NO790409L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocykler - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocyklerInfo
- Publication number
- NO790409L NO790409L NO790409A NO790409A NO790409L NO 790409 L NO790409 L NO 790409L NO 790409 A NO790409 A NO 790409A NO 790409 A NO790409 A NO 790409A NO 790409 L NO790409 L NO 790409L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 cycloaliphatic Chemical group 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 5
- ZCOSPVZFETZHPV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzimidazol-2-one Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 ZCOSPVZFETZHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKTNUGNLKWRDNY-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzimidazol-2-one Chemical compound C12=NC(=O)N=C2C=CC=C1OCC1CO1 VKTNUGNLKWRDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIMQYFWEWZWWCK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(benzylamino)-2-hydroxypropoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC2=NC(=O)N=C2C=1OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 RIMQYFWEWZWWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001325 cardiostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004807 2-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OCCBr)C=C1 YKHKGUAWZWOFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZBJGFAJYUHQI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzimidazol-2-one Chemical compound OC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 IIZBJGFAJYUHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OLZIELUHRIZTHI-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C=CCOC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O OLZIELUHRIZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITXOTZGDJLEBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(O)C=C1 OITXOTZGDJLEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006389 polyphenyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av nye
foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av foretrete hydroksybenzodiheterocykler, spesielt av forbindelser med formel
hvori
alk betyr vicinalt alkylen med 2-3 karbonatomer, samt deres syreaddisjonssalter.
I forbindelsene med formel I er vicinalt alkylen
alk 1- eller 2-metyletylen og fremfor alt etylen.
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er
spesielt farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med egnet uorganiske syrer, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske
karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, maléinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, benzosyre, anthranil-syre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, embonsyre,' metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre,etylen-sulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsul-fonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylaminsulfonsyre, eller ytterligere sure organiske stoffer, som ascorbinsyre.
På grunn av det snevre forhold meliom de nye forbin- deiser i fri form og i form av deres syreaddisjonssalter er det under de frie forbindelser og under saltene også å forstå de tilsvarende salter, resp. frie forbindelser. De nye forbindelser kan foreligge i form av racemater eller antipoder.
De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt sterk og langvarig betareseptor-blokkerende virkninger som kan påvises ved hjelp av tilsvarende farmakologiske forsøk (se f.eks. Meier et al., Arzneimittelforschung, bind 20, side 1890 (1970). Således vider de nye forbindelser en 50 %-ig hemming av isoproterenol-tachykardi på isolerte marsvinhjerter (ifølge Langendorff) i konsentrasjoner på ca. 0,001 til 0,003yg/ml og-en 5 0 %-ig hemming av isoproterenol-tachykardi resp. -vasodila-tasjon på narkotisert katt i doser fra ca. 0,001 til 0,003 mg/kg resp. ca. 0,01 til 0,1 mg/kg ved intravenøs administrering. De nye forbindelser hører således til klassen av kardioselektive 8-reseptorblokkerere, dvs. de hemmer fortrinnsvis de kardiale effekter av isoproterenol i forhold til det vaskulære. De nye forbindelser kan anvendes som B-reseptorblokkerere f.eks. ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser (Arrhytmer) og coronære hjertesykdommer, som angina pectoris, samt som blodtrykksenkende midler i behandling av hypertoni.<*>Dessuten har forbindelsene en kardiostimulerende virkning, som lar seg påvise f.eks. på isolert forgård av marsvin som økning i hjertefrekvensen i konsentrasjons-området fra ca. 0,01 til ca. 1 ug/ml. Denne virkningskvalitet lar seg videre påvise på narkotisert,resepin- forbehandlede.katter. eventuelt i form av en økning av hjertefrekvensen i et dosisområde fra ca. 0,0003 til ca. 0,3 mg/kg.i.v. Forbindelser med en slik kardiostimulerende virkning påvirker hjertefunksjonen mindre enn stoffer, som. ikke har disse ekstra egenskaper.
Forbindelsene viser dessuten a-reseptorblokkerehde egenskaper som i konsentrasjoner fra ca. 0,03 til ca. 0,3 yg/ml f.eks. på isolert-gjennomstrømmede mesenteriallag a<y>rotter ytrer seg som hemming av en noradrenalin-indusert vasokonstriksjon eller på isolert vas deferens hos rotter som hemming av noradrenalin-indusert kontraksjon. Videre har forbindelsene en langvarig blodtrykksenkendé virkning på narkotisert katt i dosisom-rådet fra 0,03 til 3 mg/kg i. v. Ved disse virkningskomponenter kan eksempelvis en blodtrykksenkendé virkning begunstiges.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori alk betyr etylenresten, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke følgende i eksemplene omtalte forbindelser med formel I, samt farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser: 4-/3-/2- (4-hydroksyfenoksy)-etylamino/-2-hydroksypropoksy_7-benz-imidazol-2-on og
4-/3-/2- (2-hydroksyf enoksy) -etylamino_7-2-hydroksypropoksy_7-benz-imidazol-2-on.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte.
Således kan man f.eks. få de nye forbindelser når en forbindelse med formel: omsettes med en forbindelse med formel
hvori en av gruppene X1og X3betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og de andre betyr den primære aminogruppe og X2betyr hydroksy, eller hvori X-^ og X2sammen betyr epoksygruppen og X^betyr den primære aminogruppe, og hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/eller hvis ønsket oppdeles et dannes racemat i antipodene.
En reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe X-^ resp. X^er en hydroksygruppe forestret med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre, eller én sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyré, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyré, f.eks. metansulfonsyre, 4-metyl- fenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre,og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor, brom, eller jod, eller alifatiske eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyl-oksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, idet man spesielt ved anvendelse av et utgangsmaterial med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe fortrinnsvis arbeider i nærvær av.et basisk middel som en uorganisk base, f.eks. et"'alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydroksyd, eller et organisk basisk middel som et alkalimetall-laverealkanolat, og/eller et overskudd av den basiske reaksjons-deltager og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til ca. +150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. idet man i 4-hydroksybenzimidazol-2-on
eller i et eventuelt monocyklisk fortrinn herav overfører den fenoliske hydroksygruppe til allyloksygruppen og omdanner denne til den ønskede gruppe med formel X-^-CI^-CH (X2)-CH2-0 (Ila). Således kan man f.eks. i en 3-hydroksy-ftalsyre-dilaverealkyl-ester omdanne den fenoliske hydroksygruppe ved behandling med et allylhalogenid, f.eks. -bromid, i nærvær av en egnet base som et alkalimetall-, f.eks. kaliumkarbonat, til en allyloksy-gruppe, frigjøre 3-allyloksy-ftalsyren fra esteren ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, og f.eks. ved behandling med eddiksyre overføre i det tilsvarende anhydrid. Ved modifisert Curtius-avbygning av det således dannede 3-allyloksy-f talsyreanhydrid, f.eks. ved behandling med en egnet azid-forbindelse som trilaverealkylsilylazid, spesielt trimetylsilyl-azid, får man etter etterfølgende hydrolyse 4-allyloksybenzimida-zol-2-on. Allylgruppen overføres f.eks. ved oksydasjon med hydrogenperoksyd eller en egnet uorganisk eller organisk persyre, f.eks. 3-klorperbenzosyre, i den ønskede 2,3-epoksy-propylgruppe, denne kan man ved behandling av den tilsvarende forbindelse med en egnet sterk syre, som en halogenhydrogensyre, omdanne til en 2-hydroksy-3-(reaksjonsdyktig-hydroksy)-propylgruppe.
En ytterligere fremgangsmåter til fremstilling av forbindelse med formel I består i at i en forbindelse med formel:
idet alkQbetyr den til en vicinal alkylenrest alk svarende .alkylylidenrest, reduseres grupperingen med formel -alkQ=N-(IVa) til grupperingen med formel -alk-NH- (IVb) og hvis ønsket gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Den ovennevnte reduktive overføring av resten med formel IVa til den ønskede gruppering med formel IVb kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, idet man som egnet reduksjonsmiddel spesielt kan anvende lettmetallhydridreduksjonsmiddel,
som alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid, samt alkali-metallcyanborhydrid, f.eks. natriumcyanborhydrid eller borhydrid, f.eks. diboran, videre katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallkatalysator, f.eks. Raney-nikkel, platin->oksyd eller palladium.
Ovennevnte reduksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til ca. +15 0°C og/eller i et lukket kar under trykk, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel IV kan man få på i og for seg kjent måte idet f.eks. 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on behandles med ammoniakk og det således dannede (3-amino-2--hydroksy-propyloksy)-benzimidazol-2-on omsettes med en karbonyl-forbindelse med formel:
hvori alkQhar den angitte betydning.
Derved kan fremstillingen av utgangsmateriale med formel IV samtidig foregå med denne overføring i den ønskede for bindelse med formel I når man foretar reaksjonen av aminofor- . bindelsen med karbonylforbindelsen med formel V i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen eller fortrinnsvis et hydridreduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanborhydrid.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes når i en forbindelse med formel:
hvori minst en av gruppene X^, X^og Xg betyr en med hydrogen erstattbar gruppe og de andre grupper betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe og X^og X^sammen også betyr en avspaitbar med to med oksygen- resp. nitrogenatom forbundet hydrogenatom erstattbar rest, eller i et éalt herav erstatter de fra hydrogen forskjellige av restene X^, X^og Xg med hydrogen og hvis ønsket gjennomfører de resterende fremgahgsmåtetrinn.
Avspaltningen av gruppene X4og/eller X5og/eller Xg foretas ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Derved er i de ovennevnte utgangsstoffer med formel VI X4fortrinnsvis en med hydrogen erstattbar gruppe, mens X^. og Xg i første rekke betyr hydrogen.
En spesielt egnet avspaitbar gruppe X^er i første rekke en hydrogenolytisk avspaitbar a-aryllaverealkylgruppe som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene, spesielt av fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl,
som metyl eller tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, halogen, f.eks. klor eller brom, og/eller nitro, og i første rekke benzyl. En gruppe X^kan også være en solvolytisk, som hydrolytisk, eller.acidolytisk, videre en reduktiv, inkl. hydrogenolytisk, avspaitbar rest, spesielt en tilsvarende acylrest som acylresten av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acylresten av en halv-ester av karbonsyre, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, eller tert.-butyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller
2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks., benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, eller acylresten av en organisk sulfonsyré, som en aromatisk sulfonsyré,
i første rekke en eventuelt substituert fenylsulfonylrest,"hvori substituentene f.eks. har den for ovennevnte 1-fenyllaverealkyl-rest angitte betydning, og spesielt betyr 4-metyl-fenylsulfonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenten i første rekke av fenyldeleh, f.eks. har den ovenfor angitte betydning og i.første rekke trityl.
Med hydrogen erstattbare grupper Xr og/eller Xg er .fortrinnsvis likeledes hydrogenolytisk avspaltbare grupper som en av de ovennevnte, eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkyl-grupper og i første rekke benzyl. Således kan videre også en av de for gruppen X^nevnte solvolytisk, inkl. alkoholytisk, eller reduktiv avspaltbare acylgruppervære videre en ved sammenknytnings-karbonatomet polyforgrenet, eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk hydrokarbonrest, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, eller trityl.
En med X4og X^sammen dannet avspaitbar rest er
i første rekke igjen en hydrogenolytisk avspaitbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden, hvori substituenten f.eks. kan være laverealkyl, som tert.-butyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen, og/eller nitro, og spesielt benzyliden, samt solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller cykloalkyliden, f.eks. cyklohexyliden. En ytterligere,ved hjelp av gruppene X4
og Xg sammen dannet rest er diacylresten av karbonsyre eller tio-karbonsyre, dvs. karbonyl- resp. tiokarbonylgruppen.
Utgangsstoffer anvendbare i form av salter anvendes
i første rekke i form av syreaddisjonssaltene, spesielt av tilsvarende salter med uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, samt med organiske syrer.
Hydrogenolytisk avspaltbare rester X^og/eller X^og/eller Xg, spesielt eventuelt substituerte 1-fenyl-laverealkyl-grupper, videre også egnede acylgrupper som eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksykarbonyl, samt med gruppen X^og X^ sammen dannede, eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkylidengrupper,
kan avspaltes ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks.
med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator som Raney-nikkel, eller en egnet edelmetallkatalysator.
Hydrolytisk avspaltbare grupper X4og/eller X^, og/ eller Xg, som acylrester av organiske karboksylsyirer, f.eks.
lavere alkanoyl, og halvestere av karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester, samt med restene X^og X5sammen dannede laverealkylidengrupper eller karbonyl-grupper, kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure og/eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre som klorhydrogen- eller svovelsyre eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller
-karbonat.
Acidolytisk avspaltbare rester er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre, som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituerte difenylmetoksykar-bonylrester, videre også tert.-laverealkylrester X^ og/eller Xg, de kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluor-eddiksyre, hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel,
som anisol, samt med maursyre.
Med reduktiv avspaltbare rester X^og/eller X,- og/ eller Xg forstås også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel, spesielt med et reduserende metall eller en reduserende metallforbindelse. Slike rester er spesielt 2-halogen-laverealkoksykarbonyl eller aroylmetoksykarbonyl, som f.eks. kan avspalte ved behandling med et reduserende tungmetall som sink eller med ét reduserende tungmetallsalt som et krom(II)salt, f.eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organisk karboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre og av vann. Reduktive avspaltbare arylsulfonylrester, spesielt de som i første rekke betyr resten X^kan f.eks. ved behandling méd et alkalimetall, f.eks. litium eller natrium, i ammoniakk eller ved hjelp av elektrolytisk reduksjon erstattes med hydrogen.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for
seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reduksjonsdeltagere samtidig også kan virke som sådanne, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra -20° til ca. 150°C i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren av en inertgass,
f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel VI kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel:
hvori X° 5 har den ovenfor for X^ angitte betydning og en av gruppene X°^og X°g betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og den annen betyr gruppen av formel -NH(X^), hvori X^hair den ovenfor angitte betydning.med den forholdsregel at minst en av gruppene X^, X^og Xg er forskjellig fra hydrogen, eller hvori X°^ og X°^sammen danner en binding og X°g betyr gruppen med formel -NH(X4), idet X^er forskjellige fra. hydrogen. Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan likeledes fåes når det fra en forbindelse med formel:
hvori Xg og X1Qbetyr rester, som er avspaltbare under dannelse av. den i forbindelsen med formel I med de to nitrogenatomer forbundet karbonylgruppe, eller i et salt herav avspaltes restene
Xg og X^q under dannelse av karbonylgruppen og hvis ønsket gjennom-føres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Utg.angsmaterialet med formel IX i form av et syre-addisjonssalt er f.eks. dette med en mineralsyre.
Vanligvis betyr en av restene Xg og X-^g hydrogen,
mens den andre betyr acylresten av et karbonsyrederivat, som en tilsvarende ester, halogenid eller amid og f.eks. betyr laverealkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, eller halogenkarbonyl, som klorkarbonyl eller aminokarbonyl.
Reaksjonen gjennomføres i fravær eller nærvær av ét egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel som et eventuelt substituert, f.eks. klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som benzen, og hvis det er nødvendig, under av-kjøling eller oppvarming f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°
til ca. 100°C i et lukket kar og/eller i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære. Eventuelt, og fortrinnsvis, da når
en av restene Xg eller X^g betyr aminokarbonyl gjennomfører man; omsetningen i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks.
et metallalkoholat, som alkalialkoholat f.eks. natriumetylat,
i et oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, som etanol. Her-ved arbeider man hensiktsmessig i et temperaturområde på* ca. 0-150°C, fortrinnsvis på 10-120°C.
Utgangsstoffer med formel IX kan fremstilles på i
og for seg kjent måte og eventuelt in situ. Således kan man få foretrukne utgangsstof fer idet man f.eks. i 2 , 3-dinitrof eno.l overfører den fenoliske hydroksygruppe, som ved behandling med et allylhalogenid, f.eks. -bromid, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, til allyloksygruppen, omdanner denne ved behandling av mellomproduktene med hydrogenperoksyd, f.eks i nærvær av kaliumhydrogenkarbonat, eller med et egnet uorganisk eller organisk perkarboksylsyre, f. eks. 3-^klor-perbenzosyre, til 2,3-epoksy-propyloksygruppen og denne f.eks. ved behandling av mellomproduktet med et amin med formel:
til den tilsvarende substituerte 3-amino-2-hydroksypropyloksy-gruppe. Derpå reduseres de to nitrogrupper, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen, til aminogruppen. Ved omsetning med et egnet reaksjonsdyktig karbonsyrederivat, f.eks. en tilsvarende ester, som et dilaverealkylkarbonat, f.eks. dimetyl-eller dietylkarbonat, et blandet anhydrid, som karbonsyredihaloge-
nid, f.eks. fosgen eller et amid, f.eks. urinstoff eller N,N'-karbonyldiimidazol, får man et foretrukket utgangsmateriale som fortrinnsvis bare dannes in situ og direkte omdannes i en forbindelse med formel I.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet i en forbindelse med formel: hvori X-L1betyr en rest med formel -alk-NH-(C=X12 ) - (C=X11) - (Xa) eller -alk -(C-X12)-NH-CH2- (Xb), idet alkabetyr en metylen-eller etylidengruppe og X^2betyr okso- eller tioksoresten reduseres gruppen med formel X^ til resten med formel:
og hvis ønsket gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Spesielt egnét til reduksjon av gruppene Xa og Xb, tilsvarende en oksorest X^2, inneholder.en karbamoylgruppering, er lett-metallhydridreduksjonsmidler, som ålkalimetallaluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, som egner seg spesielt til reduksjon av karbamoylgruppene eller alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumcyanborhydrid eller borhydrid, f.eks. diboran.
Grupperinger med formler (Xa) og (Xb), hvori X12hver gang betyr en tioksorest, omdannes ved reduktiv avsvovling, f.eks. ved behandling med en hydrogeneringskatalysator som Raney-nikkel til grupperingen med formel (XI).
Ovennevnte reduksjonsreaksjoner gjennomføres på i
og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsnings-middel, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. +150°C, og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i.en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffer med formel (X) kan fåes ved omsetning av aminoforbindelser med formel:
hvori hydroksygruppen eventuelt foreligger i beskyttet,, f.eks. i forestret eller egnet foretret form med karboksylsyrefor-bindelser med formel: hvori alk har ovennevnte betydning, eller deres reaksjonsdyktige derivater, hvori den fenoliske hydroksygruppe eventuelt er beskyttet, som halogenidene, f.eks. kloridene, eller ved omsetning av aminoforbindelser med formel: hvori hydroksygruppen eventuelt er beskyttet med karboksylsyre med formel:
hvori hydroksygruppen eventuelt foreligger i beskyttet, f.eks. i forestret eller egnet foretret form, eller deres reaksjonsdyktige funksjonelle derivater. I et mellomprodukt med en eller to be-skyttede hydroksygrupper overføres disse i den fri form. Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte.
Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene får man de nye forbindelser i fri form eller i den likeledes som av oppfinnelsen omfattede form av deres syreaddisjonssalter idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater herav. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med basiske midler som alkalimetallhydrok-syder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater, eller ioneutvek-slere, overføres i de frie forbindelser. På den annen side kan dannede frie forbindelser på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med organiske eller uorganiske syrer som de ovennevnte syrer, danner syreaddisjonssalter, idet til fremstillingen anvendes spesielt slike syrer, som egner seg til dannelse av farma-søytisk godtagbare salter.
Disse og andre syreaddisjonssalter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene- eller perkloratene, kan også tjene til rensing av de dannede frie baser, idet man overfører de frie forbindelser i salter, adskiller disse og renser dem, og fra saltene igjen danner de frie forbindelser.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåte foreligge som optiske antipoder eller racemater.
Dannede racemater lar seg spalte etter i og for seg kjente metoder, til antipodene, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsetning med en.optisk aktiv forbindelse som med den racemiske forbindelse danner et salt, spesielt av en tilsvarende syre og adskillelse av den på denne måte salt-blanding, f.eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter i de dia-stereomere salter, hvorav de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlig som optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, bis-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinsasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra på ett eller annet trinn.av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dets salt.
Hensiktsmessig anvender man for gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte og fremhevede sluttstoffer.
Utgangsstoffene er kjent og kan, hvis de er nye, fåes etter i og for seg kjente metoder, f.eks. som omtalt ovenfor. Nye utgangsstoffer danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåtemessig oppnådde mellom-produkter.
De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en farmasøytisk virskom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer som egner seg til enteral, f.eks., oral, eller paren-teral administrering. Således anvender man tabletter eller gela-tinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med for-tynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, sukrose, mannitol, sor-bitol, cellulose og/eller glycin, og/eller smøremidler f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler f*.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragaht, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmiddel, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmiddel, farvestoffer, smaks-stoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologiske virksomme forbindelser i form av parenteralt administrer-bare preparater eller infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konser-verings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmiddel, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologiske virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved vanlig blande-, granulerings-^, dragérings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer som applikasjonsmåte, type, alder og/eller individuell tilstand. Den daglige dose som skal administreres ligger ved oral applikasjon mellom ca. 1 mg og ca. 15 mg for varmblodsdyr med en vekt på ca.
70 kg.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 22,4 g 4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-benzimidazol-2-on og 21,2 g natriumkarbonat i 100 ml dioksan, som omrøres under tilbakeløpskoking under en nitrogenatmosfære, lar man det iløpet av 30 timer tildryppe en oppløsning av 22 g 4-hydroksy-fenoksyetylbromid i 200 ml dioksan. Man lar det etterreagere i 5 timer, frasuger uorganiske salter, inndamper filtratet under nedsatt trykk, opptar den gjenblivende olje i aceton og blander med en eterisk klorhydrogenoppløsning. Man får således 4-/3-/<2>- (4-hydroksyfenoksy)-etylamino_7-2-hydroksy-propoksy_7-benzimidazol-2-on-hydroklorid, som smelter ved 206-208°C.
Eksempel 2
5,2 g 4-/3-/N-benzyl-N-/2-(4-benzyloksyfenoksy)-etyl7~aminQ7-2-hydroksypropoksy7-benzimidazol-2-on hydrogeneres i 200 ml etanol over 0,5 g 5%-palladium-på-kull-katalysator ved 20-25°C under normaltrykk. Etter avslutning av hydrogenopptaket fra-suges fra katalysatoren og filtratet inndampes. Fra det dannede inndampningsresiduum tilberedes etter oppløsning! en aceton-metanol-blanding ved tilsetning av eterisk klorhydrogenoppløsning på vanlig måte hydrokloridet. Man får således 4-/3-/2-(4-hydroksy-fenoksy) -et<y>iamino_<7->2-hydroksypropoksy_7-benzimidazol-2-on-hydro-klorid, som smelter ved 206-208°C.
Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:
En blanding av 3,09 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-benzimi-dazol-2-on, 4,9 9 g benzylaminoetoksyfenyl-4-benzyleter og 50 ml isopropanol oppvarmes 2 timer under omrøring og tilbakeløp til koking. Man får en klar oppløsning, som inndampes under nedsatt trykk. Residuet gir fra en eddiksyreetylester-eter-blanding 4-/3- (N-benzyl-N-/2- (4-benzyloksyfenoksy) -etyl7-amino7-2-hydroksy-propoksy7~benzimidazol-2-on, som smelter ved 108-109°C.
E ksempel 3
I en destillasjonsapparatur oppvarmes en suspensjon av 22,4 g 4-(3-amino-2-hydroksypropoksy)-benzimidazol-2-on og 20 g 4-hydroksyfenoksyeddiksyremetylester i 200 ml xylen under om-røring til koking, idet det påsees at temperaturen i destillasjons-hodet ikke stigerover 100°C. Derved destillerer den ved reaksjonen frigjorte metanol langsomt over. Etter 24 timer økes temperaturen således at xylen destillerer over. Destillasjonsresiduet 4-/3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-acetamido7-2-hydroksypropoksy7-benz-imidazol-2-on oppløses i absolutt tetrahydrofuran og dryppes langsomt til en omrørt suspensjon av 7,6 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen enda 5 timer under omrøring og tilbakeløp, avkjøler deretter til 0°C og spalter residuet ved tildrypping av 80 ml
12-n. klorhydrogensyre ved en temperatur på 0-5°G. Derpå innfører man 70 g -Seignette-salJt og innstiller reaksjonsblandingen ved tilsetning av konsentrert ammoniakkoppløsning på pH 9-10. Reaksjons-oppløsningen foreligger nu som tofase-blanding. Den organiske
fase adskilles, €ørkes over natriumsulfat, og inndampes under nedsatt trykk. Det gjenblivende rå4-/3-/2-(4-hydroksy-fenoksy)-e.tylaminq7-2-hydroksypropoksy7-benzimidazol-2-on gir med saltsyre hydrokloridet som etter omkrystalliséring fra aceton smelter ved 206-208°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-(3-amino-2-hydroksy-propoksy)-benzimidazol-2-on kan fremstilles som følger: a) 3,3 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-benzimidazol-2-on og 11,8 g benzylamin oppvarmes i 80 ml isopropanol i 5 timer under tilbakeløp til koking. Deretter avdestilleres under nedsatt trykk oppløsningsmidlet samt overskytende benzylamin og den gjenblivende olje tørkes ved 90°C/0,001 torr i 2 timer. Den består av 4-(3-benzylamino-2-hydroksy-propoksy)-benzimidazol-2-on, som.fåes i krystaller fra vann som etter tørking ved 60°C/1 torr i 18 timer smelter ved 203-205°C- • ^ •
Hydrokloridet smelter ved 231-232°C under spaltning.
b) En oppløsning av 15,5 g 4-(3-benzylamino-2-hydroksy-propoksy)-benzimidazol-2-on i 160 ml metanol blandes med 1,6 g
5%-palladium-på-kull-katalysator og hydrogeneres til opptak av den beregnede hydrogenmengde. Etter filtrering fra. katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet får man 4-(3-amino-2-hydrok-sypropoksy)-benzimidazol-2-on, som etter omkrystallisering smelter fra etanol ved 188-190°C.
Hydrokloridet smelter ved 232-239°C.
Eksempel 4
9,5 g 4-_/3-/N-benzyl-N-/2-(2-benzyloksyf enoksy)-etyl7-amino7-2-hydroksypropoksy_7-benzimidazol-2-on oppløses under tilsetning av 18 ml l-n. metanolisk klorhydrogensyre i 100 ml metanol og hydrogeneres deretter over 1,0 g. 5%-palladium-på-kull-katalysator ved 2 0-25°C under normalt trykk. Etter avslutning av hydrogenopptak fortynner man med metanol-vann-blanding (1:1, v/v) inntil det utfelte produkt er oppløst. Derpå frafiltrerer man katalysatoren og inndamper filtratet. Fra det dannede inn-dampningsresidu får man.etter omkrystallisering fra varmt vann 4-/3-/2-(2-hydroksyfenoksy)-etylaminq/-2-hydroksypropoksy7-benz-imidazol-2-on-hydroklorid, som smelter ved 256-257°C.
Utgangsstoffet kan. fremstilles som følger:
En blanding av 6,86 g 4-(2>3-epoksypropoksy)-benz-imidazol-2-on, 11,1 g benzylaminoetoksyfenyl-2-benzyleter og 150 ml isopropanol oppvarmes 3 timer under omrøring og tilbake-løpskoking. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og residuet opptas i varm metanol. Ved avkjøling ut-krystalliserer 4-/3-/N-benzyl-N- (2-benzyloksyf enoksy) -etyl7-amino_7-2-hydroksypropoksy_7-benzimidazol-2-on, som smelter ved 152-153°C.
Eksempel 5
Tabletter inneholdende 0,00 2 g 4-/3-/2-(4-hydroksyf enoksy) -etylamino/-2-hydroksy-propoksy_7-benzimidazol-2-on-hydro-klorid.fremstilles som følger:
Sammen s e t n ing (for 1000 tabletter): 4-/3-/2- (4-hydroksyf enoksy) -etylaminq7-2-hydroksypropoksy_7-benz-
4-/3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino7-2-hydroksy-propoksy_7-benzimidazol-2-on-hydroklorid 'blandes med melkesukker, en del av maisstivelsen og med kolloidal kis.elsyre og. blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av maisstivelsen forklistres med fem ganger vannmengden på vannbad.og pulver-blandingen knas med dette klister, inntil det oppstår en svak plastisk masse. Denne trykkes gjennom en sikt av ca. 3 mm maske-vidde, tørkes og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå tilblandes resterende maisstivelse, talkum og magnesium-steårat og den dannede blanding presses til tabletter av 0,100 g vekt (med bruddrille).
På analog måte kan andre forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f. eks. 4-/3-/2- ( 2-hydroksyf enoksy) -etylamiho_7-2-hydroksy-propoksy7-benz-imidazol-2-on-hydroklorid anvendes som virksomme stoffer i de omtalte tabletter.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av foretrede hydroksy-benzodiheterocykler med formel:
hvori alk betyr vicinalt alkylen med 2-3 karbonatomer, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at.a) en forbindelse med formel:
omsettes med en forbindelse med formel:
hvori en av gruppene X-^ og X^ betyr en reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr den primære aminogruppe, og X2 betyr hydrok,sy, eller hvori X-^ og X2 . sammen betyr epoksygruppen og X^ betyr den primære aminogruppe, ellerb) i en forbindelse med formel:
idet alkQ betyr den til en vicinal alkylenrest alk svarende alkylylidenrest, reduseres grupperingen med formel -alk =N-. (IVa) til grupperingen med formel -alk-NH- (IVb), ellerc) i'en forbindelse med formel:
hvori minst en av gruppene X4 , X^ og Xg betyr en ved hjelp av hydrogen erstattbar gruppe og de andre betyr hydrogen eller en med hydrogen erstattbar gruppe, og X^ ogX^ sammen betyr også en av-
spaltbar med to, med oksygen- resp. nitrogenatom forbundne hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstattes de fra hydrogen forskjellige rester X^ , X^ og Xg med hydrogen, ellerd) i en forbindelse med formel:
hvori Xg og X^q betyr réster som er avspaltbare under dannelse av de i forbindelsen méd formel I med-" de ,-to nitrogenatomer for-bunden karbonylgruppe, eller i 'et salt herav avspaltes restene Xg og X^ q under dannelse av karbonylgruppen, ellere) i en forbindelse med formel:
hvori X-^ betyr en rest av formlene -alk-NH-(C=X12 )-(C=X11 )- (Xa) . eller-alka -(C=X12 )-NH-CH2 - (Xb), idet alka betyr en metylen- eller etylidengruppe og X^2 betyr okso- eller tioksoresten, reduseres gruppen med formel X-^ til resten med formel:..
-alk-NH-CH2- (XI)
og hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt i en fri forbindelse og/eller hvis ønsket oppdeles et dannet racemat i antipodene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelse med formel I, hvori alk betyr etylenresten, eller farmasøytisk godtagbare syre-addis jonssalter av slike forbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 4-/3-/2-(4-hydroksyfenoksy)-etylamino_7-2-hydroksypropoksy7-benzimidazol-2-on eller farmasøytisk,
godtagbare syreaddisjonssalter.herav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav l,. karakterisert ved at det fremstilles 4-/3-/2-(2-hydroksyfenoksy)-etylamino7-2-hydroksypropoksyJ7-benzimidazol-2-on eller farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter herav.
5. Utførelsesform av fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra et på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende, f remgangsmåtetrinn., eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene, eller hvor den ene reaksjonskomponent eventuelt foreligger i- form av et salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH145078 | 1978-02-09 | ||
| CH559478 | 1978-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790409L true NO790409L (no) | 1979-08-10 |
Family
ID=25687688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790409A NO790409L (no) | 1978-02-09 | 1979-02-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocykler |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003758A1 (no) |
| JP (1) | JPS54117475A (no) |
| AU (1) | AU4410279A (no) |
| DD (1) | DD141926A6 (no) |
| DK (1) | DK52179A (no) |
| FI (1) | FI790397A (no) |
| GB (1) | GB2014146A (no) |
| GR (1) | GR72461B (no) |
| IE (1) | IE790237L (no) |
| IL (1) | IL56617A0 (no) |
| NO (1) | NO790409L (no) |
| PL (1) | PL213252A3 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2905877A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DK187880A (da) | 1979-05-04 | 1980-11-05 | Continental Pharma | Fremgangsmaade til fremstilling af fenyl tylaminderivater |
| JPH09502166A (ja) * | 1993-07-31 | 1997-03-04 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| CH486442A (de) * | 1963-07-30 | 1970-02-28 | Ici Ltd | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Derivate |
| CH624395A5 (no) * | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| GB1595316A (en) * | 1977-05-03 | 1981-08-12 | Roche Products Ltd | 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ187066A (en) * | 1977-05-03 | 1981-02-11 | Hoffmann La Roche | 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones) |
-
1979
- 1979-01-31 EP EP79100273A patent/EP0003758A1/de not_active Withdrawn
- 1979-02-07 IL IL56617A patent/IL56617A0/xx unknown
- 1979-02-07 PL PL21325279A patent/PL213252A3/xx unknown
- 1979-02-07 FI FI790397A patent/FI790397A/fi unknown
- 1979-02-07 GR GR58288A patent/GR72461B/el unknown
- 1979-02-08 NO NO790409A patent/NO790409L/no unknown
- 1979-02-08 DK DK52179A patent/DK52179A/da unknown
- 1979-02-08 DD DD79210909A patent/DD141926A6/de unknown
- 1979-02-08 IE IE790237A patent/IE790237L/xx unknown
- 1979-02-08 AU AU44102/79A patent/AU4410279A/en not_active Abandoned
- 1979-02-08 GB GB7904509A patent/GB2014146A/en not_active Withdrawn
- 1979-02-09 JP JP1346479A patent/JPS54117475A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4410279A (en) | 1979-08-16 |
| IE790237L (en) | 1979-08-09 |
| GR72461B (no) | 1983-11-10 |
| DK52179A (da) | 1979-08-10 |
| PL213252A3 (no) | 1980-03-24 |
| FI790397A (fi) | 1979-08-10 |
| GB2014146A (en) | 1979-08-22 |
| JPS54117475A (en) | 1979-09-12 |
| EP0003758A1 (de) | 1979-09-05 |
| IL56617A0 (en) | 1979-05-31 |
| DD141926A6 (de) | 1980-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4310527A (en) | Etherified hydroxy quinazolone compounds | |
| CA1124241A (en) | N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4452808A (en) | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones | |
| AU2005265769B2 (en) | 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| US20060094718A1 (en) | O-substituted hydroxyaryl derivatives | |
| US4288452A (en) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker | |
| JPH0667905B2 (ja) | ベンズアミド系プロテアーゼ阻止剤 | |
| DE3512627A1 (de) | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| NO790409L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocykler | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| JPS62502892A (ja) | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| EP0071950B1 (de) | Neue Heteroaryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2740678A1 (de) | 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane | |
| DE2409313A1 (de) | Neue pyrrolyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US5021429A (en) | Pharmacologically active aminoalkylphenyl compounds and their use | |
| JPS6360750B2 (no) | ||
| JPS61186357A (ja) | アシルアミノアルカノイル化合物 | |
| US3876679A (en) | Di-substituted phenethylcarbamic acid esters | |
| US4521606A (en) | 5-Indolyl substituted aminoethanols | |
| US4562200A (en) | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives | |
| GB2101119A (en) | Substituted 2-aminoethanols | |
| NO312763B1 (no) | 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem |