes distincts, procede pour son obtention et application a la production de polyvaccins |
| KR20210098476A (ko) * | 2018-11-30 | 2021-08-10 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 펩티드 화합물 또는 아마이드 화합물의 탈보호법 및 고상 반응에 있어서의 탈수지 방법, 및 펩티드 화합물의 제조 방법 |
| US11859021B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-01-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH538003A (fr) * | 1968-03-29 | 1973-01-31 | Anvar | Procédé pour l'obtention d'articles textiles porteurs d'enzymes |
| US4186194A (en) * | 1973-10-23 | 1980-01-29 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Water soluble agents effective as immunological adjuvants for stimulating, in the host the immune response to various antigens and compositions, notably vaccines containing said water soluble agents |
| CH613709A5 (en) * | 1975-12-10 | 1979-10-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of glucosamine derivatives |
| GB1573126A (en) * | 1976-03-10 | 1980-08-13 | Anvar | Immunising and anti-infectious adjuvant agents comprising peptide derivatives of muramic acid |
| FR2343482A1 (fr) * | 1976-03-10 | 1977-10-07 | Anvar | La 2- (2-acetamido-2-deoxy-3-o-d-glucopyranosyl) -d-propionyl-l-seryl-d-isoglutamine et medicaments la contenant |
-
1979
- 1979-02-21 FI FI790584A patent/FI66878C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-21 EP EP79100513A patent/EP0003833B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-21 CA CA000321992A patent/CA1138436A/en not_active Expired
- 1979-02-22 IL IL7956724A patent/IL56724A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 GR GR58433A patent/GR77615B/el unknown
- 1979-02-22 ES ES477977A patent/ES477977A1/es not_active Expired
- 1979-02-23 HU HU79CI1917A patent/HU182011B/hu unknown
- 1979-02-23 AU AU44546/79A patent/AU527549B2/en not_active Expired
- 1979-02-23 AT AT0142079A patent/AT364718B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-23 NZ NZ189756A patent/NZ189756A/xx unknown
- 1979-02-23 NO NO79790626A patent/NO151201C/no unknown
- 1979-02-23 DD DD79211204A patent/DD141616A5/de unknown
- 1979-02-23 SU SU792739298A patent/SU1055312A3/ru active
- 1979-02-23 PT PT69281A patent/PT69281A/pt unknown
- 1979-02-23 ZA ZA79893A patent/ZA79893B/xx unknown
- 1979-02-23 DK DK079779A patent/DK161026C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-24 JP JP2128179A patent/JPS54141718A/ja active Granted
- 1979-02-24 PL PL1979213696A patent/PL123315B1/pl unknown
- 1979-02-26 AR AR275626A patent/AR223833A1/es active
- 1979-02-26 GB GB7906649A patent/GB2015534A/en not_active Withdrawn
- 1979-08-22 ES ES483558A patent/ES483558A1/es not_active Expired
- 1979-12-07 NO NO79793993A patent/NO151088C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66878C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antigenderivat | |
| US4397844A (en) | Antigen derivatives and processes for their preparation | |
| FI75578C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. | |
| FI64164B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-acylamino-2-desoxi-(d)-glukosyl-3-0)-alkankarboxylsyrapeptid-derivat | |
| US4396607A (en) | Muramyl peptide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2011200618B2 (en) | Immunologically Active Compositions | |
| US4639512A (en) | Conjugates of haptenes and muramyl-peptides, endowed with immunogenic activity and compositions containing them | |
| EP0041896B1 (en) | Immunologically active dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-d-glucose derivatives and methods of preparation | |
| FI72733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande glukosderivat samt mellanprodukter anvaenda vid foerfarandet. | |
| US4461761A (en) | Oligomers of compounds of the muramyl-peptide type and medicaments containing them | |
| EP0038750A1 (en) | Immunologically active dipeptidyl 4-0-, 6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation | |
| JPS6412279B2 (fi) | ||
| US11420993B2 (en) | Semi-synthetic meningococcal conjugate vaccine | |
| WO2004041310A1 (en) | Preparation of chemically well-defined carbohydrate dendrimer conjugates | |
| US4693998A (en) | Novel compounds of the muramyl peptide | |
| IE49147B1 (en) | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation | |
| US4574058A (en) | Antigen derivatives and processes for their preparation | |
| IE47994B1 (en) | Novel antigen derivatives and processes for their preparation | |
| KR830002059B1 (ko) | 멀아밀-펲타이드형태인 신규 화합물의 제조방법 | |
| IE49617B1 (en) | Novel compounds of the muramyl-peptide type and medicaments containing them | |
| CN112603996A (zh) | 一种脂磷壁酸疫苗制剂及其应用 | |
| IE48735B1 (en) | Muramyl-peptide ester compounds and their application in pharmaceutical compositions and laboratory reagents | |
| ITUB20159533A1 (it) | Immunoadiuvanti vaccinali | |
| CZ407492A3 (cs) | Farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |