CN102816130B

CN102816130B - 噻唑化合物及其用途

Info

Publication number: CN102816130B
Application number: CN201210286472.9A
Authority: CN
Inventors: 竹村勋; 渡边研二; 大岛邦生; 伊藤展明; 春田淳平; 日山英孝; 千寻正利; 川染秀树; 坂本阳子; 石山广信; 住田卓美; 藤田和彦; 北垣英树
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2025-05-16
Also published as: EP1748044A4; AU2005243384A1; CA2566625C; RU2379298C2; KR101242310B1; US20100094002A1; US8450352B2; RU2006144835A; BRPI0511250A; EP1748044A1; CN102816130A; TW200600507A; CA2566625A1; CN1953968A; US7655680B2; US20080039511A1; WO2005111007A1; MXPA06013305A; JPWO2005111007A1; CN1953968B

Abstract

本发明目的为提供对PDE4具有特异性抑制作用的通式(1)表示的新型噻唑化合物、其旋光体及其盐。

Description

噻唑化合物及其用途

本申请是申请日为2005年5月16日、申请号为200580015892.1(国际申请号为PCT/JP2005/008873)、发明名称为“噻唑化合物及其用途”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新型噻唑化合物。本发明还涉及含有该噻唑化合物的医药组合物。

背景技术

近年，已明确了淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞的活性受细胞内的第二信使3’，5’-环磷酸腺苷(cAMP)控制。已知该cAMP在磷酸二酯酶(PDE)的作用下，被分解为不具有信使功能的5’-AMP，所以PDE承担了调节细胞内cAMP浓度的作用。由此，PDE与细胞内cAMP浓度具有密切的关系，故认为对于通过控制cAMP浓度的增减期待治疗效果的疾病而言，控制PDE的活性是有效的(参见非专利文献1及2)。

迄今为止，PDE被确认存在11种同功酶(PDE1～11)，已知上述PDE在生物体内的分布状态根据组织而不同(参见非专利文献3及4)。报导了PDE同功酶中的4型(PDE4)的特异抑制剂抑制炎症细胞的功能，认为其对结膜炎、哮喘等炎症性过敏性疾病、或多发性硬化症或关节炎等自身免疫疾病是有用的(参见非专利文献5～14)。

以往，作为PDE抑制剂，在哮喘的治疗中使用茶碱。但是，茶碱对PDE的各种同功酶具有非特异性抑制作用，不仅对PDE4，对PDE3等也发挥了抑制作用。对PDE3的抑制引起强心作用或中枢作用，可能导致心脏发生阳性变力及变时效应(参见非专利文献15)。因此，使用茶碱作为PDE抑制剂时存在常常出现副作用的问题。

另一方面，至今为止，已经报道了几种对PDE4具有特异性抑制作用的化合物(参见专利文献1及2等)。但是，现有的PDE4抑制剂存在下述问题：在中枢及消化道中，与高亲和咯利普兰结合位点(High Affinity Rolipram Binding Site，HARBS)结合，并发诱引呕吐作用或恶心作用等副作用，或存在无法充分发挥PDE4抑制作用的缺点。因此，现状即为现有的PDE4抑制剂至今无法在临床上用作治疗剂。

以上述现有技术作为背景，要求开发出不伴有副作用，能有效发挥对PDE4特异性抑制作用的化合物。

专利文献1：特开昭50-157360号公报

专利文献2：特开2003-64057号公报

非专利文献1：Trends Pharmacol.Sci.18：164-170，1997

非专利文献2：Immunopharmacology 47：127-162，2000

非专利文献3：J.Allergy.Clin.Immunol.108：671-680，2001

非专利文献4：Mol.Pharmacol.64：533-546，2003

非专利文献5：Am.J.Respir.Crit.Care.Med.157：351-370，1998

非专利文献6：Monaldi.Arch.Chest.Dis.57：48-64，2002

非专利文献7：Arzneimittelforschung 44：163-165，1994

非专利文献8：Eur.J.Pharmacol.229：45-53，1992

非专利文献9：Inflammation 17：25-31，1993

非专利文献10：Nat.Med.1：244-248，1995

非专利文献11：J.Neuroimmunol.79：54-61，1997

非专利文献12：Clin.Exp.Immunol.100：126-132，1995

非专利文献13：Clin.Exp.Immunol.108：415-419，1997

非专利文献14：J.Immunol.159：6253-6259，1997

非专利文献15：Physiol.Rev.76：725-748，1995

非专利文献16：J.Clin.Pathol.54：577-589，2001

非专利文献17：Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy 1：377-392，2002

非专利文献18：Curr.Opin.Pharmacol.3：449-455，2003

非专利文献19：J.Infus.Nurs.26：319-325，2003

发明内容

本发明的目的为解决上述现有技术的问题。具体而言，本发明目的为提供对PDE4具有特异性抑制作用的新型噻唑化合物及含有该化合物的医药组合物。本发明的其他目的为提供发挥对PDE4特异性抑制作用的PDE4抑制剂。本发明的另一其他目的为提供特应性皮炎的预防或治疗剂及特应性皮炎的治疗方法。

本发明人等探索了具有PDE4抑制作用的新型化合物，结果发现具有新型结构的噻唑化合物特异性高，具有远离HARBS结合活性的较强的PDE4抑制作用。还发现该噻唑化合物基于上述PDE4抑制作用发挥了对特应性皮炎的预防或治疗效果。

并且进一步发现该噻唑化合物能发挥TNF-α产生抑制作用或IL-4产生抑制作用。在自身免疫疾病或过敏性疾病等慢性炎症疾病中，已知免疫活性细胞产生的细胞因子类为重要的致炎介质，其中，肿瘤坏死因子(TNF)-α或白细胞介素(IL)-4具有重要的作用(参见非专利文献16～19)。因此，具有TNF-α产生抑制作用或IL-4产生抑制作用的化合物在临床上是有用的。

本发明基于上述知识，并进行反复研究，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述噻唑化合物：

项1.通式(1)表示的化合物、其旋光体或其盐，

[式中，R1表示二C1～6烷氧基苯基。

R2表示下述(a)～(t)中的任一个基团：

(a)苯基(苯环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a-26)可以被C 1～6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基C1～6烷氧基)；

(b)萘基；

(c)吡啶基(吡啶环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(c-1)羟基、(c-2)C1～6烷基、(c-3)C1～6烷氧基、(c-4)苯基C1～6烷氧基及(c-5)C1～6烷氧基羰基)；

(d)呋喃基(呋喃环可以被C1～6烷基取代)；

(e)噻吩基(噻吩环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(e-1)卤原子、(e-2)C1～6烷基及(e-3)C1～6烷氧基)；

(f)异噁唑基(异噁唑基环可以被C1～6烷基取代)；

(g)噻唑基(噻唑环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(g-1)C1～6烷基及(g-2)可以被C1～6烷氧基取代的苯基)；

(h)吡咯基(吡咯环可以被C1～6烷基取代)；

(i)咪唑基(咪唑环可以被C1～6烷基取代)；

(j)四唑基；

(k)吡嗪基；

(l)噻吩并噻吩基；

(m)苯并噻吩基；

(n)吲哚基(吲哚环可以被C1～6烷氧基取代)；

(o)苯并咪唑基(苯并咪唑环可以被C1～6烷基取代)；

(p)吲唑基；

(q)喹啉基

(r)1，2，3，4-四氢喹啉基(1，2，3，4-四氢喹啉环可以被氧基取代)；

(s)喹喔啉基；及

(t)1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxolyl)基。

A表示下述(i)～(vi)中的任一种基团，

(i)基团-CO-B-(B表示C1～6亚烷基)；

(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示C2～6亚烯基)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B与上述相同)；

(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示C1～6烷基，Bb表示C1～6亚烷基)；及

(v)基团-Bc-(Bc表示C2～6亚烷基)。]

项2.如项1所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R1为3，4-二C1～6烷氧基苯基。

项3.如项1所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R1为3，4-二甲氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基。

项4.如项1～3中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R2为下述基团：

(a)苯基(苯环可以被选自下述基团中的至少1种取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a-26)可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基C1～6烷氧基)；

(d)呋喃基(呋喃环可以被C1～6烷基取代)；

(h)吡咯基(吡咯环可以被C1～6烷基取代)；或

(i)咪唑基(咪唑环可以被C1～6烷基取代)。

项5.如项1～3中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R2为下述基团：

(a)苯基(苯环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a-26)可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基C1～6烷氧基)；

(c)吡啶基(吡啶环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(c-1)羟基、(c-2)C1～6烷基、(c-3)C1～6烷氧基、(c-4)苯基C1～6烷氧基及(c-5)C1～6烷氧基羰基)；或

(g)噻唑基(噻唑环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(g-1)C1～6烷基及(g-2)可以被C1～6烷氧基取代的苯基)。

项6.如项1～5中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，A为下述基团：

(i)基团-CO-B-(B表示亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基)；

(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示亚乙烯基)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚甲基或亚乙基)；

(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基、乙基或叔丁基，Bb表示亚甲基或亚乙基)；或

(v)基团-Bc-(Bc表示亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基)。

项7.如项1～5中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，A为下述基团：

(i)基团-CO-B-(B表示亚乙基)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚乙基)；

(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基，Bb表示亚甲基)；或

(v)基团-Bc-(Bc表示1，3-亚丙基)。

项8.如项1所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R1为3，4-二C1～6烷氧基苯基；R2为下述基团：

(d)呋喃基(呋喃环可以被C1～6烷基取代)；

(h)吡咯基(吡咯环可以被C1～6烷基取代)；或

(i)咪唑基(咪唑环可以被C1～6烷基取代)。

A表示下述基团：

(i)基团-CO-B-(B与上述相同)；

(ii)基团-CO-Ba-(Ba与上述相同)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B与上述相同)；

(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3及Bb与上述相同)；或

(v)基团-Bc-(Bc与上述相同)。

项9.如项1所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R1为3，4-二C1～6烷氧基苯基；R2为下述基团：

(a)苯基(苯环可以被选自下述基团中的至少一种基团取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C 1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C 1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a-26)可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基C1～6烷氧基)；

(d)呋喃基(呋喃环可以被C1～6烷基取代)；

(h)吡咯基(吡咯环可以被C1～6烷基取代)；或

(i)咪唑基(咪唑环可以被C1～6烷基取代)。

A为下述基团：

(i)基团-CO-B-(B表示亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基)；

(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示亚乙烯基)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚甲基或亚乙基)；

(v)基团-Bc-(Bc表示亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基)。

项10.如项1所述的化合物、其旋光体或其盐，式中，R1为3，4-二C1～6烷氧基苯基；R2为下述基团：

(a)苯基(苯环可以被选自下述基团中的至少一种基团取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、(a-26)可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基及(a-27)苯基C1～6烷氧基)；

A为下述基团：

(i)基团-CO-B-(B表示亚乙基)；

(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚乙基)；

(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基，Bb表示亚甲基)；或

(v)基团-Bc-(Bc表示1，3-亚丙基)。

另外，本发明提供下述方案的上述噻唑化合物的用途：

项11.一种医药组合物，含有项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐。

项12.一种磷酸二酯酶4抑制剂，所述磷酸二酯酶4抑制剂含有项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。

项13.一种TNF-α产生抑制剂，所述TNF-α产生抑制剂含有项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。

项14.一种IL-4产生抑制剂，所述IL-4产生抑制剂含有项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。

项15.一种特应性皮炎的预防或治疗剂，所述特应性皮炎的预防或治疗剂含有项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐作为有效成分。

项16.一种特应性皮炎的治疗方法，所述特应性皮炎的治疗方法包括下述步骤：对包含人在内的哺乳类动物给与有效量的项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐。

项17.项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐在特应性皮炎的预防或治疗剂的制备中的应用。

项18.项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐在磷酸二酯酶4抑制剂的制备中的应用。

项19.项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐在TNF-α产生抑制剂的制备中的应用。

项20.项1～10中的任一项所述的化合物、其旋光体或其盐在IL-4产生抑制剂的制备中的应用。

具体实施方式

下面，更加详细地说明本发明。

(I)通式(1)表示的化合物

通式(1)中，R1表示二C1～6烷氧基苯基。R1的二C1～6烷氧基苯基为被2个碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基取代的苯基，具体地可以举出2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二乙氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二乙氧基苯基、2，6-二乙氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，3-二丙氧基苯基、2，4-二丙氧基苯基、2，5-二丙氧基苯基、2，6-二丙氧基苯基、3，4-二丙氧基苯基、3，5-二丙氧基苯基、2，3-二异丙氧基苯基、2，4-二异丙氧基苯基、2，5-二异丙氧基苯基、2，6-二异丙氧基苯基、3，4-二异丙氧基苯基、3，5-二异丙氧基苯基、2，3-二丁氧基苯基、2，4-二丁氧基苯基、2，5-二丁氧基苯基、2，6-二丁氧基苯基、3，4-二丁氧基苯基、3，5-二丁氧基苯基、2，3-二戊氧基苯基、2，4-二戊氧基苯基、2，5-二戊氧基苯基、2，6-二戊氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，5-二戊氧基苯基、2，3-二己氧基苯基、2，4-二己氧基苯基、2，5-二己氧基苯基、2，6-二己氧基苯基、3，4-二己氧基苯基、3，5-二己氧基苯基等。作为上述通式(1)中的R1，优选为3，4-二C1～6烷氧基苯基，更优选为3，4-二C1～3烷氧基苯基，特别优选为3，4-二甲氧基苯基及3，4-二乙氧基苯基。

通式(1)中，R2表示(a)苯基、(b)萘基、(c)吡啶基、(d)呋喃基、(e)噻吩基、(f)异噁唑基、(g)噻唑基、(h)吡咯基、(i)咪唑基、(j)四唑基、(k)吡嗪基、(l)噻吩并噻吩基、(m)苯并噻吩基、(n)吲哚基、(o)苯并咪唑基、(p)咪唑基、(q)喹啉基、(r)3，4-二氢喹诺酮基、(s)喹喔啉基或(t)1，3-苯并二氧杂环戊烯基。

R2为(a)苯基时，该苯基可以在苯环上被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(a-1)羟基、(a-2)卤原子、(a-3)卤原子取代或未取代的C1～6烷基、(a-4)卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基、(a-5)C1～6烷氧基C1～6烷氧基、(a-6)可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基、(a-7)亚甲二氧基、(a-8)羧基、(a-9)苯氧基、(a-10)C1～6烷氧基羰基、(a-11)C1～6烷酰氧基、(a-12)C1～6烷酰基、(a-13)氰基、(a-14)硝基、(a-15)C1～6烷基氨基甲酰基、(a-16)氨基磺酰基、(a-17)可以被C1～6烷基取代的氨基、(a-18)C1～6烷酰基氨基、(a-19)C1～6烷硫基、(a-20)苯基、(a-21)吡唑基、(a-22)咪唑基、(a-23)三唑基、(a-24)吗啉代基、(a-25)吡咯烷基、及(a-26)可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基。R2为具有取代基的苯基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～5，优选为1～3。

R2为(c)吡啶基时，该吡啶基可以在吡啶环上被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(c-1)羟基、(c-2)C1～6烷基、(c-3)C1～6烷氧基、(c-4)苯基C1～6烷氧基。R2为具有取代基的吡啶基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～4，优选为1～3。

R2为(d)呋喃基时，该呋喃基可以在呋喃环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的呋喃基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～3，优选为1～2。

R2为(e)噻吩基时，该噻吩基可以在噻吩环上被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(e-1)卤原子、(e-2)C1～6烷基及(e-3)C 1～6烷氧基。R2为具有取代基的噻吩基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～3，优选为1～2。

R2为(f)异噁唑基时，该异噁唑基可以在异噁唑基环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的异噁唑基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～2。

R2为(g)噻唑基时，该噻唑基可以在噻唑环上被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(g-1)C1～6烷基及(g-2)可以被C1～6烷氧基取代的苯基。R2为具有取代基的噻唑基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～2。

R2为(h)吡咯基时，该吡咯基可以在吡咯环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的吡咯基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～4，优选为1～2。

R2为(i)咪唑基时，该咪唑基可以在咪唑环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的咪唑基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～3，优选为1～2。

R2为(o)苯并咪唑基时，该苯并咪唑基可以在苯并咪唑环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的苯并咪唑基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～5，优选为1～3。

R2为(n)吲哚基时，该吲哚基可以在吲哚环上被C1～6烷基取代。R2为具有取代基的吲哚基时，对该取代基的个数没有特别限定，例如为1～6，优选为1～3。

R2为(r)1，2，3，4-四氢喹啉基时，该1，2，3，4-四氢喹啉基可以在1，2，3，4-四氢喹啉环上被氧基取代。R2为被氧基取代的1，2，3，4-四氢喹啉基时，对该氧基的个数没有特别限定，例如为1～3，优选为1或2。

上述通式(1)中，R2表示的基团的用词含义如下。

作为卤原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

作为C1～6烷基，为由1～6个碳原子构成的直链状或支链状烷基，例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等。

作为卤原子取代或未取代的C1～6烷基，指上述定义的由1～6个碳原子构成的直链状或支链状烷基及被1～7个卤原子取代的上述烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氯乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基、6-氯己基等。

C1～6烷氧基指由上述定义的C1～6烷基与氧原子构成的基团，例如，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。

卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基指上述定义的C1～6烷氧基及被1～7个卤原子取代的上述烷氧基，例如，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、一溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、6-氯己氧基等。

C1～6烷氧基C1～6烷氧基指被1～7个上述定义的C1～6烷氧基取代的上述C1～6烷氧基，例如可以举出甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-异丙氧基乙氧基、叔丁氧基甲氧基、2-(叔丁氧基)乙氧基、3-(叔丁氧基)丙氧基、6-(叔丁氧基)己氧基、4-(叔丁氧基)丁氧基等。

可以被C 1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基指烷氧基部分是碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基，氨基的氮原子上可以被1～2个碳原子数为1～6的烷基取代的氨基烷氧基。作为该氨基烷氧基，例如可以举出氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、1-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、5-氨基戊氧基、6-氨基己氧基、1，1-二甲基-2-氨基乙氧基、2-甲基-3-氨基丙氧基、甲基氨基甲氧基、1-乙基氨基乙氧基、2-丙基氨基乙氧基、3-异丙基氨基丙氧基、4-异丙基氨基丁氧基、4-丁基氨基丁氧基、4-叔丁基氨基丁氧基、5-戊基氨基戊氧基、6-己基氨基己氧基、二甲基氨基甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲氧基、2-(N-甲基-N-己基氨基)乙氧基等。

作为C1～6烷氧基羰基，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基羰基。

作为C1～6烷酰氧基，例如可以举出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基羰基氧基、己酰氧基等碳原子数为1～6的直链或直链状烷酰氧基。

作为C1～6烷酰基，例如可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等碳原子数为1～6的直链或支链状烷酰基。

作为C1～6烷基氨基甲酰基，例如可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等碳原子数为1～6的直链或支链状烷基氨基甲酰基。

作为可以被C1～6烷基取代的氨基，例如可以举出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-己基氨基等具有1～2个碳原子数为1～6的直链或支链状烷基作为取代基的氨基。

作为C1～6烷酰基氨基，例如可以举出甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、叔丁基羰基氨基、己酰基氨基等碳原子数为1～6的直链或支链状烷酰基氨基。

作为C1～6烷硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等碳原子数为1～6的直链或支链状烷硫基。

作为可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基，例如可以举出哌嗪基羰基、甲基哌嗪基羰基、乙基哌嗪基羰基、丙基哌嗪基羰基、异丙基哌嗪基羰基、异丙基哌嗪基羰基、丁基哌嗪基羰基、叔丁基哌嗪基羰基、戊基哌嗪基羰基、己基哌嗪基羰基等具有碳原子数为1～6的直链或支链状烷基作为取代基的哌嗪基羰基。

作为苯基C1～6烷氧基，可以举出苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、4-苯丁氧基、5-苯戊氧基、6-苯己氧基等。

作为通式(1)的R2，优选举出为(a)苯基、(c)吡啶基、(d)呋喃基、(e)噻吩基、(g)噻唑基、(h)吡咯基、或(i)咪唑基，更优选举出为(a)苯基、(c)吡啶基或(g)噻唑基。

通式(1)中，A表示(i)基团-CO-B-(B表示C1～6亚烷基)、(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示C2～6亚烯基)、(iii)基团-CH(OH)-B-(B与上述相同)、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示C1～6烷基，Bb表示C1～6亚烷基)、或(v)基团-Bc-(Bc表示C2～6亚烷基)。在通式(1)中，A所表示的基团中的B、Ba或Bb键合在噻唑环上。

上述通式(1)中，A表示的基团的用词含义如下。

作为C1～6亚烷基，例如可以举出亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、1，5-亚戊基、六亚甲基等碳原子数为1～6的直链或支链状亚烷基。

作为C2～6亚烷基，例如可以举出亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、1，5-亚戊基、六亚甲基等碳原子数为1～6的直链或支链状亚烷基。

作为C2～6亚烯基，例如可以举出亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等碳原子数为1～6的直链或支链状亚烯基。

上述通式(1)中的A的定义中的“C1～6烷基”与在上述R2中的定义相同。

作为通式(1)中的A，优选举出为(i)基团-CO-B-(B表示亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基)、(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示亚乙烯基)、(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚甲基或亚乙基)、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基、乙基或叔丁基，Bb表示亚甲基或亚乙基)、或(v)基团-Bc-(Bc表示亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基)。更优选举出为(i)基团-CO-B-(B表示亚乙基)、(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚乙基)、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基，Bb表示亚甲基)、或(v)基团-Bc-(Bc表示1，3-亚丙基)。

上述通式(1)表示的化合物包括下述化合物(1-1)～(1-3)：

化合物(1-1)

下述化合物，其中，R1为3，4-二C1～6烷氧基苯基，优选为3，4-二甲氧基苯基或3，4-二乙氧基苯基；

R2为(a)苯基、(c)吡啶基、(d)呋喃基、(e)噻吩基、(g)噻唑基、(h)吡咯基、或(i)咪唑基；

A为(i)基团-CO-B-、(ii)基团-CO-Ba-、(iii)基团-CH(OH)-B-、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-、或(v)基团-Bc-。

化合物(1-2)

A为(i)基团-CO-B-(B表示亚甲基、亚乙基或1，3-亚丙基)、(ii)基团-CO-Ba-(Ba表示亚乙烯基)、(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚甲基或亚乙基)、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基、乙基或叔丁基，Bb表示亚甲基或亚乙基)、或(v)基团-Bc-(Bc表示亚乙基、1，3-亚丙基或四亚甲基)。

化合物(1-3)

R2为(a)苯基、(c)吡啶基、或(g)噻唑基；

A为(i)基团-CO-B-(B表示亚乙基)、(iii)基团-CH(OH)-B-(B表示亚乙基)、(iv)基团-COCH(COOR3)-Bb-(R3表示甲基，Bb表示亚甲基)、或(v)基团-Bc-(Bc表示1，3-亚丙基)。

上述通式(1)表示的化合物存在旋光异构体。上述通式(1)表示的化合物及其旋光异构体可以形成酸加成盐或与碱成盐。本发明包括上述通式(1)表示的化合物的旋光异构体及通式(1)表示的化合物及其旋光异构体的盐。

通式(1)表示的化合物的制备方法

通式(1)表示的化合物、其旋光异构体及其盐可以根据基本骨架或取代基的种类等，采用各种合成方法进行制备。下面，以通式(1)表示的化合物的代表性制备方法为例进行说明。

<制法1>

根据本制法1，通式(1)表示的化合物可以通过使下述通式(2)表示的化合物与下述通式(3)表示的化合物反应进行制备。

式中，R1、R2、A与上述相同。X表示卤原子。

通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物的使用比例为相对于1摩尔通式(2)的化合物，通常可以将通式(3)表示的化合物设定为0.5～5摩尔、优选为0.5～3摩尔。

通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物的反应通常在适当的溶剂中进行。作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等非质子性极性溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚(diglyme)等醚类溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。上述溶剂可以含有水。

通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物的反应通常在-20～200℃下、优选在0～150℃下，持续搅拌30分钟～60小时、优选为1～30小时进行。

作为原料使用的通式(3)表示的化合物为公知化合物。通式(2)表示的化合物包含新型化合物，关于该化合物的制备方法如下所述。

可以将上述反应得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到通式(1)表示的化合物，例如冷却后经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法2>

根据本制法2，可以在碱性化合物的存在下，使下述通式(4)表示的化合物与下述通式(5)表示的化合物反应，制备通式(1)中A表示基团-COCH(COOR3)-Bb-的化合物(下面称为“化合物(1a)”)。

式中，R1、R2、R3、Bb与上述相同。R4表示C1～6烷基。

通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物的使用比例为相对于1摩尔通式(4)表示的化合物，通常可以将通式(5)表示的化合物设定为0.5～5摩尔、优选为0.5～3摩尔。

通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物的反应通常在适当的溶剂中进行。作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。上述溶剂可以含有水。

通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物的反应通常在0～200℃下、优选在室温～150℃下持续搅拌30分钟～60小时、优选为1～50小时进行。

作为碱性化合物，可以广泛使用公知的碱性化合物，例如可以举出碱金属、金属氢化物、金属醇化物、碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱性化合物，乙酸盐等有机碱性化合物等。

作为碱金属，具体地可以举出锂、钠、钾等。作为金属氢化物，具体地可以举出氢化钠、氢化钾等。作为金属醇化物，具体地可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。作为碳酸盐，具体地可以举出碳酸钠、碳酸钾等。作为碳酸氢盐，具体地可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾等。无机碱性化合物除了上述化合物以外，还包括氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅基氨基锂(Lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅基氨基钠(Sodium hexamethyldisilazide)、正丁基锂、仲丁基锂、甲基锂等。

作为乙酸盐，具体地可以举出乙酸钠、乙酸钾等。作为上述化合物以外的有机碱性化合物，具体地可以举出三乙基胺、三甲基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂膦(BEMP)等。

相对于1摩尔通式(5)表示的化合物，通常可以使用0.1～5摩尔、优选使用0.5～3摩尔上述碱性化合物。

可以将上述反应得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到化合物(1a)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法3>

根据本制法3，可以通过通式(1)中的A表示基团-COCH(COOR3)-Bb-的化合物(1a)进行水解脱碳酸，制备通式(1)中A表示基团-COB-的化合物(以下称为“化合物(1b)”)。

式中，R1、R2、R3、B、Bb与上述相同。

化合物(1a)的水解脱碳酸在酸性条件下进行。例如，在将化合物(1a)混悬或溶解于适当的溶剂得到的溶液中加入酸，在0～120℃下搅拌进行。使用的溶剂例如可以举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类溶剂，乙腈、丙酮、甲苯、DMF、DMSO、乙酸、三氟乙酸、上述溶剂的混合溶剂等。使用的酸例如可以举出三氟乙酸、乙酸等有机酸，盐酸、溴酸、氢溴酸、硫酸等无机酸等。三氟乙酸、乙酸等有机酸可以以其本身作为反应溶剂使用。反应温度通常为0～120℃，优选为室温～100℃，更优选为室温～80℃。反应时间通常为30分钟～24小时，优选30分钟～12小时，更优选为1～8小时。

可以将如此得到的反应混合物如下所述地分离提纯化合物(1b)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法4>

根据本制法4，可以使下述通式(6)表示的化合物与下述通式(7)表示的化合物反应，制备通式(1)中A表示基团-CO-B-的化合物(以下称为“化合物(1b)”)。

式中，R1、R2、B与上述相同。R5表示C1～6烷氧基或基团CH₃ON(CH₃)-。M表示锂原子或基团-MgX。X表示卤原子。

通式(6)表示的化合物与通式(7)表示的化合物的使用比例为相对于1摩尔通式(6)表示的化合物，通常可以将通式(7)表示的化合物设定为0.5～5摩尔、优选为0.5～3摩尔。

通式(6)表示的化合物与通式(7)表示的化合物的反应通常在适当的溶剂中进行。作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。

通式(6)表示的化合物与通式(7)表示的化合物的反应通常在-100～200℃下、优选在-100～100℃下持续搅拌30分钟～60小时、优选为1～50小时进行。

可以将所述反应得到的反应混合物如下所述地分离提纯化合物(1b)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法5>

根据本制法5，可以在还原剂的存在下使通式(1b)表示的化合物反应，制备通式(1)中A表示基团-CH(OH)-B-的化合物(以下称为“化合物(1c)”)。

式中，R1、R2、B与上述相同。

作为用于上述反应的溶剂，例如，可以举出水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇等低级醇类，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类溶剂，乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类或上述溶剂的混合溶剂等。

作为还原剂，例如可以举出硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝等氢化还原剂或上述氢化还原剂的混合物。

使用氢化还原剂作为还原剂时，反应温度通常为-80～100℃，优选为-80～70℃，经30分钟～100小时反应停止。氢化还原剂的使用量，相对于化合物(1b)通常可以设定为等摩尔～20倍摩尔、优选为等摩尔～6倍摩尔。特别是使用氢化铝锂作为还原剂时，优选使用乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类作为溶剂。

可以将如此得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到化合物(1c)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法6>

根据本制法6，可以使下述通式(6)表示的化合物与下述通式(8)表示的化合物反应，制备化合物(1c)。

式中，R1、R2、B、M与上述相同。

本制法6的反应在与上述制法4的反应相同的反应条件下进行。

<制法7>

根据本制法7，可以使化合物(1c)在适当的溶剂中在氧化剂的存在下反应，制备化合物(1b)。

式中，R1、R2、B与上述相同。

作为用于制法7中的溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈等非质子性极性溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类；及上述溶剂的混合溶剂等。上述溶剂可以含有水。

本制法7中，作为氧化剂可以广泛地使用公知的氧化剂。例如，可以举出二甲基亚砜(DMSO)-3氧化硫-吡啶、二甲基亚砜(DMSO)-草酰氯-三乙基胺、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、铬酸、二氧化锰等。

氧化剂的使用量相对于化合物(1c)通常可以设定为等摩尔～20倍摩尔、优选为等摩尔～6倍摩尔。

可以将如此得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到化合物(1b)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法8>

根据本制法8，可以在碱性化合物的存在下，使下述通式(8)表示的化合物与下述通式(9)表示的化合物反应，制备通式(1)中A表示基团-CO-Ba-的化合物(下面称为“化合物(1d)”)。

式中，R1、R2、Ba与上述相同。R6表示氢原子或基团-PO(OR7)₂。Bd表示基团-(CH₂)n-，n表示0～4的整数。R7表示C1～6烷基。

通式(8)表示的化合物与通式(9)表示的化合物的使用比例为相对于1摩尔通式(8)表示的化合物，通常可以将通式(9)表示的化合物设定为0.5～5摩尔、优选为0.5～3摩尔。

通式(8)表示的化合物与通式(9)表示的化合物的反应通常在适当的溶剂中进行。作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。上述溶剂可以含有水。

通式(8)表示的化合物与通式(9)表示的化合物的反应通常在0～200℃下、优选在室温～150℃下持续搅拌30分钟～60小时、优选为1～50小时进行。

作为碱性化合物，可以广泛使用公知的碱性化合物，例如可以举出碱金属、金属氢化物、金属醇化物、碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱性化合物、乙酸盐等有机碱性化合物等。

作为碱金属，具体地可以举出锂、钠、钾等。作为金属氢化物，具体地可以举出氢化钠、氢化钾等。作为金属醇化物，具体地可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。作为碳酸盐，具体地可以举出碳酸钠、碳酸钾等。作为碳酸氢盐，具体地可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾等。无机碱性化合物除了上述化合物以外，还包括氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠等。

作为乙酸盐，具体地可以举出乙酸钠、乙酸钾等。作为上述化合物以外的有机碱性化合物，具体地可以举出三乙基胺、三甲基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2二氮杂膦(BEMP)等。

上述碱性化合物相对于1摩尔通式(8)表示的化合物，通常可以使用0.1～5摩尔，优选使用0.5～3摩尔。

可以将如上得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到化合物(1d)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法9>

根据本制法9，可以在还原剂的存在下使化合物(1d)反应，制备化合物(1b)。

式中，R1、R2、Ba、B与上述相同。

作为还原剂，可以举出钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑、拉尼镍等催化氢化(catalytic hydrogenation)还原剂等。

使用催化氢化还原剂时，通常在常压～20大气压、优选为常压～10大气压的氢气氛中，或在甲酸、甲酸铵、环己烯、水合肼等供氢剂存在下，通常在-30～100℃、优选在0～60℃的温度下进行反应，通常经1～12小时反应结束。催化氢化还原剂的使用量相对于100重量份化合物(1d)，通常设定为0.1～40重量份、优选为1～20重量份。

作为用于本制法9的反应的溶剂，例如，可以举出水；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇等低级醇类；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂；乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；及上述溶剂的混合溶剂。

可以将通过上述反应得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到化合物(1b)，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法10>

根据本制法10，可以使化合物(1b)发生还原反应，制备通式(1e)表示的化合物(下面称为“化合物(1e)”)。

式中，R1、R2及B与上述相同。Bc表示C2～6亚烷基。

公知的还原反应可以广泛应用于该还原反应，例如可以在肼及碱性化合物的存在下在适当的溶剂中加热而完成反应。

作为此处使用的溶剂，例如，可以举出水；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等低级醇类；二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等非质子性极性溶剂；乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类或上述溶剂的混合溶剂等。

作为碱性化合物，可以广泛使用公知的碱性化合物，例如可以举出金属氢化物、金属醇化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱性化合物等。

作为金属氢化物，具体地可以举出氢化钠、氢化钾等。作为金属醇化物，具体地可以举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。作为氢氧化物，具体地可以举出氢氧化钠、氢氧化钾等。作为碳酸盐，具体地可以举出碳酸钠、碳酸钾等。作为碳酸氢盐，具体地可以举出碳酸氢钠、碳酸氢钾等。无机碱性化合物除了上述化合物以外，还包括氨基钠等。

上述碱性化合物相对于1摩尔化合物(1b)通常可以使用0.1～2摩尔，优选为0.1～1摩尔，更优选为0.1～0.5摩尔。

反应温度通常为50～250℃、优选为100～200℃，通常经30分钟～10小时反应结束。

可以将如此得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到通式(1e)表示的化合物，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法11>

根据本制法11，将下述通式(1f)表示的化合物(以下称为“化合物(1f)”)的卤原子用氰基取代，制备下述通式(1g)(以下称为“化合物(1g)”)表示的化合物。

式中，R1、A及X与上述相同。R8表示羟基；卤原子取代或未取代的C1～6烷基；卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基；C1～6烷氧基C1～6烷氧基；苯基C1～6烷氧基；可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基；亚甲二氧基；羧基；苯氧基；C1～6烷氧基羰基；C1～6烷酰氧基；C1～6烷酰基；氰基；硝基；C1～6烷基氨基甲酰基；氨基磺酰基；可以被C1～6烷基取代的氨基；C1～6烷酰基氨基；C1～6烷硫基；苯基；吡唑基；咪唑基；三唑基；吗啉代基；吡咯烷基或可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基。m表示0～4的整数。

公知的取代反应可以广泛应用于该取代反应，例如，通过在钯催化剂的存在下与氰化物一同在适当的溶剂中加热而完成反应。

作为钯催化剂，可以举出四三苯基膦钯等。作为钯催化剂的使用量，相对于1摩尔化合物(1f)，通常设定为0.001～0.4摩尔，优选为0.001～0.2摩尔。

作为氰化物，例如可以举出氰化锌(II)等。上述氰化物相对于1摩尔通式(1f)表示的化合物通常使用0.1～5摩尔，优选使用0.5～3摩尔，更优选为0.5～1摩尔。

作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，可以广泛使用公知的溶剂。作为上述溶剂，例如，可以举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等非质子性极性溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、液体石蜡等烃类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二丙基醚、乙醚、二乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类溶剂及上述溶剂的混合溶剂等。上述溶剂可以含有水。

通式(1f)表示的化合物与氰化物的反应通常在-100～200℃下、优选在-100～100℃下持续搅拌30分钟～60小时、优选为1～50小时进行。

可以将如此得到的反应混合物经如下操作分离提纯得到通式(1g)表示的化合物，例如冷却后，经过滤、浓缩、萃取等分离操作分离反应粗产物，进一步根据需要进行柱色谱法、重结晶等常用的提纯操作。

<制法12>

根据本制法12，使下述通式(1h)表示的羧酸化合物(以下称为“化合物(1h)”)与下述通式(10)表示的化合物(以下称为“化合物(10)”)经酰胺键生成反应进行反应，制备下述通式(1i)(以下称为“化合物(1i)”)表示的化合物。

式中，R1、A及m与上述相同。R9表示羟基；卤原子；卤原子取代或未取代的C1～6烷基；卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基；C1～6烷氧基C1～6烷氧基；苯基C1～6烷氧基；可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基；亚甲二氧基；苯氧基；C1～6烷氧基羰基；C1～6烷酰氧基；C1～6烷酰基；氰基；硝基；C1～6烷基氨基甲酰基；氨基磺酰基；可以被C1～6烷基取代的氨基；C1～6烷酰基氨基；C1～6烷硫基；苯基；吡唑基；咪唑基；三唑基；吗啉代基；吡咯烷基或可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基。m表示0～4的整数。R10及R11表示氢原子或C1～6烷基。另外，R10及R11可以与邻接的氮原子一起通过其他碳原子或氮原子相互键合形成哌嗪环(哌嗪环可以被C1～6烷基取代)。

作为本制法12的酰胺键生成反应，可以应用公知的酰胺键生成反应的条件。例如，可以举出下述方法：(1)混合酸酐法，即，使羧酸(1h)与卤代羧酸烷基酯反应生成混合酸酐，使其与化合物(10)反应的方法；(2)活性酯法，即，使羧酸(1h)生成苯酯、对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等活性酯、或与苯并噁唑啉-2-硫酮形成的活性酰胺，使其与化合物(10)反应的方法；(3)碳化二亚胺法，即在二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(WSC)、羰基二咪唑等活性剂存在下使化合物(10)与羧酸(1h)发生缩合反应的方法；(4)其他方法，例如通过醋酸酐等脱水剂使羧酸(1h)成为羧酸酐，使其与化合物(10)反应的方法；在高温高压下，使羧酸(1h)与低级醇生成的酯与化合物(10)反应的方法；使羧酸(1h)的酰卤化物即羧酸卤化物与化合物(10)反应的方法等。

作为用于上述混合酸酐法(1)的混合酸酐，可以通过常用的肖滕-鲍曼反应(Schotten-Baumann reaction)反应得到，通常不将其分离，而使其与化合物(10)反应制备通式(1i)表示的化合物。上述肖滕-鲍曼反应在碱性化合物的存在下进行。作为使用的碱性化合物，可以举出肖滕-鲍曼反应中惯用的化合物，例如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等有机碱；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等金属氢氧化物；氢化钾、氢化钠、钾、钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等金属醇化物类等无机碱等。该反应通常在-20～100℃下、优选为在0～50℃下进行，反应时间为5分钟～10小时、优选为5分钟～2小时。得到的混合酸酐与化合物(10)的反应通常在-20～150℃下、优选在10～50℃下进行，反应时间为5分钟～10小时、优选为5分钟～5小时。混合酸酐法通常在溶剂中进行。作为使用的溶剂，可以使用混合酸酐法中使用的溶剂中的任一种，具体地可以举出三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。作为用于混合酸酐法中的卤代羧酸烷基酯，例如可以举出氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等。该方法中的化合物(1h)与卤代羧酸烷基酯与化合物(10)的使用比例通常可以分别设定为等摩尔，例如，相对于1摩尔化合物(10)可以在1摩尔～1.5摩尔范围内分别使用卤代羧酸烷基酯及化合物(1h)。

上述在活性剂存在下进行缩合反应的方法(3)，可以在适当的溶剂中、碱性化合物的存在下或不存在下进行。此处所用的溶剂和碱性化合物，可以使用在上述其他方法(4)、即使羧酸卤化物与化合物(10)反应的方法中可以使用的溶剂中的任一种。活性剂的使用量相对于1摩尔化合物(10)，使用至少1摩尔、优选使用1摩尔～5摩尔。使用WSC作为活性剂时，如果在反应体系中添加1-羟基苯并三唑，则有利于反应进行。该反应通常在-20～180℃下、优选在0～150℃下进行，通常经5分钟～90小时反应结束。

在上述其他方法(4)中，采用使羧酸卤化物与化合物(10)反应的方法时，该反应在碱性化合物存在下、在适当的溶剂中进行。作为使用的碱性化合物，可以使用公知的碱性化合物，例如可以使用上述肖滕-鲍曼反应中使用的碱性化合物中的任一种。另外，作为所使用的溶剂，例如，除上述混合酸酐法中使用的溶剂之外，还可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等醇类；乙腈；吡啶；丙酮；水等。作为化合物(10)与羧酸卤化物的使用比例，没有特别限定，在广范围内适当选择即可，相对于1摩尔化合物(10)可以使用例如至少1摩尔左右、优选为1摩尔～5摩尔羧酸卤化物。该反应通常在-20～180℃、优选在0～150℃下进行，通常经5分钟～50小时反应完成。

另外，本制法12所示的酰胺键生成反应可采用在三苯基膦、二苯基膦酰氯、苯基-N-苯基磷酰胺氯化物、氯磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮化物、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯等磷化物缩合剂的存在下使化合物(1h)与化合物(10)反应的方法加以实施。

该反应在使上述羧酸卤化物与化合物(10)反应的方法中使用的溶剂及碱性化合物存在下，通常在-20～150℃、优选在0～100℃下进行，通常经5分钟～30小时反应结束。缩合剂及化合物(1h)的使用量相对于1摩尔化合物(10)可以分别使用至少1摩尔左右、优选为1～2摩尔。

<制法13>

根据本制法13，使化合物(1h)的羧酸与下述通式(11)表示的化合物(以下称为“化合物(11)”)经酯键生成反应进行反应，制备下述通式(1j)(以下称为“化合物(1j)”)表示的化合物。

式中，R1、R9、A及m与上述相同。R12表示C1～6烷基。Y表示羟基或卤原子。

作为该酯键生成反应，可以应用公知的酯键生成反应的条件。例如，在化合物(11)中Y表示羟基时，可以在适当的溶剂中，在酸的存在下加热化合物(1h)与化合物(11)进行该酯键生成反应。作为此处所用的溶剂，例如可以举出三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。另外，也可以使用化合物(11)作为溶剂。使用的酸例如可以举出三氟乙酸等有机酸；盐酸、溴酸、氢溴酸、硫酸等无机酸等。该反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃下进行，通常经0.5～30小时反应结束。

在化合物(11)中Y表示卤原子时，可以在适当的溶剂中在碱性化合物的存在下，与化合物(1h)反应进行本制法13的反应。作为此处所用的溶剂，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等低级醇类；三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。

作为碱性化合物，例如可以举出三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等有机碱；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等金属氢氧化物，氢化钾、氢化钠、钾、钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等金属醇化物类等无机碱等。

化合物(11)与化合物(1h)的使用比例，可以设定为相对于1摩尔化合物(11)，至少为1摩尔、优选为1～5摩尔化合物(1h)。该反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃下进行，通常经0.5～30小时反应结束。

<制法14>

根据本制法14，使通式(1k)表示的化合物(以下称为“化合物(1k)”)被下述通式(12)表示的化合物(以下称为“化合物(12)”)烷基化，制备下述通式(11)(以下称为“化合物(11)”)表示的化合物。

式中，R1、A及m与上述相同。R13表示卤原子；卤原子取代或未取代的C1～6烷基；卤原子取代或未取代的C1～6烷氧基；C1～6烷氧基C1～6烷氧基；苯基C 1～6烷氧基；可以被C1～6烷基取代的氨基C1～6烷氧基；亚甲二氧基；羧基；苯氧基；C1～6烷氧基羰基；C1～6烷酰氧基；C1～6烷酰基；氰基；硝基；C1～6烷基氨基甲酰基；氨基磺酰基；可以被C1～6烷基取代的氨基；C1～6烷酰基氨基；C1～6烷硫基；苯基；吡唑基；咪唑基；三唑基；吗啉代基；吡咯烷基或可以被C1～6烷基取代的哌嗪基羰基。R12表示C1～6烷基。Y表示羟基、卤原子、或基团-OSO2-R13。R13表示C1～6烷基或苯基(苯环可以取代有C1～6烷基、卤原子、或硝基)。R14表示C1～6烷基或C1～6烷氧基C1～6烷氧基。Ya表示卤原子。

本制法14中，作为烷基化反应，例如可以在适当的溶剂中、在碱性化合物的存在下使化合物(1k)与化合物(12)反应而进行烷基化。作为此处所用的溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等低级醇类；三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；及上述溶剂的混合溶剂等。

化合物(1k)与化合物(12)的使用比例，可以设定为相对于1摩尔化合物(1k)，至少使用1摩尔、优选为1～5摩尔化合物(12)。该反应通常在0～150℃、优选在室温～100℃下进行，通常经0.5～30小时反应结束。

通式(2)表示的化合物的制备方法

作为起始原料的通式(2)(以下称为“化合物(2)”)表示的化合物采用例如下述制法15或16的方法进行制备。

<制法15>

根据本制法15，可以卤化通式(13)表示的化合物(以下称为“化合物(13)”)制备化合物(2)。

式中，R2、A、及X与上述相同。化合物(13)的卤化反应可以在适当的溶剂中、在卤化剂的存在下进行。作为此处所用的卤化剂，可以举出溴、氯等卤素分子、氯化碘、硫酰氯、溴化铜等铜化合物、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等N-卤代琥珀酰亚胺等。作为使用的溶剂，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等卤代烃类，乙酸、丙酸等脂肪酸、二硫化碳等。作为卤化剂的使用量，相对于化合物(13)，通常可以使用等摩尔～10倍摩尔量、优选为等摩尔～5倍摩尔量。该反应通常在0℃～溶剂的沸点温度、优选在0℃～100℃下经5分钟～20小时反应结束。

<制法16>

根据本制法16，可以在水的存在下、在酸性条件下卤化通式(14)表示的化合物(以下称为“化合物(14)”)制备化合物(2)。

式中，R2、A、及X与上述相同。化合物(14)的卤化反应可以在适当的溶剂中、在卤化剂的存在下进行。作为此处所用的卤化剂，例如可以举出溴、氯等卤素分子、氯化碘、硫酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等N-卤代琥珀酰亚胺等。作为使用的溶剂，例如可以举出含水乙腈。作为使用的酸可以举出盐酸、溴酸、氢溴酸、硫酸等无机酸等。作为卤化剂的使用量，相对于化合物(14)，通常可以使用等摩尔～10倍摩尔量、优选为等摩尔～5倍摩尔量。该反应通常在0℃～溶剂的沸点温度、优选在0℃～100℃下经5分钟～20小时反应结束。

(II)药效及用途

通式(1)表示的化合物、其旋光体或其盐(以下将其记为“本发明化合物”)对PDE4具有特异性抑制作用，作为PDE4抑制剂的有效成分是有用的。

另外，本发明化合物基于其对PDE4的特异性抑制作用，作为用作各种疾病的预防或治疗剂的医药组合物的有效成分是有用的。具体而言，作为能基于对PDE4的特异性抑制作用而得到预防或治疗效果的疾病，可以举出各种原因导致的急性及慢性(特别是炎症性和变应原诱发的)呼吸道疾病(例如支气管哮喘、慢性闭塞性肺病等)；皮肤病(特别是增殖性、炎症性及过敏性种类)(例如，干癣(寻常性)、毒性及过敏性接触湿疹、特应性皮炎、斑秃及其他增殖性、炎症性及过敏性皮肤病)；与阿耳茨海默型及帕金森病等有关的学习、记忆及认知障碍等与神经功能异常相关的疾病；与精神异常相关的疾病(例如，躁郁病、分裂症、焦虑症等)；全身或局部关节病(例如，变形性膝关节症、关节炎等)；胃肠道区域的广泛化炎症(例如，克罗恩(Crohn)病及溃疡性大肠炎)；上呼吸道(咽喉腔、鼻)区域及相邻区域(副鼻腔、眼)的过敏性及/或慢性、起因于不适当的免疫反应的疾病(例如，过敏性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、过敏性结膜炎)等。其中，对特应性皮炎显示了更有效的预防或治疗效果，故该疾病为适合的预防或治疗对象疾病之一。

使用本发明化合物作为PDE4抑制剂或上述各种疾病的预防或治疗剂时，以口服剂、注射剂、外用剂等剂型使用。

口服剂的情况下，例如可以调制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、膜剂、糖片、液体制剂等任一种形态。该口服剂可以含有药学上允许的基材或载体，还可根据需要任意含有粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等药学上允许的添加剂。

注射剂的情况下，可以调制成溶于生理盐水、葡萄糖水溶液等得到的水溶液或水性悬浊液的任一种形态。

外用剂的情况下，例如可以调制成液体制剂、油剂、洗剂、搽剂、乳液、悬浊液、乳膏剂、软膏剂等任一种形态。该外用剂可以任意含有通常外用剂中配合的各种载体、基材或添加剂，例如水、油、表面活性剂、可溶性成分、乳化剂、色素(染料、颜料)、香料、防腐剂、杀菌剂、增稠剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、防臭剂等。

使用本发明化合物作为PDE4抑制剂或上述各种疾病的预防或治疗剂时，关于本发明化合物的给药有效量及给药次数，根据使用的化合物的种类、给药对象的年龄或体重、症状、使用目的而不同，不能一概而论。例如，作为成人每1天的给药或适用量，可以将相当于0.1～1000mg本发明化合物的量，分1次～数次给与或使用。

另外，从其他观点考虑，本发明提供包括向包含人在内的哺乳类动物给与有效量的本发明化合物的步骤的上述各种疾病的治疗方法。

由于本发明化合物具有TNF-α产生抑制作用或IL-4产生抑制作用，故作为TNF-α产生抑制剂或IL-4产生抑制剂的有效成分也是有用的。此处，含有本发明化合物的TNF-α产生抑制剂或IL-4产生抑制剂中，关于剂型、给药方法、给药量等，与上述PDE4抑制剂及预防或治疗剂的情况相同。

实施例

下面，举出实施例说明本发明，但本发明并不限定于下述实施例。

参考例1 2-苯甲酰基-4-溴-4-戊烯酸乙酯的制备

在冰冷却下，向1.0ml(5.77mmol)苯甲酰乙酸乙酯的DMF溶液(10ml)中加入0.26g(6.0mmol)氢化钠，搅拌30分钟后，添加0.63ml(5.77mmol)2，3-二溴丙烯。在室温下，搅拌1.5小时，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：4∶1正己烷-乙酸乙酯)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，得到1.55g(收率为86％)无色油状的2-苯甲酰基-4-溴-4-戊烯酸乙酯。

NMRδppm(CDCl3)；8.06-8.04(2H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.52-7.49(2H，m)，5.71(1H，d，J＝1.8Hz)，5.46(1H，d，J＝1.8Hz)，4.81-4.79(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15-3.11(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)。

参考例22-苯甲酰基-5-溴-4-氧戊酸乙酯的制备

向1.5g(4.82mmol)2-苯甲酰基-4-溴-4-戊烯酸乙酯的乙腈(16ml)和水4ml的混合溶液中加入0.95g(5.3mmol)N-溴代琥珀酰亚胺及1滴氢溴酸，在室温下搅拌3小时40分钟。将反应液用乙醚稀释后，加入5％硫代硫酸钠水溶液，进行分层。用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层清洗2次，并用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：4∶1正己烷-乙酸乙酯)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，得到0.91g(收率为58％)无色油状的2-苯甲酰基-5-溴-4-氧戊酸乙酯。

NMRδppm(CDCl3)；8.03-8.01(2H，m)，7.63-7.59(1H，m)，7.51-7.48(2H，m)，4.93(1H，dd，J＝6.4Hz，7.5Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.05(2H，dd，J＝13.0Hz，21.7Hz)，3.43(1H，dd，J＝7.5Hz，18.1Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.4Hz，18.1Hz)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)。

参考例3 4-氯甲基-2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑的制备

将30.0g(133mmol)3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺混悬在300ml乙醇中，加入12.8ml(135mmol)1，3-二氯丙酮，加热回流4小时。冷却到室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷混合溶剂中重结晶，得到26.9g(收率为68％)黄色棱晶状的4-氯甲基-2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑。

熔点：81.5-82.3℃。

参考例42-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-甲醛的制备

向13.99g(47mmol)4-氯甲基-2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑的乙腈溶液(200ml)中加入16.5g(141mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物，加热回流1.5小时。冷却到室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶2乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，得到11.2g(收率为86％)黄色固体状的2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-甲醛。

熔点：84.0～87.0℃。

参考例53-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸的制备

在冰冷却下向200g(1.06mol)乙酰琥珀酸二甲酯的乙醚溶液(1.2L)中滴入55ml(1.07mol)溴。在室温下搅拌一夜，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入0.4L乙酸及0.4L浓盐酸，在室温下搅拌4.5小时，进一步在80℃下搅拌3.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入215.5g(0.96mol)3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺、0.8L二甲氧基乙烷及0.4L水，在80℃下搅拌1小时。冷却到室温，过滤得到析出后的结晶，用水清洗后，在60℃下干燥，得到305.15g(收率为83％)淡褐色粉末状3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸。

熔点：111.3-113.5℃。

参考例63-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸甲酯的制备

在冰冷却下向254.5g 3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸的甲醇溶液(2.3L)中滴入58ml亚硫酰氯。滴完后加热回流2小时，冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷混合溶剂中重结晶，得到219.35g(收率为68％)白色粉末状3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸甲酯。

熔点：58.1-58.3℃。

参考例73-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的制备

向43.71g(136mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸的二氯甲烷溶液(1.0L)中加入22.91g(149.6mmol)1-羟基苯并三唑、28.68g(149.6mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSC)、13.93g(136mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐及41.7ml(299.2mmol)三乙胺，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，分层，进一步用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷混合溶剂中重结晶，得到42.4g(收率为68％)无色棱晶状的3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。

熔点：72.0-73.0℃。

实施例1(E)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙烯酮的制备

在室温下向310.5mg(1.12mmol)2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-甲醛的乙醇溶液(5ml)中加入0.16ml(1.2mmol)2-甲氧基乙酰苯。然后，在同温度下滴加2.24ml(2.24mmol)1M氢氧化钾水溶液。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到400mg(收率为94％)黄色粉末状的(E)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙烯酮。

熔点：130-131℃。

实施例2(E)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙烯酮的制备

在室温下向2.30g(8.03mmol)[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧乙基]膦酸二乙酯的THF溶液(80ml)中加入353.3mg(8.83mmol)氢化钠，在同温度下搅拌30分钟后，加入2.15g(7.75mmol)2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-甲醛，在室温下搅拌22小时。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：3∶1～2∶1正己烷-乙酸乙酯)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到1.62g(收率为51％)黄色棱晶状的(E)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙烯酮。

熔点：130-131℃。

实施例3(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酮的制备

将450mg(1.81mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-甲醛及900mg(1.81mmol)3，4-二乙酰氧基苯甲酰基亚甲基三苯基正膦混悬在THF(25ml)中，加热回流20小时。冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到380mg(收率为44.9％)黄色粉末状的(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酮。

熔点：163-164℃。

实施例4-34

遵照上述实施例1的制备方法，制备下述实施例4-34的化合物(表1)。各化合物的熔点归纳于表1。

[表1]

实施例35-36

遵照上述实施例1的制备方法，制备下述实施例35-36的化合物(表2)。各化合物的物理化学特征归纳于表2。

[表2]

实施例37-42

遵照上述实施例1的制备方法，制备下述实施例37-42的化合物(表3)。各化合物的物理化学特征归纳于表3。

[表3]

实施例43-57

遵照上述实施例1的制备方法，制备下述实施例43-57的化合物(表4)。各化合物的物理化学特征归纳于表4。

[表4]

实施例58 2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-3-(3-乙氧基吡啶-2-基)-3-氧丙酸甲酯的制备

在室温下，向1.0g(3.0mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸甲酯及702mg(3.9mmol)3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯的二甲氧基乙烷溶液(10ml)中加入239mg(6.0mmol)氢化钠及1滴甲醇，加热回流2小时。冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：2∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，得到740mg(收率51％)黄色油状2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-3-(3-乙氧基吡啶-2-基)-3-氧丙酸甲酯。HNMRδppm(CDCl3)；8.22(1H，dd，J＝1.3Hz，4.3Hz)，7.44(1H，d，J＝2.1Hz)，7.4-7.2(3H，m)，6.92(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，5.29(1H，t，J＝7.4Hz)，4.2-4.0(6H，m)，3.65(3H，s)，3.6-3.4(2H，m)，1.5-1.4(9H，m)。

实施例59 2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-3-氧-3-苯基丙酸乙酯的制备

向0.90g(2.8mmol)2-苯甲酰基-5-溴-4-氧戊酸乙酯的乙醇溶液(20ml)中添加0.63g(2.8mmol)3，4-二乙氧基硫代苯甲酰胺，加热回流1.5小时。冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯萃取残渣。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到1.43g(收率65％)黄色油状2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-3-氧-3-苯基丙酸乙酯。

NMRδppm(CDCl3)；8.06-8.05(2H，m)，7.58-7.55(1H，m)，7.47-7.44(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.0Hz，8.4Hz)，6.90(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，5.06-5.03(1H，m)，4.17-4.07(6H，m)，3.50-3.49(2H，m)，1.47(6H，t，J＝7.0Hz)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例60-66

遵照上述实施例58的制备方法，制备下述实施例60-66的化合物(表5)。各化合物的物理化学特征归纳于表5。

[表5]

实施例67-71

遵照上述实施例58的制备方法，制备下述实施例67-71的化合物(表6)。各化合物的物理化学特征归纳于表6。

[表6]

实施例72-75

遵照上述实施例58的制备方法，制备下述实施例72-75的化合物(表7)。各化合物的物理化学特征归纳于表7。

[表7]

实施例76-82

遵照上述实施例58的制备方法，制备下述实施例76-82的化合物(表8)。各化合物的物理化学特征归纳于表8。

[表8]

实施例83-86

遵照上述实施例58的制备方法，制备下述实施例83-86的化合物(表9)。各化合物的物理化学特征归纳于表9。

[表9]

实施例87 3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-1-丙酮的制备

向乙酸(4.5ml)及盐酸(1.5ml)的混合溶液中加入730mg(1.5mmol)2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-3-(3-乙氧基吡啶-2-基)-3-氧丙酸甲酯，在100～110℃下加热搅拌6小时。冷却至室温，将反应液加入到5.3g(0.05mol)碳酸钠的水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：3∶4乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，并将残渣从乙醇中重结晶，得到475mg(收率为74％)无色针状结晶3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-1-丙酮。

熔点：66.7-68.2℃。

实施例88 3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙酮的制备

向0.14g(0.34mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙烷-1-醇的DMSO溶液(5ml)中加入0.19ml(1.36mmol)三乙基胺及0.11g(0.68mmol)三氧化硫吡啶配位化合物，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水，并用乙醚萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂，用制备性硅胶薄层色谱法(展开液：10∶1二氯甲烷-甲醇)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，得到120mg(收率为86％)无色油状的3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙酮。

从含水乙醇中重结晶，得到黄色无色针状结晶3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙酮。

熔点：79.2-79.7℃。

实施例893-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)-1-丙酮的制备

将1.62g(4.0mmol)(E)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙烯酮溶于乙酸乙酯(40ml)、甲醇(10ml)及DMF(10ml)的混合溶剂中，加入400mg10％钯碳，在氢气氛、室温常压下催化还原4小时。过滤反应液，在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：3∶2～1∶1乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醚中重结晶，得到750mg(收率为46％)无色棱晶状3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)丙酮。

熔点：68.9-69.3℃。

实施例903-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-噻唑-2-基-1-丙酮的制备

将129mg(1.5mmol)噻唑的THF溶液(2ml)冷却至-70℃，加入0.62ml(1.5mmol)正丁基锂(2.44M-己烷溶液)，在-70℃下搅拌30分钟。向反应液中加入500mg(1.4mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的THF溶液(4ml)，在-70℃下搅拌3小时。加热至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶5乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醇中重结晶，得到350mg(收率为66％)无色针状结晶3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-噻唑-2-基-1-丙酮。

熔点：93.1-94.4℃。

实施例91-108

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例91-108的化合物(表10)。各化合物的物理化学特征归纳于表10。

[表10]

实施例109-114

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例109-114的化合物(表11)。各化合物的物理化学特征归纳于表11。

[表11]

实施例115-147

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例115-147的化合物(表12)。各化合物的物理化学特征归纳于表12。

[表12]

实施例148-152

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例148-152的化合物(表13)。各化合物的物理化学特征归纳于表13。

[表13]

实施例153-157

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例153-157的化合物(表14)。各化合物的物理化学特征归纳于表14。

[表14]

实施例158-167

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例158-167的化合物(表15)。各化合物的物理化学特征归纳于表15。

[表15]

实施例168

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例168的化合物(表16)。各化合物的物理化学特征归纳于表16。

[表16]

实施例169-178

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例169-178的化合物(表17)。各化合物的物理化学特征归纳于表17。

[表17]

实施例179-185

按照上述实施例87的制备方法，制备下述实施例179-185的化合物(表18)。各化合物的物理化学特征归纳于表18。

[表18]

实施例186 3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的制备

在室温下向458mg(1.11mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)-1-丙酮的THF(10ml)及甲醇(10ml)的混合溶液中加入20mg(0.53mmol)硼氢化钠，在同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：2∶1乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醚-正己烷混合溶剂中重结晶，得到336mg(收率为73％)白色粉末状3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇。

熔点为：78.2-79℃。

实施例187 3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙醇2盐酸盐的制备

按照实施例186的制备方法，制备3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙醇2盐酸盐。

熔点：161.0-161.5℃。

实施例1883-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙醇的制备

将1.65g(8.78mmol)2-溴-3-甲氧基吡啶的THF溶液冷却至-78℃，滴加5.23ml(8.16mmol)1.57N的正丁基锂正己烷溶液。在同温度下搅拌45分钟，向该溶液中滴加1.34g(4.39mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙醛的THF溶液(15ml)。在同温度下搅拌30分钟后，经30分钟升温至-30℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶1乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用制备性硅胶薄层色谱法(展开液：2∶1乙酸乙酯-正己烷)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，得到470mg(收率为26％)黄色油状的3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙醇。

实施例189-208

按照上述实施例186的制备方法，制备实施例189-208的化合物(表19)。各化合物的物理化学特征归纳于表19。

[表19]

实施例209-225

按照上述实施例186的制备方法，制备下述实施例209-225的化合物(表20)。各化合物的物理化学特征归纳于表20。

[表20]

实施例226-237

按照上述实施例186的制备方法，制备下述实施例226-237的化合物(表21)。各化合物的物理化学特征归纳于表21。

[表21]

实施例238 2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙基}-3-甲氧基吡啶二盐酸盐的制备

向500mg(1.2mmol)3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1-丙酮的二甘醇溶液(5ml)中加入0.18ml(3.6mmol)水合肼及136mg(2.4mmol)氢氧化钾，加热至150℃，搅拌1小时。冷却至室温，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：3∶4乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用4ml乙醇溶解，加入1.6ml 1N-氯化氢乙醇溶液，在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得到320mg(收率为73％)白色粉末状的2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙基}-3-甲氧基吡啶二盐酸盐。

熔点：169.4～171.2℃。

实施例2392-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苄腈的制备

向150mg(0.33mmol)1-(2-溴苯基)-3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙烷-1-酮的DMF溶液(1ml)中加入140mg(0.7mmol)氰化锌(II)(含有60重量％)及19mg(0.016mmol)四(三苯基膦)钯，在氩气气氛下，在100℃下加热搅拌2小时。冷却至室温，向反应液中加入水及乙酸乙酯，进行硅藻土过滤，将得到的滤液分层，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：3∶4乙酸乙酯-正己烷)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醇中重结晶，得到70mg(收率为53％)无色针状结晶2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苄腈。

熔点：113.7～114.8℃。

实施例2402-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苯甲酸甲酯的制备

向200mg(0.47mmol)2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苯甲酸的DMF溶液(4ml)中加入79mg(0.94mmol)碳酸氢钠及0.04ml(0.56mmol)碘甲烷，在室温下搅拌-夜。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙醇中重结晶，得到190mg(收率为92％)无色针状结晶的2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苯甲酸甲酯。

熔点：91.7～92.9℃。

实施例2412-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备

在室温下向100mg(0.24mmol)2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}苯甲酸的DMF溶液(2ml)中加入54mg(0.29mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺(WSC)、43mg(0.29mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)及0.025ml(0.29mmol)50％二甲基胺水溶液，在同温度下搅拌2小时。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶3乙酸乙酯-正己烷)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，得到65mg(收率为61％)无色油状的2-{3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]丙酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺。

NMRδppm(CDCl3)；7.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.6-7.3(4H，m)，7.3-7.2(1H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.2-4.1(4H，m)，3.45(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(3H，s)，2.76(3H，s)，1.5-1.4(6H，m)。

实施例242 3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙酮的制备

在室温下向320mg(0.78mmol)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二羟基苯基)丙酮的吡啶溶液(4ml)中滴加2ml(20mmol)醋酸酐，在同温度下搅拌1小时。向反应液中加入10ml甲醇，在室温下搅拌1小时，在减压下蒸馏除去溶剂。然后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣从乙酸乙酯-正己烷混合溶剂中重结晶，得到195mg(收率为54％)无色针状结晶3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙酮。

熔点：128～128.5℃。

实施例2433-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙氧基苯基)丙酮的制备

在室温下向0.58g(1.5mmol)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二羟基苯基)丙酮的DMF溶液(7ml)中加入0.48ml(6.0mmol)碘乙烷及0.62g(4.5mmol)碳酸钾，在60℃下加热搅拌1小时。冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯，过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：1∶2乙酸乙酯-正己烷)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣从乙酸乙酯-正己烷混合溶剂中重结晶，得到290mg(收率为44％)白色粉末状的3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3，4-二乙氧基苯基)丙酮。

熔点：141.3～142.4℃。

实施例244-247

按照上述实施例186的制备方法，制备下述实施例244-247的化合物。

[表22]

实施例248

按照上述实施例58的制备方法，制备下述化合物。

2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基甲基]-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-3-氧丁酸甲酯

NMRδppm(CDCl3)；8.22(1H，dd，J＝1.4Hz，4.3Hz)，7.5-7.3(4H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.8-4.6(1H，m)，4.2-4.0(4H，m)，3.90(3H，s)，3.65(3H，s)，3.0-2.8(2H，m)，2.6-2.3(2H，m)，1.5-1.4(6H，m)。

实施例249

按照上述实施例87的制备方法，制备下述化合物。

3-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-1-丁酮

NMR δppm(CDCl3)；8.30-8.20(1H，m)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.5-7.3(3H，m)，6.9-6.8(2H，m)，4.3-4.1(4H，m)，3.89(3H，s)，3.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，2.2-2，1(2H，m)，1.5-1.4(6H，m)。

实施例250

按照上述实施例90的制备方法，制备下述化合物。

2-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]-1-(2-甲氧基苯基)乙酮。

NMRδppm(CDCl3)；7.79(1H，dd，1.8，7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝2.1Hz)，7.49-7.46(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03-7.00(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)。

试验例1磷酸二酯酶(PDE)4抑制作用确认试验

使用实施例1、78、87、88、99、100、106、107、158、162、165、167、174、175、187、227、238及239得到的化合物作为受检物质，进行下述试验，评价磷酸二酯酶(PDE)4抑制作用。

(1)质粒的大量制备

将含有编码人PDE4D的基因(HPDE4D)的质粒(Otsuka AmericaPharmaceutical，Inc.Maryland Research Laboratories保存)转化至大肠杆菌中，大量培养后，使用EndoFreeTM Plasmid Mxi Kit(Qiagen社制)提纯质粒。

(2)PDE4D的大量表达与提纯

将来自非洲绿猴肾脏的COS-7细胞(RCB 0539)继代维持在含有100units/ml青霉素、100μg/ml链霉素、10％FBS的D-MEM培养基中。使用LipofectAMINET M2000试剂(以下记为“LF2000”，Invitroge社制)根据附带的说明书(protocol)将(1)中制备得到的质粒转染至该细胞中。转染pcDNA3.1作为对照组的载体用于比较。为了在转染当日达到90％汇合(confluent)，在前一日将COS-7细胞接种至直径为10cm的培养皿中。每1个培养皿准备用0.9ml OPTI-MEMI(Invitrogen)稀释12μg质粒得到的质粒溶液(A液)及用0.9ml OPTI-MEM I稀释30μl LF2000得到的LF2000溶液(B液)，并将其分别在室温下放置5分钟。然后，混合A液和B液，在室温下放置20分钟。将该混合液添加到培养细胞中，在37℃、5％CO₂的环境下培养一夜。第二日，更换培养基继续培养一夜，采用以下的方法回收细胞。首先，用PBS(Sigma社制)清洗细胞一次，在每一个皿中加入2ml胰岛素-EDTA溶液(Sigma社制)，遍布整体后将其除去，在37℃下放置2～3分钟。将从皿中剥离得到的细胞混悬在培养基中，并回收到离心管内，在200×g、4℃下离心5分钟后，除去上清液。进一步用PBS清洗细胞后，将细胞保存在-80℃下。在预先保存的细胞中加入含有1mM DTT、40μg/ml PMST、156μg/ml苯甲脒、1μg/ml抑酶肽、1μg/ml亮抑酶肽、1μg/ml抑胃酶肽A、1μg/ml抗蛋白酶的KHEM缓冲液(50mM Hepes，50mM KCl，10mM EGTA，1.92mM MgCl₂，pH7.2)，将其移入玻璃均化器后，在冰浴中均化。将细胞悬浊液在100×g、4℃下离心5分钟后，进一步在100,000×g下离心上清液1小时。离心后，将上清液移入新管内作为PDE4D酶液，保存在超低温冷冻库中。其后，测定PDE4D酶液的蛋白质浓度。

(3)PDE4D酶液的稀释倍率的确定

制备将(2)中制得的PDE4D酶液用20mM Tris-HCl液(pH7.4)稀释10、25、50、100、200、400、800倍得到的酶液后，采用下述(4)的方法测定PDE4D的活性，确定PDE4D酶液的合适的稀释倍率使得分解的cAMP为总cAMP的10％～30％。

(4)PDE4D抑制活性的测定

称量必需量的受检物质后，加入100％DMSO溶液，调制成10mM的浓度。将其作为受检物质的储备液保存在冷冻库内。需要时融化后，用100％DMSO溶液稀释2倍，调制成5mM浓度后，进一步用100％DMSO溶液稀释成10个等级，调制各浓度的受检物质溶液。向预先放有23μl 20mM Tris-HCl溶液(pH7.4)的1.2ml管中加入2μl各受检物质溶液。在冰浴中加入25μl稀释至(3)中确定的合适倍率的PDE4D酶液后，加入50μl含有用含有10mM MgCl₂的20mM Tris-HCl溶液(pH7.4)稀释制得的2μM[³H]cAMP的基质液。反应液中的最终DMSO浓度为2％。混合后在30℃下培养10分钟。培养结束后，将管在沸水浴中放置3分钟，使其停止反应。在冰中冷却管后，加入25μl 0.2mg/ml蛇毒(snake venom)液，混合后在30℃下培养10分钟。培养结束后，加入0.4ml用Et(OH)∶H₂O(1∶1)混合液调制的Dowex1×8resin液。混合后在室温下放置1小时以上。将50μl各管的上清液移入Topcount用平板的各孔中，使平板干燥一夜后，用Topcount测定[³H]的放射活性(cpm)。以[³H]的放射活性为X cpm、反应系统中加入的总[³H]cAMP的放射活性为T cpm、反应液中的蛋白质浓度为Y mg/ml，从下式求出反应液中PDE4D的活性。

[数1]

受检物质的PDE4D抑制活性，减去不存在酶时的cpm后，以不存在受检物质时的cpm为100％，相对于此的受检物质的抑制率用对照的百分比表示后，计算各受检物质的IC₅₀值(PDE4D活性被抑制50％所需的受检物质浓度)。

得到的结果如表23所示。从该结果确认通式(1)表示的化合物具有优良的PDE4抑制作用。

[表23]

试验例2TNF-α产生抑制活性测定

进行下述试验，对TNF-α产生抑制作用进行评价。

(1)人末梢血单核细胞的分离

末梢血从签署了知情同意(informed consent)书的健康成人提供者中得到。向预先将16ml淋巴细胞分离液(半井化学社制)填充到过滤器隔板下方的Leucosep管(Greiner社制)中移入30ml用肝素处理后的血液，在1000×g下离心15分钟。将相当于单细胞成分的中间层回收到50ml离心管中，用RPMI 1640培养基清洗2次。实施锥虫蓝染色，测定活细胞数后，用RPMI 1640培养基调制成2×10⁶个/ml。

(2)TNF-α的产生诱导

融化以5mg/ml的浓度溶解在RPMI 1640培养基中、过滤灭菌后保存在冷冻库内的来自大肠杆菌(血清型055:B5)的LPS，用RPMI1640培养基稀释至10μg/ml。用DMSO溶解受检物质，使其成为浓度为最终使用浓度的50倍的溶液。在48孔板的孔中分别加入1μl调制成各种浓度的受检物质溶液、149μl RPMI 1640培养基、50μl上述LPS溶液(最终浓度为1μg/ml)、50μl牛胎血清及50μl上述末梢血单核细胞悬浊液，在37℃下培养24小时。

(3)TNF-α浓度测定

培养后从各孔中回收培养上清液，利用ELISA法(人TNF-αEli-pair，Diaclone社)测定该TNF-α浓度。以不存在受检物质时起因于LPS刺激的TNF-α浓度为100％，相对于此的受检物质的抑制率用对照的百分比表示，然后，计算各受检物质的IC₅₀值(TNF-α产生被抑制50％所需的受检物质浓度)。

得到的结果如表24所示。从该结果确认了通式(1)表示的化合物具有抑制TNF-α产生的作用。

[表24]

试验例3IL-4产生抑制活性测定

进行下述试验，对IL-4产生抑制作用进行评价。

(1)小鼠脾脏细胞的分离

在乙醚麻醉下对6～10周龄的雄BALB/c系小鼠进行剖腹，摘除脾脏。将脾脏在筛网(mesh)上用玻璃研棒挤碎而散开，使脾细胞浮游于RPMI 1640培养基中。通过细胞过滤网过滤，在100×g下离心10分钟。用红细胞溶解液(0.75％氯化铵，17mM tris-盐酸缓冲液)混悬细胞沉淀，并离心后，向细胞沉淀中加入RPMI 1640培养基，再混悬。离心后，清洗细胞2次，通过锥虫蓝染色，测定活细胞数，用RPMI 1640培养基调制成2×10⁶个/ml。

(2)IL-4的产生诱导

融化以5mg/ml的浓度溶解在细胞培养液(含有10％牛胎血清的RPMI 1640培养基)中、过滤灭菌后保存在冷冻库中的ConA，用细胞培养液稀释至50μg/ml。用DMSO溶解受检物质后，用细胞培养液稀释，使其成为浓度为最终使用浓度的10倍的溶液。在48孔板的各孔中分别加入50μl调制成各种浓度的受检物质溶液、150μl细胞培养液、50μl上述ConA溶液(最终浓度为5μg/ml)、及250μl上述小鼠脾脏细胞悬浊液，在37℃下培养48小时。

(3)IL-4浓度的测定

培养后，从各孔回收培养上清液，利用ELISA法(小鼠IL-4EIA试剂盒、BD Pharmingen社制)测定该IL-4浓度。以不存在受检物质时起因于ConA刺激的IL-4浓度为100％，相对于此的受检物质的抑制率用对照的百分比表示后，计算50％抑制起因于ConA刺激的IL-4产生的受检物质的浓度作为受检物质的IC₅₀值。

制剂例1软膏剂

将1g本发明化合物分散于10g液体石蜡中，调制分散液。调制加热混合了3g石蜡、5g白蜂蜡及81g白凡士林的基质，冷却至约60℃时，加入上述分散液，混合后，冷却制备软膏剂。

制剂例2乳膏剂

将1g本发明化合物分散在水溶液(含有10g精制水及1g聚氧乙烯硬化蓖麻油60)中，调制分散液。加热调制由25g白凡士林、20g硬脂醇、12g丙二醇、3g聚氧乙烯硬化蓖麻油60、1g甘油单硬脂酸酯、0.1g对羟基苯甲酸甲酯、0.1g对羟基苯甲酸丙酯及26.8g精制水形成的乳剂性基质，冷却至约60℃，加入上述分散液，混合后，冷却制备乳膏剂。

产业上的可利用性

本发明化合物由于显示了对PDE4的特异性抑制作用，因此作为PDE4抑制剂的有效成分有用。

另外，本发明化合物基于该PDE4特异性抑制作用，作为以特应性皮炎为代表的各种疾病的预防或治疗剂有用。

Claims

1.通式(1)表示的化合物或其盐，

式中，R1表示3,4－二C₁～C₆烷氧基苯基，

R2表示下述(a)～(t)中的任一个基团：

(a)苯基，苯环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(a－1)羟基、(a－4)卤原子取代的C₁～C₆烷氧基、(a－8)羧基、(a－9)苯氧基、(a－10)C₁～C₆烷氧基羰基、(a－11)C₁～C₆烷酰氧基、(a－12)C₁～C₆烷酰基、(a－14)硝基、(a－15)C₁～C₆烷基氨基甲酰基、(a－16)氨基磺酰基、(a－17)可以被C₁～C₆烷基取代的氨基、(a－18)C₁～C₆烷酰基氨基、(a－19)C₁～C₆烷硫基、(a－20)苯基、(a－22)咪唑基、(a－23)三唑基及(a－24)吗啉代基；

(b)萘基；

(c)吡啶基，吡啶环可以被(c－1)羟基取代；

(k)吡嗪基；

(m)苯并噻吩基；

(n)吲哚基，吲哚环可以被C₁～C₆烷氧基取代；

(s)喹喔啉基；及

(t)1,3－苯并二氧杂环戊烯基；

A表示下述(ⅰ)～(v)中的任一种基团，

(ⅰ)基团－CO－B－，B表示C₁～C₆亚烷基；

(ⅱ)基团－CO－Ba－，Ba表示C₂～C₆亚烯基；

(ⅲ)基团－CH(OH)－B－，B与上述定义相同；

(ⅳ)基团－COCH(COOR3)－Bb－，R3表示C₁～C₆烷基，Bb表示C₁～C₆亚烷基；及

(ⅴ)基团－Bc－，Bc表示C₂～C₆亚烷基，其中，B、Ba或Bb键合在噻唑环上。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为下述基团：

(a)苯基，苯环可以被选自下述基团中的至少1种取代，所述基团为：(a－1)羟基、(a－4)卤原子取代的C₁～C₆烷氧基、(a－8)羧基、(a－9)苯氧基、(a－10)C₁～C₆烷氧基羰基、(a－11)C₁～C₆烷酰氧基、(a－12)C₁～C₆烷酰基、(a－14)硝基、(a－15)C₁～C₆烷基氨基甲酰基、(a－16)氨基磺酰基、(a－17)可以被C₁～C₆烷基取代的氨基、(a－18)C₁～C₆烷酰基氨基、(a－19)C₁～C₆烷硫基、(a－20)苯基、(a－22)咪唑基、(a－23)三唑基及(a－24)吗啉代基；或

(c)吡啶基，吡啶环可以被(c－1)羟基取代。

3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A为下述基团：

(ⅰ)基团－CO－B－，B表示亚甲基、亚乙基或1,3－亚丙基；

(ⅱ)基团－CO－Ba－，Ba表示亚乙烯基；

(ⅲ)基团－CH(OH)－B－，B表示亚甲基或亚乙基；

(ⅳ)基团－COCH(COOR3)－Bb－，R3表示甲基、乙基或叔丁基，Bb表示亚甲基或亚乙基；或

(ⅴ)基团－Bc－，Bc表示亚乙基、1,3－亚丙基或四亚甲基。

4.如权利要求1所述的化合物或其盐，

式中，R1为3,4－二C₁～C₆烷氧基苯基；

R2为下述基团，所述基团为：

(a)苯基，苯环可以被选自下述基团中的至少1种基团取代，所述基团为：(a－1)羟基、(a－4)卤原子取代的C₁～C₆烷氧基、(a－8)羧基、(a－9)苯氧基、(a－10)C₁～C₆烷氧基羰基、(a－11)C₁～C₆烷酰氧基、(a－12)C₁～C₆烷酰基、(a－14)硝基、(a－15)C₁～C₆烷基氨基甲酰基、(a－16)氨基磺酰基、(a－17)可以被C₁～C₆烷基取代的氨基、(a－18)C₁～C₆烷酰基氨基、(a－19)C₁～C₆烷硫基、(a－20)苯基、(a－22)咪唑基、(a－23)三唑基及(a－24)吗啉代基；或

(c)吡啶基，吡啶环可以被(c－1)羟基取代；

A表示下述基团：

(ⅰ)基团－CO－B－，B的定义与权利要求1中的定义相同；

(ⅱ)基团－CO－Ba－，Ba的定义与权利要求1中的定义相同；

(ⅲ)基团－CH(OH)－B－，B的定义与权利要求1中的定义相同；

(ⅳ)基团－COCH(COOR3)－Bb－，R3及Bb的定义与权利要求1中的定义相同；或

(ⅴ)基团－Bc－，Bc的定义与权利要求1中的定义相同。

5.一种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐。

6.一种磷酸二酯酶4抑制剂，所述磷酸二酯酶4抑制剂含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。

7.一种特应性皮炎的预防或治疗剂，所述特应性皮炎的预防或治疗剂含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。

8.权利要求1所述的化合物或其盐在与磷酸二酯酶4相关的特应性皮肤炎的预防或治疗剂的制备中的应用。

9.权利要求1所述的化合物或其盐在磷酸二酯酶4抑制剂的制备中的应用。