NO155476B - Fremgangsmaate til fremstilling av en kapsel inneholdende acetylsalicylsyre. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en kapsel i form av en enhetsdose, inneholdende en acetylsalicylsyreblanding og et farmasøytisk akseptabelt alikalisk materiale.

Det har igjennom lang tid stått klart at administrering av acetylsalicylsyre samtidig med et alkalisk materiale har visse klare fordeler. En av fordelene er at nærværet av alkalisk materiale tjener til å øke den hastighet som acetylsalicylsyre absorberes med i blodbanene. En annen fordel er at det alkaliske materiale er tilbøyelig til å nedsette enhver irritasjon av tarmens slimhinner som acetylsalicylsyre kan forårsake hos visse individer.

Til tross for de ovennevnte, anerkjente fordeler ved samtidig administrering av acetylsalicylsyre og alkalisk materiale, har inngivelsen av disse materialer i enhetsdose-form forårsaket problemer. Acetylsalicylsyre hydrolyseres til salicylsyre med alkalisk materiale når der er fuktighet til stede, med det resultat at noe av dens effektivitet som smertestillende middel minskes. Når det dreier seg om produkter i tablettform har det vært gjort anstrengelser med å stabilisere disse produkter ved å fremstille tablettene i to lag, det ene lag inneholdende acetylsalicylsyre og det annet lag inneholdende det alkaliske materiale. Dette har vist seg å falle forholdsvis heldig ut når det dreier seg om å fremstille en stabil tablett, dvs. en tablett hvori acetylsalicylsyren ikke hydrolyseres på kort tid.

I tilfelle av personer som har vanskelig med å svelge

tabletter, er det også ønskelig å kunne administrere acetylsalicylsyreholdige produkter i form av kapsler, som i alminnelighet anses for lettere å svelge enn tabletter. Dette er særlig tilfellet når doseringen av acetylsalicylsyre i hver doseform er forholdsvis stor. Dessuten oppløses acetylsalicylsyreholdige tabletter av og til i munnen og etterlater en smak som de fleste mennesker har noe i mot. Dette unngås som regel når de acetylsalicylsyreholdige produkter administreres i en kapsel.

Det har vært gjort forsøk på å fremstille acetylsalicyl-syreprodukter blandet med alkaliske materialer i en kapsel for å oppnå fordelene med denne administreringsmetode. Når acetylsalicylsyre og alkaliske materialer blir blandet sammen i form av granulater eller pulver, og denne blanding ble anvendt til fylling av kapslene, hadde de resulterende produkter imidlertid ikke den nødvendige stabilitet på grunn av nærværet av fuktighet og den nære kontakt mellom acetylsalicylsyren og det alkaliske materiale.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å frem-bringe en fremgangsmåte til fremstilling av en kapsel som inneholder acetylsalicylsyre og et alkalisk materiale, som er stabil, dvs. at hydrolyse av acetylsalicylsyre med det alkaliske materiale i høy grad er minsket, og som er relativt enkelt å innta.

Dette oppnås ved at det alkaliske materiale i form av i det minste én alkalisk tablett anbringes i kapselen, og at acetylsalicylsyreblandingen i form av et pulver eller granulært materiale tilsettes.

Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse frembringes det en doseringsform for et acetylsalicylsyre-produkt, som inneholder alkaliske materialer, og som har den nødvendige stabilitet og reaksjonshastighet overfor magesyre. Doseringsformen er en kapsel som er dekket med enten et hardt eller et bløtt skall og som inneholder det alkaliske materiale, som på forhånd er formet til en liten tablett og deretter fylt i kapselen, samt en granulær eller pulverformet blanding som inneholder den ønskete dosering av acetylsalicylsyre. Derved holdes det alkaliske materiale på en effektiv måte stort sett atskilt fra det acetylsalicylsyreholdige materiale, idet det sikres en minimal kontakt mellom begge. Den kontakt som finner sted foregår bare på overflaten av den lille tablett med alkalisk materiale. Dette nedsetter i høy grad forandringene fra enhver vesentlig hydrolyse av acetylsalicylsyren forårsaket av det alkaliske materiale.

Kapselen inneholder oftest acetylsalicylsyre som den eneste aktive smertestillende bestanddel. Den kan imidlertid også inneholde smertestillende preparater med andre smertestillende midler foruten acetylsalicylsyre og andre farma-søytisk aktive bestanddeler med eller uten ikke-acetylsalicylsyreholdige smertestillende midler.

Den lille alkaliske tablett kan omfatte et enkelt eller en kombinasjon av alkaliske materialer. Dessuten kan den også inneholde andre bestanddeler som er forenelige med det alkaliske materiale i tabletten.

Som anvendt her referer uttrykket "acetylsalicylsyreblanding" til det pulver og/eller den granulære del av preparatet som inneholder acetylsalicylsyren, men som også kan inneholde andre forenelige pulver eller granulære materialer. Uttrykket "alkalisk tablett" referer til den lille tablett som inneholder det alkaliske materiale, men som også kan inneholde andre forenelige bestanddeler. Dersom de ikke er angitt på annen måte forstås prosent som vekt% basert på den samlete vekt av produktet i kapselskallet.

Hovedbestanddelene på vektbasis i acetylsalicylsyreblandingen vil vanligvis være acetylsalicylsyre. Denne vil ha form av pulver eller tørt granulat, som kan variere betydelig i partikkelstørrelse. I de typiske tilfeller vil denne vanligvis ligge i områder fra ca. 100% som passerer gjennom en 12 mesh sikt, til ca. 100% som passerer gjennom en 80 mesh sikt, men også "mikronisert acetylsalicylsyre" på ca. 325 mesh kan anvendes.

Mengden acetylsalicylsyre i hver kapsel vil variere avhengig av behandlingsdose. Dersom behandlingen f.eks. fore-skriver fire kapsler om gangen, kan den mengde acetylsalicylsyre som hver kapsel inneholder være så lav som 81 mg. Vanligvis vil den anbefalte behandling foreskrive to kapsler om gangen, og i dette tilfelle vil kapslene inneholde minst 325 mg acetylsalicylsyre. Det må imidlertid forstås slik at be-handlingene er avhengig av pasientenes tilstand etter legens bedømmelse.

Kapslene kan også være ekstra sterke acetylsalicylsyre-kapsler, hvor hver kapsel inneholder minst 400 mg acetylsalicylsyre. Dersom denne mengde acetylsalicylsyre befinner seg i en tablett sammen med et alkalisk materiale, vil tabletten være meget stor og særlig vanskelig å svelge. Den samme mengde materiale i en kapsel fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vil imidlertid resultere i en doseringsform som er mye enklere å svelge.

Den mengde acetylsalicylsyre som kan befinne seg i kapselen er ikke kritisk, og den øvre grense er bare begrenset av om det er mulig å svelge den kapselstørrelse som er nød-vendig for å inneholde dette materiale. Rent praktisk vil den neppe overskride ca. 650 mg acetylsalicylsyre pr. kapsel. Ikke desto mindre vil en kapsel vanligvis ikke inneholde mer enn den anbefalte daglige dose acetylsalicylsyre.

Ifølge en foretrukket utførelsesform vil hver kapsel følgelig inneholde acetylsalicylsyre på et nivå i området fra 160 mg til 650 mg, fortrinnsvis fra 375 mg til 650 mg pr. kapsel. En særlig effektiv utførelsesform er en kapsel som inneholder fra 400 mg til 500 mg acetylsalicylsyre .

I de tilfeller hvor acetylsalicylsyren inneholder andre farmasøytisk aktive ingredienser, særlig andre smertestillende midler, kan mengden acetylsalicylsyre i hver kapsel være mindre enn de ovenfor diskuterte mengder.

Acetylsalicylsyreblandingen kan også inneholde konvensjonelle eksipienser, som er forenelige med acetylsalicylsyre og som er velkjente for fagfolk innen den farmasøytiske bransje, f.eks. stivelse, modifisert stivelse (f.eks. et produkt solgt under varemerket "Sta-Rx", mikrokrystallinsk cellu-lose ("Avicel"), natriumkarboksymetylstivelse ("Explotab", "Primojei").

Mengden eksipiens i hver kapsel kan variere avhengig av den mengde acetylsalicylsyre som kapselen inneholder og av kapselens størrelse. Typisk ligger eksipiensmengden i hver kapsel i området fra 0 til 50%, fortrinnsvis fra 5 til 23 vekt% basert på vekten av acetylsalicylsyren i blandingen.

Acetylsalicylsyren kan også inneholde et smøremiddel som tjener til å lette strømningen av pulverformete og granulære materialer under påfylling og bearbeidelse. Forskjellige smøremidler som er velkjent for fagfolk kan anvendes. Det kan f.eks. nevnes "Silicon Fluids", dvs. polydimetylsiloksan, silisiumdioksyd, f.eks. "Cab-O-Sil" M-5, lett mineralolje samt polyetylenglykol ("Carbowax 400").

Mengden smøremiddel i acetylsalicylsyreblandingen står i forhold til den nærværende acetylsalicylsyremengde. Typisk ligger mengden smøremiddel i hver kapsel i området fra 0,1 til 5%, fortrinnsvis fra 0,25 til 4 vekt% basert på vekten av acetylsalicylsyren i blandingen.

Foruten acetylsalicylsyre kan blandingen inneholde andre farmasøytiske aktive bestanddeler, f.eks. andre smertestillende midler, smertestillende potensiatorer, antihistaminer, dekongestanter og hostestillende midler. Som illustrasjon på slike andre farmasøytisk aktive bestanddeler kan nevnes acet-aminofen, koffein, klorfeniraminmaleat, fenylpropanolamin-hydroklorid, dekstrometorfan, kodein samt overflateaktive stoffer som f.eks. natriumlaurylsulfat, polyvinylpyrrolidon, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat ("Tween 80").

Den ifølge oppfinnelsen fremstilte alkaliske tablett er

en liten tablett som er dimensjonert slik at den lettvint kan legges ned i den åpne ende av kapselen, som er av passende størrelse, f.eks. nr. 0, 1 og 2. Kapslene kan være gelatinkapsler med enten hardt eller bløtt skall, fortrinnsvis med hardt skall. De alkaliske tabletter vil vanligvis omfatte ett eller flere alkaliske materialer som er formet til granulat ved en våtgranuleringsproséss, til dannelse av et materiale som er lett å presse sammen til dannelse av en tablett. Et utvalg av alkaliske materialer som kan anvendes til dette formål er tilgjengelig ifølge teknikkens stand. Disse omfatter materialer som magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumbi-karbonat, aluminiumglycinat, aluminiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, magnesiumtrisilikat og magnesiumoksyd eller enhver kombinasjon av ett, to eller tre eller flere av disse materialer.

Mengden alkalisk materiale som en enkelt bestanddel eller som en kombinasjon av alkaliske bestanddeler er ikke kritisk . for oppfinnelsen så lenge de kan formes til en passende tablett-størrelse. Normalt kan mengden alkalisk materiale variere innen-for vide grenser, og den står vanligvis i forhold til den mengde acetylsalicylsyre som acetylsalicylsyrekomponenten inneholder. Typisk er mengden alkalisk materiale til stede i

tabletten i en mengde på fra 2 til 150, fortrinnsvis fra 30

til 100 vekt% basert på vekten av acetylsalicylsyre i hver kapsel.

For å oppnå fullt utbytte av den alkaliske komponent,

for så vidt som denne utøver virkning på acetylsalicylsyrens absorpsjonshastighet, er det viktig at den alkaliske tablett har en høy nedbrytningshastighet. Usedvanlig høye nedbrytnings-hastigheter oppnås når det alkaliske materiale består av en kombinasjon av magnesiumkarbonat og kalsiumkarbonat. I en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse er det alkaliske materiale til stede i den alkaliske komponent som en kombinasjon av magnesiumkarbonat og kalsiumkarbonat og foreligger i kapselen i en mengde som varierer fra 45 til 55 vekt% basert på vekten av acetylsalicylsyren i kapselen. Forholdet mellom kalsiumkarbonat og magnesiumkarbonat kan også variere noe, men typisk vil forholdet basert på vekt variere fra 1:1 til 3:1. Mengdene og identiteten av alkalisk materiale i kapselen er ikke kritiske for oppfinnelsen så lenge de ut-fører de ved administreringen krevete funksjoner.

De relative mengder av magnesiumoksykomponent (f.eks. magnesiumoksyd og/eller magnesiumhydroksyd), magnesiumkarbonat og kalsiumkarbonat kan variere noe. Basert på vekten av den acetylsalicylsyremengde som hver kapsel inneholder, er følgende verdier akseptable: magnesiumoksykomponent fra 2 til 20%, magnesiumkarbonat fra 2 til 10% og kalsiumkarbonat fra 5 til 20%. I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er prosentsatsene følgende: magnesiumoksykomponent 7,6%, magnesiumkarbonat 4,8%

og kalsiumkarbonat 19,9%.

Magnesiumoksykomponenten kan tilsettes til den alkaliske blanding før granulering som magnesiumoksyd, magnesiumhydroksyd eller som en kombinasjon av magnesiumoksyd og magnesiumhydroksyd. Idet granuleringstrinnet medfører at blandingen før granulering skal gjøres fuktig med vann, når det anvendes magnesiumoksyd, kan noe av eller alt magnesiumoksyd bli omdannet til magnesiumhydroksyd .

Det er også en fordel å inkorporere et løsningsmiddel i den alkaliske tablett med henblikk på å øke oppløsningen i magen. En rekke materialer er kjent innen tablett-teknikken, som kan utøve denne funksjon. Disse materialer omfatter f.eks. maisstivelse, potetstivelse, hvetestivelse, modifisert stivelse, f.eks. "Sta-Rx", samt natriumkarboksymetylstivelse, f.eks. "Primojel". Slike materialer er vanligvis til stede i den alkaliske tablett i en mengde som varierer fra 5 til 20-25 vekt% basert på den alkaliske tabletts totalvekt.

Andre ingredienser kan tilsettes til den alkaliske tablett for å bedre dennes fysikalske og organoleptiske egenskaper eller for å lette fremstillingen av den alkaliske tablett. Således kan en organisk syre, f.eks. sitronsyre, tilsettes for å bedre hard-heten av den alkaliske tablett for å gjøre denne lettere hånd-terlig. På liknende måte kan et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller flytende silikon, tilsettes for å lette tabletteringen av det alkaliske granulat.

Atskillige i og for seg kjente fremgangsmåter kan anvendes til fremstilling av produktet. Ifølge en av de foretrukne fremgangsmåter fremstilles den alkaliske tablett ved å først å blande den eller de alkaliske bestanddeler med et disinte-greringsmiddel, f.eks. maisstivelse, inntil det oppnås en homo-gen blanding. Denne blanding fuktes deretter med et varmt vandig medium (f.eks. avionisert vann eller destillert vann). Dersom det er ønskelig kan en organisk syre, f.eks. sitronsyre, også tilsettes til løsningen. Deretter tørkes den resulterende våte blanding, og det tørkete materiale ledes gjennom en oscillator utstyrt med passende siktmasker for oppnåelse av et granulært produkt. Andre eksipienser, såsom smøremidler, tilsettes, og dette granulat presses deretter til en tablett. "

Den alkaliske tablett dimensjoneres slik at den inneholder en maksimal materialvekt i et minimalt volum, slik at den lettvint kan falle ned i en gelatinkapsel, f.eks. gelatinkapsel nr. 0. Dette foregår ved å forme den alkaliske tablett som en sfæroid eller nesten sfæroid med en diagonal dimensjon som ikke er større enn den åpne kapselendes diameter. Vanligvis vil tablettens diameter i dens største dimensjon være i området fra 5,7 mm til 6,1 mm, men kan være fra 5,3 mm til 6,5 mm for en kapsel nr. 0.

På grunn av vanskeligheten med å komprimere et granulat til en virkelig sfæroid tablett anvendes det ifølge en foretrukket utførelsesform av-oppfinnelsen et modifisert dypt kule-formet stempel. Dette frembringer en modifisert sfæroid tablett i form av en fast sylinder utformet med en øvre og en nedre hvelving. I dette tilfelle er den viktige dimensjon tablettens diameter i lengdetverrsnittet, som løper fra toppen av den ene vertikale <side til bunnen av den andre vertikale side. En passende diameter er i området fra 5,3 til 5,7 mm eller 6,2 mm.

Etter fremstilling av de alkaliske tabletter mates disse til en påfyllingsstasjon, hvor hver av dem innføres i en kapselform, og kapselen som inneholder den alkaliske tablett føres videre til en andre stasjon hvor den opptar den pulverformete acetylsalicylsyreblanding. Etter opptakelse av den pulverforraete acetylsalicylsyreblanding lukkes kapselen med den øvre halvdel av kapselen, og produktet er ferdig.

Kapslene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan være konvensjonelle gelatinkapsler, som ér velkjente av fagfolk. Kapslene kan variere noe i størrelse, men vil vanligvis være nr.O, 1, 2 eller 3. Idet en høy absorbsjonshastighet av acetylsalicylsyren i blodbanene er ønskelig, er det fordel-aktig å anvende en kapsel som i seg selv er hurtig løselig.

Med dette for øye er det nyttig at det i gelatinmaterialet

som utgjør kapselen inkorporeres ca. 10 vekt% kalsiumkarbonat basert på den totale vekt av kapselen. De etterfølgende eksem-pler tjener til å belyse oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Eksempel 1 (forts)

Fremgangsmåte

Del I - Alkalisk tablett

(a) Bestanddelene 1, 2 og 4, dvs. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat og maisstivelse ble blandet sammen i 5 minutter. (b) Bestanddel 3, dvs. sitronsyre, ble løst i den samlete vannmengde ved 100°C. (c) Løsningen fra trinn (b) ble innført i blandingen fra trinn (a) i en blander, og denne kombinasjon ble blandet i 10 minutter. (d) Det fra trinn (c> resulterende produkt ble deretter ført gjennom en "tornado"-mølle. (e) Produkter fra trinn (d) ble tørket i et tørke-apparat med fluidisert sjikt til et maksimalt fuktighetsinnhold på 0,5%, inngangstemperaturen i tørkeapparatet lå på 80-90°C, mens utgangstemperaturen lå på 40-50°C.

(f) Produktet fra trinn (e) ble deretter ført gjennom

en 10 mesh oscillator, og materialet ble oppsamlet. Magnesium-stearatet ble tilsatt for å tjene som smøremiddel, og det resulterende materiale ble komprimert til en semisfæroid tablett.

For å fremstille den semisfæroide tablett av det i trinn (f) oppnådde materiale ble det anvendt et 5,56 mm modifisert dypt kulestempel. Dette ga en alkalisk tablett som veide 190,88 mg. Tablettens tykkelse varierte fra 5,5 til 5,6 mm.

Del II - Acetylsalicylsyreblanding

(a) Bestanddelene 7, 8 og 9, dvs. acetylsalicylsyren, "Sta-Rx" 1500 og "Cab-O-Sil" ble blandet sammen i 15 minutter i en V-blander. Før anvendelsen ble "Sta-Rx" 1500 tørket i en ovn i 2 timer ved 52-66°C til stabilisering av fuktighetsinnholdet på høyst 5%. Blandingen som ble oppnådd i dette trinn ble brukt til påfylling av kapslene.

Ved kapselfremstillingen ble det anvendt en gelatinkapsel nr. 0. En alkalisk tablett fremstilt ifølge fremgangsmåten i del I ble nedsenket i den nedre halvdel (bunn) av kapselen. Et stempel kan anvendes for å sikre at tabletten presses ned mot kapselens bunn. Deretter ble det fylt ca. 468 mg acetylsalicylsyre i kapselen, og den øvre halvdel (lokket) ble satt på.

Eksempel 2

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte ble følgende kapsel fremstilt:

Tretusen ml vann ved 100°C ble anvendt til oppløsning av sitronsyren og til fremstilling av den porsjon materiale som skulle granuleres og tabletteres. Fuktighetsinnholdet i det alkaliske materiale var høyst 0,5%.

Dette granulat ble anvendt til fremstilling av to sett alkaliske tabletter med en vekt på ca. 170,5 mg, men fremstilt under anvendelse av forskjellige stempelstørrelse, nemlig ca. 6,3 5 mm (standard konkav) og 5,56 mm (standard konkav) stempler, idet hver tablett hadde en disintegreringstid på 20 sekunder. De således oppnådde tabletter ble anvendt til fremstilling av følgende kapsler:

Eksempel 3

Alkalisk granulering ( CL 1565- 42)

Under anvendelse av en fremgangsmåte som svarte til den ovenfor beskrevne til fremstilling av det alkaliske granulat ble følgende granulat fremstilt: 40 liter vann ble anvendt til fremstilling av granulatet. Dette granulat hadde et fuktighetsinnhold etter tørking i området fra 0,1 til 0,2%.

De alkaliske tabletter ble fremstilt ved å blande det ovenfor angitte granulat med "Silicone Fluid 360" ifølge følgende formel:

Dette materiale ble komprimert til tabletter under anvendelse av et 5,56 mm spesielt sfæroidalt stempel. Hver

tablett veide ca. 171,5 mg og hadde en tykkelse på fra 5,2 til 5,3 mm.

Disse tabletter ble anvendt til fremstilling av to grupper kapselprodukter identifisert ved kode CL 1565-44A og kode CL 1565-44B. Én tablett ble anbrakt i hver gelatinkapsel nr. 0 og ble etterfulgt av tilsetning av acetylsalicylsyreblandingen. Formlene for de respektive produkter var følgende:

For å påvise stabiliteten i preparatet som inneholdt en alkalisk tablett og en acetylsalicylsyreblanding i en kapsel i forhold til et tilsvarende preparat hvor det alkaliske materiale forelå i kapselen som et granulat og ikke som en tablett, ble følgende forsøk utført: Prøver av kapslene CL 1565-44A, CL 1565-44B, som er beskrevet ovenfor, og av CL 1565-44D ble belastningstestet ved 60°C/60% rf i ca. 88 timer.

Prøvene CL 1565-A og -B inneholdt en alkalisk tablett som besto av 50 mg MGC03 og 100 mg CaC03. CL 1565-44D inneholdt et alkalisk granulat med samme sammensetning.

Prøve CL 1565-44A inneholdt 5 g 40 mesh acetylsalicylsyre, og CL 1565-44B inneholdt 5 g 12/50 acetylsalicylsyre.

Formelen for CL 1565-44D var følgende:

Stabiliteten for de respektive produkter ble målt ved

den totale salicylsyre som befant seg i tabletten etter lagring. Resultatene av disse forsøk er vist i tabell I nedenfor.

<*>) prøven ble fullstendig ødelagt

K^ onklus j on

1. Prøven med alkalisk granulat ble fullstendig ødelagt.

2. Resultatene angir ikke noen vesentlig forskjell mellom kapslene med 40 mesh acetylsalicylsyre og acetylsalicylsyre 10% stivelsegranulat.

Fremgangsmåte:

A. Alkalisk granulering -

(a) I en båndblender ble 1, 2 og 3, dvs. magnesiumkarbonat magnesiumoksyd og kalsiumkarbonat innført, (b) intern stivelse (4a) ble tilsatt til kokende vann (100°C) for å hydrolysere stivelsen, (c) (b) ble tilsatt til (a), og det ble blandet omhyggelig (d) den tiloversblevne stivelse (ekstern 4b) ble tilsatt til (c), og det ble blandet i 5 minutter, (e) (d) ble ført gjennom en "Tornado"-mølle med en ca.

19 mm sikt,

(f) (e) ble tørket i et tørkeapparat med fluidisert sjikt til et fuktighetsinnhold fra 1 til høyst 3%, (g) det tørkete granulat (f) ble ført gjennom en oscillator med en 12 mesh sikt,og

(h) 6 (magnesiumstearat) ble tilsatt, og det ble blandet

i en V-blander.

B. Alkalisk tablett -

Det ovenfor beskrevne granulat ble komprimert med et spesielt 5,56 mm sfærisk stempel til en vekt på 177,2 mg og en tykkelse på ca. 5,7 mm og et diagonalmål på ca. 6,22 +0,13 mm. Disintegrasjonstiden for denne tablett var 10-30 sekunder.

C. Acetylsalicylsyreblanding -

I en båndblander ble 10 (acetylsalicylsyre) og 7 (tørket "Sta-Rx") anbrakt. 8 og 9 ble kombinert (dvs. "Silicone Fluid" og "Tween 80") og sprøytet på blandingen av acetylsalicylsyre og "Sta-Rx". Det ble blandet i 10 minutter.

D. Ferdig kapselprodukt -

Under anvendelse av et halvautomatisk (f.eks. "Elanco 85") eller et automatisk kapselfyllingsapparat med stor hastighet (f.eks. "H & K 1200") ble en komprimert alkalisk tablett inn-ført i en tom åpnet gelatinkapsel nr. 0 under anvendelse av en mateanordning. Deretter ble den nødvendige mengde acetylsalicylsyreblanding (522,2 mg) tilsatt, og kapselen ble lukket med lokk.

Prøve på syreforbruk- kapasitet.

Alkaliske pellets fremstilt i overensstemmelse med eksempel 4 (CL 1565-83A) ble omsatt med 0,1 N HC1 på typisk måte til måling av den totale syreforbruk-kapasitet (ACC). Verdien ble bestemt til å være 4,3 mekv. +0,2 i forhold til en teoretisk verdi på 4,3 mekv. I motsetning til dette har en pellet av liknende størrelse (190 mg) bestående av 50 mg magnesiumkarbonat og 120 mg kalsiumkarbonat en ACC-verdi på bare 3,4 mekv. målt på samme måte.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en kapsel i enhets-doseform, inneholdende en acetylsalicylsyreblanding og et farmasøytisk akseptabelt alikalisk materiale, karakterisert ved at det alkaliske materiale i form av i det minste én alkalisk tablett anbringes i kapselen, og at acetylsalicylsyreblandingen i form av et pulver eller granulært materiale tilsettes.