NO346754B1

NO346754B1 - Krystallinsk mikronisat av tiotropiumbromid

Info

Publication number: NO346754B1
Application number: NO20190824A
Authority: NO
Inventors: Michael Walz; Michael Trunk; Helmut Bender; Konrad Schindler; Hagen Graebner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2022-12-12
Also published as: ECSP045310A; NZ535808A; CA2479652C; SI1487832T1; EP3053921A1; HK1078871A1; EP1487832B2; ATE369365T1; DE50307883D1; CO5611105A2; CA2479652A1; JP4331619B2; LT1785422T; KR20050008662A; CN101220025A; KR101021430B1; MEP46708A; BRPI0308513B8; IL163841A; BR0308513A

Description

Oppfinnelsen vedrører et krystallinsk mikronisat av (1 α,2 β,4 β,5 α,7 β)-7-[(hydroksy-di-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo-[3.3.1.0<2,4>]-nonanbromid, samt dets anvendelse til fremstilling av et legemiddel, spesielt til fremstilling av et legemiddel med antikolinerg virkning.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Forbindelsen (1 α,2 β,4 β,5 α,7 β)-7-[(hydroksy-di-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0<2,4>]-nonanbromid er kjent fra Europeisk patentsøknad EP 418716 A1 og oppviser følgende kjemiske struktur:

Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent under navnet tiotropiumbromid (BA679). Tiotropiumbromid utgjør et høyt virksomt antikolinergikum og kan derfor utøve en terapeutisk effekt ved behandlingen av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom).

Administreringen av tiotropiumbromid skjer fortrinnsvis ved inhalasjon. Herunder kan det benyttes egnede inhalasjonspulvere som administreres i egnede kapsler ved hjelp av tilsvarende pulverinhalatorer. Som et alternativ kan anvendelsen som inhalasjon også skje ved anvendelse av egnede inhalasjons-aerosoler. Til disse regnes også pulverformede inhalasjons-aerosoler, som for eksempel inneholder HFA 134a, HFA 227 eller blandinger av disse, som drivgass.

Med hensyn til inhalasjonsadministreringen av tiotropiumbromid er det nødvendig å fremstille virkestoffet i findelt (resp. mikronisert) form. Fortrinnsvis oppviser virkestoffet herunder en midlere partikkelstørrelse på 0,5 til 10 μm, fortrinnsvis fra 1 til 6 μm, særlig foretrukket fra 1,5 til 5 μm. Ovennevnte partikkelstørrelse oppnås som regel ved oppmaling (såkalt mikronisering) av virkestoffet. Da som ledsagende foreteelse ved mikroniseringen en nedbrytning av legemidlets virkestoff i størst mulig utstrekning må unngås, på tross av de harde betingelser som fordres ved fremstillingsprosessen, er en høy stabilitet av virkestoffet overfor maleprosessen en ubetinget nødvendighet. Det må herunder tas hensyn til at det i løpet av maleprosessen under enkelte omstendigheter kan opptre forandringer av faststoffegenskapene til virkestoffet som kan ha innvirkning på de farmakologiske egenskapene til den legemiddelform som skal administreres ved inhalasjon. I WO 00/47200 A1 er det beskrevet en kombinasjon av formoterol og et tiotropiumsalt til behandling av luftveissykdommer.

Fremgangsmåter for mikronisering av legemidler er som sådanne kjent innenfor teknikkens stand, f.eks. fra FR 2779347. Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe mikronisert tiotropiumbromid tilgjengelig i en form som oppfyller de krav som rettes mot et virkestoff for administrering ved inhalasjon, og derved tar hensyn til de spesifikke egenskapene til tiotropiumbromidet.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt et krystallinsk mikronisat av tiotropiumbromid som angitt i krav 1, og anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat som angitt i krav 6. Det er også tilveiebrakt et farmasøytiske preparat som angitt i krav 9, og et inhalerbart pulver som angitt i krav 11. Den foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av inhalerbart pulver som angitt i krav 18, og en kapsel inneholdende inhalerbart pulver som angitt i krav 19.

Det har nå vist seg at tiotropiumbromid alt etter valg av de betingelser som kan anvendes ved rensingen av det råprodukt som oppnås etter den tekniske fremstilling, dannes i forskjellige krystalliniske modifikasjoner, såkalte polymorfer.

Det har videre vist seg at disse forskjellige modifikasjonene ut fra valget av løsningsmiddel benyttet til krystallisasjon, samt valget av de valgte betingelser ved krystallisasjonsprosessen, tilsiktet kan oppnås.

For i henhold til foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe tiotropiumbromid i en mikronisert form egnet for inhalasjon har det krystallinske monohydrat av tiotropiumbromidet, som gjennom valget av spesifikke reaksjonsbetingelser kan oppnås i krystallinsk form, vist seg særlig egnet.

For fremstilling av dette krystallinske monohydrat er det nødvendig å ta opp tiotropiumbromidet, som for eksempel ble oppnådd etter fremstillingsmetoden beskrevet i EP 418716 A1, i vann, varme det opp, gjennomføre en rensing med aktivkull og etter fjerning av aktivkullet, langsomt krystallisere tiotropiumbromidmonohydratet under langsom avkjøling. Dette foretas som beskrevet i det følgende. I en passende dimensjonert reaksjonsbeholder blandes løsningsmidlet med tiotropiumbromid som er oppnådd for eksempel etter fremstillingsmetoden beskrevet i EP 418716 A1. Det benyttes per mol anvendt tiotropiumbromid 0,4 til 1,5 kg, fortrinnsvis 0,6 til 1 kg, særlig foretrukket ca.0,8 kg vann som løsningsmiddel. Den oppnådde blanding oppvarmes under omrøring, fortrinnsvis til mer enn 50 ºC, særlig foretrukket til mer enn 60 ºC. Den maksimale temperatur som velges avgjøres av kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel som er vann. Fortrinnsvis varmes blandingen til området 80-90 ºC. I denne løsning tilsettes tørr eller vannfuktig aktivkull. Fortrinnsvis benyttes 10 til 50 g tiotropiumbromid per mol, særlig foretrukket 15 til 35 g og mest foretrukket ca.25 g aktivkull. Eventuelt oppslemmes aktivkullet i vann før innføring i den tiotropiumbromidholdige løsning. For oppslemming av aktivkull benyttes 70 til 200 g, fortrinnsvis 100 til 160 g, særlig foretrukket ca.135 g vann per mol anvendt tiotropiumbromid. Dersom aktivkullet oppslemmes i vann før det bringes inn i den tiotropiumbromidholdige løsning, anbefales etterspyling med den samme mengde vann.

Etter foretatt aktivkull-tilsetning omrøres videre ved konstant temperatur i 5 til 60 minutter, fortrinnsvis mellom 10 og 30 minutter, særlig foretrukket i ca.15 minutter, hvorpå den oppnådde blanding filtreres for å fjerne aktivkullet. Filteret spyles deretter med vann. For dette benyttes 140 til 400 g, fortrinnsvis 200 til 320 g, høyst foretrukket ca.270 g vann per mol anvendt tiotropiumbromid.

Filtratet avkjøles deretter langsomt, fortrinnsvis til en temperatur på 20-25 ºC. Avkjølingen foretas fortrinnsvis med en avkjølingshastighet på 1 til 10 ºC per 10 til 30 minutter, fortrinnsvis med 2 til 8 ºC per 10 til 30 minutter, særlig foretrukket med 3 til 5 ºC per 10 til 20 minutter, høyst foretrukket med 3 til 5 ºC per ca.20 minutter.

Eventuelt kan det i tilknytning til avkjølingen til 20 til 25 ºC foretas en videre avkjøling til under 20 ºC, særlig foretrukket til 10 til 15 ºC.

Etter foretatt avkjøling omrøres videre i 20 minutter opptil 3 timer, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, særlig foretrukket ca.1 time for å fullføre krystallisasjonen.

De resulterende krystallene isoleres til slutt ved frafiltrering eller avsuging av løsningsmidlet. Skulle det være nødvendig å underkaste de oppnådde krystaller et ytterligere vasketrinn, anbefales det å benytte vann eller aceton som vaskemiddel. For vasking av de oppnådde tiotropiumbromid-monohydrat-krystallene kan det benyttes 0,1 til 1,0 L, fortrinnsvis 0,2 til 0,5 L, særlig foretrukket ca.0,3 L løsningsmiddel per mol anvendt tiotropiumbromid. Eventuelt kan vasketrinnet gjentas. Det oppnådde produkt tørkes i vakuum eller ved hjelp av oppvarmet omluft inntil et oppnådd vanninnhold på 2,5-4,0%.

Det således oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat anvendes i den nedenfor beskrevne oppmalingsprosess (mikronisering). For gjennomføring av denne prosess kan det anvendes vanlige møller. Fortrinnsvis foretas mikroniseringen under utelatelse av fuktighet, særlig foretrukket under anvendelse av en tilsvarende inert gass, som eksempelvis nitrogen. Anvendelsen av luftstrålemøller hvor forminskningen av malegodset skjer ved at partiklene støter mot hverandre og mot veggene av oppmalingsbeholderen, har vist seg særlig fordelaktig. Som gass under oppmalingen anvendes ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis nitrogen. Malegodset bringes fremover ved hjelp av gassen under bestemte trykk (oppmalingstrykk). I henhold til foreliggende oppfinnelse er oppmalingstrykket vanligvis innstilt på en verdi på mellom ca. 2 og ca.8 bar, fortrinnsvis mellom ca.3 og ca.7 bar, særlig foretrukket mellom ca. 3,5 og ca.6,5 bar. Innføring av malegodset i luftstrålemøllen skjer ved hjelp av mategassen under bestemte trykk (matetrykk). I henhold til foreliggende oppfinnelse har et matetrykk på mellom 2 og ca.8 bar, fortrinnsvis mellom ca.3 og ca.7 bar, særlig foretrukket mellom ca.3,5 og ca. 6 bar vist seg egnet. Som mategass anvendes fortrinnsvis likeledes en inert gass, særlig foretrukket nitrogen. Tilførselen av malegodset (krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat) kan da skje ved en tilførselshastighet på ca.5-35 g/min, fortrinnsvis ca.10-30 g/min.

Eksempelvis, og uten at oppfinnelsen begrenses til dette, har en mulig utførelsesform av en luftstrålemølle med følgende anordning vist seg egnet: 2-tommers mikronisator med oppmalingsring 0,8 mm-boring, firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Ved anvendelse av dette apparat foretas oppmalingsprosessen fortrinnsvis med følgende oppmalingsparametere: oppmalingstrykk: ca. 4,5-6,5 bar; matetrykk: ca.4,5-6,5 bar; tilførsel av malegodset: ca. 17-21 g/min.

Det således oppnådde malegods opparbeides deretter videre under de nedenfor nevnte spesifikke betingelser. I den anledning utsettes mikronisatet for en temperatur på 15-40 ºC, fortrinnsvis 20-35 ºC, særlig foretrukket 25-30 ºC vanndamp, en relativ fuktighet på minst 40%. Fortrinnsvis innstilles fuktigheten på 50-95% relativ fuktighet, fortrinnsvis på 60-90% relativ fuktighet, særlig foretrukket på 70-80% relativ fuktighet. Med relativ fuktighet (r.f.) forstås i sammenheng med foreliggende oppfinnelse forholdet mellom vanndampens partialtrykk og damptrykket av vann ved angjeldende temperatur. Fortrinnsvis utsettes mikronisatet som oppnås gjennom den ovenfor beskrevne oppmalingsprosess for de ovennevnte rombetingelser i det minste over et tidsrom på 6 timer. Fortrinnsvis utsettes mikronisatet likevel for de nevnte rombetingelser i ca.12 til ca. 48 timer, fortrinnsvis ca.18 til ca.36 timer, særlig foretrukket i ca.20 til ca.28 timer.

Mikronisatet av tiotropiumbromid ifølge oppfinnelsen som oppnås i henhold til ovennevnte fremgangsmåte, oppviser en karakteristisk partikkelstørrelse X50 på mellom 1,0 μm og 3,5 μm, fortrinnsvis mellom 1,1 μm og 3,3 μm, særlig foretrukket mellom 1,2 μm og 3,0 μm, og Q(5,8) på større enn 60%, fortrinnsvis mer enn 70%, særlig foretrukket mer enn 80%. Her betegner den karakteristiske verdi X50 den medianverdi av den partikkelstørrelse som 50% av partikkelmengden som den enkelte partikkel ligger under med hensyn til volumfordelingen. Verdien Q(5,8) tilsvarer en partikkelmengde av partiklene som beregnet på volumfordelingen av partiklene ligger under 5,8 μm. Partikkelstørrelsene ble i sammenheng med foreliggende oppfinnelse bestemt ved hjelp av laseravbøyning (Fraunhofer-avbøyning). Detaljerte opplysninger angående dette finnes i den eksperimentelle beskrivelse av oppfinnelsen.

Like karakteristisk for tiotropium-mikronisatet ifølge oppfinnelsen, fremstilt etter ovennevnte prosess, er spesifikke overflateverdier i området mellom 2 m<2>/g og 5 m<2>/g, særlig verdier mellom 2,5 m<2>/g og 4,5 m<2>/g og i særlig fremtredende grad mellom 3,0 m<2>/g og 4,0 m<2>/g.

Gjennomføringen av prosessen fører til mikronisatet av tiotropiumbromidet ifølge oppfinnelsen, som kjennetegnes ved spesifikk løsningsvarme. Disse oppviser fortrinnsvis en verdi på mer enn 65 Ws/g, fortrinnsvis mer enn 71 Ws/g. Særlig foretrukket overstiger verdien løsningsvarmen av mikronisatet ifølge oppfinnelsen verdien 74 Ws/g.

Detaljerte angivelser for bestemmelse av løsningsentalpier finnes i den eksperimentelle beskrivelse av oppfinnelsen.

Tiotropiumbromid-mikronisatet som kan oppnås ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåter kjennetegnes videre ved at vanninnholdet i mikronisatet ligger mellom ca.1% og ca.4,5%, fortrinnsvis mellom ca.1,4% og 4,2%, særlig foretrukket mellom ca.2,4% og 4,1%. Et særlig foretrukket tiotropiumbromid-mikronisat ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at vanninnholdet i mikronisatet ligger mellom ca. 2,6% og ca.4%, særlig foretrukket mellom ca.2,8% og 3,9%, særlig foretrukket mellom ca.2,9% og 3,8%.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører tiotropiumbromid-mikronisat som oppviser ovennevnte karakteristika.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er, om intet annet er angitt, en referanse til tiotropiumbromid-mikronisat å forstå som referanse til det krystallinske mikronisat av det tiotropiumbromid som oppviser ovennevnte karakteristika og som kan oppnås i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (mikronisering og påfølgende videre behandling i henhold til de foran beskrevne parametere).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører som følge av den farmasøytiske virkning av mikronisatet ifølge oppfinnelsen, anvendelsen av tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen som legemiddel.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører inhalasjonspulver som kjennetegnes ved et innhold av tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen.

På grunn av den antikolinerge virkning av tiotropiumbromid retter et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse seg mot anvendelsen av tiotropiumbromidmikronisatet ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel til behandling av sykdommer, hvor tilførsel av et antikolinergikum kan utøve en gunstig terapeutisk virkning. Anvendelsen til fremstilling av et legemiddel til behandling av astma eller COPD foretrekkes.

Det tiotropiumbromid-mikronisat som er tilgjengelig i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortreffelig egnet til fremstilling av farmasøytiske formuleringer. Særlig kan det benyttes til fremstilling av inhalasjonspulvere. I så henseende er foreliggende oppfinnelse rettet mot inhalasjonspulvere som inneholder minst ca.0,03%, fortrinnsvis mindre enn 5%, særlig foretrukket mindre enn 3% av det tiotropiumbromid-mikronisat som oppnås etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, i blanding med et fysiologisk akseptabelt hjelpestoff, som kjennetegnes ved at hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 15 til 80 μm, og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 1 til 9 μm, hvorunder andelen av finere hjelpestoff utgjør 1 til 20% av den totale hjelpestoffmengde.

Ved de ovennevnte prosentangivelser er det tale om vektprosent.

Foretrukket i henhold til oppfinnelsen er inhalasjonspulvere som inneholder ca.

0,05 til ca.1%, fortrinnsvis ca.0,1 til ca.0,8%, særlig foretrukket ca.0,2 til ca.0,5% tiotropiumbromid-mikronisat som kan oppnås ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, og som oppviser de kjennetegnende egenskaper til mikronisatet ifølge oppfinnelsen.

Inhalasjonspulvere inneholdende mikronisatet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes fortrinnsvis ved at hjelpestoffet består av en blanding av grovere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 17 til 50 μm, særlig foretrukket på 20 til 30 μm og finere hjelpestoff med en midlere partikkelstørrelse på 2 til 8 μm, særlig foretrukket på 3 til 7 μm. Med den midlere partikkelstørrelse forstås herunder 50%-verdien av volumfordelingen målt ved hjelp av laseravbøyning ifølge tørrdispergeringsmetoden. Inhalasjonspulvere hvor andelen av finere hjelpestoff utgjør 3 til 15%, særlig foretrukket 5 til 10%, av den totale hjelpestoffmengde foretrekkes.

Benyttes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse betegnelsen blanding, er det alltid tale om en blanding som er oppnådd ved å blande tidligere klart definerte komponenter. Således forstås eksempelvis som hjelpestoffblanding av grovere og finere hjelpestoffandeler bare slike blandinger som kan oppnås ved blanding av en grovere hjelpestoffkomponent med en finere hjelpestoffkomponent.

De grove og finere hjelpestoffandeler kan bestå av de kjemisk samme eller kjemisk forskjellige substanser, hvor inhalasjonspulvere med den grovere hjelpestoffandel og den finere hjelpestoffandel består av den samme kjemiske forbindelse, foretrekkes.

Som fysiologisk akseptable hjelpestoffer som kan benyttes til fremstilling av mikronisatet som inneholder inhalasjonspulver ifølge oppfinnelsen, kan eksempelvis nevnes: monosakkarider (f.eks. glukose eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose eller trehalose), oligo- og polysakkarider (f.eks. dekstraner), polyalkoholer (f.eks. sorbitt, mannitt, xylitt), salter (f.eks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller innbyrdes blandinger av disse hjelpestoffene. Fortrinnsvis benyttes mono- eller disakkarider, idet anvendelsen av laktose, glukose eller trehalose, fortrinnsvis laktose eller glukose, særlig, men ikke utelukkende i form av deres hydrater, foretrekkes. Som særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kommer laktose, mest foretrukket laktose-monohydrat som hjelpestoff, til anvendelse.

Inhalasjonspulver som inneholder mikronisatet ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis appliseres ved hjelp av inhalatorer som doserer en enkelt dose ut fra et forråd ved hjelp av et målekammer (f.eks. i henhold til US 4570630A) eller via andre apparaturanordninger (f.eks. i henhold til DE 3625 685 A). Fortrinnsvis fylles imidlertid inhalasjonspulverne i kapsler som benyttes i inhalatorer som beskrevet for eksempel i WO 94/28958. Dersom inhalasjonspulverne ifølge oppfinnelsen påfylles i henhold til nevnte foretrukne anvendelse i kapsler (Inhaletten) og i øvrige forpakningsformer som byr på enkeltdoser, er det tale om fyllmengder på fra 1 til 15 mg, fortrinnsvis 3 til 10 mg, høyst foretrukket fra 4 til 6 mg inhalasjonspulver per kapsel.

Inhalasjonspulveret som inneholder tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved en høy grad av homogenitet med hensyn til nøyaktigheten av en enkelt dosering. Denne ligger i området fra <8%, fortrinnsvis <6%, særlig foretrukket <4%.

Inhalasjonspulveret som inneholder tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille i henhold til den etterfølgende beskrevne fremgangsmåte.

Etter innveiing av utgangsmaterialene fremstilles hjelpestoffblandingen av de angitte fraksjoner av det grovere hjelpestoff og det finere hjelpestoff. Deretter følger fremstillingen av inhalasjonspulveret av hjelpestoffblandingen og virkestoffet ifølge oppfinnelsen. Skal inhalasjonspulveret gis ved hjelp av Inhaletten i dertil egnede inhalatorer etterfølges fremstillingen av inhalasjonspulveret av fremstillingen av de pulverholdige kapslene.

Ved den nedenfor beskrevne fremstillingsmåte benyttes de nevnte komponenter i de vektandeler slik de er beskrevet i de tidligere beskrevne sammensetninger av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen. Fremstillingen av inhalasjonspulveret ifølge oppfinnelsen skjer ved blanding av den grovere hjelpestoffandel med den finere hjelpestoffandel og påfølgende blanding av den således oppnådde hjelpestoffblanding med virkestoffet. For fremstilling av hjelpestoffblandingen bringes de grovere og finere hjelpestoffandeler over i en egnet blandebeholder. Tilsetningen av begge komponentene skjer fortrinnsvis via en siktgranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 mm, høyst foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis anbringes det grovere hjelpestoff først, hvoretter andelen av det finere hjelpestoff føres inn i blandebeholderen. Ved denne blandeprosess skjer tilsetningen av de to komponentene fortrinnsvis porsjonsvis, idet en del av det grovere hjelpestoff først anbringes og finere og grovere hjelpestoff deretter avvekslende tilsettes. Særlig foretrukket ved fremstillingen av hjelpestoffblandingen er den avvekslende, sjiktvise innføring av de to komponentene ved sikting. Fortrinnsvis skjer siktingen av de to komponentene avvekslende i 15 til 45, særlig foretrukket i 20 til 40 sjikt av hver.

Blandeprosessen av de to hjelpestoffene kan skje allerede under tilsetningen av de to komponentene. Fortrinnsvis blandes imidlertid de to bestanddelene først etter innføring via sikten.

Etter fremstilling av hjelpestoffblandingen føres denne og virkestoffet, tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen, inn i en egnet blandebeholder. Det anvendte virkestoff oppviser en midlere partikkelstørrelse på 0,5 til 10 μm, fortrinnsvis fra 1 til 6 μm, særlig foretrukket fra 1,5 til 5 μm. Tilsetningen av de to komponentene skjer fortrinnsvis over en siktgranulator med en maskevidde på 0,1 til 2 mm, særlig foretrukket 0,3 til 1 mm, høyst foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis anbringes hjelpestoffblandingen først i blandebeholderen, hvoretter virkestoffet bringes inn. Fortrinnsvis skjer tilsetningen av de to komponentene porsjonsvis under denne blandeprosessen. Særlig fordelaktig er det ved fremstillingen av hjelpestoffblandingen avvekslende å sikte de to komponentene inn sjiktvis. Fortrinnsvis skjer innsiktingen av de to komponentene avvekslende i 25 til 65, særlig foretrukket i 30 til 60 sjikt. Blandeprosessen av hjelpestoffblandingen med virkestoffet kan foregå allerede under tilsetningen av de to komponentene. Imidlertid foretrekkes det at de to delene blandes med hverandre først etter den sjiktvise innsiktingen. Den derved oppnådde pulverblanding kan eventuelt tilføres på nytt én eller flere ganger over en siktgranulator og deretter hver gang underkastes en ytterligere blandeprosess.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører et inhalasjonspulver som inneholder tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen og som kan oppnås i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.

De etterfølgende, detaljerte eksperimentelle utførelsesformer tjener til en videre belysning av foreliggende oppfinnelse, men uten å begrense omfanget av oppfinnelsen til de etterfølgende eksemplifiserte utførelsesformer.

Eksperimentell del

A) Fremstilling av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat

I en egnet reaksjonsbeholder tilsettes det i 25,7 kg vann 15,0 kg tiotropiumbromid som er oppnådd for eksempel i henhold til den i europeisk patentsøknad EP 418716 A1, beskrevne eksperimentelle fremgangsmåte. Blandingen oppvarmes til 80-90 ºC og omrøres ved den samme temperatur til det dannes en klar løsning. Vannfuktig aktivkull (0,8 kg) oppslemmes i 4,4 kg vann, og denne blandingen tilsettes til den tiotropiumbromid-holdige løsning og etterspyles med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding omrøres i minst 15 min ved 80-90 ºC og filtreres deretter over et oppvarmet filter i en forvarmet apparatur med en kappetemperatur på 70 ºC. Filteret etterspyles med 80,6 kg vann. Innholdet i apparatet avkjøles med 3-5 ºC per 20 minutter til en temperatur på 20-25 ºC. Apparaturen avkjøles videre til 10-15 ºC med kaldtvannskjøling, hvorpå krystallisasjonen fullføres ved omrøring i minst 1 time. Krystallisatet isoleres over en Nutsch-tørker og den isolerte krystallgrøt vaskes med 9 L kaldt vann (10-15 ºC) og kald aceton (10-15 ºC). De oppnådde krystaller tørkes ved 25 ºC i 2 timer under nitrogenstrøm.

Utbytte: 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86% av det teoretiske).

B) Karakterisering av det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat Tiotropiumbromid-monohydratet som kan oppnås i henhold til ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble underkastet en undersøkelse ved hjelp av DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-diagrammet oppviser to karakteristiske signaler. Det første, relativt brede endoterme signal mellom 50-120 ºC kan tilbakeføres til avvanningen av tiotropiumbromid-monohydratet til vannfri form. Det andre, relativt skarpe endoterme maksimum ved 230 ± 5 ºC kan tilordnes smeltingen av substansen. Disse dataene ble oppnådd ved hjelp av en Mettler DSC 821 og beregnet med Mettler programvaren STAR. Dataene ble oppnådd ved en oppvarmingshastighet på 10 K/min. Da substansen smelter under dekomponering (=inkongruent smelteprosess), avhenger det registrerte smeltepunkt meget av oppvarmingshastigheten. Ved lave oppvarmingshastigheter sees smelte/-dekomponeringsprosessen ved tydelig lavere temperaturer, for eksempel ved en oppvarmingshastighet på 3 K/min ved 220 ± 5 ºC. Det kan dessuten forekomme at smeltetoppen foreligger oppspaltet. Spaltingen opptrer sterkere jo langsommere oppvarmingshastigheten i DSC-forsøket er.

Det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat ble karakterisert ved hjelp av IR-spektroskopi. Dataene ble oppnådd ved hjelp av et Nicolet FTIR spektrometer og beregnet med Nicolet programvaren OMNIC, versjon 3.1. Målingen ble foretatt med 2,5 μmol tiotropiumbromid-monohydrat i 300 mg KBr.

Tabell 1 sammenfatter enkelte av de vesentlige båndene i IR-spekteret.

Tabell 1: Tilordning av spesifikke bånd

___________________________________________________

Det krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat ble karakterisert ved hjelp av røntgenstrukturanalyse. Røntgenbøyningsintensitetsmålingene ble foretatt på et AFC7R-4-kretsdiffraktometer (Rigaku) under anvendelse av monokromatisert kobber K α-stråling. Strukturbestemmelsen og raffineringen av krystallstrukturen skjedde ved direkte metoder (program SHELXS86) og FMLQ-raffinering (program TeXsan). Eksperimentelle detaljer angående krystallstruktur, strukturbestemmelse og -raffinering er sammenfattet i Tabell 2.

Tabell 2: Eksperimentelle data for krystallstrukturanalyse av tiotropiumbromidmonohydrat

A. Krystalldata

Empirisk formel [C19H22NO4S2]Br ·H2O

Formelvekt 472,43 18,00

Krystallfarge, -form fargeløs, prismatisk

Krystallmål 0,2 x 0,3 x 0,3 mm

Krystallsystem monoklint

Gittertype primitiv

Romgruppe P 21/n

Gitterkonstanter a = 18,0774 Å,

b = 11,9711 Å

c = 9,9321 Å

β = 102,691 º

V = 2096,96 Å<3>

Formelenheter per elementærcelle 4

B. Intensitetsmålinger

Diffraktometer Rigaku AFC7R

Røntgengenerator Rigaku RU200

Bølgelengde λ = 1,54178 Å (monokromatisk kobber K αstråling)

Strøm, spenning 50 kV, 100 mA

Take-off vinkel 6 º

Krystallmontering vanndampmettede kapillarer

Krystall-detektor-avstand 235 mm

Detektoråpning 3,0 mm vertikalt og horisontalt Temperatur 18 º

Bestemmelse av gitterkonstant 25 reflekser (50,8 º <2 θ <56,2 º) Skanning type ω - 2 θ

Skanninghastighet 8,0 32,0 º/min [ ω]

Skanningbredde (0,58 0,30 tan θ) º

2 θ max 120 º

Målinger 5193

Uavhengige reflekser 3281 (Rint = 0,051)

Korrekturer Lorentz-polarisasjon

absorbsjon

(transmisjonsfaktorer 0,56-1,00) Krystall-nedbrytning 10,47% avfall

C. Raffinering

Reflekser (I > 3 σI) 1978

Variabler 254

Forhold refleks/parameter 7,8

R-verdi: R, Rw 0,062, 0,066

Den foretatte røntgenstrukturanalyse viste at krystallinsk tiotropiumbromidhydrat oppviser en enkel monoklin celle med følgende dimensjoner:

a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691 º, V = 2096,96 Å<3>.

Ved hjelp av ovenfor angitte røntgenstrukturanalyse ble atom-koordinatene beskrevet i Tabell 3 bestemt:

Tabell 3: Koordinater

forts. Tabell 3: Koordinater

_________________________________________________________________

x, y, z: fraksjonelle koordinater; U (ekv.) midlere kvadratisk amplitude av atombevegelse i krystall.

C) Fremstilling av tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen Tiotropiumbromid-monohydratet som kan oppnås etter den foran beskrevne fremgangsmåte, mikroniseres med en luftstrålemølle av type 2-Zoll Microniser med oppmalingsring 0,8 mm diameter, Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Ved anvendelse av nitrogen som gass under oppmalingen innstilles eksempelvis følgende oppmalingsparametere:

oppmalingstrykk: 5,5 bar; matetrykk: 5,5 bar;

tilførsel (av det krystallinske monohydrat) resp. strømningshastighet: 19 g/min.

Det oppnådde malegods bres deretter ut på «Hordenblechen» i en sjikttykkelse på ca. 1 cm og underkastes i 24-24,5 timer følgende klimatiske betingelser: temperatur: 25-30 ºC; relativ fuktighet: 70-80%

D) Måleteknikk for karakterisering av tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen

De parametere nevnt i beskrivelsen som karakteriserer tiotropiumbromidet ifølge oppfinnelsen, ble oppnådd i henhold til de nedenfor beskrevne måleteknikker og metoder:

D.1) Bestemmelse av vanninnholdet ifølge Karl-Fischer (tiotropiumbromid):

Titrator Type Mettler DL 18 med

Kalibreringssubstans: dinatriumtartratdihydrat

Titreringsmiddel: Hydranal-Titrant 5 (Riedel-deHaen)

Løsningsmiddel: Hydranal Solvent (Riedel-deHaen)

Målemetode:

Prøvemengde: 50-100 mg

Omrøringstid: 60 sek

Omrøringstiden før titreringsstart hadde til oppgave å sikre fullstendig oppløsning av prøven.

Vanninnholdet i prøven beregnes og angis av apparatet i prosent.

D.2) Partikkelstørrelsebestemmelse ved hjelp av laserbøyning (Fraunhoferbøyning)

Målemetode:

For bestemmelse av partikkelstørrelsen tilføres pulveret ved hjelp av dispergeringsenheten i et laserbøynings-spektrometer.

Måleinstrument: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa.Sympatec Programvare: WINDOX versjon 3.3/REL 1

Dispergeringsenhet: RODOS / Dispergeringstrykk: 3 bar

Instrumentparametere:

Detektor: Multielementdetektor (31 halvsirkelformede ringer) Metode: Luftdispergering

Brennvidde: 100 mm

Måleområde: RS 0,5/0,9-175 μm

Beregningsmodus: HRLD-Mode

Rodos tørrdispergerer:

Injektor: 4 mm

Trykk: 3 bar

Injektor-undertrykk: maksimalt (~100 mbar)

Avsuging: Nilfilsk (forutgående 5 sek)

Doserer: Vibri

Matehastighet: 40% (manuell økning til 100%)

Sjikthøyde: 2 mm

Omdreiningstall: 0

D.3) Bestemmelse av den spesifikke overflate (1-Pkt.-B.E.T.-metode):

Målemetode:

Bestemmelsen av den spesifikke overflate skjer ved at pulverprøven utsettes for en nitrogen/heliumatmosfære ved forskjellige trykk. Ved avkjøling av prøven skjer en kondensasjon av nitrogenmolekylene på partikkeloverflaten. Den kondenserte nitrogenmengde bestemmes via endringen av varmeledningsevnen av nitrogen/heliumblandingen, og overflaten av prøven bestemmes via nitrogenets flatebehov. Via denne verdi og prøveinnveiningen beregnes den spesifikke overflate.

Utstyr og materialer:

Måleapparat: Monosorb, Fa. Quantachrome

Varmeanordning: Monotektor, Fa. Quantachrome

Måle- og tørkegass:Nitrogen (5,0)/helium (4,6) 70/30, Fa. Messer Griesheim Adsorbat: Nitrogen 30% i helium

Kjølemiddel: Flytende nitrogen

Målecelle: med kapillarrør, Fa. W. Pabisch GmbH & Co. KG Kalibreringssprøyte: 1000 μL, Fa. Precision Sampling Corp.

Analysevekt: R 160 P, Fa. Sartorius

Beregning av den spesifikke overflate:

Måleverdien vises av apparatet i [m<2>] og omregnes som regel i [cm<2>/g] på innveiningen (tørrmasse):

Aspez = spesifikk overflate [cm<2>/g] MW = måleverdi [m<2>]

mtr = tørrmasse [g]

10000 = omregningsfaktor [cm<2>/m<2>]

D.4) Bestemmelse av løsningsvarmen (løsningsentalpi) Ec:

Bestemmelsen av løsningsentalpien foretas ved hjelp av et løsningskalorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter fra Fa. Thermometric.

Løsningsvarmen beregnes på grunnlag av den temperaturendring som opptrer som følge av løseprosessen og den ut fra basislinjen beregnede systembetingede temperaturendring.

Før og etter bruddet av ampullen foretas en elektrisk kalibrering med en integrert varmemotstand med nøyaktig kjent ytelse. Herved avgis systemet en kjent varmeytelse over et fastlagt tidsrom, og temperaturspranget bestemmes.

Metoder- og apparatparametere:

Løsningskalorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter, Fa. Thermometric Reaksjonscelle: 100 mL

Termistormotstand: 30,0 k Ω (ved 25 ºC)

Rørehastighet: 600 omdr./min

Termostat: Termostat fra 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.

Thermometric

Temperatur: 25 ºC ± 0,0001 ºC (over 24 timer)

Måleampuller: Knusbare ampuller 1 mL, Fa. Thermometric Tetting: Silikonpropp og bivoks, Fa. Thermometric Innveining: 40 til 50 mg

Løsningsmiddel: Vann, kjemisk rent

Løsningsmiddelvolum: 100 mL

Badtemperatur: 25 ºC

Temperaturoppløsning: Høy

Starttemperatur: -40 mK (± 10 mK) temperature-offset

Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz, Fa.

Thermometric

Programvare: SolCal V 1.1 for WINDOWS

Beregning: Automatisk beregning med Menypunkt CALCULATION/

ANALYSE EXPERIMENT. (Basislinjedynamikk; kalibrering etter ampullebrudd).

Elektrisk kalibrering:

Den elektriske kalibrering skjer under målingen, én gang før og én etter ampullebrudd. For beregningen gjøres kalibreringen etter ampullebrudd.

Varmemengde: 2,5Ws

Varmeytelse: 250 mW

Oppvarmingstid: 10 sek

Basislinjens varighet: 5 min (før og etter oppvarming)

Beregning for tiotropiumbromid-mikronisat:

Siden massen av det innveide tiotropiumbromid-mikronisat må korrigeres for vanninnholdet i materialet, hensettes den åpne ampulle sammen med ca.1 g av testsubstansen i minst 4 timer i åpen tilstand. Etter denne ekvilibreringstid lukkes ampullen med silikonproppene og vanninnholdet av bulkprøven bestemmes ved Karl-Fischer-titrering.

Den fylte og lukkede ampulle veies om igjen på vekten. Korrigeringen av prøvemassen skjer etter følgende formel:

hvor: mc er korrigert masse

mw innveid prøvemasse i ampullen

x vanninnhold i prosent (parallell bestemmelse ved Karl-Fischer-titrering)

Den korrigerte masse mc bestemt etter denne beregning benyttes som verdi (= innveining) til beregning av den målte løsningsentalpi.

E) Fremstilling av pulverformuleringen inneholdende tiotropiumbromidmikronisatet ifølge oppfinnelsen

I de etterfølgende eksempler benyttes laktose-monohydrat (200M) som grovere hjelpestoff. Dette kan anskaffes eksempelvis fra firma DMV International, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.

I de etterfølglende eksempler benyttes laktose-monohydrat (5 μ) som finere hjelpestoff. Dette kan oppnås på vanlig måte (mikronisering) fra laktose-monohydrat 200M. Laktose-monohydrat 200M kan eksempelvis anskaffes fra firma DMV International, 5460 Veghel/NL under produktbetegnelsen Pharmatose 200M.

Apparatur

Til fremstilling av inhalasjonspulveret som inneholder tiotropiumbromidmikronisatet ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis følgende maskiner og apparater finne anvendelse:

Blandebeholder, resp. pulverblander:

Rhönrad-blander 200 L; type: DFW80N-4; Produsent: Firma Engelsmann D-67059 Ludwigshafen.

Siktgranulator:

Quadro Comil; Type: 197-S; Produsent: Firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach

E. 1) Fremstilling av hjelpestoffblandingen

Som grovere hjelpestoffkomponent benyttes det 31,82 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M). Som finere hjelpestoffkomponent benyttes 1,68 kg laktose-monohydrat (5 μm). I de 33,5 kg hjelpestoffblanding som oppnås ved dette, utgjør andelen av finere hjelpestoffkomponent 5%.

I en egnet blandebeholder anbringes via en egnet siktgranulator med en sikt med maskevidde 0,5 mm, ca.0,8 til 1,2 kg laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M). Deretter siktes avvekslende laktose-monohydrat (5 μm) i porsjoner på ca.

0,05 til 0,07 kg og laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M) i porsjoner på 0,8 til 1,2 kg sjiktvis. Laktose-monohydrat for inhalasjonsformål (200M) og laktosemonohydrat (5 μm) tilsettes i 31 resp. i 30 sjikt (toleranse: ±6 sjikt).

De innsiktede komponentene blandes deretter (blanding: 900 omdreininger).

E.2) Fremstilling av sluttblandingen:

For fremstilling av sluttblandingen benyttes 32,87 kg av hjelpestoffblandingen (1.1) og ca.0,13 kg tiotropiumbromid-mikronisat ifølge oppfinnelsen. I det derved oppnådde 33,0 kg inhalasjonspulver utgjør virkestoffandelen 0,4%.

I en egnet blandebeholder anbringes via en egnet siktgranulator med en sikt med maskevidde 0,5 mm, ca.1,1 til 1,7 kg hjelpestoffblanding (E.1). Deretter siktes avvekslende tiotropiumbromid-mikronisat i porsjoner på ca.0,003 kg og hjelpestoffblanding (E.1) i porsjoner på 0,6 til 0,8 kg sjiktvis. Tilsetningen av hjelpestoffblandingen og virkestoffet skjer i 46, resp.45 sjikt (toleranse: ±9sjikt).

De innsiktede komponentene blandes deretter (blanding: 900 omdreininger). Sluttblandingen tilsettes ytterligere to ganger via en siktgranulator og blandes deretter (blanding: 900 omdreininger).

E.3) Inhalasjonskapsler:

Med blandingen oppnådd etter E.2 oppnås inhalasjonskapsler (Inhaletten) med følgende sammensetning:

Tiotropiumbromid-mikronisat: 0,0225 mg

Laktose-monohydrat (200M): 5,2025 mg

Laktose-monohydrat (5 μm): 0,2750 mg

Hardgelatinkapsel: 49,0 mg

Totalt: 54,5 mg

Under analog anvendelse av fremgangsmåten beskrevet under E.2 oppnås dessuten inhalasjonskapsler (Inhaletten) med følgende sammensetning:

a) Tiotropiumbromid-mikronisat: 0,0225 mg

Laktose-monohydrat (200M): 4,9275 mg

Laktose monohydrat (5 μm): 0,5500 mg Hardgelatinkapsel: 49,0 mg

Totalt: 54,5 mg

b) Tiotropiumbromid-mikronisat: 0,0225 mg

Laktose-monohydrat (200M): 5,2025 mg

Laktose monohydrat (5 μm): 0,2750 mg Polyetylenkapsel: 100,0 mg

Totalt: 105,50 mg

F) Måleteknikker for partikkelstørrelsesbestemmelse av de hjelpestoffkomponenter som benyttes under E)

I det følgende beskrives hvorledes bestemmelsen av den midlere partikkelstørrelse av forskjellige hjelpestoffbestanddeler i formuleringen som inneholder tiotropiumbromid-mikronisatet ifølge oppfinnelsen og som kan fremstilles etter E), kan skje.

F.1) Partikkelstørrelsesbestemmelse av findelt laktose:

Måleapparat og innstillinger:

Betjeningen av apparatene skjer i overensstemmelse med produsentens bruksanvisninger.

Måleinstrument: HELOS laser-bøynings-spektrometer (SympaTec) Dispergeringsenhet: RODOS tørr-dispergerer med sugetrakt (SympaTec) Prøvemengde: fra 100 mg

Produkttilførsel: Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec

Vibrasjonsrenne-frekvens: 40 økende til 100%

Prøvetilførselsvarighet: 1 til 15 sek (ved bruk av 100 mg)

Brennvidde: 100 mm (måleområde: 0,9-175 μm)

Måletid: ca. 15 sek. (ved bruk av 100 mg)

Syklustid: 20 ms

Start/stopp ved: 1% på Kanal 28

Dispergerings-gass: trykkluft

Trykk: 3 bar

Undertrykk: maksimalt

Beregningsmodus: HRLD

Prøveforberedelse/produkttilførsel

Minst 100 mg av prøvesubstansen innveies på et spillkort. Med et annet spillkort knuses alle større agglomerater. Pulveret strøs deretter finfordelt ut på den fremre halvdel av svingrennen (ca.1 cm fra fremre kant). Etter start av målingen varieres svingrennens frekvens fra ca.40% til 100% (mot slutten av målingen). Tiden hvorunder hele prøven tilføres utgjør 10 til 15 sek.

F.2) Partikkelstørrelsesbestemmelse av laktose 200M:

Måleapparat og innstillinger:

Måleinstrument: Laser-bøynings-spektrometer (HELOS) SympaTec Dispergeringsenhet: Tørr-dispergerer RODOS med sugetrakt, SympaTec Prøvemengde: 500 mg

Produkttilførsel: vibrasjonsrenne, type VIBRI, Sympatec Vibrasjonsrenne-frekvens: 18 økende til 100%

Brennvidde (1): 200 mm (måleområde: 1,8-350 μm)

Brennvidde (2): 500 mm (måleområde: 4,5-875 μm) Måletid/ventetid: 10 sek.

Syklustid: 10 ms

Start/stopp ved: 1% på Kanal 19

Trykk: 3 bar

Undertrykk: maksimalt

Beregningsmodus: HRLD

Prøveforberedelse/produkttilførsel

Ca. 500 mg av prøvesubstansen innveies på et spillkort. Med et annet spillkort knuses alle større agglomerater. Pulveret overføres deretter til trakten i vibrasjonsrennen. Det innstilles en avstand på 1,2 til 1,4 mm mellom vibrasjonsrenne og trakt. Etter start av målingen økes amplitudeinnstillingen av svingrennen fra 0 til 40% inntil det har innstilt seg en kontinuerlig produktstrøm. Deretter reduseres amplituden til ca.

18%. Mot slutten av målingen økes amplituden til 100%.

Claims

Patentkrav

1. Krystallinsk mikronisat av tiotropiumbromid med formel (I)

karakterisert ved en partikkelstørrelse X50 på mellom 1,0 µm og 3,5 µm ved en Q(5,8) verdi på mer enn 60 %, ved en spesifikk overflateverdi i området mellom 2 m<2>/g og 5 m<2>/g, ved en spesifikk oppløsningsvarme på mer enn 65 Ws/g og med et vanninnhold på 1 % til 4,0 %.

2. Krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge krav 1, hvor partikkelstørrelsen X50 har en verdi på 1,1 µm til 3,3 µm, ved en Q(5,8) verdi på mer enn 70 %.

3. Krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1 eller 2,

hvor det har en spesifikk overflateverdi i området fra 2,5 m<2>/g til 4,5 m<2>/g.

4. Krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1, 2 eller 3, med en spesifikk oppløsningsvarme på mer enn 71 Ws/g.

5. Krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1 til 4,

med et vanninnhold på 1,4 % til 4,0 %.

6. Anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5 for fremstilling av et farmasøytisk preparat.

7. Anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer hvor administrering av et anticholinergika kan ha en terapeutisk nytte.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor sykdommene er astma eller COPD.

9. Farmasøytiske preparat hvor det inneholder krystallinsk tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5.

10. Farmasøytiske preparat ifølge krav 9, hvor det er et inhalerbart pulver.

11. Inhalerbart pulver ifølge krav 10, hvor det inneholder minst 0,03 % tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5 i blanding med et fysiologisk akseptabelt tilsetningsmiddel og videre hvor tilsetningsmidlet består av en blanding av et grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 15 til 80 µm og et finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1 til 9 µm, hvor andelen av finere tilsetningsmiddel i den totale mengden av tilsetningsmiddel er fra 1 til 20%.

12. Inhalerbart pulver ifølge krav 11, hvor det inneholder mellom 0,05 og 1 % av tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5.

13. Inhalerbart pulver ifølge ett av kravene 11 eller 12, hvor tilsetningsmidlet består av en blanding av grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 17 til 50 µm og et finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 2 til 8 µm.

14. Inhalerbart pulver ifølge ett av kravene 11, 12 eller 13, hvor andelen av finere tilsetningsmiddel i den totale mengden av tilsetningsmidler er fra 3 til 15 %.

15. Inhalerbart pulver ifølge ett av kravene 11-14, hvor monosakkarider, disakkarider, oligo- og polysakkarider, polyalkoholer, salter eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre anvendes som tilsetningsmidler.

16. Inhalerbart pulver ifølge krav 15, hvor glukose, arabinose, laktose, sakkarose, maltose, trehalose, dekstran, sorbitol, mannitol, xylitol, natriumklorid, kalsiumkarbonat eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre anvendes som tilsetningsmidler.

17. Inhalerbart pulver ifølge krav 16, hvor glukose eller laktose eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre anvendes som tilsetningsmidler.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av inhalerbart pulver ifølge ett av kravene 11 til 17, hvor i et først trinn blir de grovere tilsetningsmiddel fraksjoner blandet med de finere tilsetningsmiddelfraksjoner og i et påfølgende trinn blir tilsetningsmiddelblandingen således oppnådd blandet med tiotropiumbromidmikronisat ifølge ett av kravene 1-5.

19. Kapsel (inhalette), hvor den inneholder inhalerbart pulver ifølge ett av kravene 10-17.