NO832039L - Fremgangsmaate for fremstilling av lagringsstabile tabletter inneholdende hydrolysefoelsomme virkestoffer - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av et stabilt farmasøytisk preparat av et hydrolysefølsomt virkestoff i en fast, komprimert preparatform. Spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av en lagringsstabil tablett som inneholder et hydrolysefølsomt virkestoff.

For stabilisering av hydrolysefølsomme stoffer er-det i litteraturen beskrevet mange fremgangsmåter, som er basert på

de følgende grunnoperasjoner:

1. Fjernelse av vann fra preparatet.'

Her skal først og fremst nevnes forstøvningstørring av virkestoff-hjelpestoff-oppløshinger resp. -suspensjoner eller andre tørre-metoder, som anvendes på det ferdige produkt eller i løpet av fremstillingen.

2. Innkapsling av virkestoffene.

Som vanlige fremgangsmåter kan her nevnes mikroinnkapsling

eller påsprøyting av polymerer på virkestoffet i egnet apparatur.

3. Overføring av virkestoffene til hydrofob form.

Ved denne fremgangsmåte anvendes kar inneholdende enkle blandinger av virkestoffene med hydrofobe hjelpestoffer ved smelte-betingelser i voks- eller fettaktige stoffer.

4. Innstilling av en optimal pH-verdi.

Denne metode som er enkel og vanlig for oppløsninger for å

gjøre hydrolysehastigheten minimal, beskrives sjelden for faste légemiddelformer. Det er mer vanlig å foreslå tilsetning generelt av surt eller basisk reagerende hjelpestoffer, uten at det skjer en direkte pH-innstilling.

De nevnte fremgangsmåter har forskjellige ulemper, av hvilke

noen skal nevnes i det følgende:

De under 1. nevnte fremgangsmåter har ved siden av den termiske belastning på virkestoffene den ulempe at alle de fremgangsmåte tr inn som kommer efter tørringen, f.eks. innpakningen,

må foretas under fuktighetsfrie betingelser, da tørrede materialer vanligvis i løpet av meget kort tid igjen kan oppta vann fra luften.

Ialt fører disse fremgangsmåter til en fordyrelse av frem-stillingsprosessen og krever en større teknisk innsats.

De under pkt. 2 nevnte fremgangsmåter er likeledes kostbare, og dessuten er det ofte nødvendig å arbeide med organiske oppløsningsmidler, slik at man må ta hensyn til kravene til beskyttelse av omgivelsene og eksplosjonsfaren.

De under pkt. 3. nevnte fremgangsmåter fører ofte til

en nedsettelse av virkestoff-frigjøringen fra preparatet. Innvirkningen på det biofarmasøytiske resultat må undersøkes

fra tilfelle til tilfelle og er normalt meget sterkt avhengig av virkestoffet. ,

Den under 4. nevnte innstilling av pH-verdien kan bare kontrolleres ved oppløsning resp. suspendering av den faste form. I selve den faste preparatform må man regne med lokale pH-forskjeller.

Foreliggende oppfinnelse drar nytte av det forhold at hydrolysehastigheten av et virkestoff i en fast legemiddelform ofte også er avhengig av virkestoffets konsentrasjon-. Særlig tydelig er denne avhengighet hos et sydnonimin-derivat, nemlig N-cykloheksankarbonyl-3-(4-morfolino)-sydnonimin-hydroklorid

med formelen

Tabletter som er fremstilt på vanlig måte ved fuktighetsgranulering, og som inneholder dette sydnonimin-derivat, viste efter 14 måneders lagring ved 26°C i fuktighetstett emballasje, avhengig av virkestoff-hjelpestoff-forholdet de følgende reduksjoner av.virkestoffinnholdet: Det kunne videre påvises at også for tabletter som ble fremstilt ved direkte sammenpresning uten vanntilsetning, finner det ved lengere tids lagring sted en virkestoff-nedbrytning. For å oppnå den laveste dosering på 2,5 mg med et stabilt virkestoff-hjelpestoff-forhold, måtte således virkestoffinnholdet forhøyes til minst 1 til 8, hvorefter komprimerte tabletter med en enkeltvekt på 20 mg kunne fremstilles. Fremstilling av passende tabletter ville imidlertid neppe være mulig, eftersom det ville bli stillet meget høye krav til flyteegenskapene for utgangsblandingen for å oppnå en tilfredsstillende homogenitet i tabletten og en jevn fordeling av virkestoffinnholdet. De ■nødvendige press-stempler i passende tablettpresser med diameter fra 3 til 4 mm er megetømfintlige, slik at de resulterende tabletter på grunn av de små mål er vanskelige å håndtere og er problematiske ved innpakningen. En oppdeling til mer individuell dosering var ikke enkel. Formålet med oppfinnelsen er å fremstille en lagringsstabil tablett som inneholder et hydrolysefølsomt virkestoff, ved anvendelse av de vanlige hjelpestoffer og uten anvendelse.av kostbare arbeidsoperasjoner så som forstøvningstørring og lignende. Videre skal fordelene ved normalt dimensjonerte

tabletter med hensyn til håndterbarhet og delbarhet beholdes.

Dette mål kan oppnås i henhold til oppfinnelsen ved at

det fremstilles en tablett som består av flere skikt, hvor bare ett er virkestoffholdig. Det foretrekkes en tablett som består av minst ett virkestoff-fritt og ett virkestoffholdig skikt.

Særlig fremstilles i henhold til oppfinnelsen en tablett

som inneholder som virkestoff N-cykloheksankarbonyl-3-(4-morfolrno)-sydnonimin-hydroklorid i et (verum-) skikt sammen med minst ett virkestoff-fritt (placebo-) skikt. Særlig foretrekkes frem-

stilling av en tablett med ovennevnte sydnonimin som virkestoff, som har en samlet vekt på minst 40 mg og inneholder virkestoffet i en. konsentrasjon på minst 12,5 vekt% i verum-skiktet.

Figurene illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Figur 1 viser en to-skikt-tablett, som består av omtrentlig-like store andeler av et verum-skikt (1) og et placebo-skikt (2). På figur 2 er vist en tre-skikts-tablett som utvendig består av to placebo-skikt (2) og i midten et verum-skikt (1). Tabletter av den type som er illustrert på figurene 1 og 2, kan fremstilles på vanlig måte for fremstilling av flerskikts-tablet.ter. Således kan f.eks. en to-skikts-tablett fremstilles ved at først fylles en bestemt mengde av et virkstoff-fritt granulat resp. virkestoff-fri pulverblanding i matrisen og komprimeres lett. Derefter fylles den passende mengde av den virkestoffholdige blanding på dette placebo-skikt, og den egentlige pressing foretas. Den omvendte prosess er likeledes mulig. Først innføres verum-blandingen og forkomprimeres,

og derefter tilføres placebo-blandingen og den egentlige kompresjon foretas.

Når det er tale om et hvitt virkestoff kan man ikke fra utsiden av tabletten se at det er tale om en toskikts-tablett. Selvsagt er det mulig å farve ett eller begge skikt for å vise at det er tale om en flerskikts-tablett.

For ' fremstilling av en treskikts-tablett fylles først en del av placebo-blandingen i matrisen og forkomprimeres. Derefter tilføres den nødvendige mengde virkestoffholdig blanding, og påny foretas forkomprimering. Til slutt tilføres den resterende mengde av placebo-blanding på begge skikt, og den egentlige kompresjon foretas.

Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Tablett med N-cykloheksankarbonyl-3-(4-morfolino)-sydnonimin-hydroklorid som virkestoff

Først fremstilles av virkestoff, melkesukker, cellulose 'og maisstivelse ved vanlig fuktighetsgranulering et granulat som derefter blandes med maisstivelse, aerosil og magnesium-stearat.

På samme måte fremstilles placebo-blandingen.

I matrisen i en egnet tablettpresse innføres 30 mg av placebo-blandingen og forhåndskomprimeres lett. På dette skikt tilføres derefter 20 mg av den virkestoffholdige blanding,' og

tablettene presses.

Efter 14 måneder ved 26°C i fuktighetstett emballasje kunne ingen vesentlig reduksjon av virkestoffinnholdet påvises.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en lagringsstabil tablett, karakterisert ved at man på en tablettpresse fremstiller en flerskiktstablett hvor bare ett skikt er virkestoffholdig.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at tabletten fremstilles med minst ett virkestoff-fritt og ett virkestoffholdig skikt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at det som virkestoff anvendes N-cykloheksankarbonyl-3-(4-morfolino)-sydnonimin-hydroklorid i et (verum-) skikt sammen med minst ett virkestoff-fritt (placebo-) skikt.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at tabletten fremstilles med en samlet vekt på minst 40 mg og med virkestoffet i en konsentrasjon på minst 12,5 vekt% i verumskiktet.