[go: up one dir, main page]

NO770061L - Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. - Google Patents

Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.

Info

Publication number
NO770061L
NO770061L NO770061A NO770061A NO770061L NO 770061 L NO770061 L NO 770061L NO 770061 A NO770061 A NO 770061A NO 770061 A NO770061 A NO 770061A NO 770061 L NO770061 L NO 770061L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
acid
hydroxy
hydrogen
Prior art date
Application number
NO770061A
Other languages
English (en)
Inventor
Knut A Jaeggi
Franz Ostermayer
Herbert Schroeter
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO770061L publication Critical patent/NO770061L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.

Description

Oppfinnelsen vedrører foretrede hydroksy-benzodiheterocykler, spesielt forbindelser med formel
hvori betyr eventuelt substituert, ved sammenknytningskarbon-
atomet eventuelt forgrenet laverealkyl, R2betyr hydrogen eller laverealkanoy 1 og R-^ betyr en gruppe med formel
hvori R., betyr resten med formel -N(Rjj)- eller -0-, idet R^
b
betyr hydrogen eller laverealkyl, R-, betyr resten med formel
-CH2- eller, hvis R^ betyr -N(R^)-, betyr formelen -C(=0) og n betyr 0 eller 1, idet en gruppe med formel Ia, hvori n betyr 1,
a b enten over gruppen R^ eller gruppen R^ kan være forbundet med karbonylgruppen av karbamoylgrupperingen,
eller salter herav og fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser samt farmasøytiske preparater inneholdende for-
bindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav og anvendelse av disse forbindelser, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater.
Laverealkyl R-^har fortrinnsvis fra 3 til 5 karbon-
atomer og er i første rekke isopropyl eller tert.-butyl, kan imidlertid også være sek.-butyl eller 2-metyl-2-buty1.
Substituenter av laverealkyl. R-^ er f. eks. aryl eller aryloksy, hvori aryl betyr en eventuelt substituert aromatisk rest, i første rekke eventuelt substituert fenyl. Substituert fenyl inneholder f.eks. laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, metylendioksy, halogen og/eller eventuelt M-substituert karbamoyl som substituenter, idet disse substituenter er tilstede 1 til 3 ganger og enten kan være like eller forskjellige.
Substituert laverealkyl R-^ er derfor ved sammenknytningskarbonatomet eventuelt forgrenet aryllaverealky1 eller aryloksylaverealkyl, spesielt i fenylresten eventuelt, f.eks.
som angitt substituert, ved sammenknytningskarbonatomet eventuelt forgrenet fenyllaverealky1 eller fenyloksylaverealkyl, som tilsvarende i fenylresten eventuelt, f.eks. som angitt substituert 1-f eny 1-• eller 1-fenyloksy-2-propyl eller 4-fenyl- eller H-fenyloksy-2-butyl, dessuten imidlertid også 2-fenyl-etyl, idet en substituert fenylrest f.eks. kan være substituert med en laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, metylendioksy, halogen og/eller eventuelt N-substituert karbamoyl.
I sammenheng med foreliggende beskrivelse inneholder med "lavere" betegnede rester eller forbindelser, hvis intet annet er angitt, fortrinnsvis inntil 7, i første rekke inntil 4 karbonatomer.
Laverealkyl, hvis ikke spesielt definert som oven-
for for R13er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 1-mety1-2-butyl eller neopentyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, n-butyloksy eller isobutyloksy.
Halogen er i første rekke halogen med et atomnummer inntil 35>dvs. fluor eller brom og spesielt klor.
Karbamoyl er fortrinnsvis N-usubstituert, kan imidlertid også være f.eks. N-laverealkyl- eller N,N-dilavere-alkyl-karbamoy1, f.eks. N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarbamoyl.
Laverealkanoyl er f.eks. acetyl eller propionyl,
i første rekke imidlertid pivaloyl.
Salter av forbindelser med formel I er i fyrste
rekke syreaddisjonssalter og spesielt farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med egnede uorganiske syrer, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosfor-syre, eller med egnede organiske alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiské eller heterocykliske karboksyl- eller
sulfonsyrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, gly-kolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbin-syre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, benzosyre, antranil-syre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, embon-syre, metansulfonsyre, etansulf onsyre-, hydroksyetansulfonsyre, etylehsulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylaminsulfonsyre.
På grunn av de snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og'i form av deres salter forstås det i det ovennevnte og følgende med frie forbindelser og salter også de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.
De nye forbindelser kan foreligge i form av racemater eller antipoder.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt sterk og langvarig betareseptor-blokkerende virkning, som kan påvises ved hjelp av tilsvarende farmakologiske forsøk (se f.eks. Meier et al., Arzneimittelforschung, bind 20, side 1890 (1970))'. Således viser de nye forbindelser en hemming av isoproterenol-takykardi på isolerte marsvinhjerter (ifølge Langendorff) i et konsentrasjonsområde fra ca. 0,001yUg/ml til
ca. l^ug/ml og en hemming av isoproterenol-takykardi og -vasodi-latasjon på narkotisert katt i et dosisområde fra ca. 0,0003 mg/ kg til ca. 0,3 mg/kg ved intravenøs administrering. De nye forbindelser kan derfor anvendes som betareseptorblokkerere, f.eks. ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser (Arrhythmien) og koronare hjertesykdommer som Angina pectoris, samt som blodtrykksenkende midler i behandling av hypertoni. Dessuten har disse forbindelser ennu en kardiostimulerende virkning, som lar seg påvise f.eks. på isolert forgård marsvinhjerte som økning av hjertefrekvensen og den myokardiale kontraktilitet i et kon-sentras jonsområde fra ca. 0,003 til ca. 3/Ug/ml. Denne virknings-kvalitet lar seg videre påvise på narkotisert katt i form av en Økning av hjertefrekvensen og den maksimale trykkøkningshastighet, (dP/dt) i venstre ventrikkel i et dosisområde fra ca. 0,0003 til ca. 0,3 mg/kg intravenøst. Forbindelser med en slik kardiostimulerende virkning påvirker derfor hjertefunksjonen mindre enn stoffer som ikke har disse ekstra egenskaper.
Noen av disse f orbindels 0 -'iser dessuten alfa-reseptor-blokkerende egenskaper som ytrer seg f.eks. på isolert gjennomstrømmede "Mesenterialbett" på rotte i et konsentrasjons område fra ca. 0,03 til ca. 3/Ug/ml som hemming av den nor-adrenalin-induserte vasokonstriksjon. Ved disse virkningskompo-nenter kan det eksempelvis begunstiges en blodtrykksenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-j_ på sammenknytningskarbonatomet eventuelt betyr forgrenet laverealkyl med 3~5karbonatomer, som på et, fra sammenknytningskarbonatomet forskjellige karbonatom kan være substituert med eventuelt hydroksy samt laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, metylendioksy.eller halogen, f.eks. klorholdig fenyl eller eventuelt karbamoylholdig fenyloksy, R2betyr hydrogen og R-^betyr gruppen med formel Ia, hvori R^ ^ betyr resten med formebl -NH- eller -0- samt -NRh-, hvori Rj| betyr laverealkyl og R^og n har overnevnte betydning, idet en gruppe med formel Ia, hvori n betyr 1, enten over resten a b Rv 3 eller resten R-3 , kan være forbundet med karbonylg'ruppenngen eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjons-' salter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R-j_ ved sammenknytningskarbonatomet betyr eventuelt forgrenet laverealkyl med 3-5 karbonatomer eller eventuelt i fenyldelen med laverealkoksy, f.eks. metoksy eller metylendioksy substituert 2-fenyl-laverealkyl, hvori laverealkyl inneholder inntil 3 karbonatomer, R2betyr hydrogen og R-^ betyr gruppen med formel Ia, hvori Rf bbetyr resten med formel -0- og spesielt -NH-, videre -NCH^- og R^og n har overnevnte betydninger og en gruppe med formel Ia, hvori n betyr 1, enten kan være
a b
forbundet over resten R^ eller resten R^ med karbonylgrupper-ingen, eller salter, 'spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R-j_ ved sammenknytningskarbonatomet betyr forgrenet laverealkyl med 3_5 karbonatomer, spesielt isopropyl og tert.-butyl, R2betyr hydrogen og R-^betyr gruppen med formel Ia, hvori R^ betyr resten med formel -NH-, videre formel -NCH^- og n betyr 0 eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syre-addis j ons salter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-j^betyr eventuelt med laverealkoksy, f. eks. metoksy eller 3,4-metyléndioksy, substituert 2-fenyllaverealkyl, hvori laverealkyl inneholder inntil 3 karbonatomer, R2betyr hydrogen og FUbetyr gruppen med formel Ia, hvori R^ betyr resten med formel -NH- og n betyr 0 eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R-j_ ved sammenknytningskarbonatomet betyr forgrenet laverealkyl med 3-5 karbonatomer, spesielt isopropyl eller tert.-butyl ob g R-? betyr gruppen Ia, hvori Rc, ^lbetyr resten med formel. -0- og R^ betyr resten med formel -CH2-, idet n betyr 0 eller 1, idet gruppen med formel Ia, hvori n betyr 1, enten over resten R^ eller resten R^ kan være forbundet med karbonylr grupperingen eller salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte forbindelser med formel I, eller salter, spesielt farma-søytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på.i og for seg kjent måte.
Således kan man f.eks. få de nye forbindelser når en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel R - X-, (in)5hvori en av gruppene X-^og X^ betyr en reaks j onsdyktig .forestret hydroksygruppe og den annen betyr den primære aminogruppe og X2betyr hydroksy eller laverealkanoyloksy, hvori X-^og X2sammen betyr epoksygruppen og X-^ betyr den primære aminogruppe og, hvis ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller, hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/ eller, hvis ønsket, oppdeles et dannet racemat i antipodene.
En reaks j onsdyktig forestret hydroksygruppe X-^resp. X-j er en med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre,
som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jod-hydrogensyre, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, som en alifatisk eller
aromatisk sulfonsyre,.f.eks. metansulfonsyre, 4-metylfenylsul-fonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, forestret hydroksygruppe og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.
Den overnevnte reaksjon gjennomføres på i og for
seg Icjent måte, idet man spesielt for anvendelse av et utgangsmaterial med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe fortrinnsvis arbeider i nærvær av et basisk middel, som en uorganisk base, f.eks. et. alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel, som et alkalimetall-laverealkanolat, og/eller et overskudd av den basiske reaksjonsdeltager og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, og hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. +150°C i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgahgsstoffer med formel II kan fremstilles på i
og for seg kjent måte, f.eks. idet man i-en, til utgangsmaterialet med formel II svarende forbindelse med fri istedenfor foretret fenolisk hydroksygruppe eller i et eventuelt monocyklisk fortrinn herav overfører den fenoliske hydroksygruppe i allyloksygruppen og omdanner denne i den ønskede gruppe med formel X1-CH2-CH(X2)-CH2-0- (Ila). Således kan man f.eks. i en 3-hydroksy-ftalsyre-dilaverealkylester omdanne den fenoliske hydroksygruppe ved behandling med et allylhalogenid, f.eks.
-bromid, i nærvær av en egnet base, som et alkalimetall-, f.eks. kaliumkarbonat, til en allyloksygruppe, frigjøre 3-allyloksy-ftalsyre fra esteren ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, og f.eks. ved behandling med eddiksyreanhydrid, overføre det tilsvarende anhydrid. Ved modifisert Curtius'sk avbygning av det således dannede 3-allyloksy-ftalsyreanhydrid, f.eks. ved behandling med en egnet azidforbindelse, som en trilaverealkylsilylazid, spesielt trimetylsilylazid, får man etter etterfølgende hydrolyse ^-allyloksy-benzimidazol-2-on. Allylgruppen overføres f.eks. ved oksydasjon med hydrogenperoksyd éller en egnet uorganisk eller organisk persyre, f.eks. 3-klorperbenzosyre, i den ønskede 2,3-epoksy-propylgruppe; denne kan man ved behandling av den tilsvarende forbindelse med en egnet sterk syre, som ehhalogenhydrogensyre, omdanne i en 2-
hydroksy-3-reaksjonsdyktig-hydroksy-propylgruppe og i denne,
hvis ønsket, overføre hydroksygruppen, f.eks. ved behandling med et egnet reaksjonsdyktig derivat, som et eventuelt blandet anhydrid, i en lavere-alkankarboksylsyre i en laverealkanoyloksygruppe.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R-[_ betyr en eventuel substituert, ved sammenknytningskarbonatomet en hydrogenatomholdig laverealkylrest består i at i en forbindelse med formel
idet RQbetyr den til en eventuelt substituert laverealkylrest R-^. svarende, eventuelt substituert laverealkylidenrest, reduseres grupperingen med formel RQ=N- (IVa) til grupperingen med formel R-^-NH- (IVb), og hvis .ønsket, gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Den overnevnte reduktive overføring av en rest med formel IVa i den ønskede gruppering med formel IVb kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, idet man som egnet reduksjonsmiddel spesielt kan anvende lettmetallhydridreduksjonsmidler, som'alkalimetallborhydrider, f.eks. natriumborhydrider, som alkalimetallcyanborhydrider, f.eks. natriumcyanborhydrid, eller borhydrider, f.eks. diboran, videre katalytisk aktivert hydrogen, som f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd eller palladium.
De overnevnte reduksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. +150°C og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogen-atmos fære.
Utgangsstoffer med formel IV kan man på i og for seg kjent måte få, idet man f.eks. i en, til utgangsmaterialene med formel IV svarende forbindelse med fri istedenfor foretret fenolisk hydroksygruppe eller i et eventuelt monocyklisk fortrinn herav overfører den fenoliske hydroksygruppe i allyloksygruppen og orrtdanner denne over 2,3-epoksy-propyloksy- og 3-amino-2-hydroksy-propyloksygruppen i den ønskede gruppe med formel R0<=>N-CH2-CH(OR2)-CH2-0- (IVc). Således kan man f.eks. ved behandling av (2,3-epoksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on med ammoniakk og omsetning av det således oppnåelige (3_amino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on med" en karbonylforbind-else med formel RQ=0 (VI), hvori R0har overnevnte betydning få et foretrukket utgangsmaterial. På et egnet trinn kan hydroksygruppen, f.eks. ved behandling med et egnet reaksjonsdyktig derivat, som et eventuelt blandet anhydrid, en laverealkankarboksylsyre overføres i en laverealkanoyloksygruppe.
Derved kan fremstillingen av utgangsmaterialet med formel IV foregå samtidig med dets overføring i den -ønskede forbindelse med formel I, når man foretar reaksjonen av aminofor-bindelse med karbonylforbindelsen i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Således kan man f.eks. omsette H-(3-amino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on med aceton i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen eller fortrinnsvis et hydridreduk-sjonsmiddel, f.eks. natriumcyanborhydrid og man får direkte en ønsket forbindelse med formel I, hvori R-^betyr isopropyl.
De nye forbindelser med formel I, hvori R2betyr hydrogen, kan likeledes fåes når man i en forbindelse med formel
hvori minst en av gruppene X^og X^betyr en med hydrogen erstattbar gruppe og den andre betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe, eller X^og X^sammen betyr en avspaltbar,
med to, med oksygen- resp. nitrogenatomet forbundne hydrogenatom erstattbar rest, eller i et salt herav erstatter X^og/eller X^
med hydrogen, og hvis ønsket, gjennomfører de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Avspaltning av gruppene X^og/eller foretas ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Derved er i overnevnte utgangsstoffer med formel VI X^fortrinnsvis en med hydrogen erstattbar
gruppe mens X<- i første rekke betyr hydrogen.
En spesielt egnet, avspaltbar gruppe X^er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar ct-aryllaverealkyl-gruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene, spesielt av fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, halogen, f.eks. klor eller brom og/eller nitro, og i første rekke benzyl. En gruppe Xjj kan også bety en solvolytisk, som- hydrolytisk eller acidolytisk, videre en reduktiv, inklusiv hydrogenolytisk, avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest, som an acylrest av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoy1, som acetyl eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av en halvestere av karbonsyre, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogenlavere-alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. ben-zyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, eller acylresten av en organisk sulfonsyre, som en aromatisk sulfonsyre, i første rekke en eventuelt substituert fenylsulfonylrest, hvori substituentene f.eks. er den for overnevnte 1-fenyllaverealkylrest angitte betydning, og spesielt 4-metylfenylsulfonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgfuppe, hvori substituentene i første rekke av fenyldelen, f.eks. har overnevnte betydning og i første rekke trityl.
En med hydrogen erstattbar gruppe X^er fortrinnsvis likeledes en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som en av de overnevnte, eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkylgrupper og i første rekke benzyl.- Den kan videre også være en for gruppen X^nevnt solvolytisk, inklusiv alkoholytisk, eller reduktiv avspaltbar acylgruppe, videre en ved sammenknytningskarbonatomet polyforgrenet, eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl eller trityl.
En med X^og X^sammen dannet, avspaltbar rest er i første rekke igjen en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substitu-enten f.eks. kan være laverealkyl, som tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, og spesielt benzyliden, samt solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cykloheksyliden. En videre, ved hjelp av gruppene Xjj og X,- sammen dannet rest er diacylresten av karbonsyre eller tiokarbonsyre, dvs. karbonyl- resp. tiokarbonyl-gruppen.
I form av salter anvendbare utgangsstoffer anvendes i første rekke i form av syreaddisjonssaltene, spesielt av tilsvarende salter med•uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, samt med organiske syrer.
Hydrogenolytisk avspaltbare rester X4og/eller X^, spesielt eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkoksykarbony 1 samt ved hjelp av gruppene Xi| og X^sammen dannede, eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper, kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator, som Raney-nikkel, eller en egnet edelmetallkatalysator.
Hydrolytisk avspaltbare grupper X^og/eller X^, som acylrester av organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkanoyl,
og halvestere av karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester samt ved hjelp av restene X^og X^sammen dannede laverealkylidengrupper eller 'karbonylgrupper, kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure og/eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydrogen- eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat.
Acidolytisk avspaltbare rester er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre, som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenylmetoksykarbo-nylrester, videre også tert.-laverealkylrester X^; de kan ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkan-karboksylsyrer, i første rekke avspaltes med trifluoreddiksyre (hvis nødvendig i nærvær av- et aktiverende middel som anisol), samt med maursyre.
Med reduktivt avspaltbare rester Xjj og/eller X^forstås også slike grupper som ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse) avspaltes.' Slike rester er spesi elt 2-halogen-laverealkoksykarbony1 eller aroylmetoksykarbonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tung-metall, som sink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre som maursyre eller eddiksyre og av vann. Reduktivt avspaltbare arylsulfonylrester, spesielt de som i første rekke danner resten X/j kan' f.eks. erstattes med hydrogen ved behandling med et alkalimetall, f.eks. litium eller natrium, i ammoniakk eller ved elektrolytisk reduksjon med hydrogen.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdel-tagere samtidig også kan fungere som sådanne, og hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20 til ca. +150°C i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren av en inertgass, f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel VI kan fremstilles på
i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av en forbindelse
med formel
med-en forbindelse med formel R-^ - x2 (VIII), hvori X° har den
o o ovenfor for X^angitte betydning og en av gruppene Xg og X^betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og de andre betyr gruppen med formel -NH(Xjj), hvori X/j har den overnevnte betydning, med den forholdsregel at minst en av gruppene X/j og X^ er forskjellig fra hydrogen, eller hvori X° og Xg sammen danner en binding og X° betyr gruppen med formel -NH(X^), idet X/j er forskjellig fra hydrogen. De overnevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan likeledes fåes, når man fra en forbindelse med formel hvori Xg og X^betyr rester som er avspaltbare under dannelse av den i forbindelsen med formel I med R-^og nitrogenatomet forbundne karbonylgruppe, 'eller i et salt herav, avspalter restene Xg og X^under dannelse av karbonylgrupper, og hvis ønsket, gjennomfører de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Utgangsmaterialet med formel IX i form av et syre-addis j onssalt er f.eks. dette med en mineralsyre.
Vanligvis betyr en av restene Xg og X^hydrogen, mens den annen betyr acylresten av et karbonsyrederivat, som en tilsvarende en tilsvarende ester, halogenid eller amid og f.eks. betyr laverealkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, eller halogenkarbonyl, som klorkarbonyl eller amino-karbonyl.
Reaksjonen gjennomføres i fravær eller nærvær av
et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, som et eventuelt substituert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som benzen, og hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca.
0 til ca. 100°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Eventuelt, og fortrinnsvis, når en av restene Xg eller X^betyr aminokarbony1, gjennomfører man omsetningen 1 nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et metall-alkoholat, som et alkalialkoholat f.eks. natriumetylat i et oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, som etanol. Herved arbeider man hensiktsmessig i et temperaturområde på ca. 0-150°C, fortrinnsvis på 10 - 120°C.
Utgangsstoffer med formel IX kan fremstilles på i
og for seg kjent måte og eventuelt in situ. Således kan man få foretrukne utgangsstoffer, idet man f.eks. i 2,3-dinitrofenol overfører den fenoliske hydroksygruppe, som ved behandling med et allylhalogenid, f.eks. -bromid, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, i allyloksygruppen, omdanner denne ved behandling av mellomproduktet med hydrogenperoksyd, f.eks. i nærvær av
kaliumhydrogenkarbonat eller med en egnet uorganisk eller
organisk perkarboksylsyre, f.eks. 3-klor-perbenzosyre, i 2,3-epoksy-propyloksygruppen og denne f.eks. ved behandling av mellomproduktet med et amin med formel R-l-NH^ (Illa) i 3-(Rq_-amino)-2-hydroksy-propyloksygruppen. ' Derpå reduseres de to nitrogrupper i et således dannet ~ b- l_. 3-(R-^-amino)-2-hydroksy-propyloksy/-l,2-dinitrobenzen, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen til aminogruppene. Ved omsetning med et egnet reaksjonsdyktig karbonsyrederivat, f.eks. en tilsvarende ester, som et dilaverealkylkarbonat, f.eks. dimetyl- eller di-etylkarbonat, eller et blandet anhydrid, som f.eks. karbonsyre-dihalogenid, f.eks. fosgen, eller et amid, f.eks. urinstoff'
eller N,N'-karbonyldiimidazol, får man et foretrukket utgangsmaterial, som fortrinnsvis bare dannes in situ og direkte om-dannes 1 en forbindelse med formel I.
I dannede forbindelser kan man innen rammen av definisjonen av forbindelsene med formel I på vanlig måte over-føre ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser i andre sluttstoffer.
Således kan man i forbindelse med formel I, hvori R2betyr hydrogen erstatte disse med laverealkanoyl på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av den tilsvarende forbindelse med formel I eller fortrinnsvis et salt, som et mineralsyre-addisjonssalt herav med en laverealkankarboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat, som et eventuelt blandet anhydrid herav, f.eks. et halogenid, f.eks. klorid. Derved kan eventuelt et ringnitrogen likeledes acyleres; en således innført laverealka--noylgruppe kan avspaltes selektivt, f.eks. hydrolytisk.
Videre kan i en forbindelse med formel I, hvori R2betyr laverealkanoyl, denne avspaltes solvolytisk, f.eks. ved hjelp av hydrolyse og erstattes med hydrogen.
Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene får man de nye forbindelser i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres salter, idet de nye forbindelsene eller saltene herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater herav. Salter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres i de fri forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med basiske midler som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller
-hydrogenkarbonater, eller ioneutvekslere, og eventuelt ifølge
fremgangsmåten oppnåelige metall-, som alkalimetallsalter, f^eks. ved behandling med sure midler som en mineralsyre. På den annen side kan dannede fri forbindelser på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling med organiske eller uorganiske syrer, som de overnevnte syrer danne syreaddisjonssalter, idet det til fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse . av farmasøytisk anvendbare salter.
Disse og andre salter, spesielt syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene, som f.eks. pikratene eller perkloratene kan også tjene til rensning av de dannede fri baser, idet man overfører de fri forbindelser i salter, adskiller disse og renser dem og at saltene igjen danner de fri forbindelser.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåte foreligge som optiske antipoder eller racemater.
Dannede racemater lar seg spalte etter i og for seg kjente metoder i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med en optisk aktiv forbindelse som danner et salt med den racemiske forbindelse, spesielt en tilsvarende syre og adskillelse av på denne måte dannede saltblandinger, f.eks. på grunn av forskjellig oppløse-lighet i de diastereomere salter, av disse kan de fri antipoder frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlig som optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-p-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilke man går ut fra ett på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reak-sjonskomponent eventuelt foreligger i form av dens salter.
Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som hører til de innledningsvis, spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer.
De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse
i form av farmasøytiske preparater som inneholder en farmako-logisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske faste eller flytende, farmasøytiske anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som har de virksomme stoffer sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose' og/eller glycin og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan
likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. 'stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger, eller adsorpsjonsmidler, farvestoffér, smaks-stoffer og' søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farma-kologisk virksomme forbindelser i form av parenteralt administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløs-ninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bære-material, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøy-tiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpe-midler, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til reguler-ing av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende
farmasøytiske preparater som, hvis ønskelig kan inneholde ytterligere . farmakologisk virksomme stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved vanlig blande-, granulerings-, drasjer-ings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,15? til 1005?, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 1005? av det aktive stoff.
Doseringen kan, avhengig av forskjellige faktorer, som■applikasjonsmåte, type, alder og/eller individuell tilstand. De daglige administrerbare doser ligger ved oral applikasjon mellom ca. 1 mg og ca. 15 mg for varmblodsdyr med en vekt på ca.
70 kg.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av
t
noen eksempler.
Eksempel 1.
En blanding av 3,3 g 4-(2,3-epoksypropyloksy)-benz-imidazol-2-on i 80 ml isopropanol og 8,8 g tert.-butylamin oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp til kokning. Deretter avdestilleres under nedsatt trykk oppløsningsmidlet samt overskytende amin.- Den gjenblivende olje inneholdende "4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on tørkes ved 50°C7Q,01 mm Hg i 2 timer og oppløses i 30 ml aceton. Oppløsningen blandes med 2,5 ml av en 5 N oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter. Den krystallinske utfelling omkrystalliseres fra en blanding av metanol og aceton. Man får således 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on-hydroklorid i form av farveløse krystaller, som smelter ved 250-260°C under spaltning etterhvert.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 170,0 g 3~hydroksy--ftalsyre-dimetylester i 400 ml metyletylketon blandes med 225 g kaliumkarbonat og_ 98 g allylbromid. Man oppvarmer under omrøring i 18 timer til til-bakeløp, filtrerer deretter, vasker filterresiduet med metyl-etyl-keton og inndamper det med vaskevæsken forenede filtrat under nedsatt trykk. Det gjenblivende oljeaktige råprodukt destilleres under nedsatt trykk; som hovedfraksjon får man 3_ allyloksy-ftalsyre-dimetylester, kokepunkt 126-130°C/0,015 mm Hg.
En blanding av 68,5 g 3-allyloksy-ftalsyre-dimetylester og 154 ml av en 5 N vandig natriumhydroksydoppløsning oppvarmes i 3 timer under omrøring til tilbakeløp, deretter avkjøles til en temperatur på 10°C. Den klare reaksjonsoppløsningen blandes porsjonsvis med 129 ml 6 N saltsyre, idet man lar temperaturen ikke stige over 20°C. Den krystallinske utfelling frafiltreres etter flere timers henstand ved 0°C og vaskes med litt isvann. Etter tørkning ved 50°C/6,1 mm Hg til vektkonstant
får man 3-allyloksy-ftalsyre, smeltepunkt l66-lo7°C.
En blanding av 45,8 g 3-allyloksy-ftalsyre i 200 ml toluen og 25,5 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra dietyleter og gir 3-allyloksy-ftalsyre-anhydrid, smeltepunkt 115-117°C.
En suspensjon av 14,4 g 3-allyloksy-ftalsyreanhydrid i 100 ml absolutt benzen blandes med 26 ml trimetylsilylazid og
oppvarmes under omrøring langsomt til kokning, idet det inn-
. trer -en livlig nitrogenutvikling. Etter reaksjonens avslutning oppvarmer man blandingen i ytterligere 2 timer til kokning, fjerner deretter oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og opp- løser residuet i 50 ml etanol og 5 ml vann. Oppløsningen oppvarmes i 18 timer under tilbakeløp til kokning, inndampes deretter under nedsatt trykk. Det dannede residuet utdrives med dietyleter, idet det foregår krystallisering. Det krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med dietyleter, tørkes i luften og uttrekkes for ytterligere'rensning med 100 ml varmt vann. De i vann uoppløselige krystaller er 4-allyloksy-benzimidazol-2-on, smeltepunkt 192-193°C
En oppløsning av 2,8 g 4-allyloksy-benzimidazol-2-on i 50 ml metanol blandes med 2,0 g benzonitril, 5 ml 30#-ig vandig hydrogenperoksyd og 0,3 g kaliumhydrogenkarbonat. Etter 44 timers omrøring ved 20°C danner det seg en krystallinsk utfelling; reaksjonsblandingen hensettes i 1 time ved 0°C og filtreres derette-r. Filterresiduet vaskes med litt kald metanol og deretter med dietyleter; den således dannede 4-(2,3-epoksy-propyloksy )-benzimidazol-2-on smelter ved l43-l44°C. Eksempel 2.....
En blanding av 4,6 g 8-(2,3-epoksy-propyloksy)-2,3~dihydro-(4H)-benz/ 5,6/oksazin-3-on i 150 ml isopropanol oppvarmes etter tilsetning av 15,2 g tert.-butylamin i 2 timer under tilbakeløp til kokning. Deretter avdestilleres under nedsatt trykk oppløsningsmidlet sammen med overskytende flyktig amin. Residuet, som inneholder 8-(3-ter.t.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy ) -2, 3-dihy dro- (4H) -benz_/—5,_6_7-oksazin-3-on tørkes ved 50<U>C/0,01 mm Hg i 2 timer, oppløses deretter i metanol og opp-løsningen blandes med 5 ml av en 5 N oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter. Man inndamper til tørrhet, blander med aceton og får således som farveløst, krystallinsk produkt 8-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-2,3-dihydro-(4H)-benz l_ 5,_6/oksazin-3-on-hydroklorid, smeltepunkt l82-l83°C etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og aceton.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 29,8 g 2,3-dihydroksy-nitrobenzen i. 400 ml absolutt benzen tilsettes 0,030 g p-toluensulfosyre og 17,8 g 3,4-dihydro-2H-pyran, oppløsningen hensettes 7 dager ved 20°C. Man filtrerer gjennom 15 g av et silikagelpreparat (kiselgel 60 Merck; kornstørrelse 0,063-0,200 mm) og vasker etter med
benzen. Etter benzenets avdestillering under nedsatt trykk
får man en rødaktig olje,,som krystalliserer fra heksan, som gir
2-hydroksy-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-nitrobenzen i form av gule krystaller, smeltepunkt 72-73°C.
En blanding av 38,4 g 2-hydroksy-3~(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-nitrobenzen, 22,2 g kaliumkarbonat og 27,0 g bromeddiksyreetylester i 400 ml metyletylketon oppvarmes under omrøring 16 timer til tilbakeløp, filtreres deretter, filterresiduet ettervaskes med 100 ml metyletylketon.' De forenede filtrater inndampes under nedsatt trykk. Den gjenblivende gulaktige olje opptas i 400 ml dietyleter, klarfiltreres under tilsetning av 2 g av et aktivkullpreparat og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje stivner etter noen tid til en krystallmasse og gir 2-etoksykarbonylmetoksy-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)-nitrobenzen, smeltepunkt 65-66°C.
En oppløsning av- 48,5 g 2-etoksykarbonylmetoksy-3~(tetrahydropyran-2-yloksy)-nitrobenzen i 972 ml metanol blandes ved 20oC med 108 -ml 2 N.saltsyre. Etter 1 time tildryppes 216 ml av en 1 N vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning under omrør-ing. Metanolen avdestilleres under nedsatt trykk, idet 3-nitro-2-etoksykarbonylmetoksy-fenol utkrystalliserer, som frafiltrerer, vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk over kalsiumsulfat, smeltepunkt 49-50°C.
En blanding av 31>7 g 3-nitro-2-etoksykarbonylmetoksy-fenol, 18,1 g kaliumkarbonat og 17,2 g allylbromid i 400 ml metyletylketon oppvarmes under omrøring 16 timer til tilbakeløp. Man filtrerer, vasker filterresiduet med 100 ml metyletylketon og inndamper filtratet sammen med vaskevæsken under nedsatt trykk. Den gulaktige olje består av 2-etoksykarbonylmetoksy-3-allyloksy-nitrobenzen og videreforarbeides uten rensning.
En oppløsning av 28,7 g 2-etoksykarbonylmetoksy-3_ allyloksy-nitrobenzen i 185 ml iseddik oppvarmes under omrøring ved 90°C og blandes deretter porsjonsvis med tilsammen 31 g jern-spon (før bruk etset med saltsyre, deretter tørket; sammenlign Houben-Weyl, bind 11/1, side 397) og 90 ml vann avvekslende.
Man omrører enn 1 time ved 90°C, frafiltrerer, vasker filterresiduet med metylenklorid og inndamper filtratet sammen med vaskevæsken under nedsatt trykk. Residuet fordeles mellom eddiksyreetylester og vann; den organiske' fase vaskes med vann og en 4 N vandig natriumkarbonatoppløsning adskilles, tørkes over 'natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Det
krystallinske residu omkrystalliser.es fra etanol og gir 8-allyloksy-2,3-dihydro-(iIH)-benz_/_5'J^7oksazin-3-on i form av farveløse krystaller, smeltepunkt 174-175°C.
En suspensjon av 10,1 g 8-allyloksy-2,3-dihydro-(4H)-benz/_ 5,6/oksazin-3-on i 400 ml metanol blandes med 5,2 g benzonitril, 18 ml av en 30$-ig vandig hydrogenperoksydoppløs-ning og 1,0 g kaliumhydrogenkarbonat og omrøres deretter 3 dager ved 20°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk til et volum på 40 ml. Etter henstand ved"0°C"får man
8-(2,3-epoksy-propyloksy)-2,3-dihydro-(4H)-beirz/~5,67oksazin-3-on i form av farveløse krystaller som frafiltreres og vaskes med litt kald metanol, smeltepunkt 158-l60°C.
Eksempel 3.
Tabletter, inneholdende 0,002 g 4-(3-tert.-buty1-amino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on-hydroklorid, fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter):
4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on-hydroklorid blandes med melkesukker, en del av maisstivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av maisstivelsen forklistres med fem ganger vannmengden på vannbad og pulver-blandingen knaes med dette klister inntil det oppstår en svak plastisk masse. Denne trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes den resterende maisstivelse, talkum og magnesiumstearat og den dannede blanding presses til tabletter av 0,100 g vekt (med bruddanvisning).
På analog måte kan det anvendes andre forbindelser med formel I eller deres salter som f.eks. 8-(3-tert.-butylamino- 2- hydroksy-pr opy loksy) -2 ,3-dihy dro- (4H) -benz_/ 5,67oksazin-3-on, 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy) - 3»4-dihydro-lH-kinazolin-2-on, 7-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-2-(3H)benzoksazolon, 4-(3-tert..-buty lamino-2-hy dr oksy-pr opy loksy)-3- metyl-benzimidazol-2-on, 3- (l-fenyl-.propyl-2-amino)-2-hydroksy-propyloksy_/-benzimidazol-2-on, " 4-/_ 3- (2- (3-, 4-dimetoksyf eny 1 )-e ty lamino) -2-hydroksy-propylok'sy_7-benzimidazol-2-on og 4- _/ 3 - (2- (3j 4-metylendioksy fenyl )-ety lamino )-2-hy droksy-propy1-oksy/-benzimidazol-'2-on eller deres salter som virksomme stoffer i de omtalte tabletter.
Eksempel 4.
En oppløsning, av .10,9 g 5~/_ 3-(N-benzyl-tert. - butylamino)-2-hydroksy-propoksy/~3,4-dihydro-lH-kinazolin-2-on i 220 ml dimetylformamid hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-kullkstalysator under normalbetingelser inntil avsluttet hydrogenopptak. Etter filtrering og inndampning av filtratet får man rå krystaller av 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-3}4-dihydro-lH-kinazolin-2-on av smeltepunkt 204-205°C Etter innføring av 1 ekvivalent hydrogenklorid i en oppløsning av forbindelsene i en blanding av 150 ml isopropanol og 50 ml metanol får man hydroklorid av smeltepunkt 274-275°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) En oppløsning av 336 g 1,3-dinitrobenzen og 174 g allylalkohol i 2000 ml dioksan oppvarmes til 40°C og blandes i
løpet av ca. 10 minutter med en oppløsning av 196 g kaliumcyanid i 400 ml vann. Temperaturen øker herved til ca. 60°C. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved 80°C, avkjøles til ca. 10°C, filtreres ved hjelp av diatomé-jord og filtratet inndampes. Inn-dampningsresiduet oppløses i 2 liter eddiksyreetylester og oppløs-ningen .vaskes fem ganger med hver gang 1 liter vann. Den mørke organiske fase klares med aktivkull og kiselgel. Etter avdampning av oppløsningsmidlet blir det tilbake et mørkerødt, delvis krystallinsk residu som ved krystallisering fra isopropanol gir 2-allyloksy-6-nitro-benzonitril av smeltepunkt 102-104°C. En ytterligere mengde av den samme forbindelse fåes ved kromato-grafi på 2 kg kiselgel og eluering med toluen. (Fraksjoner 17-
35 på 1 liter toluen).
b) I en oppløsning av 26,8 g m-klorperbenzosyre (85/i-ig) i 1 liter kloroform innføres 22,5 g 2-allyloksy-6-nitro-benzonitril og blandingen oppvarmes i løpet av 3 timer til 50°C.
r
Reaksjonsblandingen holdes 24 timer ved denne temperatur, av-kjøles derpå og oppløsningen vaskes med hver gang 100 ml 1 molar natriumsulfitoppløsning, deretter med 2 N natronlut og endelig med vann. Etter tørkning over magnesiumsulfat og inndampning av oppløsningen får man et farveløst krystallinsk residu som utdrives med 20 ml isopropanol, frasuges og tørkes i vakuum, hvoretter man får rått 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-nitro-benzonitril av smeltepunkt 131-135°C, som anvendes videre som råprodukt.
c) Suspensjonen av 23,4 g 2-(2,3-epoksy-propoksy)-6-nitro-benzonitril og 34,6 g N-benzyl-tert.-butylamin i 550 ml
isopropanol oppvarmes under tilbakeløp til oppløsning og den oppvarmes deretter ytterligere 8-10 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling krystalliserer 1-(N-benzyl-tert.-butylamino)-3_(2-cyan-3-nitro-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 120-122°C, ved inndampning av filtratet fåes en ytterligere mengde av denne forbindelse.
d) I en med rører, tilbakeløpskjøler og dryppetrakt utstyrt kolbe oppløses 28,0 g 1-(N-benzy1-tert.-butylamino)-3-(2-cyan-3-nitro-fenoksy)-2-propanol i 350 ml etanol ved oppvarmning til kokning. Etter tilsetning av ca. 0,5 ml Raney-nikkel-suspensjon tildryppes kokningen en oppløsning av 18,2; g hydrazinhydrat i 20 ml etanol, således at det opptrer sterk gassutvikling. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes en ytterligere halvtime til kokning. Reaksjonsblandingen avkjøles derpå, filtreres over diatomé-jord og filtratet inndampes. Den gjenblivende olje er rått 6-_/—2-hydroksy-3~ (N-benzyl-tert. -butyl-amino)-propoksy/-antranilsyreamid og videreforarbeides uten ytterligere rensning. e) En oppløsning av 27 g 6-/_ 2-hydroksy-3~ (N-benzyl-tert .-butylamino)-propoksy7-antranilsyreamid i 400 ml tetrahydrofuran dryppes under nitrogen til en suspensjon av 8,3 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 20 time.rs omrøring under tilbakeløp tilsettes ytterligere 8,0 g litiumaluminiumhydrid og oppvarmes igjen 60-65 timer til kokning. Under isavkjøling spaltes overskytende litiumaluminiumhydrid ved 17 ml konsentrert natronlut og 40 ml vann. Utfellingen frasuges, vaskes med 50 ml tetrahydrofuran og de forenede filtrater inn dampes. Man får rått 2-aminomety l-3-/_ 2-hydroksy-3-(N-benzy 1-tert.-butylamino)-propoksy/-anilin som olje, som ved oppløsning i metanol og innføring av hydrogenklorid til sur reaksjon gir hydroklorid av smeltepunkt 260-265°C-f) 5j3g klormaursyremetylester dryppes under omrøring og isavkjøling ved 15-20°C til en oppløsning av 16,2 g 2-amino-metyl-3-/.-2-hydroksy-3- (N-benzyl-tert. -butylamino) -propoksy/- anilin i en blanding på hver 150 ml isopropanol og vann. Reaksjonsblandingen omrøres ennu 2 timer ved værelsestemperatur og'inndampes deretter. Residuet oppløses i 100 ml vann, oppløs-ningen ekstraheres med 50 ml eter og den vandige fase gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres tre ganger med. hver gang 200 ml eddiksyreetylester. De etter avdampning fra den organiske fase gjenblivende residu oppløses i 50 ml metanol og kokes med 4,86 g natriummetylat 3 timer under tilbakeløp.
Den derved etterhvert dannede krystallinske utfelling frasuges etter avkjøling av reaksjonsblandingen i is.bad, hvor 5-]_ 3-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroksy-propoksy7-3,4-dihydro-lH-kinazolin-2-on av smeltepunkt 215-2.17°C.
Eksempel 5-
8,0 g 2-aminométy1-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-anilin omsettes analogt eksempel 4 f) først med 3,3 g klormaursyremetylester i en blanding av hver 28 ml isopropanol og vann og deretter med 3>2 g natriummetylat i 30 ml metanol. Etter opparbeidelse får man 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-3)4-dihydro-lH-kinazolin-2-on av smeltepunkt 204-205°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) En blanding av 11,0 g av det ifølge eksempel 4b) dannede 2-(2,3-epoksypropoksy)-6-nitro-benzonitril og 18,5 g tert.-butylamin i 300 ml isopropanol oppvarmes 5-6 timer under tilbakeløp. Etter inndampning gjenblir et krystallinsk residu, som utrøres med 20 ml karbontetraklorid og avsuges deretter, hvoretter man får 1-tert.-butylamino-3-(2-cyan-3_nitro-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 115-ll8°C. b) 12,2 g 1-tert.-butylamino-3-(2-cyan-3~nitro-fenoksy)-2-propanol omsettes i 200 ml etanol med 11 g hydrazinhydrat og Raney-nikkel analogt eksempel 4 d) og gir etter filtrering og inndampning av filtratet rått 6-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-antranilsyreamid som olje, som videreanvendes uten ytterligere rensning. c) 12 g rått 6-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-antranilsyreamid oppløses i 400 ml tetrahydrofuran og reduseres analogt eksempel 4e) med '6,1 g litiumaluminiumhydrid i 48 timer. Etter opparbeidelsen får man 2-aminomety1-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-anilin som olje, som videreanvendes som sådan. Det danner et tri-hydroklorid av smeltepunkt 250-260°C (under sublimasjon).
Eksempel 6.
En oppløsning av 7, 0 g 5-/~3-(N-benzy1-tert.-butyl-amino)-2-hydroksy-propoksy/-(1H) (3H)-kinazolin-2,4-dion i 200 ml 2-metoksy-etanol hydreres etter tilsetning av 1 g palladium-på-kull-katalysator (5$-ig) ved normalbetingelser inntil opptak av den beregnede hydrogenmengde. Etter filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet gjenblir et krystallinsk residu, som utrøres med 10 ml isopropanol og deretter frasuges, hvoretter man får 5~(3-tert.-butyl-amino-2-hydroksy-propoksy)-(1H)
(3H)-kinazolin-2,4-dion av smeltepunkt 271-275°C. Hydrokloridet smelter ved 298-305°C under spaltning.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende, måte: a) 16 g av det ifølge eksempel 4d) dannede rå 6-/—3-(N-benzy 1-tert. -buty lamino) - 2-hy dr oksy-pr opok'sy7-ant rani lsyre-amid oppløses i 45 ml iseddik og blandes med en oppløsning av 7,45 g kaliumcyanat i 23 ml vann. Ved den startende eksoterme reaksjon øker den indre temperatur av reaksjonsblandingen til 4l°C. Oppløsningen omrøres ennu i 4 timer ved værelsestemperatur, helles på 200 ml vann og gjøres alkalisk med 2 N soda-oppløsning. De utfelte krystaller av 2-/_—3-(N-benzyl-tert. - butylamino)-2-hydroksy-propoksy/-6-ureido-benzamid frasuges og omkrystalliseres fra litt isopropanol, smeltepunkt (158°C), 163-167°C. b) Til en oppløsning av 0,65 g natrium i 100 ml absolutt etanol settes.9,7 g 2-/_—3-(N-benzyl-tert.-butyl-amino)-2-hydroksy-propoksy/-6-ureido-benzamid og suspensjonen oppvarmes under tilbakeløp og omrøring, inntil det ikke mere iakttas ammoniakk-avspaltning (ca. 5-6 timer). Suspensjonen avkjøles, krystallene frasuges og disse vaskes hver gang med 20 ml etanol, deretter med vann. Etter tørkning i vakuum ved 90°C i 14 timer smelter det således dannede 5-/_ 3~ (N-benzyl-tert.-butylamino)-2-hydroksy-propoksy7-(1H)(3H)-kinazolin-2,4-dion ved 190-192°C.' Eksempel 7.
3,24 g 2-(3~tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-6-ureido-benzamid kokes med en oppløsning av 0,28 g natrium i
150 ml absolutt etanol 1,5 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet oppløses i 50 ml vann. Etter nøytralisering av den vandige oppløsning med 2 N saltsyre filtreres blandingen, filtratet inndampes og residuet utkokes med 100 ml metanol. Det uoppløste material frafiltreres og filtratet inndampes, hvoretter man får 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-(1H)(3H)-kinazolin-2,4-dion som 'hydroklorid av smeltepunkt 298-305°C (under spaltning).
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) 6,2 g av det ifølge eksempel 6. a) dannede 2-/_— 3-(N--enzyl-tert.-butylamino)-2-hydroksy-propoksy/-6-ureidobenzamid
hydreres i 500 ml metanol i nærvær av 0,6 g palladium-på-kull-katalysator (5$-ig) inntil avslutning av hydrogenopptaket. Ved-filtrering, inndampning av filtratet og blanding av residuet med isopropanol får man 2-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-6-ureido-benzamid av smeltepunkt l89-191°C.
' Eksempel 8.
3,7 'g 7-/_-3- (N-benzyl-tert. -butylamino)-2-hydroksy-propoksy_7-2-(3H)-benzoksazolon hydreres i 70 ml metanol under tilsetning av 0,4 g palladium-på-kull-katalysator ved normalbetingelser til avsluttet hydrogenopptak.
Etter katalysatorens frafiltrering nøytraliseres filtratet med en 5 N oppløsning av hydrogenklorid i etanol, inndampes og den gjenblivende olje bringes til krystallisering med aceton. Man får 7-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propoksy)-2 (3H)-benzoksazolonhydroklorid, som etteromkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 221-224°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
a) Til en oppløsning av l4o g o-allyloksy-fenylacetat og 100 ml acetylklorid i 300 ml hydestillert karbontetraklorid
har man under omrøring og avkjøling med et is-koksaltbad ved
-5 til -15°C porsjonsvis 125 g finpulverisert, tørt sølvnitrat. Reaksjonsblandingens temperatur lar man i løpet av 3 timer etterhvert stige til 20°C, filtrerer, vasker filtratet med mettet oppløsning av urinstoff i vann og inndamper. Man får et lysebrunt oljeaktig residu son kromatograferes over 800 g kiselgel ved hjelp av toluen i fraksjoner på hver 250 ml. Fraksjonene 1-4 kasseres. Av fraksjonene 5 og 6 og 7-11 isoleres de ved 125-135°C/0,1 torr kokende komponenter, som danner 2-allyloksy-3-nitro-eddiksyrefenylestere. b) 31,0 g av den ifølge a) dannede forbindelse opp-løses i 200 ml etanol, blandes med 40 ml av en 10 N oppløsning av hydrogenklorid i etanol og oppvarmes 2 timer under tilbake-løp til koking. Etter inndampning av oppløsningen, vasking med vann og destillering ved 0,06 torr får man 2-allyloksy-3_nitro-fenol, som koker ved 90-103°C/0,06 torr. c) 10,0 g 2-allyloksy-3_nitro-fenol, 27 g kaliumkarbonat og 54 ml epiklorhydrin omrøres i 300 ml aceton 15 - 20 timer under tilbakeløp. Etter filtrering av reaksjonsblandingen og inndampning av filtratet får man rått 2-allyloksy-l-(2,3-epoksy-propoksy)-3-nitrobenzen, som kan anvendes videre som sådan. d) 14 g rått 2-allyloksy-l-(2,3-epoksy-propoksy)-3-nitrobenzen og 11,0 g N-benzy1-tert.-butylamin kokes i 70 ml isopropanol 7 timer under tilbakeløp. Etter, nøytralisering med konsentrert saltsyre utkrystalliserer l-/~2-allyloksy-3-nitro-fenoksy)-3-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-propanol som hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metanol-isopropanol smelter ved 206-2,09°C under gassutvikling. Basen danner en olje. e) En oppløsning av 19,4 g 1-(2-allyloksy-3-nitrofenok-sy )-3-(N-benzyl-tert.-butylamino)-2-propanol i en blanding av 350 ml etanol, 35 ml vann og 5 ml trietylamin omrøres under tilsetning av 1 g rodium-tris-(trifenylfosfin)-klorid 45 minutter under tilbakeløp. Etter filtrering og inndampning av filtratet får man rått 1-(N-benzyl-tert. -butylamino)- J>-(2-hydroksy-3~nitro-fenoksy)-2-propanol som mørkerød olje, som videreanvendes uten ytterligere rensning. f) ' En oppløsning av 16,1 g rått 1-((N-benzy 1-tert. - butylamino)-3-(2-hydroksy-3-nitr.o-fenoksy)-2-propanol i 150 ml etanol reduseres analogt eksempel 4 d), med 15 ml hydrazinhydrat og Raney-nikkel til 1-(N-benzy1-tert.-butylamino)-3-(3-amino-2-hydroksy-fenoksy)-2-propanol. Basen danner en mørk olje som videreanvendes uten ytterligere rensning. Fra eter utkrystalliserer basen i grønnaktige krystaller av smeltepunkt 105-H0°C. g) 14,5 g 1-(N-benzy1-tert.-butylamino)-3-(3-amino-2-hydroksy-fenoksy)-2-propanol oppl<y>ses i 140 ml av en isopropanol-vann-blanding (1:1) og blandes ved 15-20°C med 5,0 ml klormaur-syremety lester under kraftig omrøring og omrøringen fortsetter senere lg time ved værelsestemperatur, reaksjonsblandingen inndampes deretter og residuet oppløses i 50 ml vann. Etter ekstra-hering med 20 ml eddiksyreetylester gjøres den sure vannfase alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med hver gang 100 ml metylenklorid ' 3 ganger. Ved inndampning av de ', organiske faser får man den rå base hvorfra det isoleres det , krystallinske 1-(N-benzyl-tert.-butylamino)-3-(2-hydroksy-3-metoksykarbony1-amino-fenoksy)-2-propanol av smeltepunkt 130-133°C. h) I en isavkjølet suspensjon av 1,0 g av en 50#-ig natriumhydrid-dispersjon i 1,2-dimetoksyetan innføres ved 10-15°C porsjonsvis 6, '4 g 1-(N-benzyl-tert.-buty lamino)-3-(2-hydroksy-3-metoksykarbonylaminofenoksy)-2-propanol og blandingen oppvarmes 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og fordeles mellom 1,5 ml iseddik, 10 ml vann og 100 ml eddiksyreetylester. Den vandige fase ekstraheres igjen med 100 ml eddiksyreetylester. De forenede etylacetat-ekstrakter gir etter inndampning en råbase, som renses over det nøytrale fumarat av smeltepunkt 202-206°C.
Eksempel 9»
En blanding av 2,6 g 7~(2,3-epoksy-propyloksy)-4H-1,3~benzoksazin-2(lH)-on, 75 ml isopropanol og 7,6 g tert.-butylamin omsettes analogt eksempel 2; Etter opparbeidelse omkrystalliseres residuet fra en blanding av metanol og aceton, hvoretter man får 7-(3~tert.-butylamino-2-hydroksypropyloksy)-4H-1,3~benzoksazin-2(1H)-on-hydroklorid av smeltepunkt 243-244°C.
Utgangsmaterialet. kan fremstilles som følger:
a) En oppløsning av 24,6 g 2-nitro-6-metoksybenzyl-bromid i 50 ml metylenklorid blandes ved 0°C med 3,l4 ml bor-tribromid, reaksjonsblandingen hensettes deretter 1 time ved 20°C og omrøres deretter i 20 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk, residuet opp-løses i 100 ml iseddik, blandes med 40 g vannfritt natriumace-tat og oppvarmes 10 minutter under omrøring til koking. Deretter heller man blandingen på 500 ml isvann og ekstraherer tre ganger med eter. Eterekstraktet vaskes med vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residuet gir ved utrivning med heksan 2-nitro-6-hydroksy-benzylacetat, smeltepunkt 113-ll4°C. b) En blanding av 24,9 g 2-nitro-6-hydroksybenzyl-acetat, 150 ml metyletylketon, 11,4 ml allylbromid og 18,1 g
kaliumkarbonat omrøres i 5 timer under tilbakeløp. Etter av-
kjøling filtrerer man- fra de uorganiske salter, vasker residuet 'med metyletylketon og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Den gjenblivende olje oppløses i benzen og oppløsningen kromatograferes over 300 g kiselgel 60 (Merck, kornstørrelse 0,063 - 0,20 mm). Fraksjonene som inneholder produktet forenes og inndampes, hvoretter man får 2-nitro-6-allyloksy-benzylacetat som olje. c) En oppløsning av 5,2 g 2-nitro-6-allyloksy-benzyl-acetat i 90 ml metanol blandes med 11 ml 2 N natronlut og oppvarmes \ time ved 60°C Deretter avdestilleres metanolen og en del av vannet under nedsatt trykk, residuet fordeles mellom vann og dietyleter, den eteriske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk, hvoretter man får 2-nitro-6-allyloksy-benzylalkohol som gulaktig olje. d) En blanding av 1 g Raney-nikkel og 100 ml metanol haes i et reaksjonskar og oppvarmes til en indre temperatur på
50-60°C. Hertil lar man det inndryppe en oppløsning av 4,4 g 2-nitro-6-allyloksy-benzylalkohol og 5 ml hydrazinhydrat i 40 ml metanol i 15 minutter under omrøring. Etter avslutning av den til å begynne med livlige gassutvikling oppvarmer man ennu i 15 minutter under tilbakeløp, frafiltrerer katalysator og inndamper filtratet, hvoretter man får 2-amino-6-allyloksy-benzy1-alkohol som brunaktig olje.
e) En oppløsning av 3,1 g 2-amino-6-allyloksy-benzyl-alkohol i 80 ml metylenklorid haes sammen med en oppløsning av
2,2 g natriumbikarbonat i 100 ml vann i reaksjonskaret. Man avkjøler blandingen til en indre temperatur på 0°C og lar under omrøring tildryppe en oppløsning av 2,8 ml behzyloksy-karbonyl-klorid i 20 ml metylenklorid i løpet av 20 minutter, således at temperaturen ikke stiger over 0°C. Deretter omrører man reaksjonsblandingen i lg time ved 0°C og adskiller den organiske fase, tørker denne over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk, hvoretter man får rått 2-benzyloksykarbonylamino-6-allyl-oksybenzylalkohol som brunaktig olje.
f) En oppløsning av 559g 2-benzyloksykarbonylamino-6-allyloksy-benzylalkohol i 10 ml absolutt etanol blandes med
1,7 ml av en 1 N oppløsning av natriumetoksyd i etanol og oppvarmes deretter i 30 minutter under tilbakeløp til kokning. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, residuet blandes med 1,7 ml'1 N saltsyre og fordeles mellom metylen-
klorid og vann. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra dietyleter, hvoretter manvfår 7-allyloksy-4H-l,3-benzoksazin-2(1H)-on av smeltepunkt 157-158°C. g) En oppløsning av 1,5 g 7-allyloksy-4H-l,3~benz-oksazin-2(1H)^on i 60 ml metanol blandes med 2,0 g benzonitril, 5 ml 30$-ig vandig hydrogenperoksyd og 0,3 g kaliumhydrogenkarbonat. Etter omrøring ved 20°C i 60 timer avdestilleres oppløs-ningsmidlet best mulig under nedsatt trykk. De derved utfelte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol, hvoretter man får 7-(2,3_epoksypropyloksy)-4H-l,3-benzoksazin-2(lH)-on av smeltepunkt l4l-l43°C.
Eksempel 10.
Analogt eksempel 1 får man av 4,0 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-3_butyl-benzimidazol-2-on og 16 ml tert.-butylamin i l60 ml isopropanol 4-(3-tert.butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-3-butyl-benzimidazol-2-on, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og aceton smelter ved 226-227°CV
Det som utgangsmaterial anvendte 4-(2 , 3-epoksy-propyloksy)-3-butylbenzimidazol-2-on kan fremstilles som følger: a) En blanding av 9, 0 g 1-allyloksy-2,3-dinitrobenzen og 40 ml n-butylamin i 400 ml isopropanol oppvarmes 2 timer under tilbakeløp og omrøring. Etter avdampning av oppløs-ningsmidlet og overskytende n-butylamin under nedsatt trykk tørker man den dannede olje ved 50QC/0,01 mm Hg i 2 timer. Det således dannede l-allyloksy-2-butylamino-3-nitrobenzen kan videreanvendes uten rens.ning. b) En suspensjon av 0,5 g Raney-nikkel i 50 ml tetrahydrofuran oppvarmes under omrøring ved 50°C og blandes dråpe-vis i løpet av 40 minutter med en oppløsning av 10,0 g 1-allyloksy-2-butylamino-3-nitrobenzen og 10 ml hydrazinhydrat i 100 ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i 1 time under omrøring og tilbakeløp til kokning. Etter avkjøling frafiltrerer man katalysator, inndamper filtratet under nedsatt trykk og underkaster det oljeaktige residuet en kulerrfrdestil-lering, idet man ved 100°C/0,1 mm Hg (ytre temperatur) får 1-.allyloksy-2-butylamino-3-aminobenzen som gulaktig destillat. c) En blanding av 7,7 g l-allyloksy-2-butylamino-3-aminobenzen og 7,1 g N,N'-karbonyldiimidazol i 100 ml toluen omrøres i løpet av 15. timer ved 60°C. Toluenet destilleres deretter under nedsatt trykk, residuet uttrekkes flere ganger med vann og fordeles deretter mellom vann og dietyleter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes delvis, hvoretter man får krystallinsk 4-allyloksy-3-butyl-benzimidazol-2- on av smeltepunkt 110-112°C. d) En suspensjon av 3,3 g 4-allyloksy-3-butylbenz-imidazol-2-on i 90 ml metanol blandes med 2,2 g benzonitril,
5,4 ml av en 30/S-ig vandig hydrogenperoksydoppløsning og 0,3 g kaliumhydrogenkarbonat og omrøres deretter 3 dager ved 20°C. Deretter avdestilleres metanol under nedsatt trykk omtrent fullstendig, den gjenblivende olje fordeles mellom vann og dietyleter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til et volum på ca. 15 ml og blandes med petroleter. De dannede krystaller omkrystalliseres fra en dietyleter-heksan-blanding, hvoretter man får 4-(2,3_epoksy-propyloksy)-3-butyl-benzimidazol-2-on av smeltepunkt 90-92OC. Eksempel II.
Analogt eksempel 1 får man av 6,6 g 4-(2,3_epoksy-.propoksy)-benzimidazol-2-on og 20,2 ml isopropylamin i l60 ml isopropanol 4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-benzimida-zol-2-on, hvis hydroklorid omkrystalliseres fra en blanding av metanol og aceton, smeltepunkt 231-232°C.
Eksempel 12.'
Analogt eksempel 1 får man av 2,85 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-3-metyl-benzimidazol-2-on og 15 ml tert.-butylamin i 150 ml-isopropanol 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksypropyloksy)-3- metyl-benzimidazol-2-on, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og aceton smelter ved 246-248°C under spaltning.
Det som utgangsmaterial anvendte 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-3-metyl-benzimidazol-2-on kan fremstilles som frflger: a) En blanding av 950 g l-allyloksy-2,3-dinitrobenzen, 400 ml isopropanol og 12,4 g gassformet metylamin oppvarmes i trykkar i 3 timer under omrøring ved 90°C. Etter avkjøling og avspenning inndampes reaksjonsoppløsningen under nedsatt trykk. Man tørker den dannede olje ved 50°C/0,01 mm Hg i 2 timer, hvoretter man får 1-allyloksy-2-metylamino-3-nitrobenzen, som kan videreanvendes uten rensning. b) Analogt eksempel 10b) vil man av 7,1 g 1-allyloksy- 2- metylamino-3-nitrobenzen ved reduksjon med 10 ml hydrazin-hydråt og 0,5 g Raney-nikkel under anvendelse av samme mengde tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel' få 1-allyloksy-2-metylamino-3- aminobenzen, som etter kulerørdestillering ved 110-120oc/
0,1 mm Hg (ytre temperatur) fåes som gulaktig olje.
c) Analogt eksempel 10c) får man av 5,4 g 1-allyloksy-2-metylamino-3-aminobenzen og 6,1 g N",N 1-karbonyldiimida-zol i 100 ml toluen etter opparbeidelse og etterfølgende omkrystallisering fra- toluen 4-allyloksy-3-metyl-benzimidazol-2-
on, smeltepunkt l67-l68°C
d) Analogt eksempel 10d) omsettes 2,55 g 4-allyloksy-3-metyl-benzimidazol-2-on i en blanding av 90 ml metanol,
2,0 g benzonitril, 5,0 ml av en 30$-ig vandig hydrogenperoksyd-oppløsning og 0,3 g kaliumhydrogenkarbonat. Etter fjerning av metanolen får man ved tilsetning av vann en krystallinsk utfelling, som etter omkrystallisering fra vandig metanol gir 4- (2,3-epoksypropyloksy)-3-metyl-benzimidazol-2-on av smeltepunkt 165-166°C. •
Eksempel 13.
En blanding av 4,12 g 4-(2,3-epoksypropyloksy)-benzimidazol-2-on i 100 ml isopropanol og 13,52 g d,€- l- fenyl-2-aminopropan oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp til kokning. Deretter avdestilleres under nedsatt trykk oppløsningsmidlet
og deretter ved 50°C/0,01 mm Hg overskytende 1-feny1-2-amino-propan. Residuet oppløses i isopropanol og blandes med en opp-løsning av den ekvimolare mengde fumarsyre i isopropanol, hvorpå det utkrystalliserer 4-/_ 3-(l-fenyl-propyl-2-amino)-2-hydroksy-propyloksy/-benzimidazol-2-on-fumarat (1:1), smeltepunkt l86-l88°C. Eksempel 14.
En blanding av 4,12 g 4-(2,3-epoksypropyloksy)-benzimidazol-2-on i 50 ml isopropanol og 4,0 g dibenzylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester, hvoretter man får 4-(3-dibenzyl-amino-2-hydroksypropyloksy)-benzimidazol-2-on av smeltepunkt 201-202°C.
Eksempel 15-
En oppløsning av 4,0 g 4-(3-dibenzylamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on i 300 ml etanol blandes med 0,6 ml iseddik og 3,7 ml aceton. Denne oppløsning settes til en for- hydrert suspensjon av 0,5 g 10%-ig palladiumoksyd-på-kull og 0,5 g 10%- ig platinoksyd-på-kull. Man ryster suspensjonen under hydrogen. Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltrerer man katalysator, etterspyler med etanol og inndamper filtratet under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuet fordeles mellom 10 ml mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og 50 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med halvmettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet oppløses i aceton og blandes med eterisk hydrogenkloridoppløsning. Man får 4-(3-isopropylamino-2-hydroksypropyloksy)-benzimidazol-2-on-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 231-233°C under spaltning.
Eksempel 16.
2,5 g 1-(2,3-diaminofenoksy)-2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropan blandes med 1,7 ml konsentrert saltsyre, deretter med 10 ml av en molar oppløsning av fosgen i toluen og blandingen omrøres i 5 timer ved 20°C. Etter tilsetning av ytterligere 10 ml fosgenoppløsning omrører man ytterligere 18 timer. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra en blanding av metanol og aceton, hvoretter man får 4-(3-tert.-butylamino-2-hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on-hydroklorid av smeltepunkt 250-260°C under spaltning etterhvert.
Det som utgangsmaterial anvendte 1-(2,3-diamino-fenoksy)-2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropan kan fremstilles som følger: a) En blanding av 65,1 g 2,3-dinitrofenol, 300 ml aceton og 47,1 g kaliumkarbonat oppvarmes under omrøring og tilbakeløp, idet man i løpet av 1 time lar det tildryppe 29 ml allylbromid. Etter ytterligere 16 timers omrøring og oppvarmning under tilbakeløp frafiltrerer man de uorganiske salter og vasker residuet med aceton. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, residuet opptas i dietyleter og blandes med petroleter, hvoretter 1-allyloksy-2,3-dinitrobenzen utkrystalliserer med smeltepunkt 51-52°C. b) • En oppløsning av 52,2 g 1-allyloksy-2,3-dinitrobenzen i 450 ml metanol blandes med 4,6 g kaliumhydrogenkarbonat, 36,0 g benzonitril og 60 ml 30%-ig hydrogenperoksyd og omrøres deretter 4 dager ved 22°C. Den dannede krystallinske utfelling suges fra og omkrystalliseres fra metanol, hvoretter man får 1-(2,3-dinitrofenoksy)-2,3-epoksypropan av smeltepunkt 98-100°C. c) I en oppløsning av 11,4 ml tert.-butylamin i 40 ml dietyleter innfører man tørr karbondioksyd, idet det danner seg en hvit krystallinsk utfelling. Innføringen av karbondioksyd fortsettes inntil den største del av eteren er blitt flyktig. Det dannede residuet blandes med 24,0 g 1-(2,3_dinitro-fenoksy)-2,3-epoksypropan og 300 ml isopropanol og blandingen oppvarmes 1 time under omrøring til tilbakeløp, idet det fåes en klar oppløsning. Denne inndampes under nedsatt trykk og det krystallinske residuet omkrystalliseres fra toluen, hvoretter man får 1-(2,3-dinitrofenoksy)-2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propan av smeltepunkt 124-125°C. d) En suspensjon av 0,5 g Raney-nikkel i 20 ml etanol oppvarmes under omrøring til en indre temperatur på 65-70°C.
Hertil lar man det fra to dryppetrakter samtidig hver gang tildryppe en oppløsning av 2,3 g 1-(2,3-dinitrofenoksy)-2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropan i 40 ml tetrahydrofuran og en oppløs-ning av 3j6 ml hydrazinhydrat i 40 ml etanol. Deretter omrører man ennu i 2 timer ved 65-70OC, frafiltrerer deretter fra kataly-satoren, inndamper filtratet under nedsatt trykk, oppløser residuet i dietyleter, behandler eteroppløsningen med aktivkull og filtrerer. Etter konsentrering av filtratet får man etter tilsetning av petroleter 1-(2,3-diaminofenoksy)-2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropan av smeltepunkt 73_75°C.
Eksempel 17.
Analogt eksempel 13 vil man av 2,8 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy ) -benzimidazol-2-on og 12,3 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin få 4-/_ J>-( 2-(3, 4-dimetoksyf enyl)-etylamino)-2-hydroksy-propyloksy_/-benzimidazol-2-on, som oppløses i aceton og blandes med en eterisk hydrogenkloridoppløsning, hvoretter man får hydrokloridet som omkrystalliseres fra metanol-aceton. Smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 18.
En oppløsning av 3,22 g 5"(3_benzylisopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-1,2,3>4-tetrahydro-2,3-diokso-kinoksazolin-hydroklorid-hemihydrat i 60 ml vann hydreres etter tilsetning av 2,0 g palladium-på-kull-katalysator (5%-ig) ved værelsestemperatur og 4 atmosfæreres trykk. Etter ca. 15 timer er det opptatt den beregnede hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen adskilles ved filtrering fra'katalysator og filtratet inndampes totalt i vannstrålevakuum, hvoretter man får 5~(3-isopropyl-amino-2-hydroksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-kinoksa-zolin-hydroklorid av smeltepunkt 290 - 294°C under spaltning.
Ved omkrystallisering fra metanol-eter får man forbindelsen av smeltepunkt 293-295°C under spaltning.
Det anvendte utgangsmaterial kan fremstilles som følger: a) En oppløsning av 5>3g.4-(2,3-epoksy-propoksy)-benz-2,1,3-tiadiazol og J> , 8 g N-benzylisopropylamin i 100 ml isopropanol kokes i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes i vannstrålevakuum, residuet oppløses i eter og uttrekkes med 2 N saltsyre. De forenede saltsure ekstrakter gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med eter. De forenede eterekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum, idet man får 4-(3-ben-zylisopropy lamino-2-hydroksy-propoksy ) -benz-2 ,1, 3-tiadiazol som gul olje. b) I en oppløsning av 8,7 g 4-(3-benzy1-isopropyl-amino-2-hydroksy-propoksy)-benz-2,1,3-tiadiazol i 110 ml iseddik
ble under omrøring ved værelsestemperatur innført 12,8 g sink-
støv i 3 porsjoner. Etter ca. 3 timers omrøring ved værelsestemperatur adskilles reaksjonsblandingen ved filtrering fra overskytende sinkstøv og inndampes totalt i vannstrålevakuum. Residuet blandes med 15%-ig natronlut og ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenklorid-ekstrakter vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum, hvoretter man får 3-(3-benzy1-isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-1,2-fenylendiamin av smeltepunkt 60-63°C.
c) 8 g 3-(3-benzylisopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-1,2-fenylendiamin omrøres med 40 ml oksalsyre-dimetylester i
15 timer ved 100°C. De utfelte krystaller suges fra, vaskes med eter. De dannede krystaller oppløses i 50 ml metanol og omrøres med 5 ml 2 N natronlut i 2 timer ved 60°C. Den dannede suspensjon surgjøres med 2 N saltsyre og metanolen avdampes i vakuum. Den klare saltsure oppløsning nøytraliseres med natrium-bikarbonatoppløsning, hvoretter man adskiller de utfelte krystaller, som utgjør 5-(3-benzyl-isopropylamino-2-hydroksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-kinoksazolin av smeltepunkt 263-
r
267°C under spaltning.. Det med metanolisk saltsyre fremstilte hydroklorid krystalliserer- fra en vann-aceton-blanding som hemihydrat av smeltepunkt 250-252°C under spaltning.
Eksempel 19-
Analogt eksempel 17 vil man av 2,8 g 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on og 12,3 g 2-(3,4-metylen-dioksyf enyl)-etylamin få 4-/_ 3" (2-( 3 > 4-metylendioksy-f enyl) - etylamino)-2-hydroksy-propyloksy/-benzimidazol-2-on, som opp-
løses i aceton og blandes med en eterisk hydrogenkloridoppløs-
ning, hvoretter man får hydrokloridet som omkrystalliseres fra metanol-aceton. Saltet sintrer ved 243°C og smelter ved 249-
251°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av foretrede hydroksybenzodiheterocykler med formel
    hvori betyr eventuelt substituert, ved sammenknytningskarbonatomet eventuelt forgrenet laverealkyl, R? betyr hydrogen eller ab laverealkanoyl og R^ betyr en gruppe med formel "R^"(R-^)n" (Ia), hvori R^ betyr resten med formel -N(R^ )- eller -0-, idet R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr resten med formel -CHg-eller, hvis R^ betyr -N(R^ )-, med formel -C(=0)- og n betyr 0 eller 1, idet en gruppe med formel Ia, hvori n betyr 1 enten over a b gruppen. R^ eller gruppen R^ kan være forbundet med karbonylgruppen av karbamoylgrupperingen, eller salter herav, karak- terisert ved at en forbindelse med formel
    omsettes med en forbindelse med formel R - X-, (III), hvori en av gruppene X-^ og X^ betyr en reaks j onsdyktig forestret hydroksygruppe og den annen betyr en primær aminogruppe og X2 betyr hydroksy eller laverealkanoyloksy, eller hvori X-, og X~ sammen , betyr epoksygruppen og Xy betyr den primære aminogruppen, ellere _ i en forbindelse med formel
    idet RQ betyr den til en eventuelt substituert laverealkylrest R^ svarende, eventuelt substituerte laverealkylidenrest, reduseres grupperingen med'formel RQ = N- (IVa) til grupperingen med formel R - NH - (IVb), eller i en forbindelse med formel
    * hvori minst en av gruppene X^ og X^ betyr en med hydrogen erstattbar gruppe og den andre betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe, eller X^ og X^ betyr sammen en avspaltbar med to med oksygen- resp i nitrogenatomet forbundne hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstatter X^ og/eller X^ med hydrogen, eller fra en forbindelse med formel
    hvori Xg og X^ betyr rester, som er avspaltbare under dannelse av de i forbindelsene med formel I med R^ og nitrogenatomet for- bundne karbonylgruppe, eller i et salt herav avspaltes restene r, Xg og Xg under dannelse av karbonylgruppen, og hvis ønskelig, overføres en dannet forbindelse i en annen for bindelse med formel I og/eller, hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i e.t salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/eller, hvis ønsket, oppdeles en dannet racemat i antipodene.
NO770061A 1976-01-08 1977-01-07 Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. NO770061L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH16176A CH624395A5 (no) 1976-01-08 1976-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770061L true NO770061L (no) 1977-07-11

Family

ID=4180641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770061A NO770061L (no) 1976-01-08 1977-01-07 Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4140789A (no)
JP (1) JPS5285166A (no)
AR (4) AR214869A1 (no)
AT (1) AT355564B (no)
AU (1) AU507884B2 (no)
BE (1) BE850166A (no)
CA (1) CA1083150A (no)
CH (1) CH624395A5 (no)
CS (1) CS201040B2 (no)
DD (1) DD129444A5 (no)
DE (1) DE2700193A1 (no)
DK (1) DK6177A (no)
ES (1) ES454779A1 (no)
FI (1) FI770036A (no)
FR (1) FR2337718A1 (no)
GB (1) GB1549945A (no)
GR (1) GR73132B (no)
IE (1) IE44246B1 (no)
IL (1) IL51222A (no)
NL (1) NL7700141A (no)
NO (1) NO770061L (no)
NZ (1) NZ182963A (no)
PL (4) PL110654B1 (no)
SE (1) SE7700056L (no)
SU (4) SU648091A3 (no)
ZA (1) ZA7787B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624395A5 (no) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
NZ187066A (en) * 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
CA1108619A (en) * 1977-08-12 1981-09-08 Carl H. Ross 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives and the preparation thereof
DE2801980A1 (de) * 1978-01-18 1979-07-19 Boehringer Mannheim Gmbh 4-hydroxy-2-benzimidazolin-thion- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0003758A1 (de) * 1978-02-09 1979-09-05 Ciba-Geigy Ag Verätherte Hydroxy-benzodiheterocyclen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
DK187880A (da) 1979-05-04 1980-11-05 Continental Pharma Fremgangsmaade til fremstilling af fenyl tylaminderivater
DE2922084A1 (de) 1979-05-31 1980-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4656168A (en) * 1980-12-23 1987-04-07 Merck & Co., Inc. (3-aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds in method of effecting bronchodilation
US4349673A (en) * 1980-12-23 1982-09-14 Merck & Co., Inc. Benzoxazines
US4331679A (en) * 1980-12-23 1982-05-25 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy) heterocyclic compounds
US4442094A (en) * 1980-12-23 1984-04-10 Merck & Co., Inc. (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1212552B (it) * 1982-10-20 1989-11-30 Italo Britannica L Manet Ti H Alcanolaminossi derivati di 3,4-diidro-2h-1.4-benzotiazin-3-one, loro procedimento di produzione e loro utilizzazione farmaceutica
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
DE3800096A1 (de) * 1988-01-05 1989-07-13 Bayer Ag Verwendung von benzimidazolderivaten als leistungsfoerderer
FR2653430B1 (fr) * 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ES2171839T3 (es) * 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
US5972958A (en) * 1997-02-18 1999-10-26 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thiones
US5922715A (en) * 1997-02-18 1999-07-13 American Home Products Corporation 5-aminoalkoxy-1, 4-dihydroquinoxaline-2, 3-diones
DE59804641D1 (de) * 1997-09-24 2002-08-08 Infineon Technologies Ag o-Nitro(thio)phenolderivate und deren Herstellung
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU1580001A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
FR2805159B1 (fr) 2000-02-23 2005-06-10 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un n-(2-hydroxybenzene)-carbamate ou un n-(2-hydroxybenzene)-uree a titre de coupleur, et procedes de teinture
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
WO2003016307A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
ATE325119T1 (de) 2001-08-14 2006-06-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
ES2242890T3 (es) 2001-11-20 2005-11-16 Eli Lilly And Company Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
ES2299618T3 (es) 2001-11-20 2008-06-01 Eli Lilly And Company Agonistas beta-3-adrenergicos.
AU2002357084A1 (en) 2002-01-11 2003-07-30 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
US7683189B2 (en) * 2002-08-29 2010-03-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for producing aminobenzopyran compound
RU2006104621A (ru) * 2003-07-15 2006-08-27 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Новые соединения
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA726737A (en) * 1966-01-25 C. Scarborough Homer 4-substituted quinolines and quinazolines
US3686176A (en) * 1970-03-09 1972-08-22 Frosst & Co Charles E 1-morpholino phenoxy-3-alkylamino-2-propanols
US3763153A (en) * 1972-02-22 1973-10-02 Squibb & Sons Inc Benzothiazines
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
CH624395A5 (no) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
DK6177A (da) 1977-07-09
ATA4677A (de) 1979-08-15
NL7700141A (nl) 1977-07-12
US4310527A (en) 1982-01-12
PL112441B1 (en) 1980-10-31
JPS5285166A (en) 1977-07-15
AU507884B2 (en) 1980-02-28
SU648092A3 (ru) 1979-02-15
GR73132B (no) 1984-02-07
AR214869A1 (es) 1979-08-15
DE2700193A1 (de) 1977-07-14
AR215643A1 (es) 1979-10-31
SE7700056L (sv) 1977-07-09
CH624395A5 (no) 1981-07-31
SU651695A3 (ru) 1979-03-05
AR214746A1 (es) 1979-07-31
NZ182963A (en) 1978-07-28
AR217258A1 (es) 1980-03-14
FR2337718A1 (fr) 1977-08-05
PL195154A1 (pl) 1979-05-07
IE44246B1 (en) 1981-09-23
ES454779A1 (es) 1978-01-01
AU2110577A (en) 1978-07-13
IE44246L (en) 1977-07-08
FR2337718B1 (no) 1980-11-07
US4140789A (en) 1979-02-20
CA1083150A (en) 1980-08-05
PL112491B1 (en) 1980-10-31
IL51222A (en) 1980-12-31
GB1549945A (en) 1979-08-08
DD129444A5 (de) 1978-01-18
ZA7787B (en) 1977-11-30
IL51222A0 (en) 1977-03-31
AT355564B (de) 1980-03-10
SU645568A3 (ru) 1979-01-30
CS201040B2 (en) 1980-10-31
SU648091A3 (ru) 1979-02-15
PL112442B1 (en) 1980-10-31
FI770036A (no) 1977-07-09
PL110654B1 (en) 1980-07-31
BE850166A (fr) 1977-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO770061L (no) Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.
CA1248115A (en) Process for preparing 7-(2-aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3h)-ones
US4748182A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
NO149034B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer
JPS60248669A (ja) １，３−二置換２−オキシインド−ル類
NO152005B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyrederivater
WO1992005164A1 (en) Novel aminobenzosultam derivatives as lipoxygenase inhibitors
NO791334L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidiner og -2-imino-hexahydro-pyrimidiner
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
NO852663L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.
EP0842174B1 (fr) Composes heterocycliques pour le traitement de l&#39;ischemie myocardique
NO773125L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan
US4789676A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
US4353913A (en) Benzimidazolylcarbamic acid ester compounds, their production, and their medicinal use
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
EP0116373A1 (en) 2H-(1) benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives
EP0084292B1 (en) N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
NO312763B1 (no) 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem
NO141608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US3915963A (en) 7-Methoxy-2,3 -dihydrobenzofuane derivatives, their pharmaceutically acceptable acid addition salts and method for preparation thereof
NO790409L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocykler
EP0018830B1 (en) Spirobenzofuranones, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4920118A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents
US4857526A (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide
CS201043B2 (cs) Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin