[go: up one dir, main page]

NO341440B1 - Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom - Google Patents

Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO341440B1
NO341440B1 NO20081930A NO20081930A NO341440B1 NO 341440 B1 NO341440 B1 NO 341440B1 NO 20081930 A NO20081930 A NO 20081930A NO 20081930 A NO20081930 A NO 20081930A NO 341440 B1 NO341440 B1 NO 341440B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
oxazol
substituted
nmr
phenyl
Prior art date
Application number
NO20081930A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20081930L (no
Inventor
Minoru Okada
Masaya Kato
Norifumi Sato
Tetsuyuki Uno
Hideki Kitagaki
Junpei Haruta
Hidetaka Hiyama
Tomonori Shibata
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO20081930L publication Critical patent/NO20081930L/no
Publication of NO341440B1 publication Critical patent/NO341440B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/04—Phosphoric diester hydrolases (3.1.4)
    • C12Y301/04012—Sphingomyelin phosphodiesterase (3.1.4.12)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye oksazolforbindelser, fremstilling av slike, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av disse for behandling av sykdom..
KJENT TEKNIKK
Forskjellige oksazolforbindelser er utviklet og er beskrevet i dokumenter så som WO 03/072102, WO 98/15274 etc. Imidlertid er ikke oksazolforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet i noen som helst litteratur.
Noen forbindelser som har en spesifikk hemmende virkning mot fosfodiesterase 4 (PDE4) er rapportert. Imidlertid har kjente PDE4-inhibitorer problemer med bivirkninger så som induksjon av oppkast, kvalme etc. og/eller en defekt med utilstrekkelig PDE4-hemmende virkning. Derfor er ikke kjente PDE4-inhibitorer klinisk anvendt som terapeutiske midler.
WO 98/08830 A1 beskriver tiazolderivater anvendelige som selektive inhibitorer av PDE-IV.
OMFANG IFØLGE OPPFINNELSEN
Et formål med foreliggende beskrivelse er å tilveiebringe en forbindelse som har en PDE4-hemmende virkning og er fri for ovennevnte problemer fra tidligere teknikk.
Foreliggende oppfinnere utførte omfattende forskning for å løse problemet ovenfor og lykkes i syntetisering av en oksazolforbindelse med en ny struktur, der forbindelsen har høy spesifisitet og en sterk PDE4-hemmende virkning. Videre fant foreliggende oppfinnere at oksazolforbindelsen er i stand til å oppvise preventive og/eller terapeutiske effekter på PDE-medierte sykdommer og spesielt atopisk dermatitt, basert på dens PDE4-hemmende virkning. Videre fant oppfinnerene at forbindelsen har lav penetrering inn i blod når administrert transdermalt og har således lave systemiske bivirkninger.
Foreliggende oppfinnere fant videre at oksazolforbindelsen er i stand til å oppvise en tumomekrosefaktor-a- (TNF-a) produksjonshemmende virkning.
I kroniske, inflammatoriske sykdommer så som autoimmune sykdommer og allergiske sykdommer produseres cytokinerav immunokompetente celler kjent å være viktige inflammatoriske mediatorer, og blant slike cytokiner er TNF-a antatt å spille en spesielt viktig rolle. Derfor er oksazolforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ekstremt effektiv for behandling avTNF-a-medierte sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse blir fullført ved ytterligere forskning basert på
funnet ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en oksazolforbindelse, et farmasøy-tisk preparat omfattende nevnte forbindelse, en anvendelse av nevnte forbindelse for behandling eller forhindring av en lidelse og en fremgangsmåte for å produsere nevnte forbindelse, som beskrevet i kravene og gjenstandene under.
Gjenstand 1. En oksazolforbindelse representert ved Formel (1)
hvor R<1>er en fenylgruppe som har to substituenter valgt fra de følgende (1-2),(1-3), (1-4) og (1-5):
(1 -2) usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkoksygrupper,
(1 -3) lavere alkenyloksygrupper,
(1-4) lavere alkynyloksygrupperog
(1 -5) cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygrupper;
R2 er en fenylgruppe eller en pyridylgruppe der hver kan ha 1 til 2 substituenter valgt fra de følgende (2-2), (2-3), (2-4) og (2-5):
(2-2) usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkoksygrupper,
(2-3) usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkylgrupper,
(2-4) lavere alkenyloksygrupper og
(2-5) halogenatomer; og
W er en divalent gruppe representert ved Formel (i):
Formel (i) -Y<1->A1-
hvorA<1>er en lavere alkylengruppe og
Y<1>er-C(=0)-eller-C(=0)-N(R<3>)-
hvor R<3>er et hydrogenatom.
Gjenstand 2. Forbindelsen i henhold til gjenstand 1,
hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med to lavere alkoksygrupper, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én cyklo Cas alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én halogensubstituert lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylgruppen med én lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensub-
stituert lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med to halogensubstituerte lavere alkoksygrupper;
R<2>er en lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkenyloksyfenylgruppe, en halogensubstituert lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkylpyridylgruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og ett halogenatom; og W er en divalent gruppe representert ved Formel (i):
Formel (i) -Y<1->A1-
hvorA<1>era C1-4alkylengruppe og
Y<1>er -C(=0)- eller -C(=0)-N(R<3>)-
hvor R<3>er et hydrogenatom.
Gjenstand 3. Forbindelsen i henhold til gjenstand 2,
hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med to lavere alkoksygrupper, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én cyklo Cas alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én halogensubstituert lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylgruppen med én lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med to halogensubstituerte lavere alkoksygrupper;
R<2>er en lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkenyloksy fenylgruppe, en halogensubstituert lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkylpyridylgruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og ett halogenatom; og W er en divalent gruppe representert ved Formel (i):
Formel (i) -Y<1->A1-
hvorA<1>er en C1-4alkylengruppe og
Y1 er-C(=0)-.
Gjenstand 4. Forbindelsen i henhold til gjenstand 2,
hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én halogensubstituert lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe;
R<2>er en lavere alkoksyfenylgruppe eller en lavere alkylpyridylgruppe; og
W er en divalent gruppe representert ved Formel (i):
Formel (i) -Y<1>V\1-
hvorA<1>er en C14alkylengruppe og
Y1 er-C(=0)-N(R3)-
hvor R<3>er et hydrogenatom.
Gjenstand 5. Forbindelse eller et salt derav ifølge krav 4, som er valgt fra gruppen bestående av følgende forbindelser: N-[2-(4-difluormetoksy-3-isobutoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid, N-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid, N-[2-(4-difluormetoksy-3-isobutoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid, N-[2-(4-difluormetoksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid, N-[2-(3-allyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid, N-[2-(4-difluormetoksy-3-isopropoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid, N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamidog N-[2-(3-but-3-enyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid.
Gjenstand 6. Et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen eller saltet i henhold til hvilken som helst av gjenstandene 1 til 5 som en aktiv bestanddel og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Gjenstand 7. Et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av fosfodiesterase-4-medierte og/eller tumomekrosefaktor-a-medierte sykdommer, idet preparatet omfatter forbindelsen eller saltet i henhold til hvilken som helst av gjenstandene 1 til 5.
Gjenstand 8. Et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av atopisk dermatitt, idet preparatet omfatter forbindelsen eller saltet i henhold til hvilken som helst av gjenstandene 1 til 5.
Gjenstand 9. En fremgangsmåte for å produsere et farmasøytisk preparat, der fremgangsmåten omfatter å blande forbindelsen eller saltet i henhold til hvilken som helst av gjenstandene 1 til 5 med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Gjenstand 10. Forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for
anvendelse som et medikament.
Gjenstand 11. Forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdommer valgt fra gruppen bestående av akutte og kroniske luftveissykdommer; dermatoser; nervefunksjonsabnormalitetssykdommer forbundet med Alzheimers og Parkinsons sykdommer; sykdommer forbundet med mental funksjonsabnormalitet; systemiske og lokale artrittiske lidelser; og gastrointestinal diffus betennelse; allergiske og/eller kroniske immune-medierte inflammatoriske sykdommer i de øvre luftveier og dens næmet hos mennesker eller dyr.
Gjenstand 12. En fremgangsmåte for å produsere en oksazolforbindelse representert ved Formel (1):
hvor R<1>, R<2>og W er de samme som definert i gjenstand 1 eller et salt derav, der fremgangsmåten omfatter en reaksjon av en forbindelse representert ved Formel (2): hvor R<2>og W er de samme som definert ovenfor og X er et halogenatom eller et salt derav, med en forbindelse representert ved Formel (3):
hvor R<1>er den samme som definert ovenfor eller et salt derav
Fenylgruppen eller pyridylgruppe representert ved R2 har 1 substituert valgt fra gruppen bestående av (2-2) usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkoksygrupper, (2-3) usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkylgrupper, (2-4) lavere alkenyloksygrupper og (2-5) halogenatomer.
Blant oksazolforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de representert ved Formel (1B) og salter derav foretrukne.
Formel (1B):
hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med to lavere alkoksygrupper, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én cyklo alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og én halogensubstituert lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylgruppen med én lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogensubstituert lavere alkoksygruppe og én cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygruppe, en fenylgruppe substituert på fenylringen med én halogen-substituert lavere alkoksygruppe og én lavere alkenyloksygruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med to halogensubstituerte lavere alkoksygruppen R2 er en lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkenyloksyfenylgruppe, en halogensubstituert lavere alkoksyfenylgruppe, en lavere alkylpyridylgruppe eller en fenylgruppe substituert på fenylringen med én lavere alkoksygruppe og ett halogenatom; og W er en divalent gruppe representert ved Formel (i):
Formel (i) -Y<1->A1-
hvorA<1>era C1-4alkylengruppe og
Y<1>er -C(=0)- eller -C(=0)-N(R<3>)-
hvor R3 er et hydrogenatom.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Forbindelse representert ved Formel ( 1)
Følgende definisjoner og eksempler gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
Eksempler på halogenatomer omfatter fluor, klor, brom, jod etc.
Lavere alkylgrupper er lineære eller forgrenede alkylgruppersom har 1 til 6 karbonatomerog eksempler omfatter metyl, etyl,/7-propyl, isopropyl,/7-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, 1-etylpropyl, n-pentyl, neopentyl,/7-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl etc.
Usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkylgrupper er lineære eller forgrenede alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor eller slike alkylgrupper substituert med 1 til 7 halogenatomer. Eksempler omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl,/7-butyl, isobutyl, ferf-butyl, sec-butyl, 1-etylpropyl,/7-pentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl, 3-metylpentyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klormetyl, diklormetyl, triklor-metyl, brommetyl, dibrommetyl, diklorfluormetyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, 2-kloretyl, 3,3,3-trifluorpropyl, heptafluorpropyl, heptafluorisopropyl, 3-klorpropyl, 2-klorpropyl, 3-brompropyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 4,4,4,3,3-pentafluorbutyl, 4-klorbutyl, 4-brombutyl, 2-klorbutyl, 5,5,5-trifluorpentyl, 5-klorpentyl, 6,6,6-trifluomeksyl, 6-klomeksyl etc.
Lavere alkenyloksygrupper er grupper sammensatt av et oksygenatom og en C2-6lineær eller forgrenet alkenylgruppe som har 1 til 3 dobbeltbindinger. Lavere alkenyloksygrupper har c/s og frans-former. Mer spesifikke eksempler omfatter vinyloksy, 1 - propenyloksy, 2-propenyloksy, 1-metyl-1-propenyloksy, 2-metyl-1-propenyloksy, 2-metyl-2-propenyloksy, 2-propenyloksy, 2-butenyloksy, 1-butenyloksy, 3-butenyloksy, 2-pentenyloksy, 1- pentenyloksy, 3-pentenyloksy, 4-pentenyloksy, 1,3-butadienyloksy, 1,3-pentadienyloksy, 2- penten-4-yloksy, 3-metyl-2-butenyloksy, 2-heksenyloksy, 1-heksenyloksy, 5-heksenyloksy, 3- heksenyloksy, 4-heksenyloksy, 3,3-dimetyl-1-propenyloksy, 2-etyl-1-propenyloksy, 1,3,5-heksatrienyloksy, 1,3-heksadienyloksy, 1,4-heksadienyloksy etc.
Eksempler på lavere alkynyloksygrupper omfatter grupper sammensatt av et oksygenatom og en C2-6lineær eller forgrenet alkynylgruppe som har 1 til 3 trippel-bindinger. Mer spesifikke eksempler omfatter etynyloksy, 2-propynyloksy, 2-butynyloksy, 3-butynyloksy, 1-metyl-2-propynyloksy, 2-pentynyloksy, 2-heksynyloksy etc.
Eksempler på cyklo C3-8alkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl etc.
Foretrukne eksempler på lavere alkoksygrupper omfatter C1-6lineære eller forgrenede alkoksygrupper. Spesifikt omfatter slike grupper metoksy, etoksy,/7-propoksy, isopropoksy,/7-butoksy, isobutoksy, fe/f-butoksy, sec-butoksy, 1-etylpropoksy,/7-pentoksy, neopentoksy,/7-heksyloksy, isoheksyloksy, 3-metylpentoksy etc.
Eksempler på cyklo C3-8alkyl lavere alkoksygrupper omfatter ovennevnte lavere alkoksygrupper som har 1 til 3, og fortrinnsvis 1, cyklo C3-8alkylgruppe(r) som listet opp ovenfor. Mer spesifikke eksempler omfatter cyklopropylmetoksy, cyklobutylmetoksy, cykloheksylmetoksy, 2-cyklopropyletoksy, 1-cyklobutyletoksy, cyklopentylmetoksy, 3-cyklo-pentylpropoksy, 4-cykloheksylbutoksy, 5-cykloheptylpentoksy, 6-cyklooktylheksyloksy, 1,1-dimetyl-2-cykloheksyletoksy, 2-metyl-3-cyklopropylpropoksy etc.
Usubstituerte eller halogensubstituerte lavere alkoksygrupper er lineære eller forgrenede alkoksygrupper som har 1 til 6 karbonatomer eller slike alkoksygrupper substituert med 1 til 7 halogenatomer. Eksempler omfatter metoksy, etoksy,/7-propoksy, isopropoksy,/7-butoksy, isobutoksy, fe/f-butoksy, sec-butoksy, 1-etylpropoksy,/?-pentoksy, neopentoksy,/7-heksyloksy, isoheksyloksy, 3-metylpentoksy, fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, klormetoksy, diklormetoksy, triklormetoksy, brommetoksy, dibrommetoksy, diklorfluormetoksy, 2-fluoretoksy, 2,2-difluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, pentafluoretoksy, 2-kloretoksy, 3,3,3-trifluorpropoksy, heptafluorpropoksy, heptafluorisopropoksy, 3-klorpropoksy, 2-klorpropoksy, 3-brompropoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, 4,4,4,3,3-pentafluorbutoksy, 4-klorbutoksy, 4-brombutoksy, 2-klorbutoksy, 5,5,5-trifluorpentoksy, 5-klorpentoksy, 6,6,6-trifluortieksyloksy, 6-klorheksyloksy etc.
Lavere alkylengrupper omfatter for eksempel etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, 1-metyltrimetylen, metylmetylen, etylmetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen og andre C1-6 lineære eller forgrenede alkylengrupper.
Eksempler på C1-4alkylengrupper omfatter etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, 1-metyltrimetylen, metylmetylen, etylmetylen, tetrametylen og andre C-u lineære eller forgrenede alkylengrupper.
Produksjonsprosess for forbindelse representert ved Formel ( 1)
Oksazolforbindelsen representert ved Formel (1) kan produseres av forskjellige prosesser hvorav ett eksempel er vist i Reaksjonsskjema 1.
Reaksjonsskjema 1
hvor R<1>, R<2>og W er som definert i Formel (1) og X er et halogenatom.
Forbindelse (1) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (2) med Forbindelse (3).
Reaksjonen av Forbindelse (2) med Forbindelse (3) blir vanligvis utført i et egnet løsningsmiddel. En rekke kjente løsningsmidler kan anvendes så lenge de ikke hem-mer reaksjonen. Eksempler på slike løsningsmidler omfatter dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetonitril og andre aprotiske, polare løsningsmidler^aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen benzen, toluen, xylen, tetralin, flytende paraffin og andre hydrokarbon-løsningsmidler; metanol, etanol, isopropanol, /7-butanol, fe/f-butanol og andre alkoholløs-ningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dipropyleter, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eteriøsningsmidler; etylacetat, metylacetat og andre esterløsningsmidler; blandinger
derav etc. Slike løsningsmidler kan inneholde vann.
Forfioldet mellom Forbindelse (3) og Forbindelse (2) er vanligvis 0,5 til 5 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 3 mol, pr. mol av forbindelse (2).
Reaksjonen av Forbindelse (2) med Forbindelse (3) blir vanligvis utført ved kontinuerlig omrøring ved -20 til 200°C, og fortrinnsvis ved 0 til 150°C, i 30 minutter til 60 timer og fortrinnsvis 1 til 30 timer.
Forbindelse (3) anvendt som et utgangsmateriale er en lett tilgjengelig, kjent forbindelse. Forbindelse (2) omfatter nye forbindelser og en produksjonsprosess for en slik forbindelse er beskrevet nedenfor (Reaksjonsskjema 9).
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1) kan de hvor W er en divalent gruppe representert ved -Y<1->A<1->hvor Y1 er -C(=0)-N(R<3>)- (nedenfor referert til som "Forbindelse (1a)") produseres av for eksempel fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 2. Reaksjonsskjema 2
hvorR<1>,R<2>, R3 og A<1>er som definert i Formel (1).
Forbindelse (1a) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (4) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, med Forbindelse (5) eller et reaktivt derivat derav ved amino- eller iminogruppen.
Foretrukne eksempler på reaktive derivater av Forbindelse (4) omfatter syre-halogenider, syreanhydrider, aktiverte amider, aktiverte estere etc. Foretrukne eksempler på reaktive derivater omfatter syreklorider; syreazider; dialkylfosforsyrer, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, fosforsyrehalogeniderog andre substituerte fosfor-syrer, dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, metansulfonsyre og andre sulfonsyrer, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre, trikloreddiksyre og andre alifatiske karboksylsyrer og blandede syreanhydrider med syrer så som benzosyre eller andre aromatiske syrer; symmetri-ske syreanhydrider; aktiverte amider med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester og andre aktiverte estere, estere med N,N-dimetylhydroksylamin, 1-hydroksy-2-(1 H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-1H-benzotriazol og andre N-hydroksyforbindelsen etc. Slike reaktive derivater kan velges som
ønsket i henhold til typen anvendte Forbindelse (4).
Ved anvendelse av Forbindelse (4) i form av en fri syre eller et salt derav i reaksjonen ovenfor er det foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av kondenseringsmiddel (midler). En rekke kondenseringsmidler kjent på dette området kan anvendes, omfattende for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbo-diimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid og hydroklorider derav; N,N'-karbonylbis(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenyl-keten-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen, 1-alkoksy-1-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; fosforyldifenylazid; tionylklorid; oksalylklorid; etylklorformiat, isopropylklorformiatog andre lavere alkyl halogenfor-mater; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisooksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)iso-oksazoliumhydroksid innersalter; heksafluorfosforByre benzotriazol-1-yl-oksytris(dimetyl-amino)fosfonium; 1-(jo-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-1 H-benzotriazol; såkalte Vilsmeier-reagenser fremstilt ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklor-metylklorformiat, fosforoksyklorid etc; og lignende. Det er mer foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av slikt kondenseringsmiddel (midler) og aktivt forestringsmiddel (midler) så som N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-1 H-benzotriazol eller lignende.
Foretrukne eksempler på reaktive derivater av Forbindelse (5) omfatter Schiff-base imino- eller enamintype tautomerer produsert ved omsetning av Forbindelse (5) med karbonylforbindelser så som aldehyder, ketoner etc; silylderivater produsert ved omsetning av Forbindelse (5) med silylforbindelser så som bis(trimetylsilyl)acetamid, monoftri-metylsilyl)acetamid, bis(trimetylsilyl)urea etc; derivater produsert ved omsetning av Forbindelse (5) med fosfortriklorid, fosgen etc; og lignende.
Reaksjonen blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidler; aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diisopropyleter, diglym og andre eterløsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esterløsnings-midler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løs-ningsmidler; /7-pentan,/7-heksan, n-heptan, cykloheksan og andre hydrokarbonløsnings-midler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydrokarbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; og blandede løsningsmidler derav.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller
(f.eks. natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater(f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid etc.) og alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc). Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer [f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc], pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabi-cyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) etc. Når slike baserer væsker, kan de også anvendes som løsnings-midler.
Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,1 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,1 til 3 mol, pr. mol av forbindelse (4).
Forfioldet mellom Forbindelse (4) og Forbindelse (5) i Reaksjonsskjema 1 er vanligvis minst 1, og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol, av førstnevnte pr. mol av den sistnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis ut-føres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i ettemperaturområdefra romtemperatur til 100°C, i 30 minutter til 30 timer, og fortrinnsvis i 30 minutter til 5 timer.
I reaksjonen ovenfor er Forbindelse (4) for anvendelse som et utgangsmateriale en lett tilgjengelig, kjent forbindelse. Forbindelse (5) omfatter nye forbindelser. En produksjonsprosess for Forbindelse (5) er beskrevet nedenfor (Reaksjonsskjema 10).
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1) kan de hvor W er en divalent gruppe representert ved -Y<1->A<1->hvorY<1>er-C(=0)-ogA<1>er en lavere alkylengruppe som har én lavere alkoksykarbonylgruppe (nedenfor referert til som "Forbindelse (1 b)", ikke ifølge foreliggende oppfinnelse) produseres for eksempel ved fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 3.
Reaksjonsskjema 3
hvor R<1>og R<2>er som definert i Formel (1), R7 og R8 er hver uavhengig en lavere alkyl-
gruppe og A<1a>er en C1-5alkylengruppe.
-COOR<8>-gruppen i Formel (1 b) er den samme som den lavere alkoksy-karbonylgruppen definert som en substituert på A<1>i Formel (1). Den lavere alkylgruppen representert ved R7 kan være den samme som den lavere alkylgruppen som definert ovenfor.
Eksempler på C1-5alkylengruppen representert ved A<1a>omfatter etylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, 1-metyltrimetylen, metylmetylen, etylmetylen, tetrametylen, pentametylen og andre C1-5 lineære eller forgrenede alkylengrupper.
Forbindelse (1b) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (6) med Forbindelse (7).
Reaksjonen blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidler; aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eterløsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esterløs-ningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; og blandede løsningsmidler derav.
Reaksjonen kan vanligvis utføres i nærvær av egnede base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. litium, natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-fefr-butoksid, natrium-fefr-butoksid, natrium-fefr-pentoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) etc. Når slike baser er væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler. Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (6).
Fomoldet mellom Forbindelse (6) og Forbindelse (7) er vanligvis minst 1 mol, og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol, av førstnevnte pr. mol av den sistnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis ut-føres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i ettemperaturområdefra romtemperatur til 150°C, i 30 minutter til 60 timer, og fortrinnsvis 1 til 30 minutter.
Forbindelse (6) anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonen ovenfor er en lett tilgjengelig, kjent forbindelse. Forbindelse (7) omfatter nye forbindelser. En produksjonsprosess for Forbindelse (7) er beskrevet nedenfor (Reaksjonsskjema 11).
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1) blir dem hvor W er en divalent gruppe representert ved -Y<1->A<1->hvor A1 er en lavere alkylengruppe (nedenfor referert til som "Forbindelse (1d)") produsert fra de tilsvarende forbindelsene hvor A<1>er en lavere alkylengruppe som har lavere alkoksykarbonylgruppe(r) (nedenfor referert til som "Forbindelse (1c)"), ved fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 4.
Reaksjonsskjema 4
hvorR<1>,R2 og Y<1>er som definert i Formel (1), A<1b>er en lavere alkylengruppe som har lavere alkoksykarbonylgruppe(r) og A<1c>er en lavere alkylengruppe.
Forbindelse (1d) er produsert ved å underkaste Forbindelse (1c) for hydro-lysedekarboksylering.
Reaksjonen blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidler; aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eteriøsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esteriøs-ningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; og blandede løsningsmidler derav.
Hydrolysedekarboksyleringen av Forbindelse (1c) blir vanligvis utført under sure betingelser. For eksempel blir en syre tilsatt til en suspensjon eller løsning av Forbindelse (1 c) i et egnet løsningsmiddel, og den resulterende blandingen blir omrørt ved 0 til 120°C for å utføre hydrolysedekarboksyleringen.
Eksempler på anvendelige syrer omfatter trifluoreddiksyre, eddiksyre og andre organiske syrer, saltsyre, bromsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og andre uorganiske syrer etc. Blant slike organiske syrer kan organiske syrer også anvendes som reaksjonsløsningsmidler.
Mengden av syre(r) er vanligvis 0,5 til 30 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 10 mol, pr. mol av Forbindelse (1c).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 120°C og fortrinnsvis romtemperatur til 110°C. Reaksjonstiden er vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer og mer foretrukket 1 til 8 timer.
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1) blir de hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med hydroksygruppe(r) (nedenfor referert til som "Forbindelse (1f)", ikke ifølge foreliggende oppfinnelse) produsert fra de tilsvarende forbindelsene hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med beskyttet hydroksygruppe(r) (nedenfor referert til som "Forbindelse (1e)") ved fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 5.
Reaksjonsskjema 5
hvor R<2>og W er som definert i Formel (1); R<9>er en beskyttet hydroksygruppe; R<10>er den samme gruppen som substituenten (1-2), (1-3), (1-4) eller (1-5) på R<1>i Formel (1); m er 1 til 5; q er 0 til 4; de m R<9>kan være like eller forskjellige; og de q R<10>kan være like eller forskjellige; med det forbehold at m+q < 5.
Forbindelse (1f) kan produseres ved å underkaste Forbindelse (1e) foren eliminasjonsomsetning av hydroksybeskyttelsesgruppen(e).
Eliminasjonsreaksjonen kan utføres ved hydrolyse, hydrogenolyse eller andre konvensjonelle metoder.
Reaksjonen blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidler; aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eterløsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esterløs-ningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; og andre organiske løsningsmidler.
(i) Hydrolyse:
Hydrolyse blir fortrinnsvis utført i nærvær av base(r) eller syre(r) (omfattende Lewis-syrer).
En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Foretrukne eksempler på uorganiske baser omfatter alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium etc), jord-alkalimetaller (f.eks. magnesium, kalsium etc), hydroksider, karbonater og hydrogenkarbo-nater derav etc. Foretrukne eksempler på organiske baser omfatter trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin etc), pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en etc.
En rekke kjente organiske og uorganiske syrer er anvendelige. Foretrukne organiske syrer omfatter for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre og andre fettsyrer; trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og andre trihalogeneddiksyrer; og lignende. Foretrukne uorganiske syrer omfatter for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogen-klorid, hydrogenbromid etc. Eksempler på Lewis-syrer omfatter bortrifluorid-eterkomplekser, bortribromid, aluminiumklorid, jem(lll)klorid etc.
Ved anvendelse av en trihalogeneddiksyre eller Lewis-syre er det foretrukket å utføre hydrolyse i nærvær av en forbindelse som tilintetgjør kation (scavenger) (f.eks. anisol, fenol etc).
Mengden av base(r) eller syre(r) er ikke begrenset så lenge det er en mengde nødvendig for hydrolyse.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 120°C, fortrinnsvis romtemperatur til 100°C og mer foretrukket romtemperatur til 80°C. Reaksjonstiden er vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer og mer foretrukket 1 til 8 timer.
(ii) Hydrogenolyse:
Hydrogenolyse kan utføres ved en rekke kjente metoder omfattende for eksempel kjemisk reduksjon, katalytisk reduksjon etc
Eksempler på egnede reduksjonsmidlerfor kjemisk reduksjon omfatter hydrider (f.eks. hydrogenjodid, hydrogensulfid, litiumaluminiumhydrid, natriumbomydrid, natriumcyanoborhydrid etc); og kombinasjoner av metaller (f.eks. tinn, sink, jern etc.) eller metalliske forbindelser (f.eks. kromklorid, kromacetat etc), med organiske eller uorganiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre etc).
Eksempler på egnede katalysatorer for katalytisk reduksjon omfatter platina-katalysatorer (f.eks. platinaplater, svampaktig platina, sort platina, kolloidal platina, platina-oksid, platinatråder etc), palladiumkatalysatorer (f.eks. svampaktig palladium, sort palladium, palladiumoksid, palladium-på-karbon, palladium/bariumsulfat, palladium/barium- karbonat etc), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksid, Raney-nikkel etc), koboltkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt etc), jemkatalysatorer (f.eks. redusert jern og lignende) etc.
Når slike syrer anvendt for kjemisk reduksjon er væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler.
Mengdene av reduksjonsmiddel for kjemisk reduksjon og katalysator for katalytisk reduksjon er ikke begrenset og kan være konvensjonelle mengder.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis 0 til 120°C, fortrinnsvis romtemperatur til 100°C og mer foretrukket romtemperatur til 80°C. Reaksjonstiden er vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 10 timer og mer foretrukket 30 minutter til 4 timer.
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1) blir de hvor R<1>er en fenylgruppe substituert på fenylringen med R<11>0-gruppe(r) (nedenfor referert til som "Forbindelse (1 g)") produsert fra Forbindelse (1f), ved fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 6.
Reaksjonsskjema 6
hvor R2 og W er som definert i Formel (1); R<10>, m og q er som definert ovenfor; X<1>er et halogenatom eller en gruppe som gjennomgår samme substitusjonsreaksjon som et halogenatom; R<11>0 er den samme gruppen som substituenten (1-2), (1-3), (1-4) eller (1-5) på R<1>i Formel (1); og de m R<11>0 kan være like eller forskjellige.
I Forbindelse (8) er halogenatomet representert ved X<1>liketfluoratom, klor-atom, bromatom eller jodatom.
Eksempler på gruppen som gjennomgår samme substitusjonsreaksjon som et halogenatom, der gruppen er representert ved X<1>, omfatter lavere alkansulfonyloksygrupper, arylsulfonyloksygrupper, aralkylsulfonyloksygrupper etc.
Spesifikke eksempler på lavere alkansulfonyloksygrupper omfatter metan-sulfonyloksy, etansulfonyloksy, isopropansulfonyloksy, /7-propansulfonyloksy, n-butansulfonyloksy, ferf-butansulfonyloksy, n-pentansulfonyloksy,/r-heksansulfonyloksy og andre C1-6lineære eller forgrenede alkansulfonyloksygrupper og lignende.
Arylsulfonyloksygrupper omfatter for eksempel fenylsulfonyloksy, naftylsulfonyloksy etc. Fenylringen i slike arylsulfonyloksygrupper kan ha foreksempel 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-6 lineære eller forgrenede alkylgrupper, C1-6lineære eller forgrenede alkoksygrupper, nitrogrupper og halogenatomer. Spesifikke eksempler på slike arylsulfonyloksygrupper omfatterfenylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy, 2-metylfenylsulfonyloksy, 4-nitrofenylsulfonyloksy, 4-metoksyfenylsulfonyloksy, 2-nitrofenylsulfonyloksy, 3-klorfenylsulfonyloksy etc. Spesifikke eksempler på naftylsulfonyl-oksygrupper omfatter a-naftylsulfonyloksy, p-naftylsulfonyloksy etc.
Aralkylsulfonyloksygrupper omfatter for eksempel fenylsubstituerte C1-6lineære eller forgrenede alkylsulfonyloksygruppersom kan ha, på fenylringen, 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-6 lineære eller forgrenede alkylgrupper, C1-6lineære eller forgrenede alkoksygrupper, nitrogrupper og halogenatomer; naftylsubstituerte C1-6 lineære eller forgrenede alkylsulfonyloksygrupper; etc. Spesifikke eksempler på fenylsubstituerte alkylsulfonyloksygrupper som nevnt ovenfor omfatter benzylsulfonyloksy, 2-fenyletylsulfonyloksy, 4-fenylbutylsulfonyloksy, 2-metylbenzylsulfonyloksy, 4-metoksy-benzylsulfonyloksy, 4-nitrobenzylsulfonyloksy, 3-klorbenzylsulfonyloksy etc. Spesifikke eksempler på naftylsubstituerte alkylsulfonyloksygrupper som nevnt ovenfor omfatter a-naftylmetylsulfonyloksy, p-naftylmetylsulfonyloksy etc.
Forbindelse (1 g) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8) eller ved omsetning av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8').
Reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8) er beskrevet nedenfor.
Reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8) blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diglym og andre eterløsningsmidlen metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; blandede løsningsmidler derav; etc.
Reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8) blir vanligvis utført i nærvær av base(r). Anvendelige baser omfatter kjente uorganiske og organiske baser. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkyl aminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]un-dec-7-en (DBU) etc. Når slike baser er væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler. Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (1f).
Når reaksjonen ovenfor utføres, kan alkalimetallerså som kaliumjodid, natriumjodid etc. tilsettes som reaksjonsakseleratorertil reaksjonssystemet, som nødvendig.
Forholdet mellom Forbindelse (1f) og Forbindelse (8) er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen ved omkring romtemperatur i 1 til 30 timer.
Under er reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8') beskrevet.
Reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8') blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diglym og andre eterløsningsmidlen metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løsningsmidler; benzen, toluen, xylen og andre aromatiske hydrokarbon-løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydrokarbonløsnings-midler; andre organiske løsningsmidler; blandede løsningsmidler derav; etc.
Reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av dialkylazodikarboksylat(er) så som diisopropylazodikarboksylat, dietylazodikarboksylat etc. og fosfinligand(er) så som trifenylfosfin, tri(/?-butyl)fosfin etc. Mengden av dialkylazodikarboksylat(er) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (1f). Mengden av fosfinligand(er) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol, av Forbindelse (1f).
Reaksjonen av Forbindelse (1f) med Forbindelse (8') kan utføres i nærvær av egnede base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) etc. Når slike baser er væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler. Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (1f).
Fornoldet mellom Forbindelse (1f) og Forbindelse (8') er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen ved omkring romtemperatur i 1 til 30 timer.
Forbindelser (8) og (8') anvendt som utgangsmaterialer i reaksjonen ovenfor er lett tilgjengelige, kjente forbindelser.
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1), kan de hvor W er en divalent gruppe representert ved -Y<1->A<1->hvor Y1 er -C(=0) og A<1>er en lavere alkenylengruppe (nedenfor referert til som "Forbindelse (1h)", ikke ifølge oppfinnelsen) produseres av for eksempel fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 7.
Reaksjonsskjema 7
hvor R<1>og R<2>er som definert i Formel (1) og A1d er en C2-4alkenylengruppe, en C1-4alkylengruppe eller en direkte binding.
Både C2-4alkenylgruppen og C1-4alkylengruppen kan være lineær eller forgrenet. -CH=CH-A<1d->tilsvarerden lavere alkenylengruppen representert ved A<1>i Formel
(U
Forbindelse (1h) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (9) med Forbindelse (10).
Reaksjonen blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidler; aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidlen tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eteriøsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esteriøs-ningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon, og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; blandede løsningsmidler derav; etc.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. litium, natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonatetc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-ferf-butoksid, natrium-fefr-butoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) etc. Når slike baser er væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler. Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (9).
Forholdet mellom Forbindelse (9) og Forbindelse (10) er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i et temperaturområde fra romtemperatur til 150°C, i 30 minutter til 60 timer og fortrinnsvis i 1 til 30 timer.
Forbindelse (9) anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonen ovenfor er en lett tilgjengelig, kjent forbindelse. Forbindelse (10) anvendt som et utgangsmateriale i reaksjonen ovenfor kan produseres av fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 12.
Blant oksazolforbindelsene representert ved Formel (1), kan de hvor W er en divalent gruppe representert ved -Y<1->A<1->hvor A1 er en lavere alkylengruppe (nedenfor referert til som "Forbindelse (1 j)") produseres fra forbindelser hvor A1 er en lavere alkenylengruppe (nedenfor referert til som "Forbindelse (1 i)"), ved fremgangsmåten vist i Reak sjonsskjema 8.
Reaksjonsskjema 8
hvor R1 og R2 er som definert i Formel (1), Y<1>er som definert ovenfor, A1e er en lavere alkenylengruppe og A<1f>er en lavere alkylengruppe.
Forbindelse (1 j) er produsert ved å underkaste Forbindelse (1 i) for hydrogenolyse.
Reaksjonen blir utført under samme reaksjonsbetingelser som i reaksjonen vist i Reaksjonsskjema 5 for hydrogenolysen av Forbindelse (1e) for å oppnå Forbindelse (1f). Derfor kan de samme reagens(ene) og reaksjonsbetingelsene (f.eks. løsningsmiddel, reaksjonstemperatur etc.) som dem anvendt i hydrogenolysen vist i Reaksjonsskjema 5 anvendes i reaksjonen ovenfor.
Reaksjonsskjema 9
hvor R2 og W er som definert i Formel (1) og X er som definert ovenfor.
Halogeneringsreaksjonen av Forbindelse (11) blir utført i et egnet løsnings-middel i nærvær av et halogeneringsmiddel. Anvendelige halogeneringsmidler omfatter for eksempel Ete, Cb og andre halogenmolekyler; jodklorid, sulfurylklorid, kobber(ll)bromid og andre kobberforbindelser; N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid og andre N-halogensuccin-imider etc. Anvendelige løsningsmidler omfatter for eksempel diklormetan, dikloretan, kloro-form, karbontetraklorid, og andre halogenerte hydrokarboner; eddiksyre, propionsyre og andre fettsyrer; karbondisulfid; etc. Mengden av halogeneringsmiddel er vanligvis 1 til 10 mol, og fortrinnsvis 1 til 5 mol, pr. mol av Forbindelse (11). Reaksjonen er vanligvis fullsten-dig ved 0°C til kokepunktstemperaturen på løsningsmidlet og fortrinnsvis ca. 0 til ca. 100°C, i ca. 5 minutter til ca. 20 timer.
Blant Forbindelse (5) for anvendelse som utgangsmateriale, er dem hvor R<3>er et hydrogenatom (nedenfor referert til som "Forbindelse (5a)") produsert av fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 10.
Reaksjonsskjema 10
hvor R<1>og A1 er som definert i Formel (1), X<2>og X<3>er hver uavhengig et halogenatom eller en gruppe som gjennomgår samme substitusjonsreaksjon som et halogenatom som nevnt ovenfor og M er et alkalimetall.
Eksempler på alkalimetallet representert ved M omfatter natrium, kalium etc.
Forbindelse (14) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (12) med Forbindelse (13).
Reaksjonen av Forbindelse (12) med Forbindelse (13) blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eterløsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydrokarbonløsningsmidlen og andre organiske løs-ningsmidler; etc.
Forholdet mellom Forbindelse (12) og Forbindelse (13) er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte. Reaksjonen av Forbindelse (12) med Forbindelse (13) blir utført ved kontinuerlig omrøring, vanligvis i et temperaturområde fra romtemperatur til 200°C og fortrinnsvis fra romtemperatur til 150°C, vanligvis i 30 minutter til 60 timer og fortrinnsvis 1 til 30 timer.
Forbindelse (16) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (15) med Forbindelse (14).
Reaksjonen av Forbindelse (15) med Forbindelse (14) blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diglym og andre eterløsningsmidlen metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; blandinger derav; etc.
Når reaksjonen av Forbindelse (15) med Forbindelse (14) utføres kan alkali-metalljodider så som kaliumjodid, natriumjodid etc. tilsettes som reaksjonsakseleratorer til reaksjonssystemet, som nødvendig.
Forholdet mellom Forbindelse (15) og Forbindelse (14) er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Temperaturen på reaksjonen av Forbindelse (15) med Forbindelse (14) er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i et temperaturområde fra romtemperatur til 100°C, i 1 til 60 timer og fortrinnsvis i 1 til 30 timer.
I reaksjonen av Forbindelse (15) med Forbindelse (14) kan ftalimid anvendes i stedet for Forbindelse (15) og reaksjonen kan utføres i nærvær av base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkalimetaller (f.eks. litium, natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-fefr-butoksid, natrium-fefr-butoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]un-dec-7-en (DBU) etc.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (14).
Forbindelse (5a) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (16) med Forbindelse (17).
Reaksjonen av Forbindelse (16) med Forbindelse (17) blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diglym og andre eterløsningsmidlen metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidler; andre organiske løsningsmidler; blandinger derav; etc.
Forholdet mellom Forbindelse (16) og Forbindelse (17) er vanligvis minst 1 mol og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Temperaturen på reaksjonen av Forbindelse (16) med Forbindelse (17) er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning.
Det er egnet å utføre reaksjonen ved omkring romtemperatur i 1 til 30 timer. Reaksjonsskjema 11
hvor R<1>er som definert i Formel (1); R8 og A<1a>er som definert ovenfor; X<4>er et halogenatom eller en gruppe som gjennomgår samme substitusjonsreaksjon som et halogenatom som nevnt ovenfon og R<12>er en lavere alkylgruppe.
Forbindelse (20) blir produsert ved omsetning av Forbindelse (18) med Forbindelse (19).
Reaksjonen av Forbindelse (18) med Forbindelse (19) blir vanligvis utført i et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter foreksempel vann; metanol, etanol, isopropanol,/7-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetra hydrofuran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglym og andre eterløsningsmidler; metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, N-metylpyrrolidon og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydrokarbonløsningsmidlen andre organiske løsnings-midler; blandinger derav; etc.
Reaksjonen av Forbindelse (18) med Forbindelse (19) kan vanligvis utføres i nærvær av egnede base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. litium, natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-fefr-butoksid, natrium-ferf-butoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) etc. Når slike baserer væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler.
Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (18).
Forholdet mellom Forbindelse (18) og Forbindelse (19) i Reaksjonsskjema 11 er vanligvis minst 1 mol, og fortrinnsvis ca. 1 til ca. 5 mol, av den sistnevnte pr. mol av førstnevnte.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i et temperaturområde fra romtemperatur til 100°C, i 30 minutter til 60 timer og fortrinnsvis 1 til 30 timer.
Forbindelse (7) er produsert ved å underkaste Forbindelse (20) for hydro-lysedekarboksylering. Hydrolysedekarboksyleringen av Forbindelse (20) kan utføres ved fremgangsmåten vist i referanseeksempel 48 gitt nedenfor, en fremgangsmåte lignende dertil, fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjema 4 ovenfor eller en fremgangsmåte lignende dertil.
Reaksjonsskjema 12
hvor R<1>er som definert i Formel (1) og X<2>og A<1d>er som definert ovenfor.
Forbindelse (10) er produsert ved å underkaste Forbindelse (21) for en oksidasjonsreaksjon. Reaksjonen kan utføres ved fremgangsmåten vist i referanseeksempel 64 gitt nedenfor eller en fremgangsmåte lignende dertil og blir utført i nærvær av et kjent løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen. Slike løsningsmidler omfatter for eksempel vann; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoretanol, etylenglykol og andre alkoholløsningsmidlen aceton, metyletylketon og andre ketonløsningsmidler; tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, diglym og andre eterløsningsmidlen metylacetat, etylacetat og andre esterløsningsmidler; acetonitril, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og andre aprotiske, polare løsningsmidler; metylenklorid, etylenklorid og andre halogenerte hydro-karbonløsningsmidlen andre organiske løsningsmidlen blandinger derav; etc.
Reaksjonen blir vanligvis utført ved anvendelse av oksidasjonsmiddel (midler) så som dimetylsulfoksid, heksametylentetramin, trietylamin-N-oksid etc.
Hvis nødvendig kan reaksjonen utføres i nærvær av egnede base(r). En rekke kjente uorganiske og organiske baser er anvendelige. Uorganiske baser omfatter for eksempel alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc), alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetall lavere alkoksider (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid etc), alkalimetallhydrider (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid etc.) og lignende. Organiske baser omfatter for eksempel trialkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) etc. Når slike baserer væsker, kan de også anvendes som løsningsmidler. Slike baser kan anvendes alene eller i kombinasjon.
Mengden av oksidasjonsmiddel er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr. mol av Forbindelse (21).
Mengden av base(r) er vanligvis 0,5 til 10 mol, og fortrinnsvis 0,5 til 6 mol, pr.
mol av Forbindelse (21).
Når reaksjonen ovenfor utføres, kan alkalimetallerså som kaliumjodid, natriumjodid etc. tilsettes som reaksjonsakseleratorertil reaksjonssystemet, som nødvendig.
Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan vanligvis utføres med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarmning. Det er egnet å utføre reaksjonen i et temperaturområde fra romtemperatur til 120°C i 30 minutter til 30 timer.
Utgangsmaterialforbindelsene anvendt i reaksjonsskjemaene ovenfor kan være egnede salter, og målforbindelsene oppnådd ved reaksjonene ovenfor kan være i form av egnede salter.
Hver av målforbindelsene oppnådd i henhold til reaksjonsskjemaene ovenfor kan isoleres og renses fra reaksjonsblandingen ved for eksempel avkjøling av reaksjonsblandingen, separering av reaksjonsråproduktetfra reaksjonsblandingen ved en isole-ringsprosedyre så som filtrering, konsentrasjon, ekstraksjon og/eller andre isoleringsprose-dyrerog deretter rensning av reaksjonsråproduktet ved kolonnekromatografi, omkrystal-lisering og/eller andre konvensjonelle rensningsprosedyrer.
Egnede salter av Forbindelse (1) er farmasøytisk akseptable salter omfattende for eksempel metallsalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt etc), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt etc.) etc, ammoniumsalter, alkalimetallkarbonater (f.eks. litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat etc), alkalimetallhydrogenkarbonater (f.eks. litiumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc), alkalimetallhydroksider (f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, cesiumhydroksid etc.) og andre salter av uorganiske baser; tri(lavere)alkylaminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-etyldiisopropylamin etc), pyridin, kinolin, piperidin, imidazol, pikolin, dimetylaminopyridin, dimetylanilin, N-(lavere)-alkylmorfoliner (f.eks. N-metylmorfolin og lignende), DBN, DBU, DABCO og andre salter av organiske baser; hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, nitrater, fosfater og andre salter av uorganiske syrer; formiater, acetater, propionater, oksalater, malonater, succinater, fumarater, maleater, laktater, malater, citrater, tartrater, citrater, karbonater, picrater, metansulfonater, etansulfonater, p-toluensulfonater, glutamaterog andre salter av uorganiske syrer; etc.
Utgangsmaterialforbindelsene og målforbindelsene representert ved formlene i reaksjonsskjemaene ovenfor omfatter solvater (f.eks. hydrater, etanolater etc). Foretrukne solvater omfatter hydrater.
Forbindelsene representert ved Formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter selvfølgelig isomererså som geometriske isomerer, stereoisomer, optiske
isomereretc.
Medikamenteffektivitet og anvendelse
Forbindelser representert ved formel (1), optisk aktive isomerer derav og salter derav (nedenfor referert til som 'forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse") har en spesifikk hemmende virkning mot PDE4 og er således anvendelige som aktive bestanddeler for en PDE4-inhibitor.
Videre, på grunn av deres PDE4-spesifikke hemmende virkning, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen være anvendelige som aktive bestanddeler av farmasøytiske preparater anvendt som profylaktiske og terapeutiske midler for forskjellige sykdommer. Sykdommer som effektivt kan forhindres og som kan behandles ved PED4-spesifikk hemmende virkning omfatter mer spesifikt forskjellige opprinnelsesdannede akutte og kroniske (spesielt inflammatoriske og allergenfremkalte) luftveissykdommer (f.eks. bronkial astma, kronisk obstruktiv lungesykdom etc); dermatoser (spesielt hyperplastiske, inflammatoriske og allergiske sykdommer) (f.eks. psoriasis (vulgaris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk dermatitt, alopeci areata og andre hyperplastiske, inflammatoriske og allergiske dermatoser); nervefunksjonsabnormalitetssykdommer så som lærings-, hukommelses-og/eller kognisjonslidelser forbundet med Altzheimers og Perkinsons sykdommer; sykdommer forbundet med mental funksjonsabnormalitet (f.eks. manisk-depressiv psykose, schizofreni, angstlidelse etc); systemiske og lokale artrittiske lidelser (f.eks. kneosteoartritt, leddrevmatisme etc); gastrointestinal diffus betennelse (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); allergiske og/eller kroniske immunmedierte inflammatoriske sykdommer i de øvre luftveiene (cavum pharyngis, nese) og dens nærtiet (bihuler, øyner) (f.eks. allergisk rhinitt/sinusitt, kronisk rtiinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt) og lignende. Blant disse er forbindelsene spesielt effektive i forhindring og behandling av atopisk dermatitt, som gjør denne sykdommen til en egnet målsykdom for forebygging og behandling.
Når anvendt som en PDE4-inhibitor eller som profylaktisk eller terapeutisk middel for ovennevnte forskjellige sykdommer, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som orale midler, injiserbare løsninger, utvortes preparater og lignende.
For orale midler kan for eksempel forbindelsene fremstilles i hvilke som helst former så som pulvere, tabletter, granuler, kapsler, siruper, filmer, sugetabletter, væsker etc. Slike orale midler kan inneholde farmasøytisk akseptable basematerialer og bærere og videre eventuelt inneholde, som nødvendig, bindemidler, desintegreirngsmidler, glattemidler, fuktighetsbevarende midler, buffere, konserveringsmidler, smaksmidler og lignende.
For injiserbare løsninger kan forbindelsene fremstilles i form av løsninger oppløst i fysiologisk saltløsning, druesukkeirøsningerog lignende eller vandige suspen-
sjoner.
For utvortes preparater kan forbindelsene fremstilles i hvilke som helst former foreksempel så som flytende medisiner, oljeaktige medisiner, losjoner, linimenter, emulsjo-ner, suspensjoner, kremer, salver etc. Slike utvortes preparater kan eventuelt inneholde forskjellige bærere, basematerialer og additiver som typisk anvendes i utvortes preparater og eksempler omfatter vann, oljer, overflateaktive midler, solubiliserte komponenter, emul-geringsmidler, fargemidler(fargemidlerog pigmenter), smaksmidler, konserveringsmidler, desinfiserende midler, fortykningsmidler, antioksidanter, chelatorer, pH-regulerende midler, lukthemmere etc.
Når anvendt som en PDE4-inhibitor eller som profylaktisk eller terapeutisk middel for ovennevnte forskjellige sykdommer, vil effektiv dose og antall doser pr. dag av forbindelsen variere avhengig av anvendelsesformålet, type anvendt forbindelse, alderen, vekten, symptomene etc. til et individ og kan ikke foreskrives enhetlig. For eksempel kan inhibitoren eller middelet administreres i en dose på 0,1 til 1000 mg avforbindelsen(e) ifølge foreliggende oppfinnelse pr. dag pr. voksen og kan administreres i én til mange porsjoner pr. dag.
illys av andre synspunkt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse videre en metode for behandling eller forhindring av ovennevnte forskjellige sykdommer omfattende trinnet med administrering av en effektiv dose avforbindelsen(e) ifølge oppfinnelsen til et pattedyr, så som et menneske.
Ettersom forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har hemmende virkning motTNF-a-produksjon er de videre anvendelige som aktive bestanddeler for TN F-a-produksjonshemmere. Sykdommer som har fordel avslikTNF-a-produksjonshemmende virkning omfatter dem som effektivt kan fomindres og som kan behandles ved ovennevnte PDE4-spesifikke hemmende virkning. Preparat/ormer, administreringsmetoderog doser av TNF-a-produksjonshemmere inneholdende forbindelser ifølge oppfinnelsen er de samme som dem for ovennevnte PDE4-inhibitorog profylaktiske og terapeutiske midler.
EFFEKT IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende virkning spesifikk mot PDE4 og er således anvendelige som aktive bestanddeler for en PDE4-inhibitor.
På grunn av deres spesifikke PDE4-hemmende aktivitet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen videre anvendelige som profylaktiske og terapeutiske midler for forskjellige sykdommer omfattende atopisk dermatitt.
BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer detaljert nedenfor med referanse til eksempler; imidlertid er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset dertil.
Referanseeksempel 1
En 25 g mengde av isovanillinsyre ble suspendert i 250 ml metanol, og 1,5 g jo-toluensulfonsyre monohydrat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter fullføring av reaksjonen ble metanol avdestillert under redusert trykk. Resten ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med mettet saltvann to ganger ble det organiske laget separert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/> heksan: etylacetat = 1 :1), hvilket gir 24,5 g hvitt, krystallinsk metyl 3-hydroksy-4-metoksy-benzoat.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,63-7,58 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,63 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,90 (3H, s)
Referanseeksempel 2
En 20 g mengde av metyl 3-hydroksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i 200 ml metanol, og 24,6 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og 21 g benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble vann tilsatt til resten, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann to ganger, og det organiske laget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Etter at uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 25,5 g hvitt, krystallinsk metyl 3-benzyloksy-4-metoksybenzoat.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,28 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,17 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,87 (3H, s)
Referanseeksempel 3
En 25 g mengde av metyl 3-benzyloksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 2 ble oppløst i 100 ml acetonitril, og en løsning av 11 g natriumhydroksid i 100 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 40°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og konsentrert saltsyre ble tilsatt, hvilket gir en pH på ca. 3. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket gir 22,1 ghvit, krystallinsk 3-benzyloksy-4-metoksybenzosyre.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,77 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,29 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,19 (2H, s), 3,95 (3H, s)
Referanseeksempel 4
En 20 g mengde av 3-benzyloksy-4-metoksybenzosyre oppnådd i referan seeksempel 3 ble suspendert i 200 ml diklormetan, og én dråpe dimetylformamid ble tilsatt. En 8,1 ml mengde av oksalylklorid ble tilsatt dråpevis med isavkjøling og omrøring. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, og den resulterende løsningen ble tilsatt dråpevis til 28% vandig ammoniakk med isavkjøling og omrøring. Den oppnådde blandingen ble omrørt i 1 time, og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket gir 19,9 g hvitt, pulveraktig 3-benzyloksy-4-metoksybenzamid.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,85-7,28 (7H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,67 (2H, brs), 5,18 (2H, s), 3,93 (3H, s)
Referanseeksempel 5
En 15 g mengde av 3-benzyloksy-4-metoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 4 ble suspendert i 450 ml isopropanol, og 13,9 g 1,3-diklor-2-propanon ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert til halve dens opprinnelige volum under redusert trykk ble 200 ml n-heksan tilsatt til konsentratet, og blandingen ble omrørt. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket gir 12,2 g hvitt, pulveraktig 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,73-7,71 (3H, m), 7,50-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 5,7Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,93 (3H, s)
Referanseeksempel 6
En 11 g mengde av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 ble suspendert i 220 ml etanol, og 7,5 g natriumjodid og 9,3 g kaliumftalimid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering. De oppnådde råkrystallene ble suspendert og vasket med 100 ml vann. De resulterende krystallene ble tørket under redusert trykk, hvilket gir 9,4 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,91-7,85 (2H, m) 7,76-7,69 (2H, m), 7,61-7,58 (3H, m) 7,46 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,39-7,26 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9Hz), 5,18 (2H, s), 4,85 (2H, s), 3,90 (3H, s) Referanseeksempel 7
En 9 g mengde av 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 6 ble suspendert i 200 ml etanol, og 3,1 ml hydrazin monohydrat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 200 ml diklormetan tilsatt, og blandingen ble omrørt. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (NH-silika, produkt fra Fuji Sylisia Chemical Ltd., diklormetan: metanol = 20:1), hvilket gir 4,5 g blekgult, pulveraktig [2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,63-7,59 (2H, m) 7,53-7,46 (3H, m), 7,41-7,27 (3H, m) 6,94 (1H, d, J = 9Hz), 5,20 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,87 (2H, s), 2,14 (2H, br s)
Referanseeksempel 8
En 15 g mengde av metyl 3-hydroksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i 150 ml dimetylformamid, og 34 g kaliumkarbonat og 22,2 g (brommetyl)cyklopropan ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C natten over. Isvann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med et overskudd av vann. De oppnådde krystallene ble tørket under redusert trykk ved romtemperatur, hvilket gir 18,3 g hvitt, krystallinsk metyl 3-cyklopropylmetoksy-4-met-oksybenzoat.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,67 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,94-3,86 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,45-0,30 (2H, m) Referanseeksempel 9
Ved anvendelse av 18 g metyl 3-cykloporpylmetoksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 8 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3 ble 16,6 g hvitt, krystallinsk 3-cykloporpylmetoksy-4-metoksybenzosyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,76 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98-3,92 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,46-0,35 (2H, m) Referanseeksempel 10
Ved anvendelse av 16,5 g 3-cykloporpylmetoksy-4-metoksybenzosyre oppnådd i referanseeksempel 9 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble 16,2 g blekgult, pulveraktig 3-cykloporpylmetoksy-4-metoksybenzamid oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,75 (2H, brs), 3,97-3,89 (5H, m), 1,40-1,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,39-0,33
(2H, m)
Referanseeksempel 11
Ved anvendelse av 13 g 3-cykloporpylmetoksy-4-metoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 10 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 10,5 g blekgult, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,97-3,90 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71-
0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 12
Ved anvendelse av 8 g 4-klormetyl-2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 11 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 10 g hvitt, krystallinsk 2-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,95^3,90 (5H, m), 1,41-1,31 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 13
Ved anvendelse av 9,5 g 2-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 12 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 5,1 g hvitt, pulveraktig [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,61-7,55 (1H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,96-3,87 (5H, m), 3,83 (2H, s), 1,41-1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m) Referanseeksempel 14
En 5 g mengde av metyl 3-hydroksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i 100 ml dimetylformamid, og 11,3 g kaliumkarbonat og 5,64 g isobutylbromid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer. Isvann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med et overskudd av vann. De resulterende krystallene ble tørket under redusert trykk ved romtemperatur, hvilket gir 5,85 g hvitt, pulveraktig metyl 3-isobutoksy-4-metoksybenzoat.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,65 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20-2,11 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 15
Ved anvendelse av 5,85 g metyl 3-isobutoksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 14 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3 ble 5,6 g hvitt, pulveraktig 3-isobutoksy-4-metoksybenzosyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,75 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,26-2,12 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz) Referanseeksempel 16
Ved anvendelse av 5,5 g 3-isobutoksy-4-metoksybenzosyre oppnådd i referanseeksempel 15 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble 5,1 g blekgult,
pulveraktig 3-isobutoksy-4-metoksybenzamid oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,78 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25-2,11 (1H, m), 1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 17
Ved anvendelse av 5 g 3-isobutoksy-4-metoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 16 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 3,4 g blekgult, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,65 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,27-2,13 (1H, m), 1,05 (6H,d,J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 18
Ved anvendelse av 3,3 g 4-klormetyl-2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol oppnådd i referanseeksempel 17 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 4,4 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,23-2,13 (1H, m), 1,05 (6H, d, J =6,6 Hz)
Referanseeksempel 19
Ved anvendelse av 4,4 g 2-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 18 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 2 g hvitt, fast [2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,60-7,51 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,84 (4H, m), 2,27-2,13 (1H, m), 1,71 (2H, br s), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Referanseeksempel 20
Ved anvendelse av 10 g metyl 3-hydroksy-4-metoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 1 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 14 ble 12,5 g hvitt, pulveraktig metyl 4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,79 (1H, dd, J = 8,7,1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s)
Referanseeksempel 21
Ved anvendelse av 12 g metyl 4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat oppnådd i referanseeksempel 20 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3 ble 11,5
g hvitt, pulveraktig 4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)benzosyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,86 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,96 (3H, s)
Referanseeksempel 22
Ved anvendelse av 11,5 g 4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)benzosyre oppnådd i referanseeksempel 21 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble 10,8 g hvitt, pulveraktig 4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)benzamid oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,50 (1H, br s), 7,49 (1H, dd, J = 8,4,2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s)
Referanseeksempel 23
Ved anvendelse av 10,5 g 4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)benzamid oppnådd i referanseeksempel 22 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 7,1 g blekgult, pulveraktig 4-klormetyl-2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,75 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,66 (1H, br s), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s) Referanseeksempel 24
Ved anvendelse av 3 g 4-klormetyl-2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol oppnådd i referanseeksempel 23 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 3,6 g hvitt, pulveraktig 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}isoindolin-1,3-dion oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,91-7,85 (2H, m), 7,76-7,64 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,91 (3H, s) Referanseeksempel 25
Ved anvendelse av 3,6 g 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksa-zol-4-ylmetyl}isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 24 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 1,93 g hvitt, pulveraktig {2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (2H, s), 1,55 (2H, br s) Referanseeksempel 26
Ved anvendelse av 9,5 g etyl vanillat og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 14 ble 11 g hvitt, pulveraktig etyl 3-metoksy-4-(2,2,2-tirfluoretoksy)benzoat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8:7,65 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,49^,33 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 27
En 12 g mengde av etyl 3-metoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat oppnådd i referanseeksempel 26 ble suspendert i 120 ml 47% bromhydrogensyre, og suspensjonen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med et overskudd av vann og deretter tørket under redusert trykk, hvilket gir 8,4 g blekrød, pulveraktig 3-hydroksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzosyre.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,71-7,66 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,55 (1H, brs), 4,50 (2H, q, J = 7,8 Hz)
Referanseeksempel 28
En 8,4 g mengde av 3-hydroksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzosyre oppnådd i referanseeksempel 27 ble suspendert i 150 ml etanol, og 0,5 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter fullføring av reaksjonen ble etanol avdestillert under redusert trykk. Resten ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter vasking med mettet saltvann to ganger ble det organiske laget separert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 1:1), hvilket gir 7,2 g hvitt, krystallinsk etyl 3-hydroksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,66-7,60 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,54 (1H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 29
Ved anvendelse av 7 g etyl 3-hydroksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat oppnådd i referanseeksempel 28 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 14 ble 8,5 g hvitt, pulveraktig etyl 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzoat oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,63 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,41-1,25 (4H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,40-0,32 (2H, m)
Referanseeksempel 30
Ved anvendelse av 8,5 g etyl 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzoat oppnådd i referanseeksempel 29 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3 ble 7,5 g hvitt, pulveraktig 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzosyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 31
Ved anvendelse av 7 g 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoertoksy)benzosyre oppnådd i referanseeksempel 30 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble 7,35 g hvitt, fast 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 32
Ved anvendelse av 5 g 3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoertoksy)benz-amid oppnådd i referanseeksempel 31 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 3,1 g hvitt, pulveraktig 4-klormetyl-2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,67 (1H, s), 7,59-7,56 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,56 (2H, s), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 1,35-1,26 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m) Referanseeksempel 33
Ved anvendelse av 0,85 g 4-klormetyl-2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol oppnådd i referanseeksempel 32 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 0,6 g hvitt, pulveraktig 2-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}isoindolin-1,3-dion oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,51 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,35-1,24 (1H, m), 0,68-0,61 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m)
Referanseeksempel 34
Ved anvendelse av 0,55 g 2-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 33 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 0,32 g hvitt, pulveraktig {2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,61-7,52 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,84 (2H, s), 1,56 (2H, brs), 1,35-1,24 (1H, m), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 35
Ved anvendelse av 20 g 3,4-dietoksybenzamid og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 24,5 g hvitt, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)-oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48
(6H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 36
Ved anvendelse av 8 g 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 10 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,88 (2H, m), 7,72 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 37
Ved anvendelse av 10 g 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 36 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 5,7 g hvitt, pulveraktig [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,56 (1H, d, J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J =6,9 Hz), 1,80 (1H, brs), 3,84 (2H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 38
Ved anvendelse av 2,0 g 3,4-dimetoksybenzamid og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 2,4 g hvitt, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,66 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,52 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,91 (3H, s)
Referanseeksempel 39
Ved anvendelse av 2,4 g 4-klormetyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 38 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 6 ble 2,3 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd.
Referanseeksempel 40
Ved anvendelse av 2,3 g 2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 39 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 7 ble 1,3 g hvitt, pulveraktig [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,60 (1H, d, J = 8,1,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,85 (2H, s), 1,81 (2H, brs)
Referanseeksempel 41
En 9 g mengde av4-difluormetoksy-3-hydroksybenzaldehyd ble oppløst i 180 ml aætonitril, og 13,1 g kaliumkarbonat og 8,6 ml benzylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi { n-heksan: etylacetat = 1:1), hvilket gir 11,9 g fargeløs, oljeaktig 3-benzyloksy-4-drfluormet-oksybenzaldehyd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:10,21 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,53-7,28 (7H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s)
Referanseeksempel 42
En 6 g mengde av 3-benzyloksy-4-drfluormetoksybenzaldehyd oppnådd i referanseeksempel 41 ble oppløst i 500 ml aceton, og 17 g kaliumpermanganat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter avdestillering av aceton fra reaksjonsblandingen ble 100 ml 5N natriumhydroksid tilsatt til resten, og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til filtratet, hvilket gir en pH på ca. 3 og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystallene ble tørket under redusert trykk, hvilket gir 2,1 g brunaktig, pulveraktig 3-benzyloksy-4-drfluormetoksy-benzosyre.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,78-7,72 (2H, m), 7,73-7,32 (5H, m), 7,33-7,24 (1H, m), 6,67 (1H, t, J = 74,1 Hz), 5,20 (2H,s)
Referanseeksempel 43
En 2 g mengde av 3-benzyloksy-4-difluormetoksybenzosyre oppnådd i referanseeksempel 42 ble suspendert i 40 ml diklormetan og én dråpe dimetylformamid ble tilsatt. En 0,7 ml mengde av oksalylklorid ble tilsatt dråpevis med isavkjøling og omrøring. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 5 ml aceton, og den resulterende løsningen ble tilsatt dråpevis til 28% vandig ammoniakk med isavkjøling og omrøring. Den oppnådde blandingen ble omrørt i 1 time, og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvilket gir 1,9 g hvitt, pulveraktig 3-benzyloksy-4-drfluormetoksybenzamid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,20 (7H, m), 6,63 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,19 (2H,s), 4,73 (2H, brs)
Referanseeksempel 44
En 1,8 g mengde av 3-benzyloksy-4-difluormetoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 43 ble suspendert i 50 ml isopropanol, og 1,17 g 1,3-diklor-2-propanon ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og den resulterende resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan). De oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra isopropanol, hvilket gir 0,7
g hvitt, pulveraktig 2-(3-benzyloksy-4Hjinuormetoksyfenyl)-4-klormetyloksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,48-7,32 (5H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,63 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57 (2H, s)
Referanseeksempel 45
En 0,37 g mengde av 2-(3-benzyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)-4-klormetyl-oksazol oppnådd i referanseeksempel 44 ble oppløst i 20 ml etanol, og 0,23 g natriumjodid og 0,27 g kaliumftalimid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble konsentrert ble vann tilsatt til resten, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: metanol = 20:1), hvilket gir 0,3 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,47-7,30 (5H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,87 (2H, s)
Referanseeksempel 46
En 0,3 g mengde av 2-[2-(3-benzyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isoindolin-1,3-dion oppnådd i referanseeksempel 45 ble suspendert i 10 ml etanol, og 0,1 ml hydrazin monohydrat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble det utfelte uoppløselige materialet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 0,13 g fargeløs, oljeaktig [2-(3-benzyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,31 (5H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,85 (2H, brs).
Referanseeksempel 47
En 5,25 g mengde av natriumhydrid ble suspendert i 150 ml tetrahydrofuran, og en løsning av 14,4 g dimetylmalonat i 75 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis med is-avkjøling i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 30 minutter ble en løsning av 25 g av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 i 150 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter dråpevis tilsetning ble blandingen omrørt ved 50 til 60°C i 4 timer, og en vandig mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt med isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble vann tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-midlet ble avdestillert. Resten ble omkrystallisertfra en blanding av etylacetat og diiso propyleter, hvilket gir 26,5 g hvitt, pulveraktig dimetyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-oksazol-4-ylmetyl]malonat.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,89 (1H, s), 7,59-7,31 (7H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,90-3,84 (4H, m), 3,71 (6H, s), 3,04 (2H, d, J = 7,8 Hz)
Referanseeksempel 48
En 26,52 g mengde av dimetyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]malonat oppnådd i referanseeksempel 47 ble suspendert i 53 ml dimetylsulfoksid, og 2,62 g litiumklorid og 1,12 ml renset vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 130°C i 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble vann tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3: 1), hvilket gir 16 g hvitt, pulveraktig metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,62-7,59 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 49
En 0,48 g mengde av natriumhydrid ble suspendert i 15 ml tetrahydrofuran,
og en løsning av 1,31 g dimetylmalonat i 7,5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter at blandingen ble omrørt i 30 minutter ble en løsning av 3,0 g 4-klormetyl-2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol oppnådd i referanseeksempel
32 oppløst i 15 ml dimetylformamid tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter dråpevis tilsetning ble blandingen oppvarmet ved 50 til 60°C med omrøring i 4 timer. En vandig mettet ammo-niumkloridløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen med isavkjøling, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Vann ble tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. En 8,0 ml mengde av dimetylsulfoksid, 0,35 g litiumklorid og 0,15 ml renset vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble oppvarmet med omrøring ved 130°C i 4 timer. Etterat reaksjonsblandingen fikk av-kjøles ble vann tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 4:1), hvilket gir 1,63 g fargeløs, oljeaktig metyl 3-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}propionat.<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,56-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (1H, t, J = 6,6 Hz), 0,69-0,65 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Referanseeksempel 50
En 0,5 g mengde av 2-cykloporpyletanol og 3,1 ml trietylamin ble oppløst i 10 ml etylacetat, og 0,75 ml metansulfonylklorid ble tilsatt med isavkjøling og omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsnings-midlet under redusert trykk, hvilket gir 1 g blekgul, oljeaktig 2-cyklopropyletyl metansulfonat.<1>H-NMR (CDCb) 6:4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,66 (2H, q, J = 6,6 Hz), 0,84-0,70 (1H, m), 0,54-0,47 (2H, m), 0,20-0,10 (2H, m)
Referanseeksempel 51
Ved anvendelse av 2 g 2-cyklopentyletanol og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 50 ble 3,4 g blekgul, oljeaktig 2-cyklopentyletyl metansulfonat oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 8:4,24 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,95-1,73 (5H, m), 1,70-1,48 (4H, m), 1,29-1,06 (2H, m)
Referanseeksempel 52
Ved anvendelse av 0,5 g cyklopentylmetanol og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 50 ble 0,7 g blekgul, oljeaktig cyklopentylmetyl metansulfonat oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 8:4,11 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,04 (3H, s), 2,38-2,23 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 1,74-1,53 (4H, m), 1,36-1,24 (2H, m)
Referanseeksempel 53
En 25 g mengde av 1-(2-hydroksyfenyl)etanon og 76 g kaliumkarbonat ble suspendert i 500 ml acetonitril og 31 ml allylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 4:1), hvilket gir 34 g blekgul, oljeaktig 1-(2-allyloksyfenyl)etanon.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,73 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,46-7,40 (1H, m), 7,02-6,93 (2H, m), 6,15-6,02 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66^,61 (2H, m), 2,64 (3H, s)
Referanseeksempel 54
En 40 g mengde av 3,4-dietoksybenzamid og 80 g metyl 5-brom-4-okso-pentanoat (inneholdende ca. 35% metyl 3-brom-4-oksopentanoat) ble tilsatt til 400 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 130°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og fortynnet med etylacetat. Etylacetat (500 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (500 ml) ble gradvis tilsatt med omrøring, og omrøring ble fortsatt. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat: /7-heksan = 1 :8 til 1:4), hvilket gir 18 g hvitt, pulveraktig metyl 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,65-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, s), 6,93 (1H,d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H,q, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H,s), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 55
En 37,9 g mengde av 3,4-dibenzyloksybenzamid og 28,8 g 1,3-diklor-2-propanon ble suspendert i 500 ml propanol, og suspensjonen ble oppvarmet og tilbake-løpskokt i 3 dager. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til halve dens opprinnelige volum under redusert trykk, og 300 ml diisopropyleter ble tilsatt. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisertfra aceton-metanol-diisopropyleter. De oppnådde krystallene ble tørket under redusert trykk, hvilket gir 20,1 g fargeløs, pulveraktig 2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)-4-klormetyloksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50-7,28 (10H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H ,s), 5,21 (2H, s), 4,55 (2H, s) Referanseeksempel 56
Ved anvendelse av 10 g 2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 55 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 47 ble 12,3 g fargeløs, oljeaktig dimetyl 2-[2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)oksazol-4-ylmetyl]malonat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23-5,20 (4H, m), 3,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 7,5 Hz)
Referanseeksempel 57
Ved anvendelse av 12,3 g dimetyl 2-[2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)oksazol-4-ylmetyljmalonat oppnådd i referanseeksempel 56 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 48 ble 4 g blekrød, pulveraktig metyl 3-[2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)oksazoW-yl]-propionat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,21 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, d, J = 7,2 Hz) Referanseeksempel 58
Ved anvendelse av 29,4 g 3-etoksy-4-metoksybenzamid og 57 g 1,3-diklor-2-propanon og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 55 ble 19,9 g hvitt, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz),
6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 59
En 25 g mengde av etyl 3,4-dihydorksybenzoat ble oppløst i 250 ml dimetylformamid, og 5,5 g natriumhydrid ble tilsatt med isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt, og en løsning av 16,3 ml benzylbromid i 10 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Etter dråpevis tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 2:1), hvilket gir 15 g råkrystaller. Råkrystallene ble omkrystallisertfra en blanding av 30 ml n-heksan og 15 ml etylacetat, hvilket gir 8,6 g fargeløs, platekrystallinsk etyl 4-benzyloksy-3-hydroksybenzonat.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,67-7,47 (2H, m), 7,41-7,30 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,67 (1H, s), 5,16 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 60
Ved anvendelse av etyl 4-benzyloksy-3-hydroksybenzonat oppnådd i referanseeksempel 59 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 2 ble etyl 4-benzyl-oksy-3-etoksybenzoat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7,61-7,55 (2H, m), 7,45-7,27 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 61
Ved anvendelse av etyl 4-benzyloksy-3-etoksybenzoat oppnådd i referanseeksempel 60 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3 ble 4-benzyloksy-3-etoksybenzosyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,45-7,28 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz) Referanseeksempel 62
Ved anvendelse av 4-benzyloksy-3-etoksybenzosyre oppnådd i referanseeksempel 61 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble fargeløs, nålekrystallinsk 4-benzyloksy-3-etoksybenzamid oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,47-7,21 (7H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t,J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 63
Ved anvendelse av 4-benzyloksy-3-etoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 62 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble fargeløs, pulveraktig 4-klormetyl-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenyl)oksazol oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,64 (1H, s), 7,57-7,30 (7H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 64
En 6,81 g mengde av natriumjodid og 5,09 g natriumbikarbonat ble tilsatt til en suspensjon av 10 g 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 i 60 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C med omrøring i 30 minutter. Etterat reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble mettet saltvann tilsatt, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/> heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 2,98 g gul, oljeaktig 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-oksazoW-karbaldehyd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 9,98 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,69 (1H, brs), 7,48 (2H, brd, J = 8,4 Hz), 7,42-7,31 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 3,95
(3H, s)
Referanseeksempel 65
Ved anvendelse av 4-klormetyl-2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazol oppnådd i referanseeksempel 23 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 64 ble fargeløs, pulveraktig 2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-karb-aldehyd oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6:9,99 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s) Referanseeksempel 66
Ved anvendelse av 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 64 ble blekgult, pulveraktig 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 9,99 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,50 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 67
Ved anvendelse av 12,7 g 3-isopropoksy-4-metoksybenzosyre og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4 ble hvitt, pulveraktig 3-isopropoksy-4-metoksy-benzamid oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,93 (1H, br s), 4,62 (1H, m), 3,90 (3H, s), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Referanseeksempel 68
Ved anvendelse av 11,4 g 3-isopropoksy-4-metoksybenzamid oppnådd i referanseeksempel 67 og 25 g 1,3-diklor-2-propanon og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 12,2 g hvitt, pulveraktig 4-klormetyl-2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)-oksazol oppnådd.
1H-NMR (CDCb) 8: 7,65 (1H,s), 7,61 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 4,53 (2H, s), 3,90 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz) Referanseeksempel 69
Ved anvendelse av 4-klormetyl-2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 68 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 64 ble blekgult, pulveraktig 2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd.<1>H-NMR (CDCb) 8: 9,99 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,67 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Referanseeksempel 70
En 10 g mengde av 1-(2-hydroksyfenyl)etanon ble oppløst i 100 ml dimetylformamid, og 11,2 ml klormetylmetyleterog 25,4 g kaliumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 6 timer og deretter ved romtemperatur i 4 dager. Etter at uoppløselig materiale var fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering ble isvann tilsatt til filtratet, og ekstraksjon med etylacetat ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan : etylacetat = 5:1), hvilket gir 6,26 g fargeløs, oljeaktig 1-(2-metoksymetoksyfenyl)etanon.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,43 (1H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,28 (2H, s), 3,52 (3H, s), 2,64 (3H, s) Referanseeksempel 71
En 3 g mengde av metyl 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 54 ble suspendert i 5 ml metanol og 5 ml av en 20% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble ekstraksjon med diklormetan utført. Diklormetanlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og de oppnådde krystallene ble tørket, hvilket gir 2,8 g hvit, pulveraktig 3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionsyre.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J =2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 72
Ved anvendelse av 10 g 4-benzyloksy-3-metoksybenzamid og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 54 ble 2 g hvitt, pulveraktig metyl 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,54-7,28 (8H, m) 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Referanseeksempel 73
Ved anvendelse av 2 g metyl 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 72 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 71 ble 1,03 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionsyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8:12,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,51-7,31 (7H, m) 7,17 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,15 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz) Referanseeksempel 74
En 0,4 g mengde av 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35 ble oppløst i 15 ml metylamin (40% metanolløsning) og ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og den oppnådde resten ble tørket under redusert trykk, hvilket gir 0,23 g gul, oljeaktig [2-(3,4-dimetoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]metylamin.
<1>H-NMR (CDCb) 8:8,00 (1H, s), 7,58-7,50 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,21-4,10 (6H, m), 2,76 (3H, s), 1,51-1,45 (6H, m)
Referanseeksempel 75
Ved anvendelse av etyl 2-kloracetoacetat og 16 g 3,4-dietoksybenzamid og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 3,8 g etyl [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]acetat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,64 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,25^,10 (6H, m), 3,58 (2H, s), 1,50-1,40 (6H, m), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 76
En 0,35 g mengde av litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til 30 ml tetrahydrofuran med isavkjøling og omrøring, og etyl [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]acetat opp nådd i referanseeksempel 75 ble langsomt tilsatt med omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen omrørt med isavkjøling i 3 timer, og 0,35 ml vann, 0,35 ml av en 15% vandig natriumhydroksidløsning og 1,05 ml vann ble tilsatt i den rekkefølgen. Reaksjonsblandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og uoppløselig materiale ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 2,5 g fargeløs, krystallinsk 2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]etanol.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,56 (1H, d, J = 8,4,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,94 (1H, t, J = 5,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 77
En 2,0 g mengde av 2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]etanol oppnådd i referanseeksempel 76 og 2,3 g trifenylfosfin ble tilsatt til 20 ml diklormetan, og 2,9 g karbon-tetrabromid ble langsomt tilsatt med isavkjøling og omrøring. Etter at temperaturen på blandingen hadde nådd romtemperatur ble omrøring fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 8:1), hvilket gir 1,9 g fargeløs, krystallinsk 4-(2-brometyl)-2-(3,4-dietoksyfenyl)-oksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t,J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 78
Ved anvendelse av 1,5 g 4-(2-brometyl)-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 77 og ved å følge metodene ifølge referanseeksempel 6 og 7 ble 0,8 g gult, oljeaktig 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]etylamin oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,90-3,80 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 1,85 (2H, brs), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t,J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 79
Ved anvendelse av 10,4 g 3,4-dietoksybenzamid og 19,5 g etyl 3-brom-2-oksopropionat og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5 ble 12,9 g hvitt, pulveraktig etyl 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,21 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 80
Ved anvendelse av 10 g etyl 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylat oppnådd i referanseeksempel 79 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 71 ble 8,6 g hvit, pulveraktig 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,24 (1H, s), 7,60-7,50 (3H, m), 6,02 (1H, brs), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 81
Ved anvendelse av 0,4 g etyl [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]acetat oppnådd i referanseeksempel 75 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 71 ble 0,35 g hvitt, pulveraktig [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]eddiksyre oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J =2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,73(2H, s), 1,49 (6H, t, J = 6,9 Hz) Referanseeksempel 82
Ved anvendelse av 3 g 4-klormetyl-2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyljoksazol oppnådd i referanseeksempel 23 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 47 ble 1,91 g fargeløs, oljeaktig dimetyl 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol-4-ylmetyl}malonat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70(1 H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, d, J = 7,5 Hz)
Referanseeksempel 83
Ved anvendelse av 1,9 g dimetyl 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol-4-ylmetyl}malonat oppnådd i referanseeksempel 82 og ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 48 ble 1,44 g fargeløs, oljeaktig metyl 3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}propionat oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 1
En 3,5 g mengde av [2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 7 ble suspendert i 70 ml aceton. Til den oppnådde suspensjonen ble det tilsatt 2,3 g 1-hydroksybenzotriazol, 3,3 g 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid og 3,8 g 2-etoksybenzosyre, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i én time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og aceton ble avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten, og ekstraksjon ble deretter utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: metanol = 20:1), hvilket gir 4,6 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-etoksybenzamid.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,55 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,49-7,29 (6H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04-6,92 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 2
En 4,65 g mengde av N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd i eksempel 1 ble oppløst i 90 ml etanol og 0,45 g 10% palladium-på-karbonpulver ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i én time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk, hvilket gir 3,7 g hvitt, krystallinsk N-[2-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,41 (1H, td, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 5,74 (1H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 3
En 0,2 g mengde av N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd i eksempel 2 og 0,3 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 4 ml etanol, og 0,14 g (brommetyl)cyklopropan ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etter vasking med vann to ganger ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,18 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenz-amid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,55 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,62-7,59 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42-1,34 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 4
En 0,3 g mengde av N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd i eksempel 2 og 0,22 g kaliumkarbonat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og 0,34 g 1,1,1 -trifluor-2-jodetan ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 50°C natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etter vasking med vann to ganger ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,14 g hvitt, pulveraktig N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazoW-ylmetyl}-2-etoksybenz-amid.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,56 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,63 (2H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,99-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,55 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,32 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Ved anvendelse av 0,2 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd i eksempel 2 ble forbindelsene ifølge eksempel 5 til 14 oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
Eksempel 5
N-[2-(3-butoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,2 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,59-1,47 (5H, m) 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 6
N-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,22 g
Fargeløs, oljeaktig substans
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,57 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,91^,86 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,02-1,60 (8H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 7
N-{2-[3-(3-hydroksypropoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-etoksybenzamid Utbytte 0,12 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,29^,16 (4H, m), 3,92-3,79 (5H, m), 2,57 (1H, brs), 2,12 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 8
N-[2-(4-metoksy-3-(2-propynyloksy)fenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,19 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,58 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,70-7,63 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 4,84 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 2,54 (1H, t, J = 2,4 Hz), 1,50
(3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 9
N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,22 g
Hvitt, pulveraktig
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,55 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,23^,14 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,53-1,46 (6H, m)
Eksempel 10
N-[2-(4-metoksy-3-(2-oksiranylmetoksy)fenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 27 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,54 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,45-7.38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,36^,07 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,46-3,41 (1H, m), 2,92 (1H, t, J = 4,5 Hz), 2,80-2,76 (1H, m), 1,48 (3H,t,J = 7,2 Hz)
Eksempel 11
N-[2-(4-metoksy-3-propoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,19 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45-7.39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,4,1,2 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,97-1,85 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 12
N-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,17 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,57 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,72^,59 (3H, m), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Eksempel 13
N-[2-(3-(3-butenyloksy)-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,21 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,56 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,63-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 5,97-5,88 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 4,21-4,12 (4H, m), 3,92 (3H, s), 2,68-2,60 (2H, m), 1,49
(3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 14
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 84 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,54 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) 7,62-7,53 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (2H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9,6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 15
Ved anvendelse av 0,2 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-etoksybenzamid oppnådd i eksempel 2 ble N-{2-[4-metoksy-3-(3,3,3-trifluorpropoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-etoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 4.
Utbytte 60 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,55 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,78-2,67 (2H, m), 1,49 (3H,t,J= 6,9 Hz)
Eksempel 16
En 1,5 g mengde av [2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 7 ble suspendert i 30 ml aceton. Til den oppnådde suspensjonen ble det tilsatt 1,0 g 1 -hydroksybenzotriazol, 1,4 g 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid og 0,8 g 3-metylpikolinsyre, og blandingen ble oppvarmet og til- bakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og aceton ble avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten, og ekstraksjon ble deretter utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger, og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: metanol = 20:1), hvilket gir 1,5 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,57 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65-7,28 (10H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,21 (2H, s), 4,58 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s) Eksempel 17
En 1,5 g mengde av N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 16 ble oppløst i 50 ml etanol og 0,1 g 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i en hydrogenatmosfære ved 50°C i to timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble deretter konsentrert, hvilket gir 1,3 g hvitt, krystallinsk N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,38 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62-7,54 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,75 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,94 (3H, s), 2,75 (3H, s)
Eksempel 18
En 0,15 g mengde av N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 17 og 0,5 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 4 ml etanol, og 0,13 g bromcyklopentan ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann to ganger, og det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,11 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,8, 0,9 Hz), 7,62-7,53 (4H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,88 (1H, tt, J = 3,3 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7,0,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,07-1,79 (6H, m), 1,70-1,60 (2H, m)
Eksempel 19
En 0,15 g mengde av N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 17 og 0,18 g kaliumkarbonat ble oppløst i 4 ml dimetylformamid, og 0,19 g 1,1,1-trifluor-2-jodetan ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann to ganger, og det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,11 g hvitt, pulveraktig N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoertoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,58 (1H, brs), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s)
Eksempel 20
Ved anvendelse av 0,2 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 17 ble 0,11 g N-[2-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3. Fargeløse krystaller
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,8,1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8,4,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 6,0, 0,6 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 21
Ved anvendelse av 0,15 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 17 ble 45 mg N-[2-(3-allyloksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3. Fargeløs krystall
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8,4,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J = 9,6,1,5 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Eksempel 22
En 170 mg mengde av N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd i eksempel 17 ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Til den oppnådde løsningen ble det tilsatt 134 mg 2-hydroksyindan, 0,5 ml diisopropyl azodikarboksylat (40% toluenløsning) og 202 mg tri(/7-butyl)fosfin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og ved 50°C i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 100 mg 2-hydroksyindan, 0,5 ml diisopropyl azodikarboksylat (40% toluenløsning) og 200 mg tri(/7-butyl)fosfin, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer og ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat: metylenklorid = 1:1:1), hvilket gir 92 mg N-(2-[3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-metylpikolinamid.
Blekgul, oljeaktig substans
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,65-7,16 (9H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,30 (1H, tt, J = 6,6, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,46 (2H, dd, J = 16,8,6,6 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 2,76 (3H, s)
Eksempel 23
Ved anvendelse av 0,88 g [2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-metylamin oppnådd i referanseeksempel 7 ble 1,03 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-trifluormetylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,72-7,46 (9H, m), 7,40-7,27 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz) 6,34 (1H, brs), 5,20 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s)
Eksempel 24
Ved anvendelse av 1,0 g N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-trifluormetylbenzamid oppnådd i eksempel 23 ble 0,66 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-trifluormetylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71-7,50 (7H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, brs), 5,76 (1H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,94 (3H, s)
Eksempel 25
Ved anvendelse av 0,2 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-trifluormetylbenzamid oppnådd i eksempel 24 ble 0,18 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-tirfluormetylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8:7,72-7,50 (7H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 26
Ved anvendelse av 0,2 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-trifluormetylbenzamid oppnådd i eksempel 24 ble 40 mg hvitt, pulveraktig N-{2-[3-(3-hydroksypropoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-tirfluormetylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71-7,50 (7H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, brs), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,28 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,98-3,86 (5H, m), 2,47 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,15-2,07
(3H, m)
Eksempel 27
Ved anvendelse av 0,5 g 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metyl amin oppnådd i referanseeksempel 7 ble 0,62 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,24-8,22 (2H, m), 7,64-7,60 (3H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,41-7,28 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 28
Ved anvendelse av 0,6 g N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-3-etoksypikolinamid oppnådd i eksempel 27 ble 0,5 g hvitt, amorft N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,39-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,71 (1H, brs), 4,61 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (3H, s), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 29
Ved anvendelse av 0,5 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid oppnådd i eksempel 28 ble 0,18 g hvitt, amorft N-[2-(3-cyklo-pentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,91^,86 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,05-1,79 (6H, m), 1,66-1,60 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 30
Ved anvendelse av 0,31 g 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-metylamin oppnådd i referanseeksempel 7 ble 0,16 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,22 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,82 (1H, brs), 7,63-7,60 (3H, m), 7,49-7,27 (6H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,96-6,88 (2H, m), 5,19 (2H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,92 (3H, s)
Eksempel 31
Ved anvendelse av 0,16 g N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-(2,2,2-trilfuoretoksy)benzamid oppnådd i eksempel 30 ble 0,11 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid opp-
nådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,62-7,54 (3H, m), 7,49-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 5,71 (1H, s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,94 (3H, s)
Eksempel 32
Ved anvendelse av 0,11 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid oppnådd i eksempel 31 ble 78 mg hvitt, amorft N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)benzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,22 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, br s), 7,61-7,57 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,94-6,88 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 33
Ved anvendelse av 0,5 g 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 7 ble 0,68 g blekgult, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,39 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 4,8,1,8 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,50-7,28 (6H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s)
Eksempel 34
Ved anvendelse av 0,67 g N-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksybenzamid oppnådd i eksempel 33 ble 0,52 g hvitt, amorft N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-metoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,43 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,60-7,54 (2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,74 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s)
Eksempel 35
Ved anvendelse av 0,5 g N-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksybenzamid oppnådd i eksempel 34 ble 0,39 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,41 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd,
J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,91 -4,87 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,80 (6H, m), 1,66-1,59 (2H, m)
Eksempel 36
En 0,2 g mengde av [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble suspendert i 4 ml aceton. Til den oppnådde suspensjonen ble det tilsatt 0,2 g 1-hydroksybenzotriazol, 0,29 g 1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)kart)odiimid-hydroklorid og 0,14 g 3-metylpikolinsyre, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger, og løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 1:1), hvilket gir 0,16 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, brs) 8,39 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,97-3,90 (5H, m), 2,76 (3H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Ved anvendelse av 0,2 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble forbindelsene ifølge eksempel 37 til 43 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 37
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-isopropoksybenzamid Utbytte 0,17 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,62 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,38 (1H, m), 7,05 (1H, td, J = 8,1, 0,9 Hz), 6,97-6,91 (2H, m), 4,76^,67 (1H, m), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,94-3,90 (5H, m), 1,41-1,38 (7H, m), 0,69-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 38
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylbenzamid
Utbytte 0,16 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8:7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41-7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,31 (1H, brs), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz),
3,95-3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m) Eksempel 39
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etylbenzamid
Utbytte 0,15 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,31 (1H, brs), 4,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 40
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-klorbenzamid
Utbytte 0,17 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8:7,71-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95^3,92 (5H, m), 1,41-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 41
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-5-fluor-2-metoksybenzamid Utbytte 0,19 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,45 (1H, brs), 7,94 (1H, dd, J = 9,6, 3,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17-7,10 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96-3,92 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m) Eksempel 42
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-4-fluor-2-metoksybenzamid Utbytte 0,19 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81-6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 10,2,2,1 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 3,97^3,90 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 43
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-fluor-6-metoksybenzamid Utbytte 0,17 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8:7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz),
7,34-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76-6,70 (2H, m), 6,51 (1H, brs), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,85 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 44
Ved anvendelse av 0,4 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-met-oksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylsulfanylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Utbytte 0,4 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,68 (1H, s), 7,61-7,56 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34-7,17 (3H, m), 6,95-6,90(2H, m), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95^3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 45
Ved anvendelse av 0,7 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-met-oksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-hydroksypikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Utbytte 0,6 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8:12,02 (1H, s), 8,45 (1H, brs), 8,06 (1H, dd, J = 4,2,1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,37-7,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,96-3,93 (5H, m), 1,56-1,33 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,42-0,36 (2H, m)
Ved anvendelse av 0,1 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble forbindelsene ifølge eksempel 46 til 56 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 46
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksybenzamid Utbytte 0,1 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,40 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz) 7,64-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,99-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97-3,91 (8H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 47
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-meto Utbytte 43 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,02 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 7,10 (1H, brs), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 1,43-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,41-0,36 (2H, m)
Eksempel 48
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-propoksybenzamid Utbytte 0,1 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) 7,61-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95^3,68 (5H, m), 1,86 (2H, td, J = 7,5, 6,6 Hz), 1,41-1,31 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m) Eksempel 49
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]pyrazin-2-karboksamid Utbytte 90 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:9,42 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 2,7,1,5 Hz), 8,25 (1H, br s), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,11-3,92 (5H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 50
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid Utbytte 85 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24-8,22 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,98^3,92 (5H, m), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 51
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-butoksybenzamid Utbytte 70 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8:8,48 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,53
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz),3,94-3,91 (5H, m), 1,84-1,75 (2H, m), 1,46-1,33 (3H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 52
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-isobutoksybenzamid Utbytte 0,12 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,46 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 1,40-1,31 (1H, m), 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,37 (2H, m)
Eksempel 53
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-isopropoksypikolinamid Utbytte 0,1 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,28-8,25 (2H, m) 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,70^,61 (3H, m), 3,98-3,90 (5H, m), 1,42-1,31 (7H, m), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 54
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etylsulfanylbenzamid Utbytte 85 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,32 (2H, m), 7,27-7,22 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,6 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,40-1,34 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 55
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-1-oksidpikolinamid
Utbytte 53 mg
Blekgult pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8:11,64 (1H, br s), 8,44 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,63-7,35 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,97-3,88 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,36 (2H, m)
Eksempel 56
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2,6-dimetoksybenzamid
Utbytte 46 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,67 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,24 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,95^3,92 (5H, m), 3,81 (6H, s), 1,41-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Ved anvendelse av 0,13 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin ble forbindelsene ifølge eksempel 57 til 59 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 57
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metoksypikolinamid Utbytte 24 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,23-8,19 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-7,34 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96-3,93 (8H, m), 1,43-1,30 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 58
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-isobutoksypikolinamid Utbytte 0,11 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, dd, J = 3,9,1,8 Hz), 8,17 (1H, brs), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,40-1,34 (1H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 59
N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylnikotinamid
Utbytte 71 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,55 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,17-7,13 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,35 (1H, brs), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,96-3,91 (5H, m), 2,69 (3H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 60
0,4 g N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metyl-sulfanylbenzamid oppnådd i eksempel 44 ble oppløst i 20 ml diklormetan, og 0,67 g meta-
klorperbenzosyre ble tilsatt dertil mens løsningen ble avkjølt med is under omrøring. Blandingen ble deretter omrørt i en time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (NH-silika,/7-heksan:etylacetat = 1:1) og 50 mg hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-2-metansulfonylbenzamid ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,11 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,69-7,55 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,50 (1H, brs), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,95-3,90 (5H, m), 3,93^3,67 (1H, m), 3,37 (3H, s), 1,40-1,32 (1H, m), 1,27-1,18 (3H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 61
0,1 g N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-hydroksypikolinamid oppnådd i eksempel 45 og 0,16 g cesiumkarbonat ble oppløst i 4 ml acetonitoril, og 0,2 g 1 -brompropan ble tilsatt dertil og omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket med vann én gang og ytterligere vasket med mettet vandig sitronsyre én gang. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, hvilket gir 72 mg hvitt, pulveraktig N-2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-propoksypikolinamid.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,25-8,20 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 1,90 (2H, t, J = 7,5, 6,6 Hz), 1,40-1,33 (1H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 62
Ved anvendelse av 0,18 g [2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-metylamin oppnådd i referanseeksempel 19 ble 0,16 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, brs) 8,39 (1H, dd, J = 4,5,1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62-7,59 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,32-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Ved anvendelse av 0,15 g [2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-metylamin oppnådd i referanseeksempel 19 ble forbindelsene ifølge eksempel 63 til 75 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 63
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-metoksybenzamid
Utbytte 0,12 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,41 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,11-6,90 (3H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,21 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 64
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylsulfanylbenzamid
Utbytte 0,15 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,69 (1H, s), 7,61-7,56 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,15 (3H, m) 6,94-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,46 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 65
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksypikolinamid
Utbytte 80 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,25-8,22 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 66
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metoksy-4-fluort>enzamid
Utbytte 0,11 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81-6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 10,5,2,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9,6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 67
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-isopropoksybenzamid
Utbytte 0,15 g
Fargeløs, oljeaktig substans
<1>H-NMR (CDCb) 8:8,64 (1H, brs) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,57 (2H, m), 7,54
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 6,98-6,91 (2H, m), 4,72 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 68
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-fluor-6-metoksybenzamid
Utbytte 0,13 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77-6,70 (2H, m), 6,52 (1H, brs), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,90-3,82 (5H, m), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 69
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metoksypikolinamid
Utbytte 0,14 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,19-8,22 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,34 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9,6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 70
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-isobutoksypikolinamid
Utbytte 68 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,24 (1H, dd, J = 3,9,2,1 Hz), 8,17 (1H, brs), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,82 (4H, m), 2,27-2,13 (2H, m), 1,07-1,02 (2H, m)
Eksempel 71
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-propoksybenzamid
Utbytte 75 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,93-1,81 (2H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 72
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-butoksybenzamid
Utbytte 47 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,48 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,43-1,36 (2H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 73
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-isobutoksybenzamid
Utbytte 90 mg
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,83 (4H, m), 2,24-2,16 (2H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 74
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-isopropoksypikolinamid
Utbytte 0,11 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,52 (1H, brs), 8,27 (1H, brs), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,34 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,67^,61 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,22-2,17 (1H, m), 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 75
N-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylnikotinamid
Utbytte 0,13 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,52 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,56 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,69 (3H, s), 2,23-2,15 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 5,1 Hz)
Eksempel 76
Ved anvendelse av 0,2 g {2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trilfuoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd i referanseeksempel 25 ble 0,24 g hvitt, pulveraktig N-{2-[4-metoksy- 3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazo oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,24-8,19 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-7,35 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 5,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s)
Ved anvendelse av 0,2 g {2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd i referanseeksempel 25 ble forbindelsene ifølge eksempel 77 til 79 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 77
N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trTfluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-etoksypikolinamid Utbytte 0,24 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,26-8,22 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,7,0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 78
N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trTfluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-metoksybenzamid Utbytte 0,18 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,42 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s) Eksempel 79
N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-metylbenzamid
Utbytte 0,15 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,72 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41-7,14 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,31 (1H, brs), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Ved anvendelse av 0,15 g {2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazol-4-yl}metylamin oppnådd referanseeksempel 25 ble forbindelsene ifølge eksempel 80 til 82 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 80
N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trTfluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-propoksybenzamid Utbytte 0,15 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,53 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,09-6,93 (3H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, qt, J = 7,5,6,6 Hz), 0,98
(3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 81
N42-[4-metoksy-3-(2,2,2-trilfuoretoks^ Utbytte 0,18 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,64 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-6,94 (3H, m), 4,73 (1H, tt, J = 6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 82
N-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trilfuoretote^ Utbytte 0,21 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,29 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,00-6,96 (2H, m), 4,60 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s)
Eksempel 83
Ved anvendelse av 0,1 g {2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd i referanseeksempel 34 ble 0,11 g hvitt, pulveraktig N-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-etoksybenz-amid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,54 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60-7,55 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,29 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 84
Ved anvendelse av 0,18 g {2-[3-cykloporpylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol-4-yl}metylamin oppnådd i referanseeksempel 34 ble 0,2 g hvitt, pulveraktig N-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-metylpikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8:8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60-7,55
(3H, m), 7,32-7,26 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,38-1,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 85
Ved anvendelse av 0,3 g [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 37 ble 0,11 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-propoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,51 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,41 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,00-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,87 (2H, tq, J = 7,2,6,6 Hz), 1,49 (6H, t, J = 6,9 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Ved anvendelse av 0,3 g [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 37 ble forbindelsene ifølge eksempel 86 til 91 oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
Eksempel 86
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-trifluormetylbenzamid
Utbytte 0,11 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,75-7,50 (7H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, brs), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 87
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]pikolinamid
Utbytte 0,34 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,55 (1H, m), 8,47 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, brs), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 88
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid
Utbytte 0,23 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,55 (1H, m), 8,47 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, brs), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 89
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetylH-etoksybenzamid
Utbytte 0,32 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,80-7,70 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,95-6,85 (3H, m), 6,66 (1H, brs), 4,57 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Eksempel 90
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-5-metoksy-2-trifluormetoksybenzamid
Utbytte 0,34 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,95 (1H, br s), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,70-7,50 (3H, m), 6,99 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 91
N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-etoksybenzamid
Utbytte 0,12 g
Hvitt pulver
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,57 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, brs), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 92
Ved anvendelse av 0,3 g [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 40 ble 0,27 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,65-7,60(2H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,63(2H, d, J = 5,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,97 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 93
Ved anvendelse av 0,25 g [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 40 ble 0,23 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,66 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz),
7,40-7,20 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, brs), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 94
Ved anvendelse av 0,2 g [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 40 ble 0,16 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, m), 7,65-7,55 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,58 (3H, s) Eksempel 95
Ved anvendelse av 0,2 g [2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 40 ble 0,12 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metoksypikolinamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 8,21 (1H, brs), 8,20 (1H, dd, J = 3,9,1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,30 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s)
Eksempel 96
0,13 g [2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 46 ble suspendert i 10 ml aceton. Deretter ble 0,14 g 1-hydroksybenzotriazol og 0,19 g 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)kart)odiimid-hydroklorid og 0,14 g 3-metyl pikolinat tilsatt til den oppnådde suspensjonen, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten. Etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 1:1), hvilket gir 0,16 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,56 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,74-7,58 (4H, m), 7,47-7,23 (7H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (3H, s) Eksempel 97
0,16 g N-[2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metyl-pikolinamid oppnådd i eksempel 96 ble oppløst i 5 ml etanol, 20 mg 10 % palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert for å oppnå 0,12 g hvitt, pulveraktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
<1>H-NMR (CDCI3) 8:8,60-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,69-7,55 (4H, m), 7,37-
7,28 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 73,2 Hz), 5,79 (1H, brs), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 2,76 (3H, s)
Eksempel 98
0,12 g N-[2-(4KJifluormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metyl-pikolinamid oppnådd i eksempel 97 og 0,15 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble opp-løst i 4 ml etanol. 0,15 ml (brommetyl)cyklopropan ble tilsatt dertil og tilbakeløpskokt med oppvarmning i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert, og vann ble tilsatt til resten. Etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat= 1:1). De oppnådde råkrystallene ble rekrystallisert ved anvendelse av en etanol-n-heksan-blanding og 60 mg hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,59-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,67 (1H, s), 7,63-7,56 (3H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, t, J = 75,0 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,98 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 99
Ved anvendelse av 0,2 g [2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 13 ble 0,11 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]isokinolin-1 -karboksamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 9,60 (1H, m), 8,67 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,75-7,65 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J =8,4,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,94 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,92 (3H, s), 1,39 (1H, m), 0,70-0,60 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 100
4,42 g natriumhydroksid ble suspendert i 160 ml dimetoksyetan. Suspensjonen ble omrørt med isavkjøling mens 16 g 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]metyl propionat oppnådd i referanseeksempel 48 og 39,23 g 2-etoksyperbenzosyre ble separat tilsatt, og deretter ble oppvarmning og tilbakeløpsbehandling utført i 7 timer. Etter avkjøling med is ble mettet ammoniumkloridløsning tilsatt til blandingen og omrørt i 30 minutter. Vann ble deretter tilsatt dertil, og etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble deretter avdestillert. Resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (n-heksan: etylacetat = 3:1) og 13,4 g gul, oljeaktig substans, metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(2-etoksyfenyl)-3-
oksopropionat, ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57-7,54 (3H, m), 7,48-7,28 (6H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 5,16 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,27-3,19 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 101
En 13,4 g mengde av metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(2-etoksyfenyl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 100 ble suspendert i 67 ml etanol, 67 ml 47 % bromhydrogensyre ble tilsatt dertil og suspensjonen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter å ha stått til avkjøling ble de dannede krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og diisopropyleter og tørket, hvilket derved gir 8,1 g hvitt, pulveraktig 1 -(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1 -on.<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,71 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99-6,93 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,00 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,55 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 102
En 8,1 g mengde av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 101 ble suspendert i 220 ml etanol, 10 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og 5,96 g (brommetyl)cyklopropan ble tilsatt dertil, og om-røring ble utført i 5 timer under oppvarmning og tilbakeløpsbehandling. Etter avdestillering av etanol under redusert trykk ble vann tilsatt, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løsningsmidlet. Resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (/7-heksan:etylacetat = 4:1), og de oppnådde råkrystallene ble rekrystallisert ved anvendelse av etanol, hvilket derved gir 4,4 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cycropropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,93-3,91 (5H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m)
Eksempel 103
En 0,3 g mengde av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 101 ble suspendert i 10 ml etanol, 0,37 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og 0,26 g etyljodid ble tilsatt dertil og suspensjonen ble omrørt i 4 timer under oppvarmning og tilbakeløpsbehandling. Etter avdestillering av etanol under redusert trykk ble vann tilsatt, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løsningsmidlet. Resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (n-heksan:etylacetat = 3:1), hvilket derved gir 0,15 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)porpan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52-7,40 (2H, m), 6,99-6,89 (3H, m), 4,21^,09 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,51 -1,45 (6H, m)
Eksempel 104
En 0,3 g mengde av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 101 ble suspendert i 10 ml etanol, 0,37 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en og 0,14 ml allylbromid ble tilsatt dertil og omrøring ble utført i 3 timer under oppvarmning og tilbakeløpsbehandling. Etter avdestillering av etanol under redusert trykk ble vann tilsatt, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løsningsmidlet. Resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (/7-heksan:etylacetat = 3:1), hvilket derved gir 0,2 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,90 (3H, m), 6,18-6,05 (1H, m), 5,47-5,29 (2H, m),4,67 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Ved anvendelse av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]propan-1 -on oppnådd i eksempel 101 ble forbindelsene ifølge eksempel 105 til 110 oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
Eksempel 105
3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 6:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,99-6,88 (3H, m), 4,88 (1H, brs), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,04-1,87 (6H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 106
3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,23-2,14 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 107
1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(4-metoksy-3-propoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 5:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,52 (1H,
s), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,95-1,84 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 108
3-[2-(3-(3-butenyloksy)-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m), 6,97-6,89 (3H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,22-5,10 (2H, m), 4,17^,11 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67-2,62 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 109
3-[2-(3-butoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-etoksyfenyl)porpan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,16^,07 (4H, m), 3,98 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,90-1,86 (2H, m), 1,57-1,42 (5H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 110
1- (2-etoksyfenyl)-3-[2-(4-metoksy-3-(2-porpenyloksy)fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,66-7,63 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,83 (2H, d, J = 2,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (1H, t, J = 2,1 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 111
En 5,0 g mengde av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]porpan-1-on oppnådd i eksempel 101 ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, 3,35 g 2- brompropan og 5,63 g kaliumkarbonat ble tilsatt dertil og omrøring ble utført natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til den oppnådde blandingen, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løsningsmidlet. Resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (/7-heksan:etylacetat = 4:1) og de oppnådde råkrystallene ble rekrystallisert ved anvendelse av etanol, hvilket derved gir 2,99 g hvitt, pulveraktig 1 -(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,68^,60 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Ved anvendelse av 1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 101 ble forbindelsene ifølge eksempel 112 til 122
oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
Eksempel 112
1-(2-etoksyfenyl)-3-{2-[4HTietoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}pro<1>H-NMR (CDCb) 5:7,72-7,68 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,44 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 113
3-[2-(3-cykloheksylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-1,86 (3H, m), 1,79-1,63 (3H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40-1,22 (2H, m), 1,10-1,02 (2H, m) Eksempel 114
3-[2-(3-cyklopentylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,48-2,44 (1H, m), 2,04-1,86 (2H, m), 1,63-1,50 (4H, m), 1,45 (3H, s), 1,39-1,35 (2H, m)
Eksempel 115
1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(4-metoksy-3-(4-pentenyloksy)fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 5,87-5,81 (1H, m), 5,10^,99 (2H, m), 4,17^,08 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,27-2,22 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 116
3-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,07 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 117
1-(2-etoksyfenyl)-3-{2-[4-metoksy-3-(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl]oksazol-4-yl}propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-6,89 (3H, m), 5,55 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,64 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,77 (6H, d, J =
6,6 Hz), 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz)
Eksempel 118
3-{2-[3-(2-cykloheksenyloksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(2-etoksyfenyl)^<1>H-NMR (CDCb) 5:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,60-7,57 (2H, m), 7,42-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 6,00-5,92 (2H, m), 4,88 (1H, brs), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,04-1,80 (4H, m), 1,72-1,53 (2H, m), 1,45
(3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 119
1-(2-etoksyfenyl)-3-[2-(4-metoksy-3-fenetyloksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,69 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51-6,98 (7H, m), 6,95-6,90 (3H, m), 4,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,54(3H,t, J = 6,9Hz)
Eksempel 120
1-(2-etoksyfenyl)-3-{2-[4-metoksy-3-(3-fenylpropoksy)fenyl]oksazol-4-yl}propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49-7,39 (2H, m), 7,30-7,15 (5H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 4,16^,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,24-2,15 (2H, m), 1,46 (3H, t, J =6,9 Hz)
Eksempel 121
342-[3-(2-cyklopropyletoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57-7,55 (2H, m), 7,43-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,19^,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,81-1,74 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,88-0,83 (1H, m), 0,52-0,47 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m)
Eksempel 122
342-[3-(2-cyklopentyletoksy)-4-metoksyfen<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,17^,07 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,00-1,81 (5H, m), 1,66-1,62 (4H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,28-1,15 (2H,m)
Eksempel 123
En 1,0 g mengde av metyl 3-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]oksazol-4-yl}propionat oppnådd i referanseeksempel 49 og 0,54 g metyl 3-metoksypikolinat ble tilsatt til 5 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt med isavkjøling i 10 minutter. 0,83 g natrium-f-pentoksid ble tilsatt til den oppnådde blandingen, som deretter ble omrørt med isavkjøling i en time, fulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt med isavkjøling, mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt dertil og videre omrøring i 30 minutter. Vann ble tilsatt til blandingen, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillingering av løsnings-midlet. En 5,0 ml mengde av dimetylsulfoksid, 84 mg litiumklorid og 41 ul renset vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 110 °C natten over. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde blandingen, etylacetatekstraksjon ble utført, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillingering av løsningsmidlet. Den oppnådde resten ble underkastet silikagelkolonnerensning (/7-heksan:etylacetat = 4:1), og de oppnådde råkrystallene ble rekrystallisertfra en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvilket derved gir 0,11 g hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-cyklopropylmetoksy-4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1 -(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,24 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,55-7,47 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,40-7,35 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,31-1,26 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,39-0,34 (2H, m)
Eksempel 124
En 2 g mengde av metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat oppnådd i referanseeksempel 48 og 1,1 g metyl 3-metoksypikolinat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og under omrøring av løsningen med isavkjøling ble 1,81 g natrium-f-pentoksid tilsatt dertil og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble videre omrørt i 5 timer ved romtemperatur, is ble tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble videre omrørt. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble vann tilsatt dertil, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 1:1), hvilket derved gir 1,55 g hvitt, amorft metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)-3-oksopropionat.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,24 (1H, dd, J = 4,5,1,8 Hz), 7,57-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,18-5,13 (3H, m), 3,91-3,90 (6H, m), 3,64 (3H, s), 3,36-3,18 (2H, m)
Eksempel 125
En 1,5 g mengde av metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 124 ble oppløst i 22,5 ml etanol, 7,5 ml 47 % bromhydrogensyre ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 80 °C i 7,5 timer. Under omrøring med isavkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en 5N natriumhydroksidløsning, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: metanol = 20:1), hvilket derved gir 0,65 g blekgul, oljeaktig substans, 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,24 (1H, dd, J = 7,2,1,5 Hz), 7,55-7,27 (5H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,72 (1H, s), 3,92^3,89 (6H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz) Eksempel 126
Ved anvendelse av 0,24 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 125 ble 0,11 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,59-7,32 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,94-3,90 (8H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,30 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-3-(3-met-oksypyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 125 ble forbindelsene ifølge eksempel 127 og 128 oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
Eksempel 127
3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,58-7,30 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,92-3,90 (6H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 (1H, q, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 128
3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,60-7,30 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,90^,85 (1H, m), 3,90-3,88 (6H, m), 3,51 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,00-1,81 (6H, m), 1,64-1,60 (2H, m)
Eksempel 129
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-3-(3-metoksypyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 125 ble 44 mg hvitt, pulveraktig 1-(3-metoksypyridin-2-yl)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,60 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,32 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95-3,88 (6H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 130
En 2 g mengde av metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat oppnådd i referanseeksempel 48 og 1 g metyl 3-etoksypikolinat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, og under omrøring av løsningen med isavkjøling ble 1,81 g natrium-f-pentoksid tilsatt dertil og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble videre omrørt i 4 timer ved romtemperatur, og is ble tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av tilsetning av mettet vandig ammoniumkloridløsning for ytterligere omrøring. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble vann tilsatt dertil, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat =1:1), hvilket derved gir 1,5 g fargeløs, oljeaktig substans, metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-etoksypyridin-2-yl)-3-oksopropionat.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,22 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,57-7,27 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,18-5,12 (3H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,30-3,23 (2H, m), 1,46 (3H,t, J=6,9 Hz)
Eksempel 131
Ved anvendelse av 1,5 g metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-etoksypyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 130 ble 0,7 g blekgul, oljeaktig substans, 1 -(3-etoksypyridin-2-yl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-propan-1-on, oppnådd på samme måte som i eksempel 125.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,23 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,55-7,49 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,42-7,28 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,70 (1H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 132
Ved anvendelse av 0,2 g 1-(3-etoksypyridin-2-yl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 131 ble 0,2 g blekgul, oljeaktig substans, 3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-etoksypyridin-2-yl)-propan-1-on, oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 8,23 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,57-7,45 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,89^,87 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,88 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,01-1,81 (6H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9Hz)
Ved anvendelse av 1-(3-etoksypyridin-2-yl)-3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksa- zol-4-yl]porpan-1-on oppnådd i eksempel 131 ble forbindelsene ifølge eksempel 133 og 134 oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
Eksempel 133
3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-etoksypyridin-2-yl)propan-1-on
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,23 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94^3,91 (5H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 134
1-(3-etoksypyridin-2-yl)-3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,23 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38-7,28 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,19 (2H, qt, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,6Hz)
Eksempel 135
En 5 g mengde av metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat oppnådd i referanseeksempel 48 og 3,2 g metyl 3-metylpikolinat ble oppløst i 150 ml dimetoksyetan. Under omrøring av løsningen med isavkjøling ble 1,2 g natriumhydrid tilsatt dertil og videre omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Ved fullførelse av reaksjonen ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til blandingen under omrøring med isavkjøling, og blandingen ble videre omrørt. Etter om-røring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble vann tilsatt dertil, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 5,5 g fargeløs, oljeaktig substans, metyl 2-[2-(3-benzyl-oksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropionat.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,49 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,59-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,23-5,16 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,37^3,18 (2H,m,) 2,59 (3H, s) Eksempel 136
En 5,5 g mengde av metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 135 ble oppløst i 20 ml etanol, 80 ml av en 5N vandig saltsyreløsning ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 80 °C i 1,5 timer. Under omrøring med isavkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 5 N vandig natriumhydroksidløsning, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk og de oppnådde råkrystallene ble rekrystallisert med en blanding av 20 ml etanol og 40 ml/7-heksan, hvilket derved gir 1,92 g blekgult, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,49 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,41-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,8,1,2 Hz), 5,68 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s)
Eksempel 137
En 0,3 g mengde av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,4 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en ble oppløst i 5 ml etanol, 0,24 g (brommetyl)cyklopropan ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4,5 timer. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, det organiske laget ble deretter konsentrert under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 0,2 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94^3,91 (5H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,40-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 138
En 0,23 g mengde av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,3 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en ble oppløst i 5 ml etanol, 0,21 g etyljodid ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, det organiske laget ble deretter konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 0,17 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl) propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,58-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 139
En 0,3 g mengde av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,4 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en ble oppløst i 5 ml etanol, 0,23 g 2-brompropan ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4,5 timer. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, det organiske laget ble deretter konsentrert under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 0,16 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,31 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 140
En 0,3 g mengde av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,3 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]un-dec-7-en ble oppløst i 6 ml etanol, 0,22 g allylbromid ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, det organiske laget ble deretter konsentrert under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 0,18 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 8,51-8,48 (1H, m), 7,60-7,56 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,16-6,05 (1H, m), 5,48-5,28 (2H, m), 4,69-4,66 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s) Eksempel 141
En 0,15 g mengde av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,15 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en ble oppløst i 5 ml etanol, 0,13 g (brommetyl)cyklobutan ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter å ha stått til avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, det organiske laget ble deretter konsentrert under redusert trykk og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 2:1), hvilket derved gir 90 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksa-
zol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89-2,83 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m)
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble forbindelsene ifølge eksempel 142 til 154 oppnådd på samme måte som i eksempel 137.
Eksempel 142
3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 143
3-[2-(4-metoksy-3-propoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,90 (2H, qt, J = 6,9 Hz), 1,24(3H,t, J = 6,9Hz)
Eksempel 144
3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,34-7,31 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,90^,84 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,03-1,80 (6H, m), 1,64-1,58 (2H, m) Eksempel 145
3-[2-(4-metoksy-3-(2-propenyloksy)fenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,67-7,63 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 6,6,2,4 Hz), 4,82 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,53 (1H, t, J = 2,4 Hz) Eksempel 146
3-[2-(3-(3-butenyloksy)-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,59-7,55 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 5,97-5,85 (1H, m), 5,23-5,09 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,68-2,57
(5H, m)
Eksempel 147
3-[2-(3-butoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)porpan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 5:8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,86 (2H, td, J = 7,2, 6,6 Hz), 1,56-1,45 (2H, m), 0,99
(3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 148
3-[2-(3-cykloheksylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan on
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,61-7,53 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,90-3,86 (5H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,94-1,85 (3H, m), 1,79-1,57 (3H, m), 1,38-0,88 (5H, m)
Eksempel 149
3-[2-(4-metoksy-3-(4-pentenyloksy)fenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,91-5,80 (1H, m), 5,11^,97 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,30-2,22 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m)
Eksempel 150
3-[2-(4-metoksy-3-fenetyloksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(3-metylpyirdin-2-yl)prDpan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,48 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,60-7,49 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,35-7,20 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 (3H, s)
Eksempel 151
3-{2-[4-metoksy-3-(3-fenylpropoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J =2,1 Hz), 7,44 (1H, s), 7,34-7,15 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (2H, tt, J = 7,5, 6,6 Hz)
Eksempel 152
Ved anvendelse av 0,5 g cyklopentylmetyl metansulfonat oppnådd i referanseeksempel 52 og 0,2 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble 90 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopentyl metoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 137.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,54-2,41 (1H, m), 1,91-1,82 (2H, m), 1,68-1,56 (4H, m), 1,42-1,24 (2H, m)
Eksempel 153
Ved anvendelse av 0,16 g 2-cyklopropyletyl metansulfonat oppnådd i referanseeksempel 50 og 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble 0,1 g hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2-cyklopropyletoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 137.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,60-7,54 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,35-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,78 (2H, q, J = 6,9 Hz), 0,91-0,80 (1H, m), 0,53-0,46 (2H, m), 0,16-0,11 (2H, m)
Eksempel 154
Ved anvendelse av 0,19 g 2-cyklopentyletyl metansulfonat oppnådd i referanseeksempel 51 og 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble 0,13 g hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2-cyklo-pentyletoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 137.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,01-1,79 (5H, m), 1,67-1,50 (5H, m), 1,24-1,12 (2H, m)
Eksempel 155
En 0,23 g mengde av3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 og 0,28 g kaliumkarbonat ble opp-løst i 5 ml dimetylformamid. En 0,29 g mengde av 1,1,1-trifluor-2-jodetan ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt med oppvarmning ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etter vasking med vann to ganger ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: etylacetat = 1:1), hvilket gir 0,14 g hvitt, pulveraktig 3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)fenyl]oksazol-
4-yl}-1 -(3-metylpyridin-2-yl)porpan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,60-7,56 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s) Eksempel 156
Ved anvendelse av 0,1 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble 45 mg blekgult, pulveraktig 3-{2-[4-metoksy-3-(3-metyl-2-butenyloksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 155.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,52 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,58-5,52 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78 (3H, d, J = 0,9 Hz), 1,77 (3H,s)
Eksempel 157
Ved anvendelse av 0,6 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble 0,31 g hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2-cykloheksenyloksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metylpyirdin-2-yl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 155.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,56 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,99-5,88 (2H, m), 4,88 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,17-1,84 (5H, m), 1,71-1,61 (1H, m)
Eksempel 158
En 0,3 g mengde av 3-{2-[3-(2-cykloheksenyloksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 157 ble oppløst i 20 ml etanol. En 50 mg mengde av 10% palladium-karbon pulver ble tilsatt dertil, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble deretter konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ( n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,2 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-cykloheksyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,59-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,35^,25 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,07-2,02 (2H, m), 1,84-1,80 (2H, m), 1,60-1,51 (4H, m), 1,43-1,23 (2H, m)
Eksempel 159
En 0,26 g mengde av3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 136 ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Til den oppnådde løsningen ble det tilsatt 0,2 g 2-hydroksyindan, 0,75 ml diisopropyl azodikarboksylat (40% toluenløsning) og 0,31 g tri(/7-butyl)fosfin, og blandingen ble omrørt ved 50°C. Etter 3 timer ble ytterligere 0,2 g 2-hydroksyindan, 0,75 ml diisopropyl azodikarboksylat (40% toluenløsning) og 0,31 g tri(/7-butyl)fosfin tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 50°C natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat: diklormetan = 1:1:1) og omkrystallisert fra aceton/diisopropyleter, hvilket gir 0,13 g fargeløs, pulveraktig 3-{2-[3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on.<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,51 (1H, br d, J = 4,8 Hz), 7,62-7,16 (9H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (1H, tt, J = 6,6, 3,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 16,8, 6,6 Hz), 3,26 (2H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s) Eksempel 160
En 2 g mengde av metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionat oppnådd i referanseeksempel 48 og 1,5 g metyl pikolinat ble oppløst i 40 ml dimetoksyetan. En 0,33 g mengde av natriumhydrid ble tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og omrøring ble fortsatt ytterligere. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter reaksjonen ble en vandig mettet ammoniumkloridløsning tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 2 g fargeløs, oljeaktig metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-okso-3-pyridin-2-ylpropionat.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,67 (1H, dd, J = 4,2, 0,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,55-7,30 (9H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36-3,28 (2H, m)
Eksempel 161
Ved anvendelse av 2 g metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-okso-3-(pyridin-2-yl)propionat oppnådd i eksempel 160 ble 0,48 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(pyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 136.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,67 (1H, dd, J = 4,2,0,9 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,55-7,43 (4H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 5,72 (1H, s), 3,93 (3H,
s), 3,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 162
En 0,15 g mengde av3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(pyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 161 og 0,2 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 5 ml etanol. En 0,14 g mengde av (brommetyl)cyklobutan ble tilsatt dertil, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Etter vasking med vann to ganger ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: etylacetat = 5:1), hvilket gir 50 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(pyridin-2-yl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,44 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94-2,81 (1H, m), 2,24-2,04 (2H, m), 2,00-1,81 (4H, m)
Eksempel 163
Ved anvendelse av 0,3 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(pyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 161 ble 0,28 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-metoksy-3-(4-pentenyloksy)fenyl)oksazol-4-yl]-1 -(pyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,69 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60-7,46 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,92-5,83 (1H, m), 5,11-4,99 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,28-2,23 (2H, m), 1,98 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 164
En 10 g mengde av2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 og 10,7 g 1-(2-allyloksyfenyl)etanon oppnådd i referanseeksempel 53 ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. En 1,82 g mengde av natriumhydrid ble tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og omrøring ble fortsatt ytterligere. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter reaksjonen ble en vandig mettet ammoniumkloridløsning tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt. Etter omrøring i 30 minutter ble vann tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løs-ningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 1,4 g hvitt, pulveraktig 1 -(2-allyloksy-
fenyl)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1<)n.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,49-7,30 (7H, m), 7,02-6,91 (3H, m), 6,12-6,02 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,65^,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 165
Ved anvendelse av 1,4 g 1-(2-allyloksyfenyl)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 164 ble 0,55 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-hydroksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 101.
<1>H-NMR (CDCb) 8:12,5 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 7,57-7,30 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 5,73 (1H, brs), 3,94 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02
(2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 166
Ved anvendelse av 0,5 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-hydroksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 165 ble 0,61 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-allyloksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,16-6,03 (2H, m), 5,47-5,27 (4H, m), 4,68^,62 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 167
Ved anvendelse av 1,1 g metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 48 ble 1 g gul, oljeaktig metyl 2-[2-(3-benzyl-oksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(2-metoksyfenyl)-3-oksopropionat oppnådd på samme måte som i eksempel 100.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,48-7,30 (6H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,17 (2H, s), 4,99 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,27^3,19 (2H, m)
Eksempel 168
Ved anvendelse av 1 g metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(2-metoksyfenyl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 167 ble 0,63 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-metoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 101.
<1>H-NMR (CDCb) 8:7,70 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,56-7,52 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m),
6,99-6,87 (3H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 169
Ved anvendelse av 0,22 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 168 ble 90 mg fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-<y>l]-1 -(2-metoks<y>fen<y>l)pro<p>an-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 7,47-7,40 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,67^,62 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-met-oksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 168 ble forbindelsene ifølge eksempel 170 til 173 oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
Eksempel 170
3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,69-7,40 (4H, m), 6,99-6,89 (4H, m), 3,94-3,89 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,35 (1H, m), 0,67-0,65 (2H, m), 0,38-0,36 (2H, m) Eksempel 171
3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, td, J = 8,4,1,8 Hz), 6,99-6,88 (3H, m), 4,48 (1H, brs), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,04-1,85 (4H, m), 1,63-1,55 (4H, m) Eksempel 172
3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,8 Hz) Eksempel 173
3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCI3) 8:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,58-7,36 (4H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 3,90 (6H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,22-2,10 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 168 ble forbindelsene ifølge eksempel 174 til 175 oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
Eksempel 174 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-metoksyfenyl)propa<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,12-6,07 (1H, m), 5,43 (1H, dd, J = 17, 1,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 10 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 175
1-(2-metoksyfenyl)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2^<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,69 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,02-6,95 (3H, m), 4,43 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz)
Eksempel 176
En 0,4 g mengde av natriumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran og 1,13 g 1-(2-benzyloksy)etanon og 1,46 g 4-klormetyl-2-(3-cykloporpylmetoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 11 ble suksessivt tilsatt dertil med isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 4 timer med oppvarmning og tilbakeløpsbehandling. En vandig mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen med isavkjøling. Etter om-røring i 15 minutter ble vann tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Tørking ble utført med vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Rensning ble utført ved anvendelse av en silikagelkolonne (/7-heksan: etylacetat = 4:1), og den oppnådde forbindelsen ble oppløst i 12 ml etanol. En 35 mg mengde av 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil, og omrøring ble utført under en hydrogenatmosfære natten over. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og det oppnådde filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved anvendelse av en silikagelkolonne (/7-heksan: etylacetat = 4:1), hvilket gir 0,43 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-hydroksy-fenyl)propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 8:12,2 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,80-7,44 (4H, m), 7,00-6,87 (3H, m), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,26 (1H, m), 0,70-0,65 (2H, m), 0,41-0,37 (2H, m)
Eksempel 177
En 2 g mengde av4-klormetyl-2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-oksazol oppnådd i referanseeksempel 11 og 3,6 g 1-(2-allyloksyfenyl)etanon oppnådd i referanseeksempel 53 ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran. En 0,55 g mengde av natriumhydrid ble tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter reaksjonen var fullført ble en vandig mettet ammoniumkloridløsning tilsatt dertil med isavkjøling, og blandingen ble om- rørt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,5 g hvitt, pulveraktig 1 -(2-allyloksyfenyl)-3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1 - on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,09-6,02 (1H, m), 5,45-5,26 (2H, m), 4,65^,62 (2H, m), 3,94-3,91 (5H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,45-1,35 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m)
Eksempel 178
Ved anvendelse av 1,4 g 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35 og 0,88 g 1-(2-allyloksyfenyl)etanon oppnådd i referanseeksempel 53 ble 0,42 g hvitt, pulveraktig 1-(2-allyloksyfenyl)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 177.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,69 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,56-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,14-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17,1,5 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,65^,62 (2H, m), 4,20^,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 179
Ved anvendelse av 0,31 g 1-(2-klorfenyl)etanon og 0,59 g 4-klormetyl-2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 11 ble 0,11 g fargeløs, oljeaktig 1 -(2-klorfenyl)-3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 177.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,60-7,55 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,39-7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,37-1,29 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m)
Eksempel 180
Ved anvendelse av 2 g metyl 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 54 og 1,3 g etyl 3-metylpikolinat ble 0,8 g gul, oljeaktig metyl 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd på samme måte som i eksempel 124.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,20^,05 (4H, m), 2,99 (3H,s), 3,35^3,20 (2H, m), 2,59 (3H,s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 181
En 0,8 g mengde av metyl 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metylpyirdin-2-yl)-3-oksopnopionat oppnådd i eksempel 180 ble tilsatt til en blanding av 5 ml eddiksyre og 1,5 ml konsentrert saltsyre, og den resulterende blandingen ble omrørt ved
110°C i 4 timer. Etter avkjøling av den oppnådde løsningen til romtemperatur ble 30 ml etylacetat og 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning gradvis tilsatt dertil med omrøring, og omrøring ble fortsatt ytterligere. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat: n-heksan = 3:1) og videre omkrystallisertfra etylacetat/n-heksan, hvilket gir 0,28 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)-propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,49 (1H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,32 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 182
En 2 g mengde av metyl 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 54 og 1,5 g etyl 2-etoksybenzoat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid. En 1,81 g mengde av natrium-f-pentoksid ble tilsatt dertil med isavkjøling og om-røring og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 5 timer, og is ble tilsatt dertil. En vandig mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 1:1). Den oppnådde gule, oljeaktig substansen ble tilsatt til en blanding av 5 ml eddiksyre og 1,5 ml konsentrert saltsyre, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 110°C i 4 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble 30 ml etylacetat og 30 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning gradvis tilsatt dertil med omrøring, og omrøring ble fortsatt ytterligere. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat: n-heksan = 3:1), og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra etylacetat//7-heksan, hvilket gir 0,46 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)-propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,70 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,45-7,35 (2H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz),
2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Ved anvendelse av metyl 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd i referanseeksempel 54 ble forbindelsene ifølge eksempel 183 til 185 oppnådd på samme måte som i eksempel 182.
Eksempel 183
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-etoksypyridin-2-yl)propan-1-on<1>H-NMR (CDCb) 6:8,23 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,55-7,50 (2H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20^,05 (6H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 184
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-etoksyfenyl)propan-1 -on
<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,00-7,95 (2H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,43 (1H, s), 6,95-6,85 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Eksempel 185
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(4-etoksyfenyl)propan-1 -on
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,60-7,50 (4H, m), 7,44 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 9,0,2,4 Hz), 6,10 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 186
Ved anvendelse av 2 g dimetyl 2-[2-(3,4-bis(benzyloksy)fenyl)oksazol-4-yl-metyljmalonat oppnådd i referanseeksempel 56 ble 2,2 g blekgul, oljeaktig metyl 2-[2-(3,4-bisbenzyloksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd på samme måte som i eksempel 100.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,49 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,28 (15H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23-5,17 (5H, m), 3,69 (3H, s), 3,32^3,23 (2H, m), 2,59 (3H, s)
Eksempel 187
Ved anvendelse av 2,2 g metyl 2-[2-(3,4-bisbenzyloksyfenyl)oksazol-4-yl-metyl]-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 186 ble 0,24 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 136.
<1>H-NMR (CDCb) 6:9,46 (1H, brs), 9,32 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,80-7,76 (2H,
m), 7,54-7,49 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (3H, s)
Eksempel 188
Ved anvendelse av 0,12 g 3-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 187 ble 35 mg hvitt, pulveraktig 3-{2-[3,4-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,35-7,28 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,50^,39 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (3H, s) Eksempel 189
Ved anvendelse av 0,76 g 4-klormetyl-2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 58 og 0,5 g 1-(2-allyloksyfenyl)etanon oppnådd i referanseeksempel 53 ble 0,13 g hvitt, pulveraktig 1-(2-allyloksyfenyl)-3-[2-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 177.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,12-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17, 1,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 17,1,5 Hz), 4,65^,62 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 190
En 2 g mengde av 4-klormetyl-2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 63 og 0,96 g 1-(2-etoksyfenyl)etanon ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, og 0,47 g natriumhydrid ble tilsatt dertil. Etter skumming ble reaksjonsblandingen oppvarmet og tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til isvann, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,4 g fargeløs, pulveraktig 3-[2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55-7,30 (8H, m), 6,97 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 191
Ved anvendelse av 3-[2-(4-benzyloksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 190 ble fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-etoksy-4- hydroksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,38 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,89 (1H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 192
Ved anvendelse av 3-[2-(3-etoksy-4-hydroksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksy-fenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 191 ble fargeløs, nålekrystallinsk3-[2-(3-etoksy-4-isopropoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (2H, brt, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,55 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 193
En 2,98 g mengde av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-karbalde-hyd oppnådd i referanseeksempel 64 og 1,72 g 1-(2-propoksyfenyl)etanon ble oppløst i 50 ml pyridin. En 2,66 g mengde av kaliumkarbonat ble tilsatt dertil, og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 120°C i 22 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til mettet saltvann, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 1,82 g fargeløs, oljeaktig (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)-2-propen-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,80 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,69-7,66 (3H, m), 7,51-7,32 (7H, m), 7,04-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, sekst, J = 6,3 Hz), 1,08 (3H, t, J = 6,3 Hz)
Eksempel 194
En 1,82 g mengde av (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 193 ble oppløst i 50 ml metanol. En 200 mg mengde av 5% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil, og blandingen ble om-rørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med 100 ml metanol, og 500 mg 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Diisopropyleter ble tilsatt til resten for krystallisering, hvilket gir 0,78 g fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)-propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,1, 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,88 (2H, sekst, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 195
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble 67 mg fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)porpan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,59-7,40 (4H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sekst, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 196
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble 67 mg fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)porpan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,90^,84 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,03-1,60 (10H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 197
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-prop-oksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,4,7,2,1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, brt, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, t,
J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sekst, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 198
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-prop-oksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (1H, brt, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, brd, J = 8,4 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sekst, J = 6,6 Hz), 1,41-1,32 (1H, m), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 199
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-prop-oksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble fargeløs, nålekrystallinsk 3-[2-(3-(3-butenyloksy)-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,7,1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5,2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 7,7,7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, ddd, J = 7,7, 7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 17,3,10,3,6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J = 17,3, 3,3,1,5 Hz), 5,11 (1H, ddd, J = 10,3. 3,3, 0,6 Hz), 4,14 (2H, t,
J = 7,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J = 6,9 Hz), 1,87 (2H, sekst, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 200
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-prop-oksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble fargeløs, nålekrystallinsk 3-[2-(3-allyl-oksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,71 (1H, dd, J = 7,7,1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,5,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,3,7,7,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,7,1,1 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17,3,10,5, 5,5 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,3, 3,0,1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5. 3,0,1,5 Hz), 4,67 (2H, dt, J = 5,5,1,5 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sekst, J = 6,3 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,3 Hz)
Eksempel 201
Ved anvendelse av 0,1 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 194 ble 67 mg fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-propoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,86 (1H, kvint, J = 7,2 Hz), 2,21-2,16 (2H, m), 1,96-1,84 (6H, m), 1,06 (3H,t,J = 7,5 Hz)
Eksempel 202
Ved anvendelse av 2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-karb-aldehyd oppnådd i referanseeksempel 65 ble blekgul, oljeaktig (E)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-tirfluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1 -(2-propoksyfenyl)-2-propen-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,83 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 8,4, 7,8,1,8 Hz), 7,01 (1H, br t, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,90 (2H, sekst,
J = 6,3 Hz), 1,09 (3H, t, J = 6,3 Hz)
Eksempel 203
Ved anvendelse av (E)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1-(2-propoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 202 ble fargeløs, pulveraktig 3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,83 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,51 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,80 (2H, q, J = 9,0 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (2H, sekst, J = 6,6 Hz), 0,99
(3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 204
Ved anvendelse av 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 66 ble blekgult, pulveraktig (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,81 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,79 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, br s), 7,49 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,44 (1H, br
t, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,89 (1H, br sekst, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 205
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksy-fenyl)-2-porpen-1 -on oppnådd i eksempel 204 ble fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksy-fenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,60 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 7,8, 7,2,1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,8,1,2 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 206
Ved anvendelse av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 64 ble blekgult, pulveraktig (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-met-oksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,79 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,69-7,65 (3H, m), 7,50-7,32 (7H, m), 7,03-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,66 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 207
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 206 ble fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,67 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, br s), 7,54 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, td, J = 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,64 (1H, s), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Forbindelsen ovenfor ble også oppnådd ved den følgende metoden. En 10 g mengde av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 og 5,4 g 1-(2-isopropoksyfenyl)etanon ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, og 2,42 g natriumhydrid ble tilsatt dertil. Etter skumming ble reaksjonsblandingen oppvarmet og tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til isvann, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 4,30 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)propan-1 -on. Deretter ble 1,84 g av det oppnådde 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isoprop-oksyfenyl)propan-1-on oppløst i 100 ml metanol. En 800 mg mengde av 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble deretter omkrystallisert fra aceton/diisopropyleter, hvilket gir 1,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on.
Eksempel 208
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble 0,12 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,67 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,46-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 209
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble 42 mg fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,68 (1H, dd, J = 7,7,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5,2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,7,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 210
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-iso-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,68 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, brt, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,67 (2H, sept, J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (12H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 211
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-iso-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-allyl-oksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,68 (1H, dd, J = 7,7,1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 7,9, 7,7,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,98 (1H, td, J = 7,9,1,8 Hz), 6,94 (1H, brd, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17,3,10,5, 5,3 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,3, 3,0,1,7 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5.3,0,1,5 Hz), 4,75^,60 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Eksempel 212
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-iso-propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble fargeløs, nålekrystallinsk 3-[2-(3-(3-butenyloksy)-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,67 (1H, dd, J = 7,9,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5,2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 7,9, 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, brt, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 17,1,10,3,6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J = 17,3, 3,3,1,5 Hz), 5,10 (1H, ddd, J = 10,3. 3,3,1,3 Hz), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 213
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble 40 mg fargeløs, pulveraktig 1-(2-isopropoksyfenyl)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,24^ on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70-7,60 (2H, m), 7,44-7,38 (2H, m), 6,98-6,91 (4H, m), 4,69 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,48^,41 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (6H,d, J=6,0 Hz)
Eksempel 214
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-iso- propoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 207 ble fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-isopropoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 111.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, brt, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, brd, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,69 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,86 (1H, kvint, J = 7,2 Hz), 2,22-2,14 (2H, m), 1,99-1,84 (4H, m), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 215
Ved anvendelse av 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 66 ble gul, oljeaktig (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-iso-propoksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,81 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,79 (1H ,brs), 7,69-7,53 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,43 (1H, td, J = 7,8,1,2 Hz), 7,00 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,67 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,22^,11 (4H, m), 1,52-1,45 (6H, m), 1,41 (6H,d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 216
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-isopropoksy-fenyl)-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 215 ble blekgul, oljeaktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)-oksazol-4-yl]-1-(2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,67 (1H, dd, J = 7,5,1,5 Hz), 7,60-7,38 (4H, m), 6,97-6,89 (3H, m), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (6H, br t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 217
Ved anvendelse av 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 66 ble fargeløs, pulveraktig (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolyl-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,81 (1H, s), 7,64-7,28 (8H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 218
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-o-tolyl-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 217 ble fargeløs, nålekrystallinsk 3-[2-(3,4-dietoksy-fenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
1H-NMR (CDCb) 6: 7,68 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,36 (1H, td, J = 7,5,1,5 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 219
Ved anvendelse av 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 64 ble blekgult, pulveraktig (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-met-oksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolyl-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,81 (1H, s), 7,69-7,26 (13H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,23 (2H, s), 3,94 (3H,s), 2,47 (3H,s)
Eksempel 220
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -o-tolyl-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 219 ble fargeløs, pulveraktig 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,67 (1H, dd, J = 7,2,1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,69 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s)
Eksempel 221
En 0,15 g mengde av3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd i eksempel 220 ble oppløst i 10 ml isopropylalkohol. En 86 ul mengde av (brommetyl)cyklopropan og 200 fal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble tilsatt dertil, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 24 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble deretter utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan: etylacetat = 3:1) og omkrystallisertfraaceton/diisopropyleter/n-heksan, hvilket gir 71 mg fargeløs, nålekrystallinsk 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1 -o-tolylpropan-1 -on.<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,68 (1H, dd, J = 7,5,1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, t, J = 0,9 Hz), 7,36 (1H, td, J = 7,5,1,5 Hz), 7,25-7,22 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,41-1,32 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m) Eksempel 222
Ved anvendelse av 2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-karbaldehyd oppnådd i referanseeksempel 69 ble gult, pulveraktig (E)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-benzyloksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 193.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,76 (1H, s), 7,69-6,92 (14H, m), 5,20 (2H, s), 4,63 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 223
Ved anvendelse av (E)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-benzyloksyfenyl)-2-propen-1-on oppnådd i eksempel 222 ble fargeløs, platekrystallinsk 1 -(2-hydroksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 8:12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,4,1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, ddd, J = 8,4, 7,2,1,5 Hz), 7,45 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 8,4, 7,2,1,2 Hz), 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 224
En 67 mg mengde av 1 -(2-hydroksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd i eksempel 223 ble oppløst i 5 ml dimetylformamid. En 31 ul mengde av allylbromid og 73 mg kaliumkarbonat ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. En 50 (J mengde av allylbromid ble ytterligere tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 8 timer og ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann, og ekstraksjon ble deretter utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1) og krystallisert fra /7-heksan, hvilket gir 33 mg fargeløs, pulveraktig 1 -(2-allyloksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 7,8,7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, br s), 6,99 (1H, td, J = 7,8,1,2 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (1H, ddt, J = 17,1,10,5, 5,4 Hz), 5,42 (1H, ddd, J = 17,1, 3,0,1,5 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 10,5,2,7,1,5 Hz), 4,69^,61 (3H, m), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Eksempel 225
Ved anvendelse av 0,3 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd i eksempel 220 ble 0,15 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-met-oksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 3.<1>H-NMR (CDCb) 5:7,68 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,36 (1H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,35-3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 226
Ved anvendelse av 0,3 g 3-[2-(3-hydorksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd i eksempel 220 ble 0,1 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-otolylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,68 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,35-7,25 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,13 (1H, ddd, J = 17,1,10,5, 5,4 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,1,2,7,1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5, 2,7,1,5 Hz), 4,68 (1H, dt, J = 5,4,1,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,50 (3H,s)
Eksempel 227
Ved anvendelse av 0,2 g 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-o-tolylpropan-1-on oppnådd i eksempel 220 ble 0,1 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-otolylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,69 (1H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5,1, 3,0 Hz), 4,65 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,35^3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 228
En 65 mg mengde av natriumhydrid ble suspendert i 5 ml tetrahydrofuran. En 0,27 g mengde av 1-(2-etoksyfenyl)etanon og 0,3 g 2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksy-fenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 44 ble suksessivt tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt i 3 timer med oppvarmning og tilbake-løpsbehandling. En vandig mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen med isavkjøling og omrøring. Etter omrøring i 15 minutter ble vann tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 4:1), hvilket gir 75 mg fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-benzyloksy-
4-difluormetoksyfenyl)oksazoW-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,72-7,69 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,47-7,32 (7H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 229
En 75 mg mengde av 3-[2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 228 ble oppløst i 1 ml etanol. En 7 mg mengde av 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 45 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: etanol = 100:1), hvilket gir 32 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-drfluormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 6,57 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,57 (1H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 230
En 30 mg mengde av3-[2-(4-difluormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 229 ble oppløst i 0,5 ml dimetylformamid. En 18 mg mengde av 2-brompropan og 30 mg kaliumkarbonat ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Tørking ble utført med vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 4:1), hvilket gir 23 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-drfluormet-oksy-3-isopropoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50-7,38 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-6,70 (2H, m), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 4,72^,64 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 231
Ved anvendelse av2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 og 1-(2-metoksymetoksyfenyl)etanon oppnådd i referanseeksempel 70 ble gul, oljeaktig 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-met-oksymetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 190.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,66 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,51 (1H, brs), 7,49-7,27 (7H, m), 7,17 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5,1,2 Hz), 6,93 (1H,
brd, J = 7,8 Hz), 5,25 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 232
Ved anvendelse av 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-metoksymetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 231 ble 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-metoksymetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 194.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,66 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,41 (1H,s),7,41 (1H, ddd, J = 7,8,7,5,1,8 Hz), 7,17 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5, 0,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,64 (1H, s), 5,26 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 233
Ved anvendelse av 3-[2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-met-oksymetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 232 ble fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-metoksymetoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd på samme måte som i eksempel 102.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,66 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,4, 7,5,1,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5,1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,64 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 234
Ved anvendelse av 0,76 g 4-klormetyl-2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 58 ble 60 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)oksazol-4-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 228.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,76 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,58-7,48 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 235
Ved anvendelse av 0,76 g 4-klormetyl-2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 58 og 0,58 g 1-(2-trifluormetoksyfenyl)etanon, 0,18 g blekgul, oljeaktig 3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-tirfluormetoksyfenyl)propan-1 -on ble oppnådd på samme måte som i eksempel 228.
<1>H-NMR (CDCb) 8:7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,38-
7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J =6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 236
Ved anvendelse av 0,5 g 3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazoW-yl]propionsyre oppnådd i referanseeksempel 71 ble 0,32 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 1.<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,55 (1H, dd, J = 6,75,1,8 Hz), 7,52(1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20^,10 (4H, m), 3,50^3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 237
Ved anvendelse av 0,3 g 3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazoW-yl]propionsyre oppnådd i referanseeksempel 71 ble 0,28 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]-1-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)propan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,55 (1H, dd, J = 6,75,1,8 Hz), 7,52(1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20^,10 (4H, m), 3,50-3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,10-1,90 (3H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 238
Ved anvendelse av 1 g 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-propionsyre oppnådd i referanseeksempel 73 ble 1,03 g blekgult, pulveraktig 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,61-7,27 (8H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,49^3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,95-1,78 (4H, m) Eksempel 239
Ved anvendelse av 1 g 3-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 - pyrrolidin-1-yl-propan-1-on oppnådd i eksempel 238 ble 0,59 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8:7,56-7,51 (2H, m), 7,44 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,49-3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,97-1,79
(4H, m)
Eksempel 240
Ved anvendelse av 0,15 g 3-[2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on oppnådd i eksempel 239 ble 0,13 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(4- etoksy-3-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,49-3,40 (4H, m), 2,94 (2H,
t, J = 7,2 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,97-1,79 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 241
N-[2-(3-Cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-trifluor-metylbenzamid oppnådd i eksempel 25 ble oppløst i 1 ml dimetylformamid. En 30 mg mengde av natriumhydrid ble tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En 30 mg mengde av metyljodid ble tilsatt dertil, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann og etylacetat ble deretter tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkromato-grafi (n-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 35 mg fargeløs, oljeaktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-N-metyl-2-trifluormetylbenzamid.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,72-7,34 (7H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 4,88-4,11 (1H, m), 3,98-3,89 (5H, m), 3,17-2,88 (3H, m), 1,43-1,34 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,42-0,36 (2H, m)
Eksempel 242
Ved anvendelse av 0,14 g [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 74 ble 70 mg fargeløs, oljeaktig N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-N-metylbenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.<1>H-NMR (CDCb) DS: 7,60-7,26 (5H, m), 7,00-6,87 (3H, m), 4,23^,02 (8H, m), 3,19-2,96 (3H, m), 1,52-1,40 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 243
Ved anvendelse av 0,2 g 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]etylamin oppnådd i referanseeksempel 78 og 0,18 g 2- etoksy benzosyre ble 0,14 g hvitt, pulveraktig N-{2-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-yl]etyl}-2-etoksybenzamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) DS: 8,22 (1H, dd, J = 7,5,4,8 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,95-6,85 (2H, m), 4,30^,05 (6H, m), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 244
Ved anvendelse av 0,3 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 og 0,28 g 1-(2-amino)etanon ble 0,32 g hvitt, pulveraktig N-
(2<)kso-2-fenyletyl)-2-(3,4<lietoksyfenyl)oksazol-4-karooksamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,67 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,10-8,00 (2H, m), 7,70-7,50 (5H, m), 7,16 (1H, m), 4,81 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,38 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 245
Ved anvendelse av 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 ble 0,32 g hvitt, pulveraktig 1-(4-{4-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karbonyl]piperazin-1-yl}fenyl)etanon oppnådd på samme måte som i eksempel 1.<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,20 (1H, s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,00-6,85 (3H, m), 4,40^,20 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,00-3,80 (2H, m), 3,50-3,45 (4H, m), 2,53 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50
(3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 246
Ved anvendelse av 0,28 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 og 0,2 g 1-(4-metoksyfenyl)piperazin ble 0,36 g hvitt, pulveraktig 4-(2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl)-1-(4-metoksyfenyl)piperazin oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 5:8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95-6,84 (5H, m), 4,40^,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,47 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 247
Ved anvendelse av 0,28 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 og 1-(4-hydroksyfenyl)piperazin ble hvitt, pulveraktig 4-(2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl)-1-(4-hydroksyfenyl)piperazin oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) DS: 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7,2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95-6,78 (5H, m), 4,40^,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,49 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 248
Ved anvendelse av 0,28 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 og 0,14 g 2-fenyletylamin ble 0,21 g hvitt, pulveraktig N-fenetyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-karboksamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,17 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz),
7,36-7,21 (5H, m), 7,12 (1H, brs), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,22^,12 (4H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,46 (6H, m)
Eksempel 249
Ved anvendelse av 0,28 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-karboksylsyre oppnådd i referanseeksempel 80 og 0,13 g 1-(2-aminoetyl)pyrrolidin ble 0,15 g blekgult, pulveraktig N-(2-(pyrrolidin-1-yl)etyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)oksazol-4-karboksamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,17 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, brs), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,23^,12 (4H, m), 3,65-3,58 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,70-2,58 (4H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,53-1,46 (6H, m)
Eksempel 250
Ved anvendelse av 0,15 g [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]eddiksyre oppnådd i referanseeksempel 81 og 0,11 g o-fenetidin ble 0,12 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-N-(2-etoksyfenyl)acetamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,74 (1H,brs), 8,37 (1H, dd, J = 7,2,1,8 Hz), 7,70-7,65 (2H, m),
7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-6,90 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J = 7,8,1,2 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,74(2H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 251
Ved anvendelse av 0,15 g [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]eddiksyre oppnådd i referanseeksempel 81 og 85 mg 2-amino-3-hydroksypyridin ble 0,11 g hvitt, pulveraktig 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]-N-(3-hydroksypyridin-2-yl)acetamid oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDCb) 6:10,37 (1H, brs), 9,88 (1H, brs), 7,84(1 H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 252
En 0,5 g mengde av4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35,0,36 g piperazin-2-on og 0,28 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 10 ml acetonitril, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 7 timer. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og deretter med mettet saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: metanol = 1:0 til 50:1), og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra etylacetat, hvilket gir 0,25 g fargeløs, krystallinsk 4-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]piperazin-2-on. 1H-NMR (CDCb) 6: 7,59 (1H, d, J = 8,1,2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,03 (1H, brs), 4,17 (2H, q, J =6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,27 (2H, s), 2,80-2,75 (2H, m), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 253
Ved anvendelse av 0,5 g 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35 og 0,5 g morfolin ble 0,31 g hvitt, pulveraktig 4-[2-(3,4-dietoksy-fenyl)oksazol-4-ylmetyl]morfolin oppnådd på samme måte som i eksempel 252.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,70-7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,25^,10 (4H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,60-2,50 (4H, m), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 254
En 0,5 g mengde av 4-klormetyl-2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol oppnådd i referanseeksempel 35,0,28 g 2-merkaptopyridin og 0,28 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 10 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og deretter med mettet saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat: n-heksan = 1 :4 til 1 :2), og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvilket gir 0,63 g fargeløs, krystallinsk 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetylsulfanyl]pyridin.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,45 (3H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,38 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J=6,9 Hz)
Eksempel 255
En 0,58 g mengde av2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetylsulfanyl]pyridin oppnådd i eksempel 254 ble tilsatt til 20 ml diklormetan. En 0,55 g mengde av m-klorper-benzosyre ble gradvis tilsatt dertil med isavkjøling, og blandingen ble deretter omrørt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 30 ml diklormetan og vasket med en vandig 10% natriumhydroksidløsning og deretter med mettet saltvann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved å fjerne løsningsmidlet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:/7-heksan = 2:1 til 3: 1), og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra en blanding av etylacetat og n-heksan, hvilket gir 0,49 g fargeløs, krystallinsk 2-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetan-sulfonyljpyridin.
<1>H-NMR (CDCb) 6:8,81 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,55 (1H, m),
7,50-7,40 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 256
En 0,27 g mengde av [2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin oppnådd i referanseeksempel 37 og 0,3 ml trietylamin ble oppløst i 10 ml acetonitril. En 0,19 g mengde av o-toluensulfonylklorid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger, og løsningsmidlet ble fjernet. Den oppnådde resten ble renset ved anvendelse av en silikagelkolonne (n-heksan: etylacetat = 1:1). De oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra en blanding av/7-heksan og etylacetat, hvilket gir 0,3 g hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-metylbenzensulfonamid.
<1>H-NMR (CDCb) 5:7,96 (1H, dd, J = 7,5,1,5 Hz), 7,48-7,16 (6H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,11 (1H, brs), 4,214,11 (6H, m), 2,64 (3H, s), 1,52-1,46 (6H, m)
Eksempel 257
En 0,5 g mengde av 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 102 og 0,18 ml hydrazin monohydrat ble tilsatt til dietylenglykol. En 0,14 g mengde av kaliumhydroksid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 150°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, vann ble deretter tilsatt dertil og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Tørking ble utført med vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan : etylacetat = 4:1), hvilket gir 0,1 g fargeløs, oljeaktig 2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-[3-(2-etoksyfenyl)propyl]oksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,17-7,12 (2H, m), 6,93-6,81 (3H, m), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,03-1,96 (2H, m), 1,43-1,25 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 258
En 1,6 g mengde av natriumhydrid ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran. En 2,68 g mengde av 1-(2-metylfenyl)etanon og 6,58 g 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd i referanseeksempel 5 ble suksessivt tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 4 timer. En vandig mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt dertil med isavkjøling. Etter omrøring i 15 minutter ble vann tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Tørking ble deretter utført med vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan : etylacetat = 4:1), og 1,6 g av det oppnådde råproduktet ble oppløst i 20 ml etanol. En 0,16 g mengde av 10% palladium-på-karbon-pulver ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det oppnådd filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (diklormetan: etanol = 100:1), hvilket gir 0,47 g gul, oljeaktig 2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-o^tolylpropyl)oksazol.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,60-7,54 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,65 (1H, s), 3,94 (3H, s), 2,72-2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s)
Eksempel 259
Ved anvendelse av 0,47 g 2-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-o-tolylpropyl)-oksazol oppnådd i eksempel 258 ble 0,37 g fargeløs, oljeaktig 2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)-4-(3-o-tolylpropyl)oksazol oppnådd på samme måte som i eksempel 111.<1>H-NMR (CDCb) 6:7,58 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72-2,62 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,04-1,92 (2H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Eksempel 260
En 0,21 g mengde av 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd i eksempel 102 ble tilsatt til 5 ml etanol, og blandingen ble omrørt med isavkjøling. En 37 mg mengde av natriumbomydrid ble gradvis tilsatt dertil. Etter temperaturen på reaksjonsblandingen hadde nådd romtemperatur ble om-røring utført i 2 timer. En vandig 5N saltsyreløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og løsningsmiddel ble deretter fjernet. Ekstraksjon ble utført med diklormetan, og ekstraktet ble vasket med mettet saltvann. Ekstraktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 0,18 g fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-met-oksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -ol.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,35 (2H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 6,97-6,84 (3H, m), 5,00 (1H, brs), 4,07 (2H, q, J =6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (1H, brs), 2,80-2,60 (2H, m), 2,20-2,15 (2H, m), 1,43-1,37 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m)
Eksempel 261
En 80 mg mengde av3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd i eksempel 139 ble oppløst i 3 ml dimetylformamid. En 0,2 g mengde av natriumhydrid ble tilsatt dertil med isavkjøling og omrøring, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En 75 mg mengde av metyljodid ble tilsatt dertil, og reaksjons blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann to ganger, og løsningsmidlet ble fjernet. Den oppnådde resten ble renset ved anvendelse av en silikagelkolonne (/7-heksan: etylacetat = 3:1), hvilket gir 35 mg fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-2,2-dimetyl-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on.<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,41 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,38-7,60 (3H, m), 7,34 (1H, s), 7,21-7,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,63 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,15 (2H, s), 2,28 (3H,s), 1,38-1,49 (12H, m)
Eksempel 262
Ved anvendelse av 0,9 g metyl 3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazoW-ylJpropionat oppnådd i referanseeksempel 83 ble 1,05 g gul, oljeaktig metyl 3-(3-metoksypyridin-2-yl)-2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-okso-propinat oppnådd på samme måte som i eksempel 100.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 8,25 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47-7,33 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,17 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,32-3,23 (2H, m)
Eksempel 263
Ved anvendelse av 0,7 g metyl 3-(3-metoksypyridin-2-yl)-2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-oksopropionat oppnådd i eksempel 262 ble 0,42 g fargeløs, oljeaktig metyl 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-metyl-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropinat oppnådd på samme måte som i eksempel 261.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,18 (1H, dd, J = 6,9,1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42-7,34 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 15 Hz), 3,26 (1H, d, J = 15 Hz)
Eksempel 264
Ved anvendelse av 0,42 g metyl 2-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazol-4-ylmetyl}-2-metyl-3-(3-metylpyridin-2-yl)-3-oksopropinat oppnådd i eksempel 263 ble 0,25 g fargeløs, oljeaktig 1-(3-metoksypyridin-2-yl)-3-(2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-2-metylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 136.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 8,24 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,28 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,45 (1H, q, J = 8,4 Hz), 4,21 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,15^3,06 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz)
Eksempel 265
Ved anvendelse av 0,2 g 1-(3-metoksypyridin-2-yl)-3-[2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trrfluoretoksy)fenyl]oksazol4-yl}-2-metylpropan-1-on oppnådd i eksempel 264 ble 80 mg fargeløs, oljeaktig 1 -(3-metoksypyridin-2-yl)-3-{2-[4-metoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]-oksazol4-yl}-2,2-dimetylpropan-1-on oppnådd på samme måte som i eksempel 261.<1>H-NMR (CDCb) 6: 8,17 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31-7,21 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,34 (6H, s)
Eksempel 266
En 60 ml mengde av trifluoreddiksyre ble omrørt med isavkjøling, 12,3 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 231 ble tilsatt dertil og omrøring ble utført i én time. Ved fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av en vandig mettet natriumbikarbonatløsning, og etylacetat ble tilsatt til den oppnådde blandingen. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, separert, konsentrert under redusert trykk og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisertfra etanol, hvilket derved gir 5,9 g hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-benzyloksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(2-hydroksyfenyl)propan-1 - on.
<1>H-NMR (CDCb) 8:12,2 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62-7,26 (9H, m), 6,99-6,85 (3H, m), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 267
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 266 og klordifluormetan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-difluormetoksy-fenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 19.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,90-6,60 (7H, m), 6,34 (1H, t, J = 73,8 Hz), 5,20 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz) Referanseeksempel 84
Ved anvendelse av 2-fluoretanol ble et fargeløst, oljeaktig 2-fluoretyl metansulfonat oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 50.
<1>H-NMR (CDCb) 6:4,764,73 (1H, m), 4,604,58 (1H, m), 4,534,50 (1H, m), 4,434,41 (1H, m), 3,08 (3H, s)
Referanseeksempel 85
Ved anvendelse av 2,2-difluoretanol, fargeløs, oljeaktig 2,2-drfluoretylmetan-sulfonat ble oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 50.
<1>H-NMR (CDCb) 5:6,01 (1H, tt, J = 54,3, 3,9 Hz), 4,38 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,12 (3H, s)
Eksempel 268
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 266 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 84 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-benzyloksy4-metoksyfenyl)-oksazol4-yl]-1-[2-(2-fluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,74 (1H, dd, J= 7,8,1,8 Hz), 7,61-7,59 (2H, m), 7,49-7,31 (7H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,904,87 (1H, m), 4,744,71 (1H, m), 4,374,35 (1H, m), 4,284,26 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99
(2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 269
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 266 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-benzyloksy4-metoksyfenyl)-oksazol4-yl]-1-[2-(2,2-drfluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61-7,28 (9H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 6,22 (1H, tt, J = 54,9, 3,9 Hz), 5,19 (2H, s), 4,29 (1H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 270
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 267 ble hvitt, pulveraktig 1 -(2-difluormetoksyfenyl)-3-[2-(3-hydroksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propan-1 -on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54-7,41 (4H, m), 7,38-7,16 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,69 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 271
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 268 ble hvitt, pulveraktig 1 -[2-(2-fluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-hydroksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propan-1 -on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,73 (1H, dd, J= 7,8,1,8 Hz), 7,55-7,42 (4H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,914,88 (1H, m), 4,754,72 (1H, m), 4,384,35 (1H, m), 4,294,26 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 272
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 269 ble hvitt, pulveraktig 1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-hydroksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 2.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,73 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92-6,87 (2H, m), 6,21 (1H, tt, J = 54,9, 3,9 Hz), 5,67 (1H, s), 4,29 (1H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 273
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 270 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 1-(2-difluormetoksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 7,70-7,25 (5H, m), 7,20-6,80 (2H, m), 6,59 (1H, t, J = 73,5Hz), 4,64 (1H, m), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 274
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 270 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig 1 -(2-difluormetoksyfenyl)-3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1 - on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6:7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,60-7,46 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,31-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 73,5 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz) Eksempel 275
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 271 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 1-(2-fluoretoksyfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58-7,54 (2H, m), 7,45-7,41 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,81 (2H, dt, J = 47,4,4,2 Hz), 4,644,60 (1H, m), 4,32 (2H, dt, J = 23,1, 4,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 5,7 Hz)
Eksempel 276
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 271 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-but-3-enyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -[2-(2-fluoretoksy)-fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,53 (2H, m), 7,45-7,42 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,00-5,84 (1H, m), 5,21-5,09 (2H, m) 4,81 (2H, dt, J = 47,4,4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1,4,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64-2,61 (2H, m)
Eksempel 277
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 271 og isobutylbromid ble hvitt, pulveraktig 1 -[2-(2-fluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-isobutoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-
propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,73 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,81 (2H, dt, J = 47,4,4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1,4,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23-2,14 (1H, m), 1,04 (6H, d, J = 5,7 Hz)
Eksempel 278
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 1 -[2-(2,2-drfluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,59-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz) 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s) 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz) 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz)1,40(6H,d, J = 6,0Hz)
Eksempel 279
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og 1-brompropan ble hvitt, pulveraktig 1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-propoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,90 (2H, qt, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 280
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig 1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz) 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 281
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og allybromid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]-propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,94-6,89 (2H, m), 6,41-6,04 (2H, m), 5,44 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,31
(1H, dd, J = 10,2,1,5 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 282
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-but-3-enyloksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,75 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 5,99-5,85 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,29 (2H, td, J = 12,9,3,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,68-2,60 (2H, m)
Eksempel 283
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og (brommetyl)-cyklopropan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-[2-(2,2-drfluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,75 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,58-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,24 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 284
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2,2-difluoretoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J =2,1 Hz), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96-6,89 (2H, m), 6,42-5,95 (2H, m), 4,354,23 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 285
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 272 og isobutylbromid ble hvitt, pulveraktig 1-[2-(2,2-difluoretoksy)fenyl]-3-[2-(3-isobutoksy4-metoksyfenyl)oksa-zol4-yl]-propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6,3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 286
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 35 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 70 ble blekgul, oljeaktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksa-zol4-yl]-1-(2-metoksymetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,66 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56-7,38 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,214,08 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 -1,45 (6H, m)
Eksempel 287
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 286 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-hydroksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 266.
<1>H-NMR (CDCb) 5:12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,1,1,5 Hz), 7,60-7,43 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 4,214,10 (4H, m), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,43 (6H,m)
Eksempel 288
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 287 og klordifluormetan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyloksazol4-yl)-1-(2-difluormetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 19.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60-7,45 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,28-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,15 (4H, q, J = 7,2 Hz) 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 289
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 287 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 84 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-[2-(2-fluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,04 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 4,81 (2H, dt, J = 47,1, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 27,3,4,2 Hz), 4,214,10 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz) 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz) 1,50-1,45 (6H, m) Eksempel 290
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 287 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-[2-(2,2-drfluoretoksy)fenyl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,74 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,23 (1H, tt, J = 54,9,3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 3,9 Hz), 4,214,10 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz) 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,45 (6H, m)
Eksempel 291
En 0,2 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 223 og 0,1 ml trietylamin ble oppløst i 5 ml diklormetan, 0,1 ml acetylklorid ble tilsatt til den oppnådde løsningen, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Ved fullførelse av reaksjonen ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset ved anvendelse av en silikagelkolonne (/>heksan:etylacetat = 2:1), og de oppnådde råkrystallene ble omkrystallisert med etanol, hvilket derved gir 15 mg hvitt, pulveraktig 2-{3-[2-(3-isopropoksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propionyl}fenylacetat.<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,83 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,34-7.28 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,1,0,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,694,61 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 292
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 35 og 1-(2-trifluormetoksyfenyl)etanon ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-trifluormetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,58-7,41 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,35-7.29 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,204,10 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 293
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 11 og 1-(2-trifluormetoksyfenyl)etanon ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy4-metoksy-fenyl)oksazol4-yl]-1-(2-trifluormetoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,42-7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94^3,91 (5H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz) 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,42-1,30 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m)
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 35 og de tilsvarende acetofenonderivatene ble forbindelsene ifølge eksempel 294 til 299 oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
Eksempel 294
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2,5-dimetoksyfenyl)propan-1-on
Hvitt pulver
1H-NMR (CDCI3) 8: 7,57-7,52 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 9,0, 3,3 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,204,10 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 295
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-etoksy-5-metylfenyl)porpan-1-on Hvitt pulver
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,61-7,49 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,25-7,20 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,214,06 (6H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,53-1,40 (9H, m)
Eksempel 296
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(2,4-dimetylfenyl)propan-1 -on Fargeløst pulver
1 H-NMR (CDCb) 8:7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,06-7,02 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 2,34 (3H,s), 1,48 (6H,t,J = 6,9 Hz)
Eksempel 297
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(2,5-dimetylfenyl)propan-1 -on Fargeløse nålekrystaller
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,55 (1H, brs, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,44 (1H, brd, J = 8,7 Hz), 7,17-7,09 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
Eksempel 298
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-etoksy4-metylfenyl)propan-1-on Hvitt pulver
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,51 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 4,214,08 (6H, m), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 1,53-1,45 (9H, m)
Eksempel 299
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-etoksy4-fluorfenyl)propan-1-on Fargeløs nålekrystaller
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,78 (1H, dd, J = 8,7,7,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J =2,1 Hz), 7,39 (1H, brs), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 300
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 54 og metyl (2-metoksymetyl)-benzoat ble anvendt og behandlet ved å følge metoden i eksempel 100, fulgt av behandling i henhold til referanseeksempel 48, hvilket gir hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)-oksazol4-yl]-1 -(2-metoksymetylfenyl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,2 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,73 (2H, s), 4,214,10 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,43 (6H,m)
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 54 og de tilsvarende metylbenzoatderivatene ble forbindelsene ifølge eksempel 301 til 303 oppnådd ved å følge metoden ifølge eksemplet 300.
Eksempel 301
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(2-etylfenyl)propan-1 -on
1 H-NMR (CDCb) 5:7,62-7,51 (4H, m), 7,43 (1H, s), 7,38-7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,184,13 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 302
3-[2-(3,4-dietoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2,3-dimetoksyfenyl)propan-1-on 1 H-NMR (CDCb) 6:7,56-7,51 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,18-7,01 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,214,10 (4H, m), 3,89 (6H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48
(6H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 303
3- [2-(3,4-dietoks<y>fen<y>l)oksazol4-yl]-1-(2-etoksy-3-metylfenyl)propan-1-on 1 H-NMR (CDCb) 6:7,55-7,51 (2H, m), 7,40 (1 H,s), 7,36-7,29 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,204,11 (4H, m), 3,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 304
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 58 og 1-(2-etoksy4-fluorfenyl)etanon ble blekgult, pulveraktig 1-(2-etoksy4-fluorfenyl)-3-[2-(3-etoksy-4- metoks<y>fen<y>l)oksazol4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,214,07 (4H, m ), 3,92
(3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,52-1,47 (6H, m)
Eksempel 305
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 58 og 1-(4-fluor-2-isopropoksyfenyl)etanon ble fargeløs, oljeaktig 3-[2-(3-etoksy4-metoksyfenyl)oksa-zol4-yl]-1-(4-fluor-2-isopropoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,63 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 306
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 68 og 1-(2-etoksy-5-metylfenyl)etanon ble hvitt, pulveraktig 1-(2-etoksy-5-metylfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,60-7,40 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,24-7,19 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,694,58 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 1,48-1,38 (9H, m)
Eksempel 307
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 68 og 1-(2-etoksy4-metylfenyl)etanon ble hvitt, pulveraktig 1-(2-etoksy4-metylfenyl)-3-[2-(3-isopropoksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59-7,53 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,584,71 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (1H, s) 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1,40 (6H,d,J= 6,0 Hz)
Eksempel 308
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 136 og klordrfluormetan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-drfluormetoksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 4.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J = 74,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s) Eksempel 309
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 136 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2,2-difluoretoksy)4-met-oksyfenyl]oksazol4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,16 (1H, tt, J = 54,9,1,2 Hz) 4,29 (2H, td, J = 12,9,1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,58 (3H, s)
Eksempel 310
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 136 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 84 ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2-fluoretoksy)4-metoksy-fenyl]oksazol4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,50-8,49 (1H, m), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,27 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,72 (1H, t, J = 4,2 Hz) 4,39 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,30 (1H, t, J = 4,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H,s)
Eksempel 311
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 136 og 2-brombutan ble gul, oljeaktig 3-[2-(3-sec-butoksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)-propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,55 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,45-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,434,37 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,86-1,62 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,00
(3H, t, J = 6,6 Hz)
Eksempel 312
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 136 og 3-brompentan ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(1-etylpropoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metyl-pyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,284,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78-1,68 (4H, m), 0,98 (6H, t, J = 6,6 Hz) Eksempel 313
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 101 og klordifluormetan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-drfluormetoksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl]-1-(2-etoksyfenyl)-
propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 4.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,85-7,80 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,0-6,9 (3H, m), 6,58 (1H, t, J = 74,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 314
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 101 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2,2-difluoretoksy)4-metoksyfenyl]oksazol4-yl}-1-(2-etoksyfenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,73-7,63 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,16 (1H, tt, J = 54,9,1,2 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9,1,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 315
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 101 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 84 ble hvitt, pulveraktig 1-(2-etoksyfenyl)-3-{2-[3-(2-fluoretoksy)4-metoksyfenyl]oksazol4-yl}propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,69 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,44-7,39 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 4,81 (2H, dt, J = 47,4,4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1,4,2 Hz), 4,174,10 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,46(3H,t, J = 5,7Hz)
Referanseeksempel 86
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 59 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig etyl 4-benzyloksy-3-(2,2-drfluoretoksy)benzoat oppnådd ved å følge metoden i eksempel 4.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz), 5,19 (2H, s), 4,384,21 (4H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 87
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 86 ble hvitt, pulveraktig 4-benzyloksy-3-(2,2-difluoretoksy)benzosyre oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 3.
1 H-NMR (DMSO de) 5: 7,61 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,30 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1H, tt, J = 54,3,3,6 Hz), 5,22 (2H, s), 4,37 (2H, td, J = 14,7, 3,6 Hz)
Referanseeksempel 88
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 87 ble hvitt, pulveraktig 4-benzyloksy-3-(2,2-difluoretoksy)benzamid oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 4.
1 H-NMR (DMSO de) 6: 7,86 (1H, brs), 7,56-7,29 (7H, m), 7,25 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,3, 3,6 Hz), 5,20 (2H, s), 4,34 (2H, td, J = 14,7, 3,6 Hz) Referanseeksempel 89
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 88 ble hvitt, pulveraktig 2-[4-benz<y>loksy-3-(2,2-difluoretoksy)fen<y>l]-4-klormetyloksazol oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 5.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,68-7,60 (3H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz) 5,18 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,30 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz) Referanseeksempel 90
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 89 ble hvitt, pulveraktig dimetyl 2-{2-[4-benzyloksy-3-(2,2-difluoretoksy)fenyl]oksazoW-ylmetyl}malonat oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 47.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,63-7,57 (2H, m), 7,45-7,30 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (6H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Referanseeksempel 91
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 90 ble brunaktig, oljeaktig metyl 3-{2-[4-benzyloksy-3-(2,2-difluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl}-propionat oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 48.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,64-7,59 (2H, m), 7,42-7,33 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 316
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 91 ble blekgult, oljeaktig metyl 2-{2-[4-benzyloksy-3-(2,2-dilfuoretoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-(3-metyl-pyridin-2-yl)-3-okso-propionat oppnådd ved å følge metoden i eksempel 100.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,60-7,52 (3H, m), 7,46-7,30 (7H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz), 5,24-5,16 (3H, m), 4,27 (2H, td, J = 13,2,4,2 Hz), 3,66 (3H, s), 3,34^3,22 (2H, m), 2,60 (3H, s)
Eksempel 317
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 316 ble hvitt, pulveraktig 342-[3-(2,2-difluoretoksyH-hydroksyfenyl]oksazol^ oppnådd ved å følge metoden i eksempel 136.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,61-7,57 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz), 6,07 (1H, s), 4,32 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s) Eksempel 318
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 317 og metyljodid ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2,2-drfluoretoksy)4-etoksyfenyl]oksazol4-yl}-1 -(3-metylpyridin-2-yl)-propan-1 -on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,66-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,28 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47
(3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 319
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 317 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 3-{2-[3-(2,2-difluoretoksy)-4-isopropoksyfenyl]oksazol-4-yl}-1-(3-metyl-pyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,65-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,624,54 (1H, m), 4,26 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 320
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 7 og 2-drfluor-metoksybenzosyre ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy4-metoksyfenyl)oksazol4-yl-metyl]-2-drfluormetoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 1.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,10 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,64-7,57 (3H, m), 7,51-7,45 (4H, m), 7,40-7,26 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 72,9 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s)
Eksempel 321
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 320 ble hvitt, pulveraktig 2-drfluormetoksy-N-[2-(3-hydroksy4-metoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]benzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 2. 1 H-NMR (CDCb) 8: 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,45 (5H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 5,77 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,94 (3H, s)
Eksempel 322
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 321 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-allyloksy-4-metoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-drfluormetoksybenz-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,17-6,08 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,70 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3.93 (3H, s)
Eksempel 323
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 321 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 2-difluormetoksy-N-[2-(3-isopropoksy-4-metoksyfenyl)oksazoW-yl-metyljbenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,704,61 (5H, m), 3,91 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 324
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 17 og 3-brompentan ble hvitt, pulveraktig N-{2-[3-(1 -etylpropoksy)-4-metoksyfenyl]oksazol-4-ylmetyl}-3-metylpikolin-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,63-7,55 (4H, m), 7,32-7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,284,20 (1H, m), 3,90 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,82-1,68 (4H, m), 0,99 (6H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 325
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 2 og 3-brompentan ble hvitt, pulveraktig 2-etoksy-N-{2-[3-(1 -etylpropoksy)4-metoksyfenyl]oksazol4-ylmetyl}benz-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,57 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 4,264,14 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,79-1,69 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Referanseeksempel 92
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 44 ble farge-løs, oljeaktig dimetyl 2-[2-(3-benzyloksy4-difluormetoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]malonat oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 47.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,70 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48-7,22 (6H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,73 (6H, s), 3,20 (2H, t, J = 7,5 Hz) Referanseeksempel 93
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 92 ble blekgult, oljeaktig metyl 3-[2-(3-benzyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]propionat oppnådd ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 48.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,31 (6H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 326
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 93 ble farge-løst, oljeaktig metyl 2-[2-(3-benzyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-(3-metyl-pyridin-2-yl)-3-oksopropionat oppnådd ved å følge metoden i eksempel 100.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,67-7,30 (10H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,18 (2H, s), 4,11 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,45-3,20 (2H, m),2,60(3H,s)
Eksempel 327
Forbindelsen oppnådd i eksempel 326 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden i eksempel 125, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge eksempel 2, hvilket gir hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-dinuormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metyl-pyridin-2-yl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,67-7,45 (4H, m), 7,33-7,30 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 5,76 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s)
Eksempel 328
En 0,15 mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og 0,18 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 3 ml etanol, 0,15 g (brommetyl)cyklopropan ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og den oppnådde blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisertfra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 42 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on.
1 H-NMR (CDCb) 8:8,51 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,60-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35- 7,31 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, t, J = 75,3 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m)
Eksempel 329
En 80 mg mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og 0,09 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 2 ml etanol, 80 mg 1-brompropan ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen og oppvarmet og tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjø-ling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan: etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisertfra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 25 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-difluormetoksy-3-propoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metyl-pyridin-2-yl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,51 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, td, J = 7,5,6,6 Hz), 1,07
(3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 330
En 0,15 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og 0,18 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 3 ml etanol, 0,15 g allylbromid ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og oppvarmning og tilbakelø<p>sbehandling ble utført i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetat ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisert fra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 70 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on.
1 H-NMR (CDCI3) 8: 8,51 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,50-7,31 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 6,12-6,02 (1H, m), 5,46 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 10,8,1,5 Hz), 4,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s)
Eksempel 331
En 80 mg mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og 0,09 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en ble oppløst i 2 ml etanol, og 80 mg 4-brom-1-buten ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etyl acetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan :etylacetat = 3:1). De oppnådd krystallene ble omkrystallisert fra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 22 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-but-3-enyloksy4-drfluormet-oksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 -on
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,51 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,61-7,54 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,98-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,64-2,58
(5H, m)
Eksempel 332
En 0,15 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og 0,18 ml DBU ble oppløst i 3 ml etanol, 0,15 g 2-brompropan ble deretter tilsatt til den oppnådde løsnin-gen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådd krystallene ble omkrystallisert fra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 70 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-dinuormetoksy-3-isopropoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on 1 H-NMR (CDCb) 5:8,51 (1H, dd, J = 4,8,0,9 Hz), 7,63-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,734,65 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 333
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 327 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-difluormetoksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 330.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,61-7,49 (4H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 334
En 60 mg mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 229 og 0,2 ml DBU ble oppløst i 4 ml etanol, 0,2 ml etyljodid ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/?-heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådd krystallene ble omkrystallisertfra etanol, hvilket derved gir 36 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-difluormetoksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 5:7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,60-7,34 (4H, m), 7,01-6,91 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,224,07 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,40 (6H, m)
Eksempel 335
En 0,15 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 229 og 0,17 ml DBU ble oppløst i 4 ml etanol, 0,14 g allylbromid ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/7-heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådd krystallene ble omkrystallisertfra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 90 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-allyloksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,62-7,56 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-6,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 6,15-6,00 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz) Eksempel 336
En 0,12 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 229 og 0,14 ml DBU ble oppløst i 3 ml etanol, 0,12 g (brommetyl)cyklopropan ble deretter tilsatt til den oppnådde løsningen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk og Den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisertfra etanol, hvilket derved gir 80 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksy-fenyl)propan-1-on. 1 H-NMR (CDCb) 6:7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 6,68 (1H, t, J = 75 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,34-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Eksempel 337
En 0,12 g mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 229 og 0,14 ml DBU ble oppløst i 3 ml etanol, 0,12 g 4-brom-1-buten ble deretter tilsatt til den oppnådde løsnin- gen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisertfra etanol, hvilket derved gir 80 mg hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-but-3-enyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-etoksyfenyl)-propan-1-on.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,61-7,54 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-6,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,97-5,83 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,184,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,56 (4H, m), 1,47 (3H,t,J= 6,9 Hz)
Eksempel 338
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-drfluormetoksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,48 (3H,t,J = 6,9 Hz)
Eksempel 339
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og allylbromid ble hvitt, fast N-[2-(3-allyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,60 (1H, brs), 8,40-8,39 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,65-7,58 (3H, m), 7,33-7,22 (3H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 6,13-6,03 (1H, m), 5,50-5,32 (2H, m), 4,704,68 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 2,76 (3H, s)
Eksempel 340
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og 1-brompropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-propoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-3-metylpikolin-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8:8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 7,8, Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,94-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Eksempel 341
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og 2-brompropan ble hvitt, fast N-[2-(4-drnuormetoksy-3-isopropoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid
oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,58 (1H, brs), 8,39-8,38 (1H, m), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,19 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,744,67 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 342
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og 3-brompentan ble fargeløs, oljeaktig N-{2-[4-difluormetoksy-3-(1 -et<y>l<p>ro<p>oksy)fen<y>l]oksazol4-ylmetyl}-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,58 (1H, brs), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,63-7,55 (3H, m), 7,33-7,20 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,33 (1H, qt, J = 6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,79-1,70 (4H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 343
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og 4-brom-1-buten ble fargeløs, oljeaktig N-[2-(3-but-3-enyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, brs), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,64-7,58 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 5,95-5,84 (1H, m), 5,23-5,13 (2H, m), 4,614,59 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,64-2,58 (2H, m)
Eksempel 344
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og isobutylbromid ble fargeløs, oljeaktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-isobutoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-3-metyl-pikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,60 (1H, brs), 8,39 (1H, brs), 7,68 (1H, s), 7,62-7,57 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,88 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,19-2,04 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Eksempel 345
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 97 og (brommetyl)cyklo-butan ble fargeløs, oljeaktig N-[2-(3-cyklobutylmetoksy4-difluormetoksyfenyl)oksazol4-yl-metyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8:8,60 (1H, brs), 8,40 (1H, brs), 7,68 (1H, s), 7,64-7,59 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,25-2,12 (2H, m), 2,04-1,92 (4H, m)
Eksempel 346
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 46 og 2-etoksybenzosyre ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-benzyloksy4-drfluormetoksyfenyl)oksazol4-
ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 96.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,56 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68-7,61 (2H, m), 7,48-7,24 (7H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 5,21 (2H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 347
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 346 ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-hydroksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 97.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,46-7,39 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 73,2 Hz), 6,02 (1H, br s), 4,64 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 348
En 80 mg mengde av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 0,1 ml DBU ble oppløst i 2 ml etanol, 80 mg isobutylbromid ble deretter tilsatt til den oppnådde løsnin-gen, og oppvarmning og tilbakeløpsbehandling ble utført natten over. Etter avkjøling ble vann tilsatt til den oppnådde reaksjonsblandingen, og etylacetatekstraksjon ble utført. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann, konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (/>heksan:etylacetat = 3:1). De oppnådde krystallene ble omkrystallisertfra vandig 80 % etanol, hvilket derved gir 30 mg hvitt, pulveraktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-isobutoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,54 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,66-7,57 (2H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,17 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 349
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-drfluormetoksy-3-etoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,24-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 75 Hz) 4,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,234,15 (4H, m), 1,52-1,46 (6H, m)
Eksempel 350
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 1-brompropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-drfluormetoksy-3-propoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,56 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64-7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, qt, J = 7,2, 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 351
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-allyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenz-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,55 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,65-7,60 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,10-6,03 (1H, m), 5,47 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,69 (2H, dt, J = 5,1,1,5 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 352
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-difluormetoksy-3-isopropoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,57 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,65-7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,744,62 (3H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Eksempel 353
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og (brommetyl)-cyklopropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklopropylmetoksy-4-drfluormetoksyfenyl)oksa-zol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,55 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61-7,58 (2H, m), 7,46-7,39 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, t, J = 75 Hz) 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,35-1,30 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 354
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-but-3-enyloksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,56 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64-7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 75 Hz), 5,92-5,86 (1H, m), 5,24-5,13 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,224,14 (4H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 355
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 3-brompentan ble hvitt, pulveraktig N-{2-[4-drfluormetoksy-3-(1 -et<y>l<p>ro<p>oksy)fen<y>l]oksazol4-ylmetyl}-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,57 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,63-7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,33 (1H, qt, J = 6,0, 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,79-1,70 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,99 (6H, t, J = 7,5 Hz) Referanseeksempel 94
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 59 og klordifluormetan ble hvitt, pulveraktig etyl 4-benzyloksy-3-difluormetoksybenzoat oppnådd ved å følge metoden i eksempel 4.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,90-7,80 (2H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz) Referanseeksempel 95
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 94 ble hvitt, pulveraktig 2-(4-benzyloksy-3-difluormetoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd ved å følge metodene ifølge referanseeksempel 3 til 5.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,90-7,80 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,45-7,30 (5H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s)
Eksempel 356
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 95 ble hvitt, pulveraktig 3-{2-(3-drfluormetoksy4-hydroksyfenyl)oksazol4-yl}-1-(3-metylpyridin-2-yl)pro-pan-1-on oppnådd ved å følge metodene ifølge referanseeksempel 92 og 93 og eksempel 326 og 327.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,49 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,76-7,72 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s)
Eksempel 357
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-drfluormetoksy-4-isopropoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyri-din-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,674,57 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Eksempel 358
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-allyloksy-3-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)-propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,60-7,56 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,34-7,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,10-6,00 (1H, m), 5,44 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,65 (2H, dt, J = 5,1,1,5 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s) Eksempel 359
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-but-3-enyloksy-3-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metyl-pyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,94-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,56 (5H, m)
Eksempel 360
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og (brommetyl)-cyklopropan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-cyklopropylmetoksy-3-difluormetoksyfenyl)oksa-zol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,83-7,79 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65 (1H, t, J = 75 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,33-1,27 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m)
Eksempel 361
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og 1-brompropan ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-drfluormetoksy-4-propoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-
2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,43-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, qt, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 362
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 356 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-difluormetoksy-4-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(3-metylpyridin-2-yl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 363
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 95 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden i eksempel 228, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge eksempel 229, hvilket gir hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-drfluormetoksy-4-hydroksyfenyl)oksazoW-yl]-1-(2-etoksyfenyl)propan-1 -on.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,80-7,75 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22-6,69 (3H, m), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,91 (1H, brs), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Eksempel 364
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 363 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-but-3-enyloksy-3-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1-(2-etoksy-fenyl)propan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,84-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7.01- 6,92 (3H, m), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,91-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,184,09 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,60 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 365
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 363 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(4-allyloksy-3-drfluormetoksyfenyl)oksazol4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)pro-pan-1-on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6:7,83-7,79 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7.02- 6,92 (3H, m), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,06-6,00 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66- 4,63 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48
(3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 366
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 363 og etyljodid ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3-difluormetoksy-4-etoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 3.
1 H-NMR (CDCb) 6: 7,84-7,80 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz) 4,184,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,44 (6H, m)
Referanseeksempel 96
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 95 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 45, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge referanseeksempel 46, hvilket gir blekgul, oljeaktig [2-(4-benzyloksy-3-drfluormet-oksyfenyl)oksazol-4-yl]metylamin ble oppnådd.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,89-7,82 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,56-7,31 (5H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,19 (2H, s), 3,83 (2H, s)
Eksempel 367
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 96 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden i eksempel 96, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge eksempel 97, hvilket gir hvitt, pulveraktig N-[2-(3-difluormetoksy4-hydroksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,16 (1H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,76 (3H, s)
Eksempel 368
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 367 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-allyloksy-3-difluormetoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-3-metylpikolin-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8:8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,10-5,99 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J = 17,1,1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,76 (3H, s)
Eksempel 369
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 367 og (brommetyl)-cyklobutan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-cyklobutylmetoksy-3-difluormetoksyfenyl)oksazol4-
ylmetyl]-3-me<y>tlpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,29 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,90-2,82 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m)
Eksempel 370
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 367 og isobutylbromid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-drfluormetoksy-4-isobutoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-3-metyl-pikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 2,22-2,09 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Eksempel 371
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 367 og 4-brom-1-buten ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-but-3-enyloksy-3-difluormetoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,88-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 5,94-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,63-2,57 (2H, m)
Eksempel 372
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 367 og (brommetyl)-cyklopropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-cyklopropylmetoksy-3-drfluormetoksyfenyl)oksa-zol-4-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,33-1,24 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 373
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 96 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden i eksempel 96, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge eksempel 97, hvilket gir hvitt, pulveraktig N-[2-(3-difluormetoksy-4-hydroksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-etoksybenzamid.
1 H-NMR (CDCb) 8:8,59 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,2 Hz), 7,81-7,78 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,46-7,40 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,87 (1H, br s), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 374
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 373 og 2-brompropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-difluormetoksy-4-isopropoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,60 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,714,61 (5H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Eksempel 375
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 373 og (brommetyl)-cyklopropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-cyklopropylmetoksy-3-drfluormetoksyfenyl)oksa-zol4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,59 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-6,94 (3H, m), 6,66 (1H, t, J = 75 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,34-1,24 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Eksempel 376
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 373 og 1-brompropan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-difluormetoksy4-propoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-2-etoksy-benzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 6:8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,09-6,85 (3H, m), 6,35 (1H, t, J = 75 Hz), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J =6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,91-1,84 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J=6,9 Hz)
Eksempel 377
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 373 og allylbromid ble hvitt, pulveraktig N-[2-(4-allyloksy-3-difluormetoksyfenyl)oksazol4-ylmetyl]-2-etoksybenz-amid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 98.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10-6,97 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,07-6,01 (1H, m), 5,49-5,32 (2H, m), 4,684,61 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz) Referanseeksempel 97
Ved anvendelse av etyl 3,4-dihydroksybenzoat og klordifluormetan ble hvitt, pulveraktig etyl 3,4-bis-difluormetoksybenzoat oppnådd ved å følge metoden i eksempel 4.
1 H-NMR (CDCb) 5:8,00-7,90 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 72,9 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz) Referanseeksempel 98
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 97 ble hvitt, pulveraktig 2-(3,4-bisdifluormetoksyfenyl)-4-klormetyloksazol oppnådd ved å følge metodene ifølge referanseeksempel 3 til 5.
1 H-NMR (CDCb) 5:7,95-7,90 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 6,59 (1H, t, J = 72,9 Hz), 4,57 (2H, s)
Eksempel 378
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 98 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-bisdifluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(2-etoksyfenyl)propan-1 -on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 190.
1 H-NMR (CDCb) 8: 7,89-7,84 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01-6,93 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 6,57 (1H, t, J = 75 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referanseeksempel 99
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 98 ble anvendt og behandlet ved å følge metoden ifølge referanseeksempel 45, fulgt av behandling i henhold til metoden ifølge referanseeksempel 46, hvilket gir blekgul, oljeaktig [2-(3,4-bisdrfluormetoksyfenyl)-oksazol-4-yl]-metylamin. 1 H-NMR (CDCb) 6:7,92-7,88 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 3,85 (2H, s)
Eksempel 379
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 99 ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-bis-dinuormetoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-metylpikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 96. 1 H-NMR (CDCb) 5:8,61 (1H, br s), 8,40 (1H, dd, J = 7,5,1,5 Hz), 7,93-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,58-7,31 (2H, m), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 6,0,1,2 Hz), 2,77 (3H, s)
Eksempel 380
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 99 ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3,4-bis-drnuormetoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-2-etoksybenzamid opp-
nådd ved å følge metoden ifølge i eksempel 1.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,59 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,94-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,46-7,33 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 381
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 98 ble hvitt, pulveraktig 3-[2-(3,4-bis-drfluormetoksyfenyl)oksazol-4-yl]-1 -(3-metylpyridin-2-yl)propan-1 - on oppnådd ved å følge metoden i eksempel 356.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,51 (1H, brs), 7,88-7,85 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,30 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 6,57 (1H, t, J = 75 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s)
Eksempel 382
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 85 ble hvitt, pulveraktig N-{2-[4-drfluormetoksy-3-(2,2-drfluor-etoksy)fenyl]oksazol-4-ylmetyl}-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,55 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,65 (3H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 54,9,4,2 Hz) 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, td, J = 12,9,4,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz) 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 383
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og 1,1,1 -tirfluor-2-jodetan ble hvitt, pulveraktig N-{2-[4-drnuormetoksy-3-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl]oksazol-4-yl-metyl}-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 8: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,75-7,68 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,1 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,49 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz)1,50(3H,t, J = 6,9 Hz)
Eksempel 384
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 17 og 2-brompropan ble fargeløst, oljeaktig N-[2-(4-metoksy-3-isopropoksyfenyl)oksazoW-ylmetyl]-3-metyl-pikolinamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 19. 1 H-NMR (CDCb) 8:8,58 (1H, brs), 8,39 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,63-7,57 (4H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Eksempel 385
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 347 og (bromme<y>tl)cyklo-butan ble hvitt, pulveraktig N-[2-(3-cyklobutylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)oksazol-4-ylmetyl]-2-etoksybenzamid oppnådd ved å følge metoden i eksempel 348.
1 H-NMR (CDCb) 6: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz) 2,86-2,82 (1H, m), 2,19-2,12 (2H, m), 2,04-1,87 (4H, m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
De kjemiske strukturene av forbindelsene oppnådd ovenfor i referanse-eksemplene og eksemplene er vist nedenfor i Tabell 1 til 40.
Testeksempel 1
Evalueringstest forfosfodiesterase(PDE)4-hemmende aktivitet
(1) Storskala plasmidfremstillng
Plasmidinneholdende gener (HPDE4D) som koder for human PDE4D3 cDNA (lagret hos Otsuka America Pharmaceutical, Inc, Maryland Research Laboratories) ble transformert i E. coli, dyrket i stor skala og renset ved anvendelse av et EndoFree™ Plasmid Maxi Kit (Qiagen).
(2) Rikelig ekspresjon og rensning av PDE4D
COS-7-celler avledet fra nyrer fra afrikansk grønnape ble passasjedyrket i D-MEM-media inneholdende 100 enheter/ml penicillin, 100ug/ml streptomycin og 10 % FBS. Cellene ble transfektert med plasmidet fremstilt i (1) ovenfor ved anvendelse av Lipofectamin™ 2000 (nedenfor referert til som "LF2000", Invitrogen) ifølge produsentens bruksanvisning. COS-7-cellene ble inokulert i en 10 cm kulturskål foregående dag for å være 90 % sammenflytende på dagen for transfeksjon. Kulturskålene, hver inneholdende en plasmidløsning (løsning A) hvor 24ug plasmid ble fortynnet i 1,5 ml Opti-MEM I Reduced Serum Medium (Invitrogen) og en LF2000-løsning (løsning B) hvor 60 ul LF2000 ble fortynnet i 1,5 ml Opti-MEM I Reduced Serum Medium, fikk stå separat i 5 minutter ved romtemperatur. Løsningene A og B ble deretter blandet, og blandingen fikk stå i 20 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt til de dyrkede cellene og inkubert ved 37 °C (5 % CO2) natten over. Dagen etter ble mediet erstattet, og blandingen ble videre inkubert natten over til høsting av cellene på følgende måte. Cellene ble vasket med PBS (Sigma) én gang, og 10 ml av en Trypsin-EDTA-løsning (Sigma) ble tilsatt til hver kulturskål. Etterpå ble løs-ningen fordelt til hver av kulturskålene, cellene ble løsnet og skålene fikk stå i ca. 5 minutter ved 37 °C. De løsnede cellene fra skålene ble suspendert i media, oppsamlet i sentrifuge-rørog sentrifugert ved 1200 rpm i 5 minutter ved 4 °C, og supematanter ble fjernet. Cellene ble videre vasket med PBS og lagret ved -80 °C. KHEM-buffer (100 mM Hepes, 50 mM KCI, 10 mM EGTA, 1,92 mM MgCb, pH 7,4) inneholdende 1 mM DTT, 1^g/ml antipain, 1ug/ml aprotinin, 1 ug/ml leupeptin, 1ug/ml pepstatin A, 157ug/ml benzamidin og 120ug/ml Pefabloc SC ble tilsatt til de lagrede cellene, og innholdet ble flyttet til en glasshomogeni-satorfor å homogeniseres på is. Cellesuspensjonen ble sentrifugert ved 1000 rpm i 5 minutter ved 4 °C, og supematanten ble videre sentrifugert ved 14000 rpm i én time. Etter sentrifugering ble supematanten dispensert til nye rør som PDE4D-enzymløsningerog lagret i en dypfryser.
(3) Bestemmelse avfortynningsfornold for PDE4D-enzymløsninger PDE4D-enzymløsningene fremstilt i (2) ovenfor ble oppløst i 20 mM Tris-HCI- løsning (pH 7,4), hvilket gir 10-, 25-, 50-, 100-, 200-, 400- og 800-ganger fortynninger av enzymløsningene. PDE4D-aktiviteter ble målt i henhold til (4) nedenfor. Prosentdelen av katalysert cAMP til total cAMP ble beregnet og en slik fortynning, hvor prosentdelen var mellom 10% og 30%, ble anvendt i hemningsstudiet nedenfor.
(4) Måling av PDE4D-hemmende aktivitet
Nødvendige mengder av testforbindelser ble veiet, og 100 % dimetylsulfoksid (DMSO) ble tilsatt dertil for å regulere konsentrasjonen til 10 mM. Løsningene ble lagret i en fryser som lagerløsningerav hvertestforbindelse. Etter tining ved behov ble løsningene fortynnet 20-ganger med 100 % DMSO, hvilket gir en konsentrasjon på 500 \ M. Videre ble
seriefortynninger utført 10 ganger med 100 % DMSO for å fremstille testforbindelser med
forskjellige konsentrasjoner. 2 ul av løsninger inneholdende én av hver av testforbindelsene ble separat tilsatt i 1,2 ml rør hvor 23 ul 20 mM Tris-HCI (pH 7,4) var plassert på fortiånd. 25 ul av en PDE4D-enzymløsning fortynnet i et optimalt forhold bestemt i (3) ovenfor ble tilsatt på is til hvert av rørene og 50 ul av en substratløsning inneholdende 2 nMpHjcAMP fremstilt ved fortynning med 20 mM Tris-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCb ble tilsatt dertil. Den endelige DMSO-konsentrasjonen i reaksjonsvæsken var 2 %. Etter blanding ble blandingen inkubert i 10 minutter ved 30 °C. Ved fullførelse av inkuberingen ble rørene plassert i et bad inneholdende kokende vann i 3 minutter, og reaksjonen ble stanset. Etter avkjøling av rørene i is ble 25 ul løsning av 0,2 mg/ml slangegift tilsatt dertil, og etter blanding ble blandingen inkubert i 10 minutter ved 30 °C. Ved fullførelse av inkuberingen ble 0,4 ml av en Dowex 1 x 8 harpiksløsning fremstilt i en EtOH:H20- (1:1) løsning tilsatt dertil. Etter blanding fikk rørene stå ved romtemperatur i minst en time. 50 ul av supematanten i hvert av rørene ble flyttet til én av brønnene på en topCount-plate, og platen ble tørket natten over.<3>H-radioaktivitet (cpm) ble målt ved anvendelse av en TopCount™.
IC5o-verdiene (konsentrasjon som produserte 50% hemning av substrat-hydrolyse) for testforbindelsene ble bestemt med Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) statistikkpakke ved anvendelse av regresjonsanalysefunksjon.
Resultatene er vist i Tabell 41. Tabellen viser at forbindelser representert ved formel (I) har fremragende PDE4-hemmende aktiviteter.
I de strukturelle formlene vist i den følgende tabellen er -Me lik en metyl-gruppe, -Et er en etylgruppe, -OMe er en metoksygruppe, -OEt er en etoksygruppe og
-SMe er en metyltiogruppe.
Testeksempel 2
Hemningsaktivitetsmåling av TNF-a-produksjon
TNF-a-produksjonshemmende aktivitet ble evaluert i henhold til de følgende testene.
(1) Isolering av mononukleære celler fra perifert blod fra mus
Mononukleære celler ble isolert fra heparinisert blod oppnådd fra BALB/c hannmus (Charles River Laboratories, Japan) ved densitetsgradient sentrifugering ved anvendelse av Lympholyte-M (Cedarlane Laboratories). Levedyktige celletall i mononukleære celler i det perifere blodet ble tellet ved anvendelse av trypan blåfarge og fremstilt i celledyrkningsmedium (RPM11640 medium inneholdende 10 % FCS) til 1,25 x 10<6>celler/ml.
(2) Induksjon avTNF-a-produksjon
Testforbindelser ble oppløst i DMSO, og testforbindelsesløsninger ble fortynnet for anvendelse i celledyrkningsmedier. 20 ul testforbindelsesløsninger av forskjellige konsentrasjoner og 160 ul suspensjoner av mononukleære celler fra perifert blod ble plassert på en 96-brønns plate og dyrket i 30 minutter. 20 ul (endelig konsentrasjon 1 ug/ml) lipopolysakkarid (LPS) avledet fra E æli (serotype 055: B5) ble tilsatt dertil for å fremkalle TNF-a-produksjon. Blandingene ble deretter dyrket ved 37 °C i 5 timer og kultursuper-natanten ble fjernet fra hver brønn.
(3) Måling avTNF-a-konsentrasjon
TNF-a-konsentrasjoneri kultursupematantene ble målt ved ELISA (OptEIA™ Set Mouse TNF-a, BD Pharmingen). ICso-verdier (konsentrasjon som produserte 50% hemning av TNF-a-produksjon) for testforbindelsene ble bestemt med Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) statistikkpakke ved anvendelse av regresjonsanalysefunksjon.
De oppnådde resultatene er vist i tabell 42.
NO20081930A 2005-11-15 2008-04-23 Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom NO341440B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005330590 2005-11-15
PCT/JP2006/323066 WO2007058338A2 (en) 2005-11-15 2006-11-14 Oxazole compound and pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081930L NO20081930L (no) 2008-06-10
NO341440B1 true NO341440B1 (no) 2017-11-13

Family

ID=37879936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081930A NO341440B1 (no) 2005-11-15 2008-04-23 Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom

Country Status (23)

Country Link
US (8) US8637559B2 (no)
EP (1) EP1954684B1 (no)
JP (1) JP5305914B2 (no)
KR (1) KR101439557B1 (no)
CN (1) CN101309912B (no)
AR (3) AR057891A1 (no)
AU (1) AU2006316079B2 (no)
BR (1) BRPI0618589B8 (no)
CA (1) CA2627541C (no)
CY (1) CY1115302T1 (no)
DK (1) DK1954684T3 (no)
ES (1) ES2483992T3 (no)
HK (1) HK1121162A1 (no)
IL (1) IL191008A (no)
MY (1) MY153720A (no)
NO (1) NO341440B1 (no)
PL (1) PL1954684T3 (no)
PT (1) PT1954684E (no)
RU (1) RU2418793C2 (no)
SI (1) SI1954684T1 (no)
TW (1) TWI330639B (no)
WO (1) WO2007058338A2 (no)
ZA (1) ZA200803758B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4986927B2 (ja) * 2007-05-14 2012-07-25 大塚製薬株式会社 医薬
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2010074776A2 (en) 2008-06-16 2010-07-01 The University Of Tennessee Research Foundation Compounds for the treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB2465890A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Scynexis Inc 2-Arylazole derivatives as antiprotozoal agents
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011109799A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
ES2742195T3 (es) 2010-03-12 2020-02-13 Omeros Corp Inhibidores de PDE10 y composiciones y métodos relacionados
EP2665362B1 (en) 2011-01-17 2016-03-30 Karyopharm Therapeutics, Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
UA117902C2 (uk) 2011-07-29 2018-10-25 Каріофарм Терапеутікс, Інк. Модулятори ядерного транспорту та їхнє застосування
WO2013019548A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
CA2855021A1 (en) 2011-11-09 2013-05-23 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of roflumilast
KR102163377B1 (ko) 2012-05-09 2020-10-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
EP2890686B1 (en) 2012-08-30 2017-01-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing oxazole compound
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
AU2014284168B2 (en) 2013-06-21 2018-10-25 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2015161830A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaromatic derivatives and pharmaceutical applications thereof
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
CN107072992B (zh) 2014-08-15 2020-03-10 卡尔约药物治疗公司 赛灵克斯的多晶型物
TWI689497B (zh) * 2014-09-04 2020-04-01 南北兄弟藥業投資有限公司 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
BR112017022936A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-17 Omeros Corp inibidores da pde10 e composições e métodos relacionados
CN106188027B (zh) * 2015-09-02 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
TWI726027B (zh) * 2015-12-28 2021-05-01 日商大塚製藥股份有限公司 軟膏
CN106279138B (zh) * 2015-12-29 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
HRP20240858T1 (hr) 2018-04-04 2024-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Kristal spoja oksazola
WO2022111605A1 (zh) * 2020-11-27 2022-06-02 瑞石生物医药有限公司 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途
CN112425610A (zh) * 2021-01-22 2021-03-02 深圳市洛奇机电科技有限公司 一种防治君子兰叶斑病的农药悬浮剂的制备系统及其应用
WO2023182468A1 (ja) 2022-03-25 2023-09-28 大塚製薬株式会社 創傷治療用組成物
CN115785014B (zh) * 2022-12-27 2025-01-24 瑞石生物医药有限公司 四唑衍生物及其用途
GB202306663D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Combination therapy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000218A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Euro-Celtique, S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase iv
WO1998008830A1 (de) * 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US20020169173A1 (en) 1993-11-08 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
AUPO156596A0 (en) 1996-08-09 1996-09-05 University Of Sydney, The Synthetic polynucleotides
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
TR199901559T2 (xx) 1996-10-07 1999-09-21 Eli Lilly And Company Sinir h�crelerini koruyucu (n�ro-protektif) maddeler olarak yararl� yeni bile�ikler.
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
JP4518587B2 (ja) 1998-03-09 2010-08-04 興和創薬株式会社 ２−フェニルモルホリン誘導体
WO2003032981A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
JP2005528346A (ja) 2002-02-25 2005-09-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節物質
JP2004203871A (ja) 2002-12-13 2004-07-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN102816130B (zh) 2004-05-17 2015-05-06 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
ES2325865T3 (es) 2004-07-26 2009-09-22 Eli Lilly And Company Derivados de oxazol como agentes receptores de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
CA2602336A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
WO1996000218A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Euro-Celtique, S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase iv
WO1998008830A1 (de) * 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MALAMAS, M. S. ET AL. Azole Phenoxy Hydroxyureas as Selective and Orally Active Inhibitors of 5-Lipoxygenase. J. Med. Chem. 1996, vol 39, s.237-245. , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1121162A1 (en) 2009-04-17
TW200732332A (en) 2007-09-01
EP1954684B1 (en) 2014-05-07
IL191008A (en) 2013-10-31
AU2006316079B2 (en) 2012-03-29
US20240148699A1 (en) 2024-05-09
TWI330639B (en) 2010-09-21
US20140100226A1 (en) 2014-04-10
KR101439557B1 (ko) 2014-09-11
PL1954684T3 (pl) 2014-10-31
RU2008123839A (ru) 2009-12-27
CA2627541C (en) 2014-12-30
DK1954684T3 (da) 2014-06-30
US8637559B2 (en) 2014-01-28
JP2009515872A (ja) 2009-04-16
AU2006316079A1 (en) 2007-05-24
CN101309912A (zh) 2008-11-19
MY153720A (en) 2015-03-13
RU2418793C2 (ru) 2011-05-20
CA2627541A1 (en) 2007-05-24
NO20081930L (no) 2008-06-10
PT1954684E (pt) 2014-07-17
BRPI0618589A2 (pt) 2012-07-03
BRPI0618589B1 (pt) 2020-11-17
BRPI0618589B8 (pt) 2021-05-25
JP5305914B2 (ja) 2013-10-02
US20190070151A1 (en) 2019-03-07
WO2007058338A9 (en) 2007-08-30
US20090221586A1 (en) 2009-09-03
KR20080073337A (ko) 2008-08-08
ZA200803758B (en) 2009-08-26
AR109007A2 (es) 2018-10-17
AR109006A2 (es) 2018-10-17
ES2483992T3 (es) 2014-08-08
CY1115302T1 (el) 2017-01-04
WO2007058338A3 (en) 2007-07-19
EP1954684A2 (en) 2008-08-13
SI1954684T1 (sl) 2014-07-31
US20200078340A1 (en) 2020-03-12
CN101309912B (zh) 2013-09-25
USRE46792E1 (en) 2018-04-17
AR057891A1 (es) 2007-12-26
US20170216260A1 (en) 2017-08-03
WO2007058338A2 (en) 2007-05-24
US20220265613A1 (en) 2022-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341440B1 (no) Oksazolforbindelse, fremstilling av slike, farmasøytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt farmasøytiske preparater inneholdende slike for behandling av sykdom
EP1513812B1 (en) Substituted indoles
ES2457521T3 (es) Derivados de 1,2,3-triazol para uso como inhibidores de estearoil-coA desaturasa
WO2011078370A1 (ja) 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
JP2019514840A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子タンパク質のモジュレータ
JP4986927B2 (ja) 医薬
AU5539694A (en) Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
JP6824247B2 (ja) （４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドの調製方法および医薬品有効成分として使用するためのその精製方法
CN116655629A (zh) 一种化合物的制备方法及其纯化以用作活性药物成分
KR20210082466A (ko) 샤페론-매개 자가포식작용 조절제로서 유용한 벤족사졸 및 관련된 화합물
US20190142810A1 (en) Mitochondrial inhibitors for the treatment of proliferation disorders
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4814459A (en) Benzoxazolyl- and benzothiazolyl-amino acids, their preparation and their use in plant protection
US12187681B2 (en) Ion channel antagonists/blockers and uses thereof
WO2010060277A1 (zh) 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途