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KR102083041B1 - 술폰아미드 화합물 및 ｔｎａｐ 억제제로서 용도 - Google Patents

술폰아미드 화합물 및 ｔｎａｐ 억제제로서 용도 Download PDF

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KR102083041B1
KR102083041B1 KR1020147025901A KR20147025901A KR102083041B1 KR 102083041 B1 KR102083041 B1 KR 102083041B1 KR 1020147025901 A KR1020147025901 A KR 1020147025901A KR 20147025901 A KR20147025901 A KR 20147025901A KR 102083041 B1 KR102083041 B1 KR 102083041B1
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안토니 비 핑커턴
러셀 달
니콜라스 디 피 코스포드
호세 루이스 밀란
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샌포드 번햄 프레비즈 메디컬 디스커버리 인스티튜트
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Abstract

본 발명은 TNAP의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 TNAP를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 무기질 과잉증과 관련된 병태의 치료에 유용하다.

Description

술폰아미드 화합물 및 ＴＮＡＰ 억제제로서 용도{SULFONAMIDE COMPOUNDS AND USES AS TNAP INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2012년 2월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/601,957호를 우선권주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
연방 정부가 지원한 연구에 관한 성명
본 발명은 미국 국립보건원이 수여한 RC1 HL101899하에서의 정부 보조로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 일부 권리를 갖는다.
사람 알칼리 포스파타아제 중에서, 조직 비특이성 알칼리 포스파타아제 (TNAP)는 골 기질 무기질침착에 대하여 필수적이다. TNAP의 생물학적 기능은 석회화의 억제제인 세포외 무기 피로포스페이트 (ePPi)를 가수분해시킨다. 저 농도의 ePPi는 무기질 과잉증과 관련되어 있다. 무기질 과잉증, 예를 들면 골관절염, 내측 혈관 석회화 및 강직증과 관련된 의학적 병태를 예방하기 위하여 TNAP를 억제하는 화합물에 대한 수요가 존재한다.
발명의 개요
본원은 TNAP의 활성을 조절하는 화합물이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 TNAP를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 무기질 과잉증과 관련된 병태의 치료에 유용하다.
하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태(polymorph), 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112014087865227-pct00001
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이며, 여기서 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 -N(R6)-이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R1 및 R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 하기 화학식 Ie에서 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ie>
Figure 112014087865227-pct00002
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, A가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, A는
Figure 112014087865227-pct00003
로부터 선택되며;
R12 및 R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)-N(R17)-R18, -C(O)-O-R19, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R19는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112014087865227-pct00004
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이며, 여기서 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 -N(R6)-이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R11은 Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 수소, 임의로 치환된 알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알콕시, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A 및 R5가 수소이고, R1은 메톡시인 경우, R4는 수소, -Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIe에서 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIe>
Figure 112014087865227-pct00005
추가의 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 III>
Figure 112014087865227-pct00006
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이고;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R11은 Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 수소 또는 -N(R17)-R18이고,
Z 및 R5가 수소이고, R11이 알콕시인 경우, R14는 수소, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIIe에서 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIIe>
Figure 112014087865227-pct00007
또다른 구체예에서, 본원에는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 IV>
Figure 112014087865227-pct00008
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이고;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R1 및 R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 피리딘-3-일을 제외한 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9원 헤테로아릴 또는 퀴놀린-3-일을 제외한 임의로 치환된 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IVe에서 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVe>
Figure 112014087865227-pct00009
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 W가 하기로부터 선택된 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
Figure 112014087865227-pct00010
;
상기 화학식에서,
R20은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)-N(R17)-R18, -C(O)-O-R19, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R19는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R21은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
추가의 구체예에서, 본원에는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또다른 구체예에서, 본원에는 개체에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 조직 비특이성 알칼리 포스파타아제 (TNAP)에 의하여 매개된 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 혈관 석회화, 척추 인대에서의 이소성 골화, 강직증 또는 골관절염이다. 특정 실시양태에서, 혈관 석회화는 동맥 석회화이다. 일부 실시양태에서, 혈관 석회화는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 가와사키병, 비만증 또는 증가된 연령과 관련되어 있다. 특정 실시양태에서, 혈관 석회화는 만성 신장 질환 (만성 신부전증), 말기 신장 질환, 또는 투석전 또는 투석후 또는 요독증과 관련되어 있다. 기타 실시양태에서, 질환은 병리학적 석회화이다. 특정 실시양태에서, 병리학적 석회화는 강직성 척추염, 종양성 석회증, 진행성 골화성 섬유이형성증, 진행성 골 이형성증, 탄력섬유성 가황색종, 강직증, 골관절염, 유아기의 일반적인 동맥 석회화 (GACI), CD73의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 큐텔(Keutel) 증후군, 복막 석회화, 절단 환자에서의 이소 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화 또는 뼈의 파젯병이다.
참조 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원을 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함하도록 나타내는 바와 동일한 정도로 참고로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부한 특허청구범위와 함께 설명된다. 본 발명의 원리를 사용한 예시의 실시양태를 설명하는 하기의 상세한 설명 및 첨부하는 도면을 참조하면 본 발명의 특징 및 잇점의 더 나은 이해를 얻을 것이다.
도 1은 HprtALPL 트랜스제닉 마우스를 생성하는데 사용된 작제물의 개략도이다. 사람 ALPL cDNA는 Cre-재조합효소가 loxP-플랭크 STOP 카세트를 절제할 때만이 널리 퍼져 있는(ubiquitous) CAG 프로모터에 의하여 구동된다. 재조합된 ES 세포에서, Hprt는 사람 프로모터 및 엑손의 도입에 의하여 재구성된다. 사람 성장 호르몬 폴리A 시그날은 ALPL cDNA의 말단에 융합되었다. 도면은 축척으로 도시하지 않았다.
도 2는 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스의 표현형의 특징화를 나타낸다. 상부 패널은 알칼리 포스파타아제 활성 (ALP), 칼슘 침착 (알리자린 레드(Alizarin Red)) 및 포스페이트 침착 (폰 코사(von Kossa))에 대한 조직화학 염색을 나타낸다. 하부 패널은 X선 및 마이크로-컴퓨터 단층촬영 (μCT)에 의하여 그리고 전체-마운트 알리자린 레드 염색에 의한 대동맥 석회화의 영상화를 나타낸다.
도 3은 수컷 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스에서의 생존 곡선 및 심장 크기를 도시한다. A) 수컷 마우스 17 마리에 기초한 생존 곡선이다. B) 37 일령의 부검시의 심장 크기.
알칼리 포스파타아제 (AP)는 대부분의 유기체에 존재하는 이량체 효소이다. 문헌[Millan JL 2006, Wiley- VCH Verlag GmbH & Co, Weinheim, Germany pp. 1-322]. 이들은 무기 포스페이트 (Pi) 및 알콜의 배출과 함께 포스포모노에스테르의 가수분해를 촉매화한다. 사람에서는 4종의 동종효소 중 3종은 조직 특이성, 즉 장 (IAP), 태반 (PLAP) 및 배아 세포 (GCAP) AP이다.
네번째 AP는 조직 비특이성 (TNAP 또는 ALPL)이며, 뼈, 간 및 신장에서 발현된다. 구체적으로, TNAP는 비대 연골세포, 골모세포 및 상아질모세포의 세포막 위에서 발현되며, 이들 세포로부터 출아되는 기질 소포의 막 위에 농축된다. 문헌[Hoshi K, Amizuka N, Oda K, Ikehara Y, Ozawa H, Histochem Cell Biol 1997: 107:183-191]; [Miao D, Scutt A, H Histochem Cytochem 2002; 50: 333-340]). TNAP는 골 무기질침착 과정 중에 세포외 피로포스페이트 (ePPi)를 가수분해시키는 것으로 밝혀졌다. (문헌[Johnson KA, Hessle L, Wennberg C, Mauro S, Narisawa S, Goding J, Sano K, Millan JL, Terkeltaub R 2000]; [Am J Phys Regulatory and Integrative Physiology 279: R1365-1377-17]; [Hessle L, Johnson KA, Anderson HC, Narisawa S, SaIi A, Goding JW, Terkeltaub R, Millan JL 2002]; [Proc Natl Acad Sci USA 99:9445-9449]; [Johnson K, Goding J, Van Etten D, SaIi A, Hu SI, Farley D, Krug H, Hessle L, Millan JL, Terkeltaub R 2003]; [J Bone Min Res 18:994-1004]). 이는 히드록시아파타이트 형성의 억제제인 ePPi의 양을 감소시키며, 포스페이트 (Pi)를 히드록시아파타이트의 형성에 제공한다. 그래서, 무기질침착에서는 ePPi 및 Pi 사이의 균형이 중요하므로, TNAP는 골 생성에서 중요한 역할을 한다. (문헌[Terkeltaub RA, Am J Physiol Cell Physiol 2001; 281: C1-C11]).
생리학적 석회화는 골격계의 정상적인 발생 및 유지의 일부로서 경조직, 즉 골, 성장판 연골 및 상아질에서 발생한다. 병리학적 석회화는 연조직, 예컨대 관절 연골, 심혈관 조직, 신장, 피부, 근육 및 힘줄에서 발생한다. (문헌[Kirsch T, Curr Opin Rhematol 2006: 18: 174-180]). 본원에서 사용한 바와 같은 "병리학적 석회화"는 골, 성장판 연골 및 상아질 이외의 임의의 조직에서 세포외 기질 히드록시아파타이트 (인산칼슘) 결정 침착물의 임의의 형성, 성장 또는 침착 또는, 골격계의 정상의 발생 및 발육의 일부가 아닌 골, 성장판 연골 및 상아질에서의 석회화를 지칭한다. 병리학적 석회화를 수반하는 질병의 예로는 강직성 척추염, 종양성 석회증, 진행성 골화성 섬유이형성증, 진행성 골 이형성증 및 탄력섬유성 가황색종을 들 수 있다. 병리학적 석회화를 수반하는 기타 병태로는 강직증, 골관절염, 유아기의 일반적인 동맥 석회화 (GACI), CD73의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC) 및 큐텔 증후군을 들 수 있다. 병리학적 석회화는 또한 복막 석회화, 절단 환자에서의 이소 석회화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화 및 뼈의 파젯병에서 발생되는 것으로 밝혀졌다.
혈관 석회화는 병리학적 석회화의 가장 흔한 형태이다. 본원에서 사용한 바와 같이 "혈관 석회화"는 혈관에서의 세포외 기질 히드록시아파타이트 (인산칼슘) 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 지칭한다. 혈관 석회화는 관상동맥, 판막, 대동맥 및 기타 혈관 석회화를 포함한다. 이러한 용어는 죽상경화성 및 내측 벽 석회화를 포함한다.
TNAP는 혈관 조직의 병리학적 석회화에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. TNAP의 증가된 발현은 소 혈관 평활근 세포 (VSMC)에 의한 석회화를 가속시키는 것으로 밝혀졌으며, (문헌[Shioi A, Nishizawa Y, Jono S, Koyama H, Hosoi M, Morii H 1995, Arterioscler Thromb Vase Biol 15:2003-2009]), TNAP-풍부 소포는 사람 동맥에서 무기질침착의 부위에서 발견된다. (문헌[Hsu HH, Camacho NP 1999, Atherosclerosis 143:353-362]; [Hui M, Li SQ, Holmyard D, Cheng P 1997, Calcified Tissue International 60:467-72]; [Hui M, Tenenbaum HC 1998, Anatomical Record 253:91-94], [Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:261-273], [Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC 1986, J Exp Pathol 2:275-297]). 게다가, 배양액 중의 래트 대동맥 및 사람 판막 간질 세포의 석회화는 TNAP 활성에 의존하는 것으로 밝혀졌다 (문헌[Lomashvili K, Cobbs S, Hennigar R, Hardcastle K, O'Neill WC 2004, J Am. Soc. Nephrol. 15: 1392-1401]; [Mathieu P, Voisine P, Pepin A, Shetty R, Savard N, Dagenais F 2005, J Heart Valve Disease 14:353-357]).
혈관 석회화는 만성 신장 질환 (CKD)의 널리 알려지고 그리고 흔한 합병증이다. (문헌[Giachelli, C. J. Am. Soc. Nephrol. 15: 2959-64, 2004]; [Raggi, P. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695-701, 2002]). 실험에 의하면, 증가된 HA 침착을 초래하는 칼슘 및 인 대사에서의 이상은 말기 신장 질환 환자에서 동맥 석회화의 발생 및 심혈관 질환에 기여하는 것으로 나타난다. (문헌[Goodman, W. et al., N. Engl. J. Med. 342: 1478-83, 2000]; [Guerin, A. et al., Nephrol. Dial. Transplant 15:1014-21, 2000]; [Vattikuti, R. & Towler, D. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E686-96, 2004]). CKD에서의 혈관 석회화의 원인이 규명되어야 하는 것으로 남아 있는 한편, 관련된 위험 요인으로는 연령, 성별, 고혈압, 투석 시간, 당뇨병 및 포도당 불내성, 비만증 및 흡연을 들 수 있다. 문헌[Zoccali C. Nephrol. Dial. Transplant 15: 454-7, 2000]. 그러나, 이들 통상의 위험 인자는 환자 모집단에서 심혈관 원인으로부터 높은 사망률을 적절하게 설명하지는 못한다.
CKD는 일반적으로 속발성 부갑상선 기능 항진증 (HPT)을 수반한다. HPT는 증가된 부갑상선 호르몬 (PTH) 혈청 농도 및 병적 무기물 대사를 특징으로 한다. 속발성 HPT 환자에서의 혈청 칼슘, 인 및 HA의 증가는 혈관 석회화의 위험성 증가와 관련되어 있다. (문헌[Chertow, G. et al., Kidney Int. 62: 245-52, 2002]; [Goodman, W. et al., N. Engl. J. Med. 342: 1478-83, 2000]; [Raggi, P. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 39: 695-701, 2002]). 속발성 HPT에 대하여 통상적으로 사용되는 치료적 인터벤션, 예컨대 칼슘계 포스페이트 결합제 및 활성 비타민 D 스테롤의 투약은 혈관 석회화의 발생 또는 악화와 관련되어 있는 고칼슘혈증 및 고인산혈증을 초래할 수 있다. (문헌[Chertow, G. et al., Kidney hit. 62: 245-52, 2002]; [Tan, A. et al., Kidney Int 51: 317-23, 1997]; [Gallieni, M. et al., Kidney Int 42: 1191-8, 1992]).
일부 말기 신장 질환 환자는 칼시피락시스 또는 석회성 요독성 소동맥증으로 지칭되는 폐색성 동맥 질환의 중증 형태를 발생시킨다. 이러한 증후군은 소 동맥에서 광범위한 칼슘 침착을 특징으로 한다. (문헌[Gipstein R. et al., Arch Intern Med 136: 1273-80, 1976]; [Richens G. et al., J Am Acad. Dermatol. 6: 537-9, 1982]). 이러한 질환을 지닌 환자에서, 동맥 석회화 및 혈관 폐색은 조직 허혈 및 괴사를 초래한다. 말초 혈관의 병발은 하지 피부의 궤양 형성 또는 발 또는 손의 사지의 괴저를 야기할 수 있다. 복벽, 허벅지 및/또는 둔부의 피부 피하 지방 조직의 허혈 및 괴사는 석회성 요독성 소동맥증의 근위 형태의 특징이다. (문헌[Budisavljevic M. et al., J Am Soc Nephrol. 7: 978-82, 1996]; [Ruggian J. et al., Am. J. Kidney Dis. 28: 409-14, 1996]).
"죽상경화성 석회화"는 동맥의 내막층을 따른 죽상판에서 발생되는 혈관 석회화를 지칭한다. 죽상경화성 석회화는 지질 적재 대식세포 및 내막 과다형성과 관련되어 있다. 본원에서 사용한 바와 같이 "내측 석회화" "내측벽 석회화" 또는 "묀케베르그 경화증"은 동맥의 내측벽에서 칼슘의 존재를 특징으로 하는 석회화를 의미한다. 내측 석회화는 평활근 세포의 골모세포-유사 세포로의 표현형 전환과 관련된 혈관의 배지에서 발생한다.
혈관 석회화의 두가지 형태 모두는 다양한 질환 및 질병과 관련되어 있다. 예를 들면, 죽상경화성 및 내측 석회화 모두는 요독증 환자 (문헌[Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26: 245-51, 2001]; [Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004]) 및 제1형 당뇨병 제2형 당뇨병 환자에서 흔한 것으로 밝혀졌다. 내측벽 석회화를 특징으로 하는 병태는 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 가와사키병, 말기 신장 질환, 당뇨병 및 비만증을 포함한다. 내측벽 석회화는 또한 증가된 연령의 일반적인 특징이 된다.
죽상경화성 석회화는 일반적으로 커다랗고, 이미 형성된 병변에서 가장 크며, 그러한 병변은 연령에 따라 증가되는 것으로 밝혀졌다. (문헌[Wexler L. et al., Circulation 94: 1175-92, 1996]; [Rumberger J. et al., Mayo Clin Proc 1999; 74: 243-52]). 죽상경화증 환자에서의 죽상경화성 석회화의 정도는 일반적으로 질환의 경중도에 해당한다. 내측벽 석회화와 달리, 칼슘을 함유하거나 또는 함유하지 않건 간에 죽상경화성 혈관 병변은 동맥 내강을 침해하며, 혈류를 위태롭게 한다. 산화된 지질 및 기타 산화성 스트레스로 인한 염증 및, 단핵세포 및 대식세포에 의한 침습으로 인하여 죽상경화판에서의 칼슘의 국소화된 침착이 발생할 것이다. (문헌[Berliner J. et al., Circulation 91: 2488-96, 1995]).
혈청 무기물 농도를 정상화시키거나 또는 골외 석회화를 감소, 억제 또는 예방하는 통상의 방법은 제한된 효능을 가지며 그리고 허용 불가한 부작용을 야기한다. 그러므로, 골외 석회화를 억제 및 예방하는 효과적인 방법에 대한 수요가 존재한다.
ePPi의 가수분해에서의 그의 역할로 인하여, TNAP 기능의 억제는 병리학적 석회화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여는 세포외 기질 히드록시아파타이트 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 지연, 역전 또는 예방한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 개체에서의 병리학적 석회화를 억제, 감소 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 혈관 석회화의 억제, 감소 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 죽상경화성 석회화, 내측 석회화, 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병과 관련된 혈관 석회화, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 가와사키병, 비만증, 및/또는 증가된 연령의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환 (만성 신부전증) 또는 말기 신장 질환과 관련된 혈관 석회화의 억제, 감소 또는 예방 방법을 제공한다.
정의
하기 기재에서, 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위하여 특정한 구체적인 세부사항을 설명한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 세부사항 없이도 실시될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 기타의 경우에서, 공지된 구조는 실시양태의 불필요한 기재를 피하기 위하여 상세하게 제시 또는 기재하지 않는다. 문맥상 다른 의미를 요구하지 않는다면, 하기의 상세한 설명 및 특허청구범위를 통하여 용어 "포함하다(comprise)" 및 그의 파생어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한"은 개방된 광의의 의미로, 즉 "~를 포함하나, 이에 한정되지 않는"으로 해석하여야 한다. 추가로, 본원에 제공된 표제는 편의를 위한 것이며, 청구되는 발명의 범주 또는 의미를 해석하지 않는다.
"하나의 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 상세한 설명을 참조하는 것은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 하나 이상의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 그래서, 본 명세서에서 다양한 부분에서 구 "하나의 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현은 반드시 동일한 실시양태를 모두 지칭하지는 않는다. 게다가, 특정한 특성, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 것이다. 또한, 이러한 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나("a", "an") 및 "상기(the)"는 내용상 반대의 의미를 명백하게 나타내지 않는다면 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 내용상 반대의 의미를 명백하게 나타내지 않는다면 "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 사용된다는 점에 유의하여야 한다.
본원에서 사용한 바와 같이 하기 용어는 반대의 의미를 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 완전 포화되거나 또는 불포화를 포함하며, 1 내지 30개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 1 내지 30개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 30개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 마찬가지로 C1-C30 알킬을 지칭하며, 예를 들면 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬을 지칭한다. 다른 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬 (및 본원에서 정의된 기타 부분)은 유사하게 나타낸다. 알킬 기로는 C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C1-C15 알킬, C1-C10 알킬, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C8 알킬, C3-C8 알킬 및 C4-C8 알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, i-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 비닐, 알릴, 프로피닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 불포화를 포함하는 알킬로는 알케닐 및 알키닐 기를 들 수 있다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 알킬 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 상기 알킬에 대하여 기재한 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 알킬렌 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래하는 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래한 아릴 라디칼을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는 임의로 치환되는 아릴 라디칼을 포함한다는 것을 의미한다.
"시클로알킬"은 포화 또는 불포화되며, 단일 결합에 의하여 분자의 나머지에 결합된 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 시클로알킬의 대표예로는 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 모노시클릭 시클로알킬 라디칼로는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있다. 폴리시클릭 라디칼로는 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 들 수 있다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예로는 하기 부분을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112014087865227-pct00011
"융합"은 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합 헤테로시클릴 고리 또는 융합 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존의 고리 구조에서의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 할로 라디칼 하나 이상에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 들 수 있다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 유사하게는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 할로알콕시 기는 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자 및 2 내지 23개의 탄소 원자를 포함하는 안정한 3 내지 24원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 그러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 21-크라운-7, 아자-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6, 아자-21-크라운-7 및 디아자-21-크라운-7을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로시클릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 또한 비-방향족 헤테로사이클로 지칭되는 헤테로시클로알킬 기의 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure 112014087865227-pct00012
Figure 112014087865227-pct00013
등. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 비롯한 탄수화물의 모든 고리 형태를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 반대의 의미로 나타내지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 수를 지칭할 때 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 생성하는 원자 (헤테로원자 포함) (즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수와 동일하지 않다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 탄소 원자 1 내지 13개, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 6개 및 방향족 고리 하나 이상을 포함하는 5 내지 14원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 그의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 구체적으로 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
모든 상기 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이 용어 "치환"은 임의의 상기 기 (예, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴 및/또는 헤테로아릴)가 추가로 작용화될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 비-수소 원자 치환기로의 결합에 의하여 치환된다. 명세서에서 구체적으로 명시하지 않는다면, 치환된 기로는 옥소, -CO2H, 니트릴, 니트로, 히드록실, 티오옥시, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, 트리알킬암모늄 (-N+R3), N-옥시드, 이미드 및 에나민; 기에서의 규소 원자, 예컨대 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 트리아릴실릴 기, 퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로알콕시, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에서의 산소; 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴 등의 기에서의 질소로의 고차 결합 (예, 이중 또는 삼중 결합)에 의하여 치환되는 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들면 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 기를 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -SH, -SRg 또는 -SSRg로 치환된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, N-헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. 게다가, 각각의 상기 치환기는 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다. 게다가, 임의의 상기 기는 하나 이상의 내부 산소, 황 또는 질소 원자를 포함하도록 치환될 수 있다. 예를 들면 알킬 기는 하나 이상의 내부 산소 원자로 치환되어 에테르 또는 폴리에테르 기를 형성할 수 있다. 유사하게, 알킬 기는 하나 이상의 내부 황 원자로 치환되어 티오에테르, 디술피드 등을 형성할 수 있다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 차후에 기재되는 사례 또는 상황이 발생될 수 있거나 또는 발생되지 않을 수 있으며, 그러한 기재가 상기 사례 또는 상황이 발생되는 경우 및 발생되지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면 "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의로 치환된 기는 비-치환 (예, -CH2CH3), 완전 치환 (예, -CF2CF3), 단일-치환 (예, -CH2CH2F)될 수 있거나 또는 완전 치환된 및 단일-치환된 (예, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 사이의 어느 것에서의 레벨에서 치환될 수 있다. 당업자는 입체적으로 비현실적이거나 및/또는 합성 실행 불가한 임의의 치환 또는 치환 패턴 (예, 치환된 알킬은 잠재적으로 무한정인 임의로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의된 임의로 치환된 시클로알킬 기를 포함함)을 도입하고자 하지 않는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기에 대하여 이해할 것이다. 그래서, 기재된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤, 보다 통상적으로 약 500 달톤 이하를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 소정의 치료적 효과를 생성하기에 효과적인 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서 포유동물 개체에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
개체 (예, 포유동물, 예컨대 사람) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연 과정을 변경시키고자 사용되는 임의의 유형의 인터벤션이다. 일부 실시양태에서, 치료는 병리학적 사례 또는 병인체와의 접촉의 개시후 약학적 조성물의 투여를 포함하며, 병태의 안정화 (예, 병태가 악화되지 않으며, 예를 들면 암은 전이되지 않음 등) 또는 병태의 완화 (예, 종양 크기의 감소, 암의 진정, 자가면역 질환의 증상의 부재 등)를 포함한다. 기타 실시양태에서, 치료는 또한 예방적 치료 (예, 개체가 본원에 기재된 병태를 앓을 우려가 있을 때 본원에 기재된 조성물의 투여)를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합 및 이웃하는 이중 결합의 전환을 수반하는, 수소 원자의 이동에 의하여 상호전환 가능한 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 고려한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인에 의존한다. 호변이성질체 상호전환의 일부 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure 112014087865227-pct00014
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용한 바와 같이 용어 "대사된"은 특정한 물질이 유기체에 의하여 변화되는 과정 (산화 반응 등 효소에 의하여 촉매화되는 반응 및 가수분해 반응을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않음)의 합을 지칭한다. 그래서, 효소는 화합물에 대하여 특이적 구조 변경을 생성할 수 있다. 예를 들면 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하면서, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로 이동시키는 것을 촉매화한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물의 숙주에게 투여 및 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의하여 또는 화합물을 간 세포와 함께 시험관내 배양 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 확인될 수 있다. 두가지 방법 모두는 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 대사산물은 산화 과정에 의하여 형성되며, 해당 히드록시-함유 화합물에 해당한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약물학적 활성대사산물로 대사된다.
화합물
본원에는 TNAP의 활성을 조절하는 화합물이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 TNAP를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 무기질 과잉증과 관련이 있는 병태의 치료에서 유용하다.
하나의 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112014087865227-pct00015
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이며, 여기서 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 -N(R6)-이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R1 및 R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Ia에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure 112014087865227-pct00016
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Ib에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 X2는 =C(R3)-인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ib>
Figure 112014087865227-pct00017
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Ic에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ic>
Figure 112014087865227-pct00018
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Id에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Id>
Figure 112014087865227-pct00019
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 Ie에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다:
<화학식 Ie>
Figure 112014087865227-pct00020
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 L2이 임의로 치환된 알킬렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 X1이 =C(R2)-인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 R2, R3 및 R5가 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-OMe, 메틸, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소, Cl, 메틸 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 R1 및 R4가 수소, -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R4는 -F, -Cl, -Br, -CN, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R1은 -OMe 또는 -OCF3이다. 일부 실시양태에서, R1은 -OMe이고, R4는 -Cl이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 A가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, A는 하기로부터 선택되며:
Figure 112014087865227-pct00021
;
상기 화학식에서,
R12 및 R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)-N(R17)-R18, -C(O)-O-R19, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R19는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가
Figure 112014087865227-pct00022
이고, R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가
Figure 112014087865227-pct00023
이고, R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가
Figure 112014087865227-pct00024
이고, R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가
Figure 112014087865227-pct00025
이고, R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가
Figure 112014087865227-pct00026
이고, R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 A가 -C(O)-O-R9인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가 -C(O)-N(R7)-R8인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다. 특정 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로시클로아미노는 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린 또는 임의로 치환된 피페라진이다. 일부 실시양태에서, R7이 수소이고, R8이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R7이 수소이고, R8이 메틸, 에틸, 프로필, 2-디메틸아미노에틸, 2-메톡시에틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 수소이다.
또다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112014087865227-pct00027
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이며, 여기서 Y1 및 Y2 중 하나 이상은 -N(R6)-이며;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R11은 Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 수소, 임의로 치환된 알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알콕시, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A 및 R5가 수소이고, R1은 메톡시인 경우, R4는 수소, -Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIa에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIa>
Figure 112014087865227-pct00028
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIb에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIb>
Figure 112014087865227-pct00029
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIc에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIc>
Figure 112014087865227-pct00030
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IId에서 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IId>
Figure 112014087865227-pct00031
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIe에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 II의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIe>
Figure 112014087865227-pct00032
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 L2가 임의로 치환된 알킬렌인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 X1이 =C(R2)-인 화학식 II의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 R2, R3 및 R5가 수소, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-OMe, 메틸, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소, Cl, 메틸 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 R11이 -Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R14는 수소, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R14는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R14는 -C(O)-N(R7)-R8 또는 -C(O)-O-R9이다. 특정 실시양태에서, R11 및 R14는 -Cl, -Br, -CN, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 -OMe 또는 -OCF3이다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가 -C(O)-O-R9인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R9는 수소 또는 메틸이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 A가 -C(O)-N(R7)-R8인 화학식 II의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R7이 수소이고, R8이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R7이 수소이고, R8이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필 및 시클로헥실로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 A가 임의로 치환된 알킬, -OH, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 할로알콕시로부터 선택되는 화학식 II의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, A는 메틸, 디메틸아미노메틸, -OH, -OMe 또는 -OCF3이다.
추가의 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 III>
Figure 112014087865227-pct00033
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이고;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R11은 Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 수소 또는 -N(R17)-R18이며,
Z 및 R5가 수소이고, R11은 알콕시인 경우, R14는 수소, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C2- 내지 C6-알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIIa에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIIa>
Figure 112014087865227-pct00034
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIIb에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIIb>
Figure 112014087865227-pct00035
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIIc에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIIc>
Figure 112014087865227-pct00036
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIId에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIId>
Figure 112014087865227-pct00037
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IIIe에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 III의 화합물이 제공된다:
<화학식 IIIe>
Figure 112014087865227-pct00038
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 L2는 임의로 치환된 알킬렌인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 X1이 =C(R2)-인 화학식 III의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 R2, R3 및 R5가 수소, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-OMe, 메틸, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소, Cl, 메틸 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
상기 또는 하기 제공된 일부 실시양태에서, 본원에는 R11은 Cl, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R14는 수소, Cl, Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 III의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R14는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R14는 -C(O)-N(R7)-R8 또는 -C(O)-O-R9이다. 특정 실시양태에서, R11 및 R14는 -Cl, -Br, -CN, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 -OMe 또는 -OCF3이다.
상기 또는 하기 제공된 특정 실시양태에서, 본원에는 Z는 -N(R17)-R18인 화학식 III의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, Z는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 모르폴린 또는 4-메틸피페라지닐이다.
또다른 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 다형태, 용매화물, 호변이성질체, 대사산물 또는 N-옥시드가 제공된다:
<화학식 IV>
Figure 112014087865227-pct00039
상기 화학식에서,
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합 또는 -N(R6)-이고;
L1 및 L2는 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
R1 및 R4는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R3 및 R5는 수소, 할로겐, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 피리딘-3-일을 제외한 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 9원 헤테로아릴 또는 퀴놀린-3-일을 제외한 임의로 치환된 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IVa에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVa>
Figure 112014087865227-pct00040
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 IVb에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVb>
Figure 112014087865227-pct00041
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IVc에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합인 인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVc>
Figure 112014087865227-pct00042
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IVd에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVd>
Figure 112014087865227-pct00043
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 하기 화학식 IVe에 제시된 바와 같이 Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이고; X2는 =C(R3)-이고; L1은 결합이고; L2는 결합이고; R6은 수소인 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
<화학식 IVe>
Figure 112014087865227-pct00044
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 L2는 임의로 치환된 알킬렌인 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 X1은 =C(R2)-인 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
상기 또는 하기 기재된 임의의 실시양태의 경우, 본원에는 R2, R3 및 R5가 수소, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-OMe, 메틸, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화학식 IV의 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 R5는 수소, Cl, 메틸 및 -OMe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 R1 및 R4가 수소, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, 메틸, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 IV의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 -C(O)-N(R7)-R8 또는 -C(O)-O-R9이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R4는 -Cl, -Br, -CN, -OMe 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -OMe 또는 -OCF3이다.
상기 또는 하기 기재된 특정 실시양태에서, 본원에는 W는 하기로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물이 제공된다:
Figure 112014087865227-pct00045
;
상기 화학식에서,
R20은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)-N(R17)-R18, -C(O)-O-R19, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
R19는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R21은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
상기 또는 하기 기재된 일부 실시양태에서, 본원에는 R20이 수소, 임의로 치환된 알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물이 제공된다. 특정 실시양태에서, R20은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R21은 메틸이다.
화합물의 제조
본원에는 TNAP의 활성을 억제하는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 상기 화합물의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 약학적 활성 대사산물 및 약학적 허용 가능한 전구약물이 기재되어 있다. 또한, 하나 이상의 상기 화합물 또는, 상기 화합물의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 약학적 활성 대사산물 또는 약학적 허용 가능한 전구약물 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 반응은 화합물을 제공하기 위하여 선형 시퀀스에 사용될 수 있거나 또는 분절을 합성하는데 사용되어 차후에 당업계에 공지된 방법과 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질을 합성할 수 있거나 또는 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스컨신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토랜스 소재) 또는 시그마 케미칼 컴파니(Sigma Chemical Co.) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 등을 비롯한 통상의 공급처로부터 입수 가능하며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 예를 들면 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)]; [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]; [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 기술 및 재료를 사용하여 합성될 수 있다 (이들 문헌 모두는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다). 본원에 기재된 화합물의 합성을 위한 기타 방법은 국제 특허 공보 번호 WO 01/01982901 (Arnold et al.), 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170]; [Burchat et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 당 분야에서 공지된 반응으로부터 유래할 수 있으며, 본원에 제공된 바와 같은 화학식에 존재하는 다양한 부분의 도입을 위하여 당업자가 인지하는 바와 같이 적절한 시약 및 조건의 사용에 의하여 반응은 변경될 수 있다.
반응의 생성물은 필요할 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상의 기법을 사용하여 분리 및 정제될 수 있으며, 이들 기법에 한정되는 것은 아니다. 그러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti). 엔트게겐(entgegen) (E) 및 주자멘(zusammen) (Z) 이성질체뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모두 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 그의 해당 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계로부터 생성되는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합, 조합 또는 상호전환이 본원에 기재된 적용예에 대하여 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수하여 그의 개개의 입체이성질체로서 생성된다. 일부 실시양태에서, 분해 가능한 착체 (예, 결정질 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 성질 (예, 융점, 비점, 용해도, 반응도 등)을 가지며, 이들의 비유사성의 잇점을 이용하여 분리한다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의하여 또는 바람직하게는 용해도차에 기초한 분리/분해 기법에 의하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분해제와 함께 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실질적인 수단에 의하여 회수한다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 동위원소 표지된 화합물의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 동위원소 표지된 화합물을 약학적 조성물로서 투여하는 질환의 치료 방법을 포함한다. 그래서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 자연에 일반적으로 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 치환된 사실을 제외하고 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 들 수 있다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 그의 대사산물, 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주에 포함된다. 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C 등의 방사성 동위원소를 투입한 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출 가능성에 대하여 특히 바람직하다. 추가로, 중동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건으로부터의 특정한 치료적 잇점을 생성한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 그의 약학적 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적절한 방법에 의하여 생성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생체발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 비롯한 기타의 수단에 의하여 표지되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학적 허용 가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 약학적 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적 허용 가능한 염의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 약학적 허용 가능한 염을 약학적 조성물로서 투여하는 질환 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지며, 그리하여 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 또는 정제 중에 현장에서 생성되거나 또는 정제된 화합물을 그의 유리 형태로 적절한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 분리하여 생성된다.
약학적 허용 가능한 염의 예로는 본원에 기재된 화합물을 무기물, 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 생성된 염을 들 수 있으며, 그러한 염으로는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 중황산염, 중아황산염, 브롬화물, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 염화물, 시트르산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 인산2수소염, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오드화물, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노수소포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 질산염, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 황산염, 아황산염, 숙신산염, 수베레이트, 세바케이트, 술폰산염, 타르타르트산염, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 들 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 약학적 허용 가능한 무기 또는 유기 산과 화합물의 유리 염기 형태를 반응시켜 형성된 약학적 허용 가능한 염으로서 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본질적으로 약학적 허용 가능하지 않은 옥살산 등의 기타 산을 본 발명의 화합물을 얻는데 있어서의 중간체 및 그의 약학적 허용 가능한 산 부가 염으로서 유용한 염의 제조에 사용된다.
일부 실시양태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물을 적절한 염기, 예컨대 약학적 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 황산염과, 암모니아와 또는 약학적 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응시킨다. 염의 대표예로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 들 수 있다. 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 들 수 있다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 유기 아민의 대표예로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 들 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유한 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물도 상기 4차화에 의하여 얻는다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 상기 용매화물의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 약학적 조성물로서 상기 용매화물의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 실시양태에서, 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 공정 중에 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되며, 용매가 알콜인 경우 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 방법 중에 간편하게 생성되거나 또는 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의하여 간편하게 생성될 수 있다. 게다가, 본원에서 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위하여 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주한다.
다형태
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다형태로서 존재한다. 본 발명은 상기 다형태의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 상기 다형태를 약학적 조성물로서 투여하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
그래서, 본원에 기재된 화합물은 다형태로 공지된 그의 결정질 형태 모두를 포함한다. 다형태는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 특정한 경우에서, 다형태는 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기 성질, 안정성 및 용해도가 상이하다. 특정한 경우에서, 다양한 요인, 예컨대 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도는 단일 결정 형태를 우세하게 한다.
전구약물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 본 발명은 상기 전구약물의 투여에 의한 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 전구약물을 약학적 조성물로서 투여하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
전구약물은 일반적으로 개체에게 투여 및 차후의 흡수시 대사 경로에 의한 전환 등의 일부 과정을 통하여 활성 또는 활성이 더 큰 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부 전구약물은 활성이 더 적거나 및/또는 약물에 용해도 또는 일부 기타 성질을 부여하는 전구약물에 존재하는 화학 기를 갖는다. 화학기가 전구약물로부터 분해 및/또는 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 전구약물은 종종 일부 경우에서 모체 약물보다 투여가 더 용이하므로 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체이용성을 갖는 반면, 모체 약물은 그렇지 않다. 일부 경우에서, 전구약물은 또한 모체 약물에 비하여 약학적 조성물에서의 개선된 용해도를 갖는다. 전구약물의 비제한적인 예로는 에스테르 ("전구약물")로서 투여되어 수용해성이 이동성에 치명적인 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하여, 수용해성이 이로운 세포 내부에서 활성 물질인 카르복실산으로 대사에 의하여 가수분해되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 전구약물의 추가의 예로는 펩티드가 대사되어 활성 물질로 되는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)를 들 수 있다. (예를 들면 문헌[Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, 113-191]을 참조하며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다).
일부 실시양태에서, 전구약물은 부위-특이성 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 조절제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로서 설계된다. 지금까지 전구약물의 설계는 물이 주요 용매인 영역으로 표적화하기 위한 치료 화합물의 유효한 수용해성을 증가시키고자 하였다.
추가로, 본원에 기재된 화합물의 전구약물 유도체는 본원에 기재된 방법에 의하여 생성될 수 있으며, 그렇지 않으면 당업계에 공지되어 있다 (추가의 세부사항에 대하여서는 문헌[Saulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4, 1985]을 참조한다). 단지 예로서, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 적절한 카르바밀화제와 비-유도체화된 화합물을 반응시켜 적절한 전구약물을 생성할 수 있다. 전구약물이 생체내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같은 유도체를 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 특허청구범위의 범주내에 포함된다. 사실상, 일부 본원에 기재된 화합물은 또다른 유도체 또는 활성 화합물의 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 전구약물은 2종 이상 (예를 들면 2, 3 또는 4종)의 아미노산 잔기의 아미노산 잔기 또는 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 20종의 천연 아미노산을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 또한 그의 예로는 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시르툴린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 들 수 있다. 기타 실시양태에서, 전구약물은 핵산 잔기 또는, 2종 이상 (예를 들면 2, 3 또는 4종)의 핵산 잔기의 올리고뉴클레오티드가 본 발명의 화합물에 공유 결합되는 화합물을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 화합물의 약학적 허용 가능한 전구약물의 예로는 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 특정한 예에서, 이들 전구약물 부분 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 기를 도입한다.
히드록시 전구약물로는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 상술된 바와 같이 에스테르, 예컨대 아실옥시알킬 (예, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸) 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 술포네이트 에스테르, 술페이트 에스테르 및 디술피드 함유 에스테르; 에테르, 아미드, 카르바메이트, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
아민 유도된 전구약물로는 하기 기 및 기의 조합뿐 아니라, 술폰아미드 및 포스폰아미드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112014087865227-pct00046
특정의 경우에서, 임의의 방향족 고리 부분에서의 부위는 다양한 대사 반응으로 처리되기 쉬우므로, 방향족 고리 구조에서의 적절한 치환기의 투입은 이러한 대사 경로를 감소, 최소화 또는 배제시킬 수 있다.
대사산물
일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 다양한 대사 반응으로 처리되기 쉽다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 적절한 치환기의 구조로의 투입은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 배제시킬 것이다. 특정한 실시양태에서, 방향족 고리가 대사 반응으로 처리되기 쉬운 것을 감소 또는 배제시키기 위한 적절한 치환기의 예로는 할로겐 또는 알킬 기를 들 수 있다.
부가의 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 대사산물을 생성하는 것을 필요로 하는 유기체에게 투여시 대사되어 소정의 치료적 효능을 비롯한 소정의 효과를 생성하는데 사용된다.
약학적 조성물/제제
추가의 구체예에서, 본원에는 화학식 I의 화합물, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물로 제제화된다. 약학적 조성물은 통상의 방식으로 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리되는 것을 촉진하는 약학적 허용 가능한 불활성 성분 1종 이상을 사용하여 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 개요는 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999]에서 찾아볼 수 있으며, 그러한 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에는 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 가능한 불활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 병용 치료에서와 같이 기타 활성 성분과 혼합한 약학적 조성물로서 투여된다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 기타 약용 또는 약학적 약물, 담체, 아주번트, 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 액제 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 포함한다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 기타 치료적으로 중요한 물질을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이 약학적 조성물은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물과 기타 화학적 성분 (즉 약학적 허용 가능한 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 투과 향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 그의 1종 이상의 조합의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 촉진한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시하는데 있어서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 치료하고자 하는 질환, 질병 또는 병태를 갖는 포유동물에게 약학적 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 사람이다. 치료적 유효량은 질환의 경중도, 개체의 연령 및 관련 건강, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 인자에 의존하여 크게 변동될 수 있다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 혼합물의 성분으로서 치료제 하나 이상을 병용할 수 있다.
본원에 기재된 약학적 제제는 경구, 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 적절한 투여 경로에 의하여 개체에게 투여된다. 본원에 기재된 약학적 제제의 예로는 수성 액체 분산액, 액제, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁제, 자동-유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 투약 제형, 분말, 속방형 제제, 제어 방출형 제제, 급속 용융성 제제, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포성 제제, 동결건조 제제, 지연 방출형 제제, 서방형 제제, 맥동 방출형 제제, 다입자체 제제 및 혼합 속방성 및 제어 방출형 제제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방식으로, 예컨대 통상의 혼합, 용해, 조립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 공정에 의하여 제조된다.
약학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 활성 성분으로서 유리 산 또는 유리 염기 형태로 또는 약학적 허용 가능한 염 형태로 포함할 것이다. 게다가, 본원에 기재된 방법 및 약학적 조성물은 N-옥시드 (적절할 경우), 결정질 형태, 무정형 상뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 또는 비용매화된 형태로 존재한다. 또한, 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 본원에 개시되는 것으로 간주한다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 처리하고, 적절한 보조제를 첨가한 후 필요할 경우 정제 또는 당의정 코어를 얻는다. 적절한 부형제의 예로는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 들 수 있다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가한다. 일부 실시양태에서, 확인을 위하여 또는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가한다.
경구 투여되는 약학적 제제로는 젤라틴으로 생성된 푸쉬-핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉 캡슐을 들 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와 혼합하여 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁시킨다. 일부 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다.
특정 실시양태에서, 약학적 화합물용 전달계, 예컨대 리포좀 및 에멀젼을 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 또한 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착제 조성물을 포함한다.
방법
또다른 구체예에서, 본원에는 개체에게 화학식 I의 화합물, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 조직 비특이성 알칼리 포스파타아제 (TNAP)에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 내측 혈관 석회화, 척추 인대에서의 이소성 골화, 강직증 또는 골관절염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 동맥 석회화이다.
일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여는 세포외 기질 히드록시아파타이트 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 지연 또는 반전시킨다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여는 세포외 기질 히드록시아파타이트 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 지연 또는 반전시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 세포외 기질 히드록시아파타이트 결정 침착물의 형성, 성장 또는 침착을 방지한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여에 의하여 개체에서의 병리학적 석회화를 억제, 감소, 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 병리학적 석회화를 특징으로 하는 질병, 예컨대 강직성 척추염, 종양성 석회증, 진행성 골화성 섬유이형성증, 진행성 골 이형성증, 탄력섬유성 가황색종, 강직증, 골관절염, 유아기의 일반적인 동맥 석회화 (GACI), CD73의 결핍으로 인한 동맥 석회화 (ACDC), 큐텔 증후군, 복막 석회화, 절단 환자에서의 이소 석회화/골화, 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화, 및/또는 뼈의 파젯병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여에 의하여 개체에서의 혈관 석회화의 억제, 감소, 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 죽상경화성 석회화, 내측 석회화 및, 혈관 석회화를 특징으로 하는 기타 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 유아 동맥 석회화 (IIAC), 가와사키병, 비만증 및/또는 증가된 연령과 관련된 혈관 석회화의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 투여에 의하여 만성 신장 질환 (만성 신부전증) 또는 말기 신장 질환과 관련된 혈관 석회화의 억제, 감소, 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 투석전 또는 투석후 요독증과 관련된 혈관 석회화의 억제, 감소 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환이 증가된 부갑상선 호르몬 (PTH) 농도를 특징으로 하는 속발성 부갑상선 기능 항진증 (HPT)과 관련되어 있는, 혈관 석회화-관련 만성 신장 질환의 억제, 감소 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 칼시피락시스 또는 석회성 요독성 소동맥증과 관련된 증상의 억제, 감소 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대동맥 석회화를 유발하지 않으면서 혈청 PTH를 감소시키기 위한 유효량의 TNAP 억제제를 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈청 크레아티닌 농도를 감소시키거나 또는 혈청 크레아티닌 농도의 증가를 예방하기 위한 유효량의 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)의 투여 방법을 제공한다.
혈관 석회화의 평가
혈관 석회화의 검출 및 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 석회화의 측정 방법은 혈관내의 칼슘-인 침착의 정도를 검출 및 측정하는 직접적 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관 석회화를 측정하는 직접적 방법은 생체내 영상화 방법, 예컨대 단순 필름 방사선촬영술, 관상동맥 동맥조영술; 디지털 감산 투시검사를 비롯한 투시검사; 영화투시촬영술; 일반, 나선식 및 전자 빔 컴퓨터 단층촬영술; 혈관내 초음파 (IVUS); 자기 공명 영상화; 경흉부 및 경식도 심장초음파검사를 포함한다. 당업자는 석회화를 비침습적으로 검출하기 위하여 투시검사 및 EBCT를 가장 흔하게 사용한다. 관상동맥 인터벤션 시술자는 심장동맥성형술 이전에 특정 병변에서의 석회화를 평가하기 위하여 영화투시촬영술 및 IVUS를 사용한다.
일부 실시양태에서, 혈관 석회화는 단순 필름 방사선촬영술에 의하여 검출될 수 있다. 이러한 방법의 잇점은 필름의 입수 가능성 및 방법의 저렴한 단가이지만, 낮은 감도는 단점이 된다 (문헌[Kelley M. & Newell J. Cardiol Clin. 1: 575-595, 1983]). 일부 실시양태에서, 투시검사는 관상동맥에서의 석회화를 검출하는데 사용될 수 있다. 투시검사가 중간 내지는 커다란 석회화를 검출할 수 있기는 하나, 그의 작은 석회화 침전물을 확인하는 능력은 낮다 (문헌[Loecker et al., J. Am. Coll. Cardiol. 19: 1167-1172, 1992]). 투시검사는 입원환자 및 외래환자 환경 모두에서 널리 이용 가능하며, 비교적 저렴하다. 일부 실시양태에서, 혈관 검출은 일반 컴퓨터 단층촬영술 (CT)에 의하여 검출될 수 있다. 칼슘은 X선 비임을 약화시키므로, 컴퓨터 단층촬영술 (CT)은 혈관 석회화를 검출하는데 있어서 매우 민감하다. 일반 CT는 관상동맥 석회화를 검출하는데 투시검사보다 능력이 더 우수한 것으로 보이는 한편, 그의 한계는 운동 인공물을 초래하는 느린 스캔 시간, 용적 평균화, 호흡 오등록 및 플라크의 양의 정량 불능이 제한점이다 (문헌[Wexler et al., Circulation 94: 1175-1192, 1996]).
일부 실시양태에서, 석회화는 일반 CT보다 스캔 시간이 상당히 더 빠른 나선식 또는 나선형 컴퓨터 단층촬영술에 의하여 검출될 수 있다. 중첩 단면은 또한 칼슘 검출을 향상시킨다. 나선식 CT에 의한 관상동맥 칼슘 영상화는 혈관조영술로 뚜렷한 관상동맥 폐쇄성 질환과 비교시 91%의 감도 및 52%의 특이성을 갖는다 (문헌[Shemesh et al., Radiology 197: 779-783, 1995]). 이중-나선 CT 스캐너는 그의 더 높은 해상도 및 더 얇은 슬라이스 생성력으로 인하여 관상동맥 석회화의 검출에서 단일-나선 스캐너보다 더 감도가 큰 것으로 보인다.
일부 실시양태에서, 전자 빔 컴퓨터 단층촬영술 (EBCT)은 혈관 석회화의 검출에 사용될 수 있다. EBCT는 X선을 생성하는 표준 X선 튜브보다는 전자 총 및 정지 텅스텐 "표적"을 사용하여 매우 신속한 스캐닝 시간을 허용한다. 초기에 영화 또는 초고속 CT로 지칭되는 용어 EBCT는 현재 표준 CT 스캔과는 구별하여 사용되는데, 이는 현대 나선형 스캐너가 또한 서브초(subsecond) 스캐닝 시간을 달성하기 때문이다. 관상동맥 칼슘의 검출을 위하여, EBCT 영상은 3 ㎜의 스캔 슬라이스 두께로 100 ms 이내에 얻는다. 30 내지 40의 이웃하는 축상 스캔은 테이블 증분에 의하여 얻는다. 1 또는 2의 별개의 호흡-정지 시퀀스 동안 일반적으로 얻는 스캔은 심장 운동의 영향을 최소로 하기 위하여 확장 종료 부근 그리고 심방 수축전 RR 간격의 80%에서 심전파 신호에 의하여 작동된다. 신속한 영상 획득 시간은 심장 수축과 관련된 운동 인공물을 사실상 배제시킨다. 투명한 관상동맥은 동맥주위 지방의 하부 CT 밀도가 관상동맥내의 혈액에 대한 뚜렷한 콘트라스트를 생성하므로 EBCT에 의하여 쉽게 확인되며, 혈액에 대한 그의 높은 CT 밀도로 인하여 벽 칼슘이 뚜렷하다. 추가로, 스캐너 소프트웨어는 칼슘 면적 및 밀도의 정량화를 허용한다. 임의적인 등급계는 X선 감쇠 계수 또는 하운스필드 단위로 측정한 CT 수 및 석회화 침전물의 면적에 기초하여 고안되었다 (문헌[Agatston et al., J. Am. Coll. Cardiol. 15:827-832, 1990]). 관상동맥 칼슘에 대한 스크리닝 실험은 10 또는 15 분 이내에 완료될 수 있으며, 이는 수 초의 스캐닝 시간만을 필요로 한다. 전자 빔 CT 스캐너는 일반 또는 나선형 CT 스캐너보다 더 비싸며, 비교적 적은 부위에서 이용 가능하다.
일부 실시양태에서, 혈관내 초음파 (IVUS)는 혈관 석회화, 특히 관상동맥 죽상경화증을 검출하는데 사용될 수 있다 (문헌[Waller et al., Circulation 85: 2305-2310, 1992]). 카테터의 끝에 장착된 회전 반사기를 갖는 변환기를 사용하여 심장 카테터삽입 중에 관상동맥의 단면 영상을 얻을 수 있다. 초음파도는 동맥의 내강뿐 아니라 동맥벽의 두께 및 조직 특성에 대한 정보를 제공한다. 석회화는 음영이 있는 고 에코 면적으로서 보이며, 섬유증 비석회화 판은 음영이 없는 고 에코 면적으로서 보인다 (문헌[Honye et al., Trends Cardiovasc Med. 1 : 305-311, 1991]). 기타 영상 양식과는 반대로 IVUS의 사용에서의 단점은 침습성이며 그리고 선택적 관상동맥 혈관조영술과 관련하여서만 현재 실시되며, 관상동맥 트리의 제한된 부분만을 가시화한다는 점이다. 침습성이기는 하나, 이러한 기법은 관상동맥 동맥조영상에서의 정상적인 발견을 갖는 환자에서의 죽상경화성 병발을 나타낼 수 있기 때문에 임상적으로 중요하며, 풍선 심장동맥성형술 이전의 협착성 병변의 형태학적 특징 및 및 죽종절제 장치의 선택을 정의하는 것을 돕는다 (문헌[Tuzcu et al., J. Am. Coll. Cardiol. 27: 832-838, 1996]).
일부 실시양태에서, 혈관 석회화는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈관 석회화는 승모 및 대동맥 판막 석회화의 검출에 대하여 특이적으로 민감한 경흉부 (표면) 심장초음파검사에 의하여 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈관 석회화는 반 코사(Van Kossa) 방법에 의하여 생체외 평가될 수 있다. 이러한 방법은 전기화학 서열에서의 각각의 위치로 인하여 카르보네이트 또는 포스페이트 이온에 의한 용액으로부터 은 이온이 대체될 수 있는 원리에 의존한다. 은친화성 반응은 본래 광화학성이며, 활성화 에너지는 강한 가시광 또는 초자외선광으로부터 공급된다. 조직 카르보네이트 또는 포스페이트 이온의 예시 가능한 형태는 변함없이 칼슘 이온과 관련되어 있으므로, 이러한 방법은 조직 칼슘 침착의 부위를 예시하는 바와 같이 간주할 수 있다.
석회화를 직접 측정하는 기타 방법으로는 면역 형광 염색 및 농도계를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또다른 구체예에서, 혈관 석회화의 평가 방법은 혈관 석회화의 결정요인 및/또는 위험 요인을 측정하는 방법을 포함한다. 그러한 요인의 예로는 인, 칼슘 및 칼슘 인 생성물, 부갑상선 호르몬 (PTH), 저 밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL), 고 밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL), 트리글리세리드 및 크레아티닌의 혈청 농도를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 요인의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다. 혈관 석회화를 평가하는 기타 방법은 골 형성의 인자를 평가하는 것을 포함한다. 이러한 요인으로는 골 형성 마커, 예컨대 골-특이성 알칼리 포스파타아제 (BSAP), 오스테오칼신 (OC), 타입 I 콜라겐의 카르복시말단 프로펩티드 (PICP) 및 타입 I 콜라겐의 아미노말단 프로펩티드 (PINP); 혈청 골 재흡수 마커, 예컨대 타입 I 콜라겐의 교차 C-텔로펩티드 (ICTP), 타르트레이트-내성 산 포스파타아제, TRACP 및 TRAP5B, 콜라겐 교차의 N-텔로펩티드 (NTx) 및 콜라겐 교차의 C-텔로펩티드 (CTx); 및 소변 골 재흡수 마커, 예컨대 히드록시프롤린, 유리 및 전체 피리디놀린 (Pyd), 유리 및 전체 데옥시피리디놀린 (Dpd), 콜라겐 교차의 N-텔로펩티드 (NTx) 및 콜라겐 교차의 C-텔로펩티드 (CTx)를 들 수 있다.
약학적 조성물의 투여
투여의 적절한 경로의 예로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질내, 귀, 코 및 국소 투여를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 게다가, 단지 예로서 비경구 전달로는 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사뿐 아니라, 경막내, 직접 심실내, 복막내, 림프내 및 비강내 주사를 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전신이 아니라 국소 방식으로, 예를 들면 종종 저장 제제 또는 지연 방출 제제로 화합물을 직접 기관에 주사하여 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용하는 제제는 이식 (예를 들면 피하 또는 근육내)에 의하여 또는 근육내 주사에 의하여 투여된다. 게다가, 기타 실시양태에서, 약물은 표적 약물 전달계, 예를 들면 기관-특이성 항체가 코팅된 리포좀에 전달된다. 그러한 실시양태에서, 리포좀을 기관으로 표적화시키고, 기관에 의하여 선택적으로 취한다. 여전히 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 신속 방출형 제제의 형태로, 서방성 제제의 형태로 또는 속방성 제제의 형태로 제공된다. 여전히 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)은 단독으로 투여되거나 또는 혈관 석회화를 치료하기 위한 기타 약물, 예컨대 비타민 D 스테롤 및/또는 레나겔(RENAGEL)®과 병용하여 투여된다. 비타민 D 스테롤로는 칼시트리올, 알파칼시돌, 독세르칼시페롤, 막사칼시톨 또는 파리칼시톨을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 칼슘유사작용제, 비타민 및 그의 유사체, 항생물질, 탄산란타늄, 지질 저하제, 예컨대 리피터(LIPITOR)®, 혈압강하제, 항염증제 (스테로이드성 및 비스테로이드성), 염증 유발 시토킨의 억제제 (엔브렐(ENBREL)®, 키네렛(KINERET)®) 및 심혈관제와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 칼슘유사작용제, 비타민 D 스테롤 및/또는 레나겔®의 투여 이전, 동시에 또는 이후 투여된다. 본원에 개시된 병용 요법으로 질환 병태를 치료하기 위한 투약 섭생은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태, 질환의 경중도, 투여 경로 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 요인에 의하여 선택되므로 크게 변동될 수 있다.
일부 실시양태에서, TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)는 비타민 D 스테롤의 투여 이전 또는 이후에 투여된다. 일부 실시양태에서, TNAP 억제제는 비타민 D 스테롤과 동시투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 혈관 조직에 대한 칼시트리올의 무기물화 효과를 약화시키기 위하여 실시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 칼슘, 인 및 칼슘-인 생성물의 혈청 농도를 증가시키는 칼시트리올의 효과를 반전시켜 혈관 석회화를 예방 또는 억제하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 혈청 크레아티닌 농도를 안정화 또는 감소시키는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 질환으로 인한 크레아티닌 농도 증가 이외에, 크레아티닌 농도에서의 추가의 증가는 비타민 D 스테롤, 예컨대 칼시트리올을 사용한 처치로 인한 것이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 수술 및 비-수술 처치와 함께 투여된다. 하나의 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 투석과 함께 실시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 그의 조성물은 임의의 적절한 방식으로 투여된다. 투여 방식은 예를 들면 국소 또는 전신 처치가 요구되는지의 여부 및 처치되는 부위에 의존하여 선택될 수 있다. 예를 들면 조성물은 경구, 비경구 (예, 정맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사), 흡입, 체외, 국소 (경피, 눈, 질내, 직장, 비강내 포함) 등으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물은 약물 전달 장치 또는 제제를 사용하여 무기질 과잉증의 부위에 직접 투여한다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치 또는 제제는 국소 표적 부위에서 일정 시간 동안 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 방출한다.
개시된 억제제는 끝에 풍선이 있는 카테터 및/또는 스테트와 함께 투여되는 것으로 추가로 이해하며 그리고 본원에서 간주된다. 본원에는 스텐트, 카테터 및/또는 풍선을 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)와 연결할 수 있거나 또는 그의 사용과 동시에 투여할 수 있는 것으로 간주된다. "연결하는" 또는 "연결된"이라는 것은 TNAP 억제제를 스텐트에 배치하는 임의의 방법, 예컨대 침지, 피복, 주입 또는 임의의 공지의 화학적 방법을 의미한다. 또한, 본원에는 TNAP 억제제를 풍선 또는 스텐트에 부착시키는 시간 방출 방법을 고려한다. 그래서, 예를 들면 본원에는 스텐트를 TNAP 억제제로 피복시킨 혈관 병태의 치료에 사용되는 스텐트가 개시되어 있다. 또한, 본원에는 TNAP 억제제에 연결된 스텐트, 풍선 및/또는 카테터를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 석회화의 억제, 감소 또는 예방 방법이 개시되어 있다. 그래서, 예를 들면 본원에는 TNAP 억제제가 피복된 혈관 스텐트를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 석회화의 억제, 감소 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
개시된 억제제는 보철물, 예컨대 보철 심장 판막과 함께 투여될 수 있는 것으로 추가로 이해하며 그리고 본원에서 간주된다. 보철물은 TNAP 억제제와 연결될 수 있거나 또는 사용과 동시에 투여될 수 있는 것으로 본원에서 간주된다. "연결하는" 또는 "연결된"이라는 것은 TNAP 억제제를 보철물에 배치하는 임의의 방법, 예컨대 침지, 피복, 주입 또는 임의의 공지의 화학적 방법을 의미한다. 또한, 본원에는 TNAP 억제제를 보철물에 부착시키는 시간 방출 방법을 고려한다. 그래서, 예를 들면 본원에는 보철물을 TNAP 억제제로 피복시킨 혈관 병태의 치료에 사용되는 스텐트가 개시되어 있다. 또한, 본원에는 TNAP 억제제에 연결된 보철물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 보철물 석회화의 억제, 감소 또는 예방 방법이 개시되어 있다.
개시된 억제제는 약물 이식물로서 투여될 수 있는 것으로 추가로 이해하며 그리고 본원에서 간주된다. TNAP 억제제는 국소화된 조직 삽입을 위한 지연 방출 입자로 제제화될 수 있는 것으로 본원에서 간주된다. 또한, 조직의 특정한 부위로 TNAP의 국소화된 투여의 시간 방출 방법을 고려한다. 그래서, 예를 들면 본원에는 지연 방출 TNAP 억제제 약물 이식물을 원치 않는 히드록시아파타이트 침착의 부위, 예컨대 절단술 부위의 피하에서 국소 배치하는, 이소골화의 치료에 사용되는 TNAP 억제제 약물 이식물이 개시되어 있다.
조성물의 비경구 투여를 사용할 경우, 일반적으로 주사에 의하여 특징화된다. 주사액은 통상의 형태로, 액제 또는 현탁제, 주사전 액제 중의 현탁액의 용액에 적절한 고체 형태 또는 에멀젼으로서 생성될 수 있다. 비경구 투여에 대한 보다 최근에 수정된 접근법은 일정한 용량이 유지되도록 서방형 또는 지연 방출형 시스템의 사용을 포함한다.
실시예
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 중간체의 하기 제조는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 그리고 실시할 수 있도록 제시된다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주하여서는 안되며, 단지 그의 예시 및 대표예로서 간주하여야 한다.
합성 실시예
실시예 I
실시예 I-1: 5-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00047
피리딘 (5 ㎖) 중의 5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (213 ㎎, 0.88 mmol), 피리딘-3-일아민 (100 ㎎, 0.88 mmol), DMAP (10 ㎎, cat.)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖)으로 처리하였다. 현탁액을 여과로 수집하여 미정제 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 100 ㎎ (수율: 38%)의 5-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.45 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.69 -7.64 (2H, m), 7.38 (1H, q), 7.25 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 398.9 (M+H+).
실시예 I-2: 2-메톡시-N-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00048
단계 1: 클로로황산 (15 ㎖)에 1-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤젠 (3.0 g, 17 mmol)을 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용액을 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공하에서 건조시켜 500 ㎎ (수율: 11%)의 2-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.90 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s).
단계 2: 절차는 실시예 I-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.70 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.03-7.98 (2H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.43-7.34 (2H, m), 3.92 (3H, s). MS: m/z 332.9 (M+H+).
실시예 I-3: 5-브로모-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00049
이 화합물을 실시예 I-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.45 (1H, brs), 8.30 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.78-7.74 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 344.8 (M+H+).
실시예 I-4: 2-메톡시-4-메틸-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00050
이 화합물을 실시예 I-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.80 (1H, brs), 8.34 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.63-7.60 (1H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.01 (1H, s), 6.86 (1H, d), 3.82 (3H, s), 2.32 (3H, s). MS: m/z 279.0 (M+H+).
실시예 I-5: 2,4-디메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00051
이 화합물을 실시예 I-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.17 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.30-7.23 (1H, m), 6.64 (1H, d), 6.58 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.79 (3H, s). MS: m/z 295.0 (M+H+).
실시예 I-6: 5-시아노-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00052
DMF (3 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-(피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.29 mmol), Zn(CN)2 (136 ㎎, 1.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5% 촉매량)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 버블링시키고, 120℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖) 및 H2O (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 DCM (15 ㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 30 ㎎ (수율: 36%)의 5-시아노-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.57 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.95 (s, 3H). MS: m/z 290.0 (M+H+).
실시예 I-7: 4-메톡시-비페닐-3-술폰산 피리딘-3-일아미드
Figure 112014087865227-pct00053
DMF (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드 (50 ㎎, 0.15 mmol), 페닐보론산 (34 ㎎, 0.29 mmol), Pd(PPh3)4 (20 ㎎, cat.), K2CO3 (40 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30 min 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖) 및 H2O (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 DCM (15 ㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여 22 ㎎ (수율: 43%)의 4-메톡시-비페닐-3-술폰산 피리딘-3-일아미드를 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ = 8.32 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.42 (2H, t), 7.34 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.08 (1H, s), 4.01 (3H, s). MS: m/z 341.0 (M+H+).
실시예 I-8: 2-메톡시-N-피리딘-3-일-5-티오펜-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00054
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.81(1H, brs), 8.28 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.84 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.21-7.17（2H, m), 3.87 (3H, s). MS: m/z 347.0 (M+H+).
실시예 I-9: 5-푸란-3-일-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00055
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.44 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.22-8.18 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.94 (1H, s), 3.87 (3H, s). MS: m/z 331.0 (M+H+).
실시예 I-10: 2-메톡시-5-피리딘-4-일-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00056
단계 1: DMF (40 ㎖) 중의 1-브로모-4-메톡시-벤젠 (1.8 g, 10 mmol), 피리딘-4-보론산 (10 mmol), K2CO3 (2.7 g, 20 mmol), Pd(PPh3)4 (400 mg)의 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 20/1)으로 정제하여 1.28 g의 4-(4-메톡시-페닐)-피리딘 (수율: 69%)을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 186.0 (M+H+).
단계 2: 클로로황산 (10 ㎖)에 4-(4-메톡시-페닐)-피리딘 (1.28 g, 6.91 mmol)을 일부분씩 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3로 pH = 7-8로 중화시키고, EtOAc (25 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 600 ㎎ (수율: 31%)의 2-메톡시-5-피리딘-4-일-벤젠술포닐 클로라이드를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.70 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.44-7.41 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.12 (3H, s).
단계 3: 절차는 실시예 I-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ =10.45 (1H, brs), 8.61 (2H, d), 8.33 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.67 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.25 (1H, d), 3.93 (3H, s). MS: m/z 299.0 (M+H+).
실시예 I-11: 4-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00057
단계 1: 클로로황산 (20 ㎖)에 1-브로모-2-클로로-4-메톡시-벤젠 (5.0 g, 23 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 그후, 혼합물을 빙수에 부었다. 수성층을 EtOAc (20 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용액을 실리카 겔 패드로 여과하고, 진공하에서 건조시켜 2.0 g (수율: 27%)의 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.90 (1H, s), 7.24 (1H, s), 3.79 (3H, s).
단계 2: 절차는 실시예 I-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 11.0 (1H, brs), 8.47-8.42 (2H, m), 8.04 (1H, t), 7.90-7.80 (1H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.56 (1H, s), 3.84 (3H, s). MS: m/z 378.8 (M+H+).
단계 3: EtOH/DMF (10 ㎖/10 ㎖) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.53 mmol), 10% Pd/C (40 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 풍선압하에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 40 ㎎ (25% 수율)의 4-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.62 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 3.88 (3H, s). MS: m/z 398.9 (M+H+).
실시예 I-12: 3-클로로-4-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00058
단계 1: 절차는 실시예 I-10의 단계 1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.01 (1H, s), 7.52 (1H, d), 6.98 (1H, d).
단계 2: 절차는 실시예 I-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.74 (1H, brs), 8.33-8.30 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.60-7.56 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 3.92 (3H, s). MS: m/z 299.0 (M+H+).
실시예 I-13: 3-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00059
단계 1: THF (40 ㎖) 중의 1-클로로-2-메톡시-벤젠 (1.75 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 s-BuLi (11.3 ㎖, 14.7 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, SO2를 풍선으로 주입하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 무수 DCM (10 ㎖)로 희석하였다. NCS (4.9 g, 37 mmol)를 혼합물에 일부분씩 0℃에서 첨가하고, 반응을 서서히 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 800 ㎎ (수율: 27%)의 3-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.84-7.81 (2H, m), 7.10 (1H, d), 3.87 (3H, s).
단계 2: 절차는 실시예 I-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.90 (1H, brs), 8.32 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.44-7.40 (3H, m), 7.27 (1H, dd), 3.90 (3H, s). MS: m/z 349.0 (M+H+).
실시예 I-14: 4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00060
단계 1: 클로로황산 (40 ㎖)에 4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 0.12 mol)를 0℃에서 적가하였다. 그후, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (200 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 메틸 3-(클로로술포닐)-4-메톡시벤조에이트를 얻고, 이를 실리카-겔 크로마토그래피 (PE/EA, 100/1 내지 10/1)에 의하여 정제하여 1.6 g (5% 수율)의 메틸 3-(클로로술포닐)-4-메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ = 8.65 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.17 (3H, s), 3.94 (3H, s).
단계 2: 이 화합물을 실시예 I-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.47 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.13-8.08 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.25-7.22 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.83 (3H, s). MS: m/z 323.0 (M+H+).
실시예 I-15: 4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00061
메틸 3-(클로로술포닐)-4-메톡시벤조에이트 (100 ㎎, 0.31 mmol) 및 수성 암모니아 (2 ㎖)를 밀폐된 용기내에서 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 25 ㎎ (수율: 26%)의 4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.39 (1H, brs), 8.31 (2H, s), 8.19 (1H, d), 8.07 (2H, dd), 7.47 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.29-7.22 (2H, m), 3.92 (3H, s). MS: m/z 307.9 (M+H+).
실시예 I-16: 4-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00062
메틸 3-(클로로술포닐)-4-메톡시벤조에이트 (100 ㎎, 0.31 mmol) 및 MeNH2 알콜 용액 (3 ㎖)을 밀폐된 용기내에서 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 32 ㎎ (수율: 33%)의 4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.60 (1H, brs), 8.58 (1H, d), 8.31-8.26 (3H, m), 8.07 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 3.92 (3H, s), 2.76 (3H, d). MS: m/z 322.0 (M+H+).
실시예 I-17: N-에틸-4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00063
단계 1: THF/H2O (10 ㎖/10 ㎖) 중의 4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.65 mmol), LiOH (0.45 g, 18.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에서 증발시켰다. 수성층을 EtOAc (30 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 1.1 g의 (수율: 77%) 4-메톡시-3-(N-(피리딘-3-일)술파모일)벤조산을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: DCM (3 ㎖) 중의 4-메톡시-3-(N-(피리딘-3-일)술파모일)벤조산 (100 ㎎, 0.32 mmol), HATU (127 ㎎, 0.34 mmol), DIPEA (124 ㎎, 0.96 mmol) 및 에틸 아민 HCl 염 (52 ㎎, 0.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 32 ㎎ (수율: 30%)의 N-에틸-4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.39 (1H, brs), 9.61 (1H, t), 8.30-8.26 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.26-7.22 (2H, m), 3.92 (3H, s), 1.50 (2H, q), 1.10 (3H, t). MS: m/z 336.1 (M+H+).
실시예 I-18: 4-메톡시-N-프로필-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00064
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.39 (1H, brs), 9.61 (1H, t), 8.30-8.26 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.26-8.22 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.25-3.21 (2H, m), 1.53-1.50 (2H, m), 1.10 (3H, t). MS: m/z 350.1 (M+H+).
실시예 I-19: 4-메톡시-N-페닐-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00065
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.45 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.22 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 7.37-7.34 (3H, m), 7.26 (1H, t), 7.12 (1H, t), 3.97 (3H, s). MS: m/z 384.1 (M+H+).
실시예 I-20: N-시클로헥실-4-메톡시-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00066
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.33 (1H, brs), 8.32 (1H, d), 8.29-8.25 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.23-7.19 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.31-3.27 (1H, m), 1.75-1.25 (10H, m). MS: m/z 390.1 (M+H+).
실시예 I-21: 4-메톡시-N-(2-메톡시-에틸)-3-(피리딘-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00067
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.40 (1H, brs), 8.69 (1H, t), 8.34-8.30 (2H, m), 8.20 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.29-7.25 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.45-3.39 (4H, m), 3.35 (3H, s). MS: m/z 366.1 (M+H+).
실시예 I-22: 2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00068
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.43 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.13-8.10 (1H, m), 7.47 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.25-7.21 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.57-3.17 (4H, m), 2.34-2.29 (4H, m), 2.20 (3H, s). MS: m/z 391.1 (M+H+).
실시예 I-23: 2-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00069
이 화합물을 실시예 I-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.40 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 7.77-7.74 (1H, m), 7.64 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.28-7.24 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.57-3.37 (8H, m). MS: m/z 378.1 (M+H+).
실시예 II
실시예 II-1: 5-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00070
피리딘 (5 ㎖) 중의 5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (167 ㎎, 0.69 mmol), 퀴놀린-3-일아민 (100 ㎎, 0.69 mmol), DMAP (10 ㎎, cat.)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖)로 마쇄시켰다. 현탁액을 여과로 수집하여 미정제 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 100 ㎎ (42% 수율)의 5-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ = 8.54 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.80-7.77 (2 H, m), 7.65 (1H, t), 7.58 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, s), 6.96 (1H, d), 4.05 (3H, s). MS: m/z 295.0 (M+H+).
실시예 II-2: 2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00071
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.63 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.91-7.85 (4H, m), 7.64 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.40 (1H, dd), 3.93 (3H, s). MS: m/z 382.9 (M+H+).
실시예 II-3: 2-메톡시-4-메틸-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00072
1H NMR (CDCl3): δ = 8.52 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.29-7.25 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.74 (1H, d), 4.04 (3H, s), 2.32 (1H, s). MS: m/z 329.0 (M+H+).
실시예 II-4: 2,4-디메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00073
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.45 (1H, brs), 8.66 (1H, d), 7.89-7.84 (3H, m), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.53 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 3.85 (3H, s), 3.75 (1H, s). MS: m/z 345.0 (M+H+).
실시예 II-5: 5-시아노-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00074
이 화합물을 실시예 I-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.86 (1H, brs), 8.70 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.97-7.94 (3H, m), 7.62(1H, t), 7.55 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 3.95 (3H, s). MS: m/z 340.0 (M+H+).
실시예 II-6: 4-메톡시-비페닐-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드
Figure 112014087865227-pct00075
이 화합물을 실시예 I-7에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.67 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.90-7.84 (3H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.48 (1H, t), 7.46 (2H, t), 7.37-7.33 (1H, m), 7.25 (1H, dd) 3.89 (3H, s). MS: m/z 391.0 (M+H+).
실시예 II-7: 5-푸란-3-일-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00076
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.64 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.98-7.94 (2H, m), 7.91-7.87 (2H, m), 7.76 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.93 (1H, s), 3.87 (3H, s). MS: m/z 381.0 (M+H+).
실시예 II-8: 2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-5-티오펜-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00077
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.67 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.02-7.98 (2H, m), 7.86-7.81 (4H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.20 (1H, d), 3.89 (3H, s). MS: m/z 397.0 (M+H+).
실시예 II-9: 2-메톡시-5-피리딘-4-일-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00078
이 화합물을 실시예 I-10에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.74 (1H, brs), 8.72 (1H, d), 8.62 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8.04-8.00 (2H, m), 7.90-7.86 (2H, m), 7.71-7.68 (2H, m), 7.61 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.31 (1H, t), 3.93 (3H, s). MS: m/z 392.0 (M+H+).
실시예 II-10: 4-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00079
단계 1: 브로모-4-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드에 대한 절차는 실시예 II-1과 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.82 (1H, brs), 8.88 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.92-7.88 (2H, m), 7.83 (1H, t), 7.56 (1H, t), 7.51 (1H, s), 3.88 (3H, s). MS: m/z 428.8 (M+H+).
단계 2: THF (3 ㎖) 중의 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.23 mmol)의 혼합물에 BuLi (0.3 ㎖, THF 중의 2.5M)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 또다른 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 40 ㎎ (수율: 50%)의 4-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.69 (1H, brs), 8.88 (1H, s), 8.04-7.99 (3H, m), 7.81 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.29 (1H, s), 7.10 (1H, d), 3.89 (3H, s). MS: m/z 349.0 (M+H+).
실시예 II-11: 3-클로로-4-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00080
이 화합물을 실시예 I-12에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.74 (1H, brs), 8.62 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.97-7.94 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.65 (1H, t), 7.60 (1H, t), 7.26 (1H, d), 3.93 (3H, s). MS: m/z 349.0 (M+H+).
실시예 II-12: 3-클로로-2-메톡시-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00081
이 화합물을 실시예 I-13에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 11.22 (1H, brs), 8.77 (1H, d), 7.97-7.93 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.62-7.59 (1H, m), 7.51 (1H, t), 7.45 (1H, t), 3.91 (3H, s). MS: m/z 349.0 (M+H+).
실시예 II-13: 메틸 4-메톡시-3-(N-(퀴놀린-3-일)술파모일)벤조에이트
Figure 112014087865227-pct00082
이 화합물을 실시예 I-14에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.74 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.88 (2H, d), 7.63 (1H, m), 7.50-7.46 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.81 (3H, s). MS: m/z 373.0 (M+H+).
실시예 II-14: 4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00083
이 화합물을 실시예 I-15에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.69 (1H, brs), 8.69 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.05-8.01 (2H, m), 7.96 (1H, d), 7.91-7.87 (2H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.50-7.47 (1H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.23 (1H, d), 3.9 (3H, s). MS: m/z 358.0 (M+H+).
실시예 II-15: 4-메톡시-N-메틸-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00084
이 화합물을 실시예 I-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.44-8.35 (3H, m),7.84 (1H, dd), 7.71 (1H, t), 7.55-7.50 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.06 (1H, d), 7.00 (1H, brs), 3.76 (3H, s), 2.36 (3H, s). MS: m/z 372.0 (M+H+).
실시예 II-16: N-에틸-4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00085
단계 1: THF/H2O (10 ㎖/10 ㎖) 중의 4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤조산 메틸 에스테르 (2.6 g, 7.0 mmol), LiOH (1.5 g, 35 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. THF를 진공하에서 증발시켰다. 수성층을 EtOAc (30 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 1.8 g(수율: 72%)의 4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤조산을 황색 고체로서 얻었다. MS: m/z 357.1 (M-H+).
단계 2: DCM (3 ㎖) 중의 4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤조산 (100 ㎎, 0.28 mmol), HATU (127 ㎎, 0.34 mmol), DIPEA (72 ㎎, 0.56 mmol) 및 에틸 아민 HCl 염 (46 ㎎, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 30 ㎎ (수율: 28%)의 N-에틸-4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.87 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.56 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.88-7.84 (2H, m), 7.61-7.58 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.25 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.24 (2H, q), 1.11 (3H, t). MS: m/z 386.1 (M+H+).
실시예 II-17: 4-메톡시-N-프로필-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00086
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.68 (1H, brs), 8.69 (1H, d), 8.60-8.55 (1H, m), 8.35 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.88-7.84 (2H, m), 7.63 (1H, t), 7.54 (1H, t), 7.24 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.16 (2H, q), 1.50-1.46 (2H, m), 0.86 (3H, t). MS: m/z 400.1 (M+H+).
실시예 II-18: 4-메톡시-N-페닐-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00087
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.72 (1H, brs), 10.32 (1H, brs), 8.71 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 7.97-7.94 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.70-7.66 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.95 (3H, s). MS: m/z 434.1 (M+H+).
실시예 II-19: N-시클로헥실-4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00088
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.66 (1H, brs), 8.69 (1H, d), 8.34-8.30 (2H, m), 8.04 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.86-7.82 (2H, m), 7.63 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.21 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.72-3.68 (1H, m), 1.72-1.62 (4H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.20-1.16 (4H, m), 1.10-1.07 (1H, m). MS: m/z 440.1 (M+H+).
실시예 II-20: 4-메톡시-N-(2-메톡시-에틸)-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00089
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.89 (1H, brs), 8.70-8.66 (2H, m), 8.36 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.97-7.93 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.65-7.62 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.26 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.40-3.32 (4H, m), 3.20 (3H, s). MS: m/z 416.1 (M+H+).
실시예 II-21: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메톡시-3-(퀴놀린-3-일술파모일)-벤즈아미드
Figure 112014087865227-pct00090
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 8.70 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.09-8.04 (2H, m), 7.93 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.60 (1H, t), 7.30 (1H, d), 4.08 (3H, s), 3.72 (2H, t), 3.37 (2H, t), 2.96 (6H, s). MS: m/z 429.1 (M+H+).
실시예 II-22: 2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00091
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 8.77 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.91(1H, d), 7.76-7.73 (1H, m), 7.65 -7.62 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.00 (3H, s), 3.60-3.30 (8H, m), 2.94 (3H, s). MS: m/z 441.1 (M+H+).
실시예 II-23: 2-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)-N-퀴놀린-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00092
이 화합물을 실시예 II-16에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD): δ = 8.67 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.90-7.86 (3H, m), 7.70 (1H, t), 7.60 (2H, m), 7.22 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.50-2.50 (8H, m). MS: m/z 428.1 (M+H+).
실시예 III
실시예 III-1: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00093
단계 1: DMF/H2O (5 ㎖/1 ㎖) 중의 5-브로모피리딘-3-아민 (300 ㎎, 1.74 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (395 ㎎, 2.60 mmol), K2CO3 (240 ㎎, 5.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (197 ㎎, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2로 20 분 동안 퍼징시켰다. 그후, 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에 10 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 1/0-40/1)으로 정제하여 264 ㎎ (수율: 44%)의 5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 201.1 (M+H+).
단계 2: 피리딘 (2 ㎖) 중의 5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민 (70 ㎎, 0.35 mmol), 2,5-디메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (83 ㎎, 0.35 mmol) 및 DMAP (51 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 25 ㎎ (수율: 18%)의 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.42 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.17-7.14 (2H, m), 7.05 (2H, d), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 401.1 (M+H+).
실시예 III-2: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00094
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.65 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 7.69 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.22 (1H, d), 7.10 (2H, d), 3.91 (3H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 448.9 (M+H+).
실시예 III-3: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00095
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.58 (1H, brs), 8.50 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.66-7.54 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.06 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 404.9 (M+H+).
실시예 III-4: N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00096
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.41 (1H, brs), 8.48 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.51-7.31 (8H, m), 7.17-7.10 (4H, m), 5.16 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 477.1 (M+H+).
실시예 III-5: N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-3-일)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00097
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.58 (1H, brs), 8.52 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.80-7.76 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.41 (2H, t), 7.35 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.13 (2H, d), 5.17 (2H, s) 3.85 (3H, s). MS: m/z 525.0 (M+H+).
실시예 III-6: N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)피리딘-3-일)-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00098
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.56 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.64-7.53 (2H, m), 7. 53-7.34 (7H, m), 7.24 (1H, d), 7.13 (2H, d), 5.17 (2H, s), 3.86 (3H, s). MS: m/z 481.1 (M+H+).
실시예 III-7: N-[5-(4-히드록시-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00099
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 9.70 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.37 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.13-7.09 (2H, m), 6.86 (2H, d), 3.78 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 387.0 (M+H+).
실시예 III-8: 5-브로모-N-[5-(4-히드록시-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00100
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 9.71 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.55 (1H, t), 7.37-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, d), 6.84 (2H, d), 3.82 (3H, s). MS: m/z 434.8 (M+H+).
실시예 III-9: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-피리미딘-2-일-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00101
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 9.70 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.37 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.13-7.09 (2H, m), 6.86 (2H, d), 3.78 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 391.0 (M+H+).
실시예 III-10: 2,5-디메톡시-N-(5-p-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00102
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.44 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.33-7.28 (3H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.35 (3H, s). MS: m/z 385.0 (M+H+).
실시예 III-11: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-p-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00103
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.70 (1H, brs), 8.57 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.47 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.24 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.35 (3H, s). MS: m/z 432.9 (M+H+).
실시예 III-12: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-p-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00104
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.67 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.24 (1H, d), 3.85 (3H, s), 2.35 (3H, s). MS: m/z 388.9 (M+H+).
실시예 III-13: 2,5-디메톡시-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00105
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.53 (1H, brs), 8.59 (1H, d), 8.36 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.82-7.75 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.18-7.13 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 439.0 (M+H+).
실시예 III-14: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00106
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.91-7.75 (7H, m), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 486.8 (M+H+).
실시예 III-15: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00107
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.62 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.89-7.76 (6H, m), 7.67 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 442.9 (M+H+).
실시예 III-16: N-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00108
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.47 (1H, brs), 8.50 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.61 (2H, dd), 7.37-7.30 (3H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 389.0 (M+H+).
실시예 III-17: 5-브로모-N-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00109
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.62 (1H, brs), 8.53 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.68-7.60 (3H, m), 7.34 (2H, t), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 436.9 (M+H+).
실시예 III-18: 5-클로로-N-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00110
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.57 (1H, brs), 8.53 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.68-7.60 (4H, m), 7.34 (2H, t), 7.23 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 392.9 (M+H+).
실시예 III-19: N-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00111
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.49 (1H, brs), 8.53 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.63-7.52 (4H, m), 7.32 (1H, d), 7.15-7.13 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 404.9 (M+H+).
실시예 III-20: 5-브로모-N-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00112
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.65 (1H, brs), 8.55 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.78 (1H, dd), 7.69 (1H, s), 7.63-7.54 (3H, m), 7.17 (2H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 452.8 (M+H+).
실시예 III-21: 5-클로로-N-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00113
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.61 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.77-7.54 (6H, m), 7.23 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 408.9 (M+H+).
실시예 III-22: N-[5-(4-브로모-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00114
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.46 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.32 (1H, d), 7.71-7.69 (3H, m), 7.53 (2H, dd), 7.31 (1H, d), 7.19-7.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 448.7 (M+H+).
실시예 III-23: 5-브로모-N-[5-(4-브로모-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00115
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.61 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.71-7.69 (3H, m), 7.54 (2H, dd), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 496.7 (M+H+).
실시예 III-24: N-[5-(4-브로모-페닐)-피리딘-3-일]-5-클로로-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00116
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.60 (1H, brs), 8.56 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68-7.71 (4H, m), 7.54 (2H, d), 7.24 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 452.8 (M+H+).
실시예 III-25: N-(5-페닐-피리딘-3-일)-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00117
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.48 (1H, brs), 8.52 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.57-7.42 (6H, m), 7.32 (1H, d), 7.18-7.11 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 371.0 (M+H+).
실시예 III-26: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-페닐-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00118
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.65 (1H, brs), 8.54 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.69 (1H, t), 7.58-7.43 (5H, m), 7.18 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 418.9 (M+H+).
실시예 III-27: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-페닐-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00119
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.55 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.71-7.65 (7H, m), 7.24 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 374.9 (M+H+).
실시예 III-28: 4-[5-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00120
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.52 (1H, brs), 8.59 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.06 (2H, d), 7.78-7.71 (3H, d), 7.32 (1H, d), 7.20-7.11 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 429.0 (M+H+).
실시예 III-29: 4-[5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00121
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.71 (1H, brs), 8.62 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.07 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.81-7.72 (4H, m), 7.18 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s). MS: m/z 476.9 (M+H+).
실시예 III-30: 4-[5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00122
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.69 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.06 (2H, d), 7.81-7.72 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 432.9 (M+H+).
실시예 III-31: N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00123
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.56 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.80-7.76 (3H, m), 7.32 (1H, d), 7.20-7.11 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 396.0 (M+H+).
실시예 III-32: 5-브로모-N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00124
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.70 (1H, brs), 8.63 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.89 (1H, d), 7.82-7.75 (4H, m), 7.18 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 443.9 (M+H+).
실시예 III-33: 5-클로로-N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00125
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.64 (1H, s), 8.36 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.82-7.76 (4H, m), 7.67 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 399.9 (M+H+).
실시예 III-34: 2,5-디메톡시-N-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00126
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.39 (1H, brs), 8.29 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.12-7.23 (4H, m), 7.04 (1H, t), 3.81(3H, s), 3.72 (6H, d). MS: m/z 401.0 (M+H+).
실시예 III-35: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00127
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.54 (1H, brs), 8.31 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.39 (1H, t), 7.22 (2H, t), 7.14 (1H, d ), 7.06 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.74 (3H, s). MS: m/z 448.9 (M+H+).
실시예 III-36: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00128
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.54 (1H, brs), 8.32 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.42-7.38 (1H, m), 7.38-7.23 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.05 (1H, t), 3.87 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 448.9 (M+H+).
실시예 III-37: 2,5-디메톡시-N-(5-(o-톨릴)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00129
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.45 (1H, brs), 8.31 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33-7.26 (4H, m), 7.20-7.10 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.04 (3H, s). MS: m/z 385.0 (M+H+).
실시예 III-38: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(o-톨릴)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00130
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.61 (1H, brs), 8.30 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.85-7.77 (2H, m), 7.41 (1H, t), 7.34-7.24 (3H, m), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, d), 3.87 (3H, s), 2.06 (3H, s). MS: m/z 432.9 (M+H+).
실시예 III-39: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-o-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00131
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.61 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.71-7.65 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.32-7.22 (4H, m), 7.12 (1H, d), 3.87 (3H, s), 2.05 (3H, s). MS: m/z 389.0 (M+H+).
실시예 III-40: N-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00132
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.50 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.61-7.55 (2H, m), 7.47-7.33 (2H, m), 7.37 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.18-7.12 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 404.9 (M+H+).
실시예 III-41: 5-브로모-N-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00133
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.67 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.27 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.61-7.36 (5H, m), 7.19 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 452.8 (M+H+).
실시예 III-42: 5-클로로-N-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00134
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.67 (1H, brs), 8.34 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.70-7.37 (6H, m), 7.24 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 408.9 (M+H+).
실시예 III-43: 2,5-디메톡시-N-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00135
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.50 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.68 (1H, t), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.13 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s). MS: m/z 439.0 (M+H+).
실시예 III-44: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00136
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.66 (1H, brs), 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.88-7.66 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.18 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 486.9 (M+H+).
실시예 III-45: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00137
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.66 (1H, brs), 8.37 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.78-7.64 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.870 (3H, s). MS: m/z 442.9 (M+H+).
실시예 III-46: 2,5-디메톡시-N-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00138
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.47 (1H, brs), 8.52 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.06-7.20 (4H, m), 6.99 (1H, dd), 3.81 (6H, d), 3.72(3H, s). MS: m/z 401.0 (M+H+).
실시예 III-47: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00139
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.61 (1H, brs), 8.55 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.09 (2H, t), 7.00 (1H, dd), 3.85(3H, s), 3.82(3H, s). MS: m/z 448.9 (M+H+).
실시예 III-48: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00140
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.60 (1H, brs), 8.56 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.66-7.69 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.12 (2H, t), 7.01 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s). MS: m/z 404.9 (M+H+).
실시예 III-49: 2,5-디메톡시-N-(5-m-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00141
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.47 (1H, brs), 8.47 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.39-7.32 (4H, m), 7.27-7.13 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.37 (3H, s). MS: m/z 385.0 (M+H+).
실시예 III-50: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-m-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00142
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.52 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.66 (1H, t), 7.40-7.34 (3H, m), 7.26-7.16 (2H, m), 3.85 (3H, s), 2.38 (3H, s). MS: m/z 432.9 (M+H+).
실시예 III-51: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-m-톨릴-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00143
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.62 (1H, brs), 8.52 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.71-7.65 (2H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 3.86 (3H, s), 2.38 (3H, s). MS: m/z 389.0 (M+H+).
실시예 III-52: N-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00144
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.53 (1H, brs), 8.56 (1H, s), 8.33 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.53-7.51 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.19-7.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 405.0 (M+H+).
실시예 III-53: 5-브로모-N-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00145
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.64 (1H, brs), 8.58 (1H, d), 8.32 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, s), 7.56-7.50 (3H, m), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 452.8 (M+H+).
실시예 III-54: 5-클로로-N-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00146
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.64 (1H, brs), 8.58 (1H, d), 8.32 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.72 -7.63 (3H, m), 7.55-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 408.9 (M+H+).
실시예 III-55: N-(5-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00147
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.33 (1H, brs), 8.25 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.14-7.18 (3H, m), 6.66 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (6H, d). MS: m/z 431.0 (M+H+).
실시예 III-56: 5-브로모-N-(5-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00148
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.50 (1H, brs), 8.28 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.22-7.15 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.65-6.60 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.76 (3H, s). MS: m/z 478.9 (M+H+).
실시예 III-57: 5-클로로-N-(5-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00149
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.51 (1H, brs), 8.27 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.58 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.67 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 3.87 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 434.9 (M+H+).
실시예 III-58: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00150
단계 1, 2: 5-브로모-피리딘-3-일아민 (1.0 g, 5.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.46 g, 5.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg), AcOK (1.1 g, 11.4 mmol)를 1,4-디옥산 (15 ㎖) 중에서 100℃에서 N2하에 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 2-브로모-피리딘 (0.91 g, 5.7 mmol), Cs2CO3 (7.4 g, 22.8 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg), 물 (3 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 100℃로 N2하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성상을 EtOAc (30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 무수 상태로 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH, 20/1)으로 정제하여 300 ㎎ (2-단계 수율: 30%)의 [2,3']비피리디닐-5'-일아민을 얻었다. MS: m/z 172.0 (M+H+).
단계 3: 이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.48 (1H, brs), 8.87 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.91-7.95 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.13-7.14 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 372.1 (M+H+).
실시예 III-59: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00151
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.91 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.98-7.75 (4H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.17 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 420.1 (M+H+).
실시예 III-60: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00152
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.62 (1H, brs), 8.90 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.98-7.89 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.66-7.64 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 3.85 (3H, s). MS: m/z 376.0 (M+H+).
실시예 III-61: N-([3,3'-비피리딘]-5-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00153
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.54 (1H, brs), 8.77 (1H, d), 8.63 (1H, dd), 8.58 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.00 (1H, dt), 7.74 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 372.0 (M+H+).
실시예 III-62: N-([3,3'-비피리딘]-5-일)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00154
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.80 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 7.56-7.50 (1H, m), 7.18 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 419.9 (M+H+).
실시예 III-63: N-([3,3'-비피리딘]-5-일)-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00155
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.80 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 8.60 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 8.01 (1H, dt), 7.75 (2H, dd), 7.67 (1H, dd), 7.55-7.50 (1H, m), 7.24 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 375.9 (M+H+).
실시예 III-64: N-([3,4'-비피리딘]-5-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00156
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.58 (1H, brs), 8.69-8.64 (3H, m), 8.38 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.63-7.60 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 372.0 (M+H+).
실시예 III-65: N-([3,4'-비피리딘]-5-일)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00157
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 HMz): δ = 10.72 (1H, brs), 8.72-8.65 (3H, m), 8.38 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81-7.77 (2H, m), 7.63 (2H, dd), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 419.9 (M+H+).
실시예 III-66: N-([3,4'-비피리딘]-5-일)-5-클로로-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00158
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.76 (1H, brs), 8.82 (2H, d), 8.76 (1H, d), 8.42 (1H, d), 7.92-7.88 (3H, m), 7.80 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 375.9 (M+H+).
실시예 III-67: N-(5-(푸란-2-일)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00159
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.49 (1H, brs), 8.59 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.16-7.04 (3H, m), 6.63 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 360.9 (M+H+).
실시예 III-68: 5-브로모-N-(5-(푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00160
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.63 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.72-7.87 (4H, m), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 3.85 (3H, s). MS: m/z 408.8 (M+H+).
실시예 III-69: 5-클로로-N-(5-(푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00161
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.63 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.76-7.65 (3H, m), 7.24 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 3.85 (3H, s). MS: m/z 364.9 (M+H+).
실시예 III-70: N-(5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00162
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.36 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.62 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.19-7.10 (2H, m), 6.88 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 361.0 (M+H+).
실시예 III-71: 5-브로모-N-(5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00163
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.51 (1H, brs), 8.54 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.81-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.90 (1H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 408.9 (M+H+).
실시예 III-72: 5-클로로-N-(5-(푸란-3-일)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00164
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.51 (1H, brs), 8.54 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.81-7.75 (2H, m), 7.68-7.61 (2H, m), 7.24 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 364.9 (M+H+).
실시예 III-73: 2,5-디메톡시-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00165
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.51 (1H, brs), 8.54 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.81-7.75 (2H, m), 7.68-7.61 (2H, m), 7.24 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 364.9 (M+H+).
실시예 III-74: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00166
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.64 (1H, brs), 8.60(1H, d), 8.22 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.68-7.62 (2H, m), 7.56 (1H, dd), 7.20-7.17 (2H, m), 3.86 (3H, s). MS: m/z 424.8 (M+H+).
실시예 III-75: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00167
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (1H, brs), 8.60 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.69-7.64 (3H, m), 7.55 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 3.86 (3H, s). MS: m/z 380.9 (M+H+).
실시예 III-76: 2,5-디메톡시-N-(5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00168
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.39 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.73-7.68 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.16-7.13 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, s). MS: m/z 377.0 (M+H+).
실시예 III-77: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00169
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.54 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.80-7.72 (3H, m), 7.47 (1H, d), 7.18 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 424.9 (M+H+).
실시예 III-78: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(티오펜-3-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00170
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.55 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.78-7.63 (4H, m), 7.47 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 380.9 (M+H+).
실시예 III-79: 2,5-디메톡시-N-(5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00171
단계 1: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일아민 (1.25 g, 5.7 mmol), 2-브로모-티아졸 (923 ㎎, 5.7 mmol), Cs2CO3 (7.4 g, 22.8 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg)를 1,4-디옥산 (15 ㎖) 및 물 (3 ㎖) 중에서 100℃에서 N2하에 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 용매를 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성상을 EtOAc (30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에서 무수 상태로 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 20/1)으로 정제하여 350 ㎎ (수율: 35%)의 5-티아졸-2-일-피리딘-3-일아민을 얻었다. MS: m/z 177.9 (M+H+).
단계 2: 이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.65 (1H, brs), 8.87 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.06 (1H, t), 7.99 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.17-7.11 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.78 (3H, s). MS: m/z 378.0 (M+H+).
실시예 III-80: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00172
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.76 (1H, brs), 8.78 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.05-8.00 (2H, m), 7.91-7.87 (2H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.18 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 425.9 (M+H+).
실시예 III-81: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00173
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.78 (1H, brs), 8.79 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.07-8.01 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.25 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 382.0 (M+H+).
실시예 III-82: 2,5-디메톡시-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00174
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.45 (1H, brs), 9.24 (1H, d), 8.81 (1H, d), 8.29-8.27 (2H, m), 8.11(1H, t), 7.31 (1H, d), 7.17-7.12 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 378.0 (M+H+).
실시예 III-83: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00175
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.58 (1H, brs), 9.25 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.78-7.75 (1H, m), 7.17 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 425.9 (M+H+).
실시예 III-84: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00176
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.59 (1H, brs), 9.25 (1H, d), 8.85 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 382.0 (M+H+).
실시예 III-85: 2,5-디메톡시-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00177
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.53 (1H, brs), 9.17 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.18-7.10 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 378.0 (M+H+).
실시예 III-86: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00178
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.67 (1H, brs), 9.19 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.66 (1H, t), 7.18 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 425.9 (M+H+).
실시예 III-87: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00179
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 HMz): δ = 10.67 (1H, brs), 9.18 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.27 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.69-7.65 (2H, m), 7.23 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 382.0 (M+H+).
실시예 III-88: 2,5-디메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00180
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 10.30 (1H, brs), 8.45 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.15-7.11 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, s). MS: m/z 375.1 (M+H+).
실시예 III-89: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00181
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 10.45 (1H, brs), 8.49 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.87-7.76 (3H, m), 7.57 (1H, t), 7.18 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H, s). MS: m/z 423.0 (M+H+).
실시예 III-90: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00182
이 화합물을 실시예 III-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 10.45 (1H, brs), 8.49 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.23 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 379.0 (M+H+).
실시예 III-91: 2,5-디메톡시-N-(5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00183
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.60 (1H, brs), 9.14 (1H, s), 8.93 (2H, d), 8.50-8.43 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.16-7.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 373.0 (M+H+).
실시예 III-92: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00184
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.71 (1H, brs), 9.17 (1H, d), 8.95 (2H, d), 8.48 (1H, t), 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.78-7.75 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.17 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 421.0 (M+H+).
실시예 III-93: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00185
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.72 (1H, brs), 9.17 (1H, d), 8.95 (2H, d), 8.48 (1H, t), 8.45 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.53 (1H, t), 7.23 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 377.0 (M+H+).
실시예 III-94: 2,5-디메톡시-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00186
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.59 (1H, brs), 9.26 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 373.0 (M+H+).
실시예 III-95: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00187
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.73 (1H, s), 9.28 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.79-8.78 (1H, m), 8.70 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.77-7.80 (1H, m), 7.17 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 421.0 (M+H+).
실시예 III-96: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00188
이 화합물을 실시예 III-79에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.74 (1H, brs), 9.29 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.79-8.70 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.66-7.80 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 3.87 (3H, s). MS: m/z 377.0 (M+H+).
실시예 IV
실시예 IV-1: 메틸 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00189
피리딘 (5 ㎖) 중의 메틸 5-아미노니코티네이트 (100 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (186 ㎎, 0.66 mmol) 및 DMAP (10 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 초음파에 의하여 분쇄하여 87 ㎎ (수율: 33%)의 메틸 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도) 니코티네이트를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.82 (1H, brs), 8.74 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.18 (1H, d), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 401.0 (M+H+).
실시예 IV-2: 에틸 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00190
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.82 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.32 (2H, q), 3.81 (3H, s), 1.31 (3H, t). MS: m/z 414.9 (M+H+).
실시예 IV-3: 프로필 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00191
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.83 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 4.25-4.21 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.74-1.68 (2H, m), 0.96 (2H, t). MS: m/z 429.0 (M+H+).
실시예 IV-4: 시클로헥실 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00192
단계 1: THF (20 ㎖) 중의 메틸 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트 (1 g, 2.5 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2M, 10 ㎖)를 첨가한 후, 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용액을 진공하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 나머지 수성상을 2N HCl로 pH = 2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하여 0.95 g (수율: 98%)의 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코틴산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 시클로헥산올 (5 ㎖) 중의 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코틴산 (80 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.2 ㎖)를 첨가한 후, 밤새 환류시켰다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시켜 시클로헥산올을 제거하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 54 ㎎ (수율: 55%)의 시클로헥실 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.84 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.98 (1H, t), 7.87 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 4.96-4.92 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.84-1.62 (4H, m), 1.58-1.34 (6H, m). MS: m/z 469.0 (M+H+)
실시예 IV-5: 페닐 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00193
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.90 (1H, brs), 8.93 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.48 (2H, t), 7.36-7.30 (3H, m), 7.20 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 463.0 (M+H+)
실시예 IV-6: 메틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00194
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.82 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s). MS: m/z 356.1 (M+H+).
실시예 IV-7: 에틸 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00195
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.83 (1H, brs), 8.74 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 4.33-4.29 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.31 (2H, t). MS: m/z 371.0 (M+H+).
실시예 IV-8: 프로필 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00196
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.84 (1H, brs), 8.74 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 4.23 (2H, t), 3.82 (3H, s), 1.75-1.67 (2H, m), 0.96 (2H, t). MS: m/z 385.0 (M+H+).
실시예 IV-9: 시클로헥실 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00197
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.84 (1H, brs), 8.74-8.73 (1H, d), 8.55-8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.78-7.77 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.26-7.24 (1H, d), 4.97-4.93 (1H, m), 3.84 (3H, s), 1.86-1.83 (2H, m), 1.73-1.67 (2H, m), 1.58-1.35 (6H, m). MS: m/z 425.1 (M+H+).
실시예 IV-10: 페닐 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00198
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.90 (1H, brs), 8.92 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.52-7.45 (2H, m), 7.35-7.25 (4H, m), 3.85 (3H, s). MS: m/z 419.0 (M+H+).
실시예 IV-11: 메틸 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00199
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.70 (1H, brs), 8.71 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.22-7.12 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s). MS: m/z 353.1 (M+H+).
실시예 IV-12: 에틸 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00200
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.70 (1H, brs), 8.71 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, t),7.32 (1H, d), 7.19-7.12 (2H, m), 4.32 (2H, q), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 1.31 (3H, t). MS: m/z 367.1 (M+H+).
실시예 IV-13: 프로필 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00201
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.69 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.53-8.52 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.31-7.30 (1H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.24-4.21 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.72-1.67 (2H, m), 0.96-0.92 (3H, t)ppm MS: m/z 381 (M+H+)
실시예 IV-14: 시클로헥실 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00202
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.69 (1H, brs), 8.70 (1H, s), 8.54 (1H, d), 7.99 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.19-7.15 (2H, m), 4.97-4.92 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 1.88-1.82 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.55-1.36 (6H, m). MS: m/z 421.2 (M+H+).
실시예 IV-15: 페닐 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00203
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.78 (1H, brs), 8.89 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.48 (2H, t), 7.35-7.27 (4H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 415.1 (M+H+).
실시예 IV-16: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00204
단계 1: 메탄올 (100 ㎖) 중의 5-아미노-니코틴산 (10.0 g, 72.5 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (10.4 g, 86.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 16 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (200 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 pH = 7로 중화시켰다. 수성 혼합물을 DCM (100 ㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 ㎖×2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 9.5 g (수율: 86%)의 5-아미노-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.24 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 5.65 (2H, brs), 3.84 (3H, s).
단계 2: 교반된 HSO3Cl (100 g)에 1-브로모-4-메톡시-벤젠 (15.0 g, 80.6 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (1 ℓ)에 1방울씩 붓고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 17.3 g (수율: 75%)의 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.77 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 3.76 (3H, s).
단계 3: 피리딘 (60 ㎖) 중의 5-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (6.5 g, 42.8 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (15.8 g, 55.6 mmol)의 교반된 혼합물에 DMAP (260 ㎎, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 현탁된 교체를 여과하고, 메탄올 (50 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 12.1 g (수율: 70%)의 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.86 (1H, brs), 8.80 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.86 (3H, s).
단계 4: 메틸아민 에탄올 용액 (30-33%, 30 ㎖)에 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (2.0 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM으로부터 DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올 (10 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 1.2 g (수율: 60%)의 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-N-메틸-니코틴아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.62 (1H, brs), 8.61-8.65 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 3.82 (3H, s), 2.77 (3H, d). MS: m/z 400.0 (M+H+).
실시예 IV-17: 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00205
수산화암모늄의 용액 (28-29%, 60 ㎖)에 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (10.0 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올 (20 ㎖×2)로 세정하고, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 8.2 g (수율: 85%)의 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.62 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.13 (1H, brs), 7.91 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.61 (1H, brs), 7.17 (1H, d), 3.82 (3H, s). MS: m/z 385.9 (M+H+).
실시예 IV-18: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-에틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00206
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.65 (1H, brs), 8.68-8.64 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.18 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.27-3.24 (2H, m), 1.12-1.08 (3H, t). MS: m/z 414.1 (M+H+).
실시예 IV-19: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-프로필니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00207
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.64 (1H, brs), 8.66-8.63 (2H, m), 8.47 (1H, s), 7.87-7.83 (3H, m), 7.18 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.21-3.17 (2H, m), 1.53-1.49 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m). MS: m/z 427.1 (M+H+)
실시예 IV-20: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00208
DMF (5 ㎖) 중의 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)니코틴산 (80 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 DIEA (21 ㎎, 0.21 mmol), 시클로헥실아민 (20 ㎎, 0.21 mmol) 및 HATU (80 ㎎, 0.21 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 50 ㎎ (수율: 51%)의 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.62 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.44-8.38 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m) 1.80-1.57 (5H, m), 1.32-1.10 (5H, m). MS: m/z 468.1 (M+H+)
실시예 IV-21: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00209
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.65 (1H, brs), 8.75 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.39-3.44 (4H, m), 3.22 (3H, s). MS: m/z 444.0 (M+H+)
실시예 IV-22: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00210
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.72 (1H, brs), 9.42 (1H, brs, TFA 염), 8.91 (1H, t), 8.72 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.61-3.58 (2H, m), 3.27-3.23 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s). MS: m/z 457.1 (M+H+).
실시예 IV-23: 5-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-페닐니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00211
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.73 (1H, brs), 10.45 (1H, brs), 8.81 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.72 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.16 (1H, d), 7.13 (1H, t), 3.84 (3H, s). MS: m/z 462.0 (M+H+).
실시예 IV-24: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00212
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.70 (1H, brs), 8.36 (1H, d), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.70-3.50 (6H, m), 3.17-3.12 (2H, m). MS: m/z 456.0 (M+H+)
실시예 IV-25: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00213
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.71 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, m), 3.16-3.10 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 2.33-2.18 (5H, s). MS: m/z 469.0 (M+H+)
실시예 IV-26: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00214
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.65 (1H, brs), 8.70 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.91 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.68-7.63 (2H, m), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 342.0 (M+H+).
실시예 IV-27: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00215
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.65 (1H, brs), 8.67-8.62 (2H, m), 8.41(1H, s), 7.89 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.74-7.66 (1H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.77 (3H, s). MS: m/z 356.0 (M+H+)
실시예 IV-28: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-에틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00216
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.64 (1H, brs), 8.67-8.65 (2H, m), 8.41(1H, d), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.28-3.25 (2H, m), 1.10 (3H, t). MS: m/z 370.1 (M+H+)
실시예 IV-29: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-프로필니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00217
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.66 (1H, brs), 8.66-8.63 (2H, m), 8.39 (1H, d), 7.87 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.20 (2H, q), 1.52-1.50 (2H, m), 0.875 (3H, t). MS: m/z 384.1 (M+H+).
실시예 IV-30: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00218
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.63 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.42-8.38 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.72(1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.74-3.71 (1H, m) 1.80-1.71 (5H, m), 1.30-1.10 (5H, m). MS: m/z 424.1 (M+H+)
실시예 IV-31: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-페닐니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00219
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.73 (1H, brs), 10.45 (1H, s), 8.81(1H, s), 8.49 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.77-7.68 (4H, m),7.39-7.35 (2H, t), 7.27-7.24 (1H, d), 7.15-7.11 (1H, m), 3.86 (3H, s). MS: m/z 418.1 (M+H+)
실시예 IV-32: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00220
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.66 (1H, brs), 8.75-8.73 (1H, m), 8.67 (1H, d), 8.41 (1H, d), 7.90 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.44-3.40 (4H, m), 3.26 (3H, s). MS: m/z 400.1 (M+H+).
실시예 IV-33: 5-(5-클로로-2-메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00221
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.73 (1H, brs), 9.56 (1H, brs, TFA 염), 8.93-8.91 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.45 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.62-3.58 (2H, m), 3.27-3.25 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.84 (3H, s). MS: m/z 413.1 (M+H+)
실시예 IV-34: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00222
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.70 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.23 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.75-3.47 (6H, m), 3.18-3.12 (2H, m). MS: m/z 412.1 (M+H+).
실시예 IV-35: 5-클로로-2-메톡시-N-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00223
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.77 (1H, brs), 10.18 (1H, brs, TFA 염), 8.38 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.24 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.81-3.00 (8H, m), 2.82 (3H, s). MS: m/z 425.1 (M+H+).
실시예 IV-36: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00224
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.51 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.16-7.11 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 338.1 (M+H+).
실시예 IV-37: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00225
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.51 (1H, brs), 8.63-8.59 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.17-7.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.75 (3H, d). MS: m/z 352.1 (M+H+)
실시예 IV-38: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-프로필니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00226
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.53 (1H, brs), 8.64-8.61 (2H, m), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.19-7.10 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.18 (2H, q), 1.55-1.46 (2H, m), 0.87 (3H, t). MS: m/z 380.1 (M+H+)
실시예 IV-39: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00227
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.49 (1H, brs), 8.62 (1H, s), 8.41-8.36 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.17-7.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.76-3.72 (4H, m), 1.75-1.52 (5H, m), 1.29-1.00 (5H, m). MS: m/z 420.2 (M+H+).
실시예 IV-40: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-페닐니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00228
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.60 (1H, brs), 10.43 (1H, brs), 8.77 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.72 (2H, m), 7.38-7.30 (3H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 414.1 (M+H+)
실시예 IV-41: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00229
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.51 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.43-3.39 (4H, m), 3.24 (3H, s). MS: m/z 396.2 (M+H+).
실시예 IV-42: 5-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00230
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.59 (1H, brs), 9.35 (1H, brs, TFA 염), 8.86 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.19-7.13 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.59-3.56 (2H, m), 3.26-3.22 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s). MS: m/z 409.2 (M+H+)
실시예 IV-43: 2,5-디메톡시-N-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00231
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.56 (1H, brs), 8.37 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.18-7.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.72-3.48 (6H, m), 3.45-3.10 (2H, m). MS: m/z 408.1 (M+H+).
실시예 IV-44: 2,5-디메톡시-N-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00232
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.63 (1H, brs), 10.17 (1H, brs, TFA 염), 8.37 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.20-7.13 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.61-3.00 (8H, m), 2.81 (3H, s). MS: m/z 421.2 (M+H+).
실시예 V
실시예 V-1: 5-브로모-2-메톡시-N-(티오펜-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00233
피리딘 (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (145 ㎎, 0.51 mmol), 티오펜-3-일아민 (50 ㎎, 0.51 mmol), DMAP (75 ㎎, 0.61 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (10 ㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 60 ㎎ (수율: 36%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(티오펜-3-일)벤젠술폰아미드를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.28 (1H, brs), 7.78-7.75 (2H, m),7.38 (1H, dd),7.18 (1H, d), 6.86-6.83 (2H, m), 3.90 (3H, s). MS: m/z 348.0 (M+H+).
실시예 V-2: 2,5-디메톡시-N-(티오펜-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00234
1H NMR (DMSO-d6): δ = 10.15 (1H, s), 7.37-7.36 (1H, d), 7.25-7.24 (1H, d), 7.15-7.13 (2H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 300 (M+H+).
실시예 V-3: 5-브로모-2-메톡시-N-옥사졸-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00235
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.90 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.73 (3H, s). MS: m/z 334.9 (M+H+).
실시예 V-4: 2,5-디메톡시-N-옥사졸-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00236
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.76 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.14-7.10 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.67 (3H, s). MS: m/z 285.1 (M+H+).
실시예 V-5: 5-브로모-2-메톡시-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00237
피리딘 (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (145 ㎎, 0.51 mmol), 3-메틸-이속사졸-5-일아민 (50 ㎎, 0.51 mmol), DMAP (75 ㎎, 0.61 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (10 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM (10 ㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 10 ㎎ (수율: 6%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤젠술폰아미드를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.13 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.26 (1H, d), 5.65 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.11 (3H, s). MS: m/z 348.9 (M+H+).
실시예 V-6: 2,5-디메톡시-N-(3-메틸-이속사졸-5-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00238
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.99 (1H, brs), 7.32-7.17 (3H, m), 5.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.08 (3H, s). MS: m/z 298.9 (M+H+).
실시예 V-7: 5-브로모-2-메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00239
단계 1: 디옥산 (20 ㎖) 중의 1H-피라졸-3-일아민 (500 ㎎, 6.0 mmol), TEA (1.21 g, 12.0 mmol), DMAP (50 ㎎, 0.4 mmol)의 혼합물에 (Boc)2O (1.5 g, 6.9 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖×2), 염수 (20 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 700 ㎎ (수율: 64%)의 미정제 3-아미노-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. MS: m/z 184.0 (M+H+).
단계 2: 이 단계는 실시예 V-1과 유사하다. MS: m/z 430.0 (M-H+).
단계 3: HCl (MeOH 중의 4.0 M, 10 ㎖) 중의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 ㎎, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc, 2/1)에 의하여 정제하여 11 ㎎ (수율: 7%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.34 (1H, s), 7.78-7.73 (2H, m), 7.49 (1H, t), 7.17 (1H, d), 5.85 (1H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 331.8 (M+H+).
실시예 V-8: 2,5-디메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00240
이 화합물을 실시예 V-5에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.96 (1H, d), 7.29-7.25 (2H, m), 7.16 (1H, d), 5.81 (1H, d), 5.50 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.70 (3H, s). MS: m/z 284.0 (M+H+).
실시예 V-9: 5-브로모-2-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00241
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.27 (1H, s), 7.76-7.73 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.18 (1H, d), 5.81 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.64 (3H, s). MS: m/z 348.0 (M+H+).
실시예 V-10: 2,5-디메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00242
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.09 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.14 (2H, d), 5.79 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.63 (3H, s). MS: m/z 298.0 (M+H+).
실시예 V-11: 5-브로모-2-메톡시-N-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00243
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.27 (1H, s), 7.84 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.26 (1H, t), 5.67 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.63 (3H, s). MS: m/z 346.0 (M+H+).
실시예 V-12: 2,5-디메톡시-N-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00244
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.09 (1H, s), 7.25-7.21 (3H, m), 7.12 (1H, s), 5.66 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.63 (3H, s). MS: m/z 298.1 (M+H+).
실시예 V-13: 5-브로모-2-메톡시-N-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00245
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.76 (1H, s), 7.78-7.82 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.45 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s). MS: m/z 415.7 (M+H+).
실시예 V-14: 2,5-디메톡시-N-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00246
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.63 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.20-7.14 (2H, m), 6.41 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 366.0 (M+H+).
실시예 V-15: 5-브로모-2-메톡시-N-티아졸-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00247
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.75 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.87 (1H, d), 3.70 (3H, s). MS: m/z 350.9 (M+H+).
실시예 V-16: 2,5-디메톡시-N-티아졸-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00248
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.63 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.13-7.11 (2H, m), 6.84 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.64 (3H, s). MS: m/z 301.0 (M+H+).
실시예 V-17: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00249
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.95 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 3.74 (3H, s), 2.53 (3H, s). MS: m/z 365.9 (M+H+).
실시예 V-18: 2,5-디메톡시-N-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00250
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.82 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.14-7.12 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.65(3H, s), 2.51 (3H, s). MS: m/z 316.0 (M+H+).
실시예 V-19: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00251
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.57 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.17 (1H, d), 3.69 (3H, s). MS: m/z 419.9 (M+H+).
실시예 V-20: N-(5-디플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00252
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 7.45 (1H, s), 7.00 (1H, t), 3.76 (3H, s), 3.63 (3H, s). MS: m/z 370.0 (M+H+).
실시예 V-21: 5-브로모-2-메톡시-N-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00253
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.48 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 3.76 (3H, s), 2.35 (3H, s). MS: m/z 349.9 (M+H+).
실시예 V-22: 2,5-디메톡시-N-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00254
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.28 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.14-7.11 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.70 (3H, s), 2.36 (3H, s). MS: m/z 300.0 (M+H+).
실시예 V-23: 2,5-디메톡시-N-피라진-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00255
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.30 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.21-8.17 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.11(1H, d), 3.77 (3H, s), 3.68 (3H, s). MS: m/z 296.1 (M+H+).
실시예 V-24: 5-브로모-2-메톡시-N-피리다진-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00256
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 14.41 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.68 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.77-7.71 (2H, m), 7.14 (1H, d), 3.66 (3H, s). MS: m/z 346.0 (M+H+).
실시예 V-25: 2,5-디메톡시-N-피리다진-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00257
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.00 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.15-8.12 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.13-7.08 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.60 (3H, s). MS: m/z 296.1 (M+H+).
실시예 V-26: 5-브로모-2-메톡시-N-피리다진-4-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00258
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 14.37 (1H, s), 8.53 (1H, t), 8.31 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 3.71(3H, s). MS: m/z 345.9 (M+H+).
실시예 V-27: 2,5-디메톡시-N-피리다진-4-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00259
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 14.25 (1H, s), 8.49-8.45 (1H, m), 8.27 (1H, s), 7.38-7.34 (2H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.65 (3H, s). MS: m/z 296.1 (M+H+).
실시예 V-28: 5-브로모-2-메톡시-N-피리미딘-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00260
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 14.36 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.33 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.70(1H, d), 7.37(1H, t), 7.12 (1H, d), 3.71(3H, s). MS: m/z 343.9 (M+H+).
실시예 V-29: 2,5-디메톡시-N-피리미딘-2-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00261
이 화합물을 실시예 V-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.69 (1H, s), 8.48-8.44 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.11(1H, d), 7.09 (1H, d), 7.02 (1H, d), 3.78 (3H, s), 3.76 (3H, s). MS: m/z 296.1 (M+H+).
실시예 VI
실시예 VI-1: 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드
Figure 112014087865227-pct00262
단계 1: 아세톤 (200 ㎖) 중의 피리딘-2-일아민 (10.0 g, 106 mmol)의 혼합물에 NBS (22.6 g, 127 mmol)를 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 20/1)에 의하여 정제하여 18 g (수율: 98%)의 5-브로모-피리딘-2-일아민을 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 7.94 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 6.43 (1H, d), 6.10 (2H, brs).
단계 2: ClSO3H (20 ㎖) 중의 5-브로모-피리딘-2-일아민 (8.0 g, 46.2 mmol)의 혼합물을 200℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, NaHCO3 고체로 중화시켰다. 수성상을 EtOAc (50 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 20/1)에 의하여 정제하여 2.5 g (수율: 23%)의 4-브로모-7-티아-2,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔 7,7-디옥시드를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.11 (1H, brs), 8.47 (1H, d), 8.08 (1H, d).
단계 3: 피리딘 (20 ㎖) 중의 4-브로모-7-티아-2,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔 7,7-디옥시드 (1.0 g, 4.3 mmol), 퀴놀린-3-일아민 (735 ㎎, 5.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ㎖×2)으로 세정하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 800 ㎎ (수율: 49%)의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 11.07 (1H, brs), 8.63 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.98-7.93 (4H, m), 7.69-7.66 (1H, m), 7.60-7.58 (1H, m), 6.95 (2H, brs). MS: m/z 379.0 (M+H+).
단계 4: 진한 HCl (40 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드 (600 ㎎, 1.6 mmol)의 혼합물에 NaNO2 (110 ㎎, 69 mmol)를 일부분씩 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 현탁액을 여과하여 1.0 g (LCMS에서의 순도 75%)의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드를 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 397.9 (M+H+).
단계 5: MeOH (3 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드 (300 mg 미정제), NaOMe (200 ㎎, 3.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밀폐된 시험관내에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 40 ㎎ (2개의 단계 수율: 21%)의 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 11.01 (1H, brs), 8.69 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.93-7.89 (2H, m), 7.66-7.63 (1H, m), 7.56-7.53 (1H, m), 3.91 (3H, s). MS: m/z 393.6 (M+H+).
실시예 VI-2: 2,5-디메톡시-N-메틸-N-(퀴놀린-3-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00263
단계 1: DMF (5 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드 (100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (10 ㎎), K2CO3 (70 ㎎, 0.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (127 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에 의하여 120℃에서 2 시간 동안 조사하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 물에 붓고, EtOAc (20 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드를 얻었다.
단계 2: DCM (5 ㎖) 중의 미정제 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드에 H2O2 (2 ㎖) 및 AcOH (0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 플레이트 (PE/EtOAc, 1:1)에 의하여 직접 정제하여 25 ㎎ (2-단계 수율: 29%)의 5-히드록시-2-메톡시-피리딘-3-술폰산 퀴놀린-3-일아미드를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.55 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.72-7.68 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.43 (1H, m), 3.82 (3H, s). MS: m/z 332 (M+H+).
실시예 VII
실시예 VII-1: 5-브로모-2-메톡시-N-메틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00264
THF (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (70 ㎎, 0.52 mmol) 및 요오드화메탄 (74 ㎎, 0.52 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 분취용 HPLC (PE/EtOAc, 10/1)로 정제하여 15 ㎎ (수율: 14%)의 5-브로모-2-메톡시-N-메틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.82 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.82-7.73 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, d), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s). MS: m/z 406.9 (M+H+)
실시예 VII-2: 5-브로모-2-메톡시-N-에틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00265
DMF (2 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드 (100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 K2CO3 (70 ㎎, 0.52 mmol) 및 브롬화에틸 (40 ㎎, 0.31 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 20/1)으로 정제하여 15 ㎎ (수율: 14%)의 5-브로모-2-메톡시-N-에틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.68 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.01 (2H, t), 7.85-7.76 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.27 (1H, d), 3.87 (2H, q), 3.77 (3H, s), 1.06 (3H, t). MS: m/z 420.9 (M+H+)
실시예 VII-3: 5-브로모-2-메톡시-N-프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00266
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.70 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.01 (2H, t), 7.84-7.75 (2H, m), 7.67-7.63 (2H, m), 7.26 (1H, d), 3.83-3.75 (5H, m), 1.44-1.35 (2H, m), 0.87 (3H, t). MS: m/z 434.9 (M+H+)
실시예 VII-4: 5-브로모-N-이소프로필-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00267
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.43 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.06 (2H, t), 7.89-7.81 (2H, m), 7.67 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.65-4.59 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.09 (6H, d). MS: m/z 435.0 (M+H+)
실시예 VII-5: 5-브로모-N-부틸-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00268
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.70 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.01 (2H, t), 7.85-7.78 (2H, m), 7.67-7.63 (2H, m), 7.26 (1H, d), 3.83 (2H, t), 3.77 (3H, s), 1.37-1.28 (4H, m), 0.82 (3H, t). MS: m/z 449.0 (M+H+)
실시예 VII-6: 5-브로모-N-벤질-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00269
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.55 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.71-7.60 (3H, m), 7.52 (1H, t), 7.30-7.18 (5H, m), 6.94 (1H, d), 5.05 (2H, s), 3.88 (3H, s). MS: m/z 483.0 (M+H+)
실시예 VII-7: 5-브로모-2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00270
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.80 (2H, t), 7.84-7.75 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.28 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.41 (2H, t), 3.13 (3H, s). MS: m/z 451.0 (M+H+)
실시예 VII-8: 5-브로모-2-메톡시-N-(3-메톡시프로필)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00271
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.74 (1H, td), 7.61-7.55 (2H, m), 6.87 (1H, d), 3.96 (2H, t), 3.75 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.23 (3H, s), 1.85-1.77 (2H, t).. MS: m/z 465.0 (M+H+)
실시예 VII-9: 5-브로모-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00272
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.63 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.73-7.67 (1H, m), 7.66-7.59 (2H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.07 (1H, d), 3.93 (2H, t), 3.69 (3H, s), 2.41 (2H, t), 2.13 (6H, s). MS: m/z 464.0 (M+H+)
실시예 VII-10: N-알릴-5-브로모-2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00273
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.68 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (2H, t), 7.84 (1H, dd), 7.81-7.75 (1H, m), 7.68-7.60 (2H, m), 7.28 (1H, d), 5.83-5.74 (1H, m), 5.21-5.16 (1H, m), 5.07 (1H, d), 4.50 (2H, d), 3.81 (3H, s). MS: m/z 433.0 (M+H+)
실시예 VII-11: 5-브로모-2-메톡시-N-(프로프-2-인-1-일)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00274
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.75 (1H, td), 7.65-7.57 (2H, m), 6.91 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.82 (3H, s), 2.24 (1H, t). MS: m/z 431.0 (M+H+)
실시예 VII-12: 2,5-디메톡시-N-메틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00275
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.79 (1H, d), 8.07-8.04 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.38 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 3.73 (3H, s), 3.63 (3H, s),3.47 (3H, s). MS: m/z 359.1 (M+H+)
실시예 VII-13: 2,5-디메톡시-N-에틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00276
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.00 (2H, t), 7.78 (1H, td), 7.66-7.61 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m),7.10 (1H, t), 3.87 (2H, q), 3.70 (3H, s),3.66 (3H, s), 1.06 (3H, t). MS: m/z 373.1 (M+H+).
실시예 VII-14: 2,5-디메톡시-N-이소프로필-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00277
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.42 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.05 (2H, t), 7.83 (1H, td), 7.68-7.63 (1H, m), 7.32-7.23 (2H, m),7.08 (1H, d), 4.64-4.56 (1H, m), 3.92 (3H, s),3.66 (3H, s), 1.09 (6H, d). MS: m/z 387.1 (M+H+).
실시예 VII-15: 2,5-디메톡시-N-부틸-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00278
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.69 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.02-7.97 (2H, m), 7.80-7.74 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.22-7.20 (2H, m),7.08 (1H, s), 3.83 (2H, t), 3.72 (3H, s),3.65 (3H, s), 1.40-1.26 (4h, m), 0.81 (3H, t). MS: m/z 401.1 (M+H+)
실시예 VII-16: 2,5-디메톡시-N-벤질-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00279
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.57 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.69-7.63 (2H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 7.32-7.18 (6H, m), 7.06 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 5.07 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.68 (3H, s). MS: m/z 435.1 (M+H+)
실시예 VII-17: 2,5-디메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00280
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.71 (1H, td), 7.58-7.52 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.27 (3H, s). MS: m/z 403.1 (M+H+)
실시예 VII-18: 2,5-디메톡시-N-(3-메톡시프로필)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00281
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.01 (2H, t), 7.82-7.76 (1H, m), 7.64 (1H, t), 7.25-7.22 (2H, m), 7.11 (1H, s), 3.90 (2H, t), 3.73 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.35 (2H, t), 3.14 (3H, s), 1.68-1.61 (2H, m). MS: m/z 417.1 (M+H+)
실시예 VII-19: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,5-디메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00282
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.71 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.25-7.20 (2H, m), 7.05 (1H, d), 4.16-4.00 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.80-2.60 (2H, m), 2.36 (6H, s). MS: m/z 416.2 (M+H+)
실시예 VII-20: N-알릴-2,5-디메톡시-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00283
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.61 (1H, d), 8.07-8.02 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.71 (1H, td), 7.55 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 5.91-5.81 (1H, m), 5.15-5.06 (2H, m), 4.51 (2H, d), 3.82 (3H, s), 3.68 (3H, s). MS: m/z 385.1 (M+H+)
실시예 VII-21: 2,5-디메톡시-N-(프로프-2-인-1-일)-N-(퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00284
이 화합물을 실시예 VII-2에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.70 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.73 (1H, td), 7.57 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 4.73 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.22 (1H, t). MS: m/z 383.1 (M+H+)
실시예 VIII
실시예 VIII-1: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00285
단계 1: DCM (10 ㎖) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (200 ㎎, 1.27 mmol)의 용액에 모르폴린 (115 ㎎, 1.27 mmol) 및 TEA (256 ㎎, 2.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 물 (100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 10/1)에 의하여 정제하여 210 ㎎ (수율: 79%)의 4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린을 황색 고체로서 얻었다. MS: m/z 210.1 (M+H+).
단계 2: 메탄올 (15 ㎖) 중의 4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린 (210 ㎎, 1 mmol)의 용액에 Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기압하에서 3 시간 동안 수소화시켰다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 1/1)에 의하여 정제하여 150 ㎎ (수율: 84%)의 6-모르폴리노피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 피리딘 (5 ㎖) 중의 6-모르폴리노피리딘-3-아민 (80 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (126 ㎎, 0.45 mmol) 및 DMAP (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시켜 피리딘을 제거하고, 잔류물을 DCM (20 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl (15 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 TLC (DCM/MeOH, 15/1)로 정제하여 30 ㎎ (수율: 16%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.72 (1H, brs), 7.80-7.76 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.72 (1H, d), 3.94 (3H, s), 3.64 (4H, t), 3.35-3.30 (4H, m). MS: m/z 428.0 (M+H+).
실시예 VIII-2: 2,5-디메톡시-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00286
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.55 (1H, brs), 7.79 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.17-7.12 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.70 (1H, d), 3.87 (3H, s),3.68 (3H, s), 3.63 (4H, t), 3.33-3.29 (4H, m). MS: m/z 380.1 (M+H+).
실시예 VIII-3: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00287
단계 1: EtOH (30 ㎖) 중의 5-클로로-2-니트로피리딘 (3 g, 19 mmol)의 용액에 포화 NH3·H2O (20 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi하에서 150℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 PE (100 ㎖)로 세정하여 0.7 g (수율: 26%)의 6-니트로-피리딘-3-일아민을 황색 고체로서 얻었다. MS: m/z 140.1 (M+H+).
단계 2: DMF (3 ㎖) 중의 6-니트로-피리딘-3-일아민 (50 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중의 60%, 25 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (86 ㎎, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 ㎖)으로 희석하고, 혼합물을 1N HCl (30 ㎖×3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 1/1)으로 정제하여 30 ㎎ (수율: 26%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(6-니트로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드를 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 메탄올 (20 ㎖) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-(6-니트로-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드 (200 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 SnCl2·H2O (450 ㎎, 2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 생성물을 진공하에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 포화 NaHCO3 (10 ㎖)로 염기성으로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여 56 ㎎ (수율: 31%)의 5-브로모-2-메톡시-N-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드를 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.46 (1H, brs), 7.74 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.29 (1H, d), 5.85 (2H, brs), 3.93 (3H, s). MS: m/z 358.0 (M+H+).
실시예 VIII-4: 2,5-디메톡시-N-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00288
이 화합물을 실시예 VIII-3에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD-d6, 400 MHz): δ = 7.58 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.09-7.04 (2H, m), 6.79 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.65 (3H, s). MS: m/z 310.1 (M+H+).
실시예 VIII-5: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00289
1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.47 (1H, brs), 7.79-7.75 (1H, m), 7.62-7.59 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 6.48 (1H, d), 6.30 (1H, d), 3.96 (3H, s), 2.67 (3H, d). MS: m/z 372.0 (M+H+).
실시예 VIII-6: 2,5-디메톡시-N-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00290
1H NMR (DMSO-d6): δ = 9.31 (1H, brs), 7.65 (1H, d), 7.21-7.17 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 6.46-6.44 (1H, d), 6.33-6.31 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.69 (3H, d). MS: m/z 324.1 (M+H+)
실시예 VIII-7: 5-브로모-N-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00291
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.56 (1H, brs), 7.77 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.22-7.17 (2H, m), 6.50 (1H, d), 3.95 (3H, s), 2.93 (6H, s). MS: m/z 386.0 (M+H+)
실시예 VIII-8: N-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00292
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.37 (1H, brs), 7.72 (1H, d), 7.21-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, d), 6.49 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.68 (3H, s), 2.91 (6H, s). MS: m/z 338.1 (M+H+).
실시예 VIII-9: 5-브로모-N-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00293
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.51 (1H, brs), 7.77 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 6.46 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.38 (4H, q), 1.03 (6H, t). MS: m/z 414.1 (M+H+).
실시예 VIII-10: N-(6-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00294
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.37 (1H, brs), 7.75 (1H, d), 7.23-7.18 (3H, m), 7.15-7.14 (1H, d), 6.51-6.48 (1H, d), 3.94 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.43 (4H, q), 1.08 (6H, t). MS: m/z 366.1 (M+H+).
실시예 VIII-11: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00295
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.48 (1H, brs), 7.76 (1H, dd), 7.63-7.57 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.58 (1H, t), 6.38 (1H, d), 3.95 (3H, s), 3.40-3.29 (4H, m), 3.23 (3H, s). MS: m/z 416.0 (M+H+).
실시예 VIII-12: 2,5-디메톡시-N-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00296
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.29 (1H, brs), 7.59 (1H, d), 7.18-7.14 (2H, m), 7.08-7.06 (2H, m), 6.54 (1H, t), 6.37 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.39-3.28 (4H, m), 3.23 (3H, s). MS: m/z 368.1 (M+H+).
실시예 VIII-13: 5-브로모-N-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00297
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.74 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 7.77 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.25-7.21 (2H, m), 6.52 (1H, d), 3.94 (3H, s), 3.53 (2H, t), 3.20 (2H, t), 2.79 (6H, s). MS: m/z 429.1 (M+H+)
실시예 VIII-14: N-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00298
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 6.83 (1H, s), 6.34-6.20 (4H, m), 5.53 (1H, d), 3.06 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.59 (2H, t), 2.08 (2H, t), 1.75 (6H, s). MS: m/z 381.2 (M+H+).
실시예 VIII-15: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-(페닐아미노)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00299
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.76 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 9.81-9.73 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.29 (1H, dd), 7.25-7.19 (3H, m), 6.85 (1H, d), 6.72 (1H, d), 3.94 (3H, s). MS: m/z 434.0 (M+H+).
실시예 VIII-16: 2,5-디메톡시-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00300
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.77 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.33-7.23 (5H, m), 7.06-6.97 (3H, m), 6.84 (1H, s), 6.73 (1H, d), 6.46 (1H, brs), 4.03 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 386.1 (M+H+).
실시예 VIII-17: 5-브로모-2-메톡시-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00301
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.60 (1H, brs), 7.78-7.71 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.22-7.16 (2H, m), 6.68 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.39 (4H, m), 1.56-1.46 (6H, m). MS: m/z 426.0 (M+H+).
실시예 VIII-18: 2,5-디메톡시-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00302
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.44 (1H, brs), 7.73 (1H, d), 7.22-7.07 (4H, m), 6.67 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.41-3.32 (4H, m), 1.55-1.45 (6H, m). MS: m/z 378.1 (M+H+).
실시예 VIII-19: 5-브로모-2-메톡시-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00303
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.84 (1H, brs), 9.83 (1H, brs, TFA 염), 7.82 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.30-4.24 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.49-3.42 (2H, m), 3.06-2.95 (4H, m), 2.81 (3H, s). MS: m/z 441.1 (M+H+).
실시예 VIII-20: 2,5-디메톡시-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00304
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.75 (1H, brs), 9.67 (1H, brs, TFA 염), 7.84 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.16-7.11 (3H, m), 6.83 (1H, d), 4.25-4.20 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.48-3.40 (2H, m), 3.09-2.95 (4H, m), 2.81 (3H, s). MS: m/z 393.2 (M+H+).
실시예 IX
실시예 IX-1: 5-브로모-N-(6-히드록시퀴놀린-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00305
단계 1: 온도계, 적하 깔때기, 기계적 교반기 및 기체 배출구가 장착된 2 ℓ 3목 둥근 바닥 플라스크에 아질산나트륨 (258 g, 3.74 mol) 및 물 (250 ㎖)을 넣었다. 플라스크의 내용물을 가열하고, 교반하여 고체를 용해시켰다. 따뜻한 95% 에탄올 (250 ㎖) 중의 뮤코브롬산 (258 g, 1 mol)의 용액을 적하 깔때기에 넣고, 일정한 교반으로 70-80 분 동안 적가하였다. 온화한 발열 반응이 발생되며, 플라스크내의 용액은 짙은 적색이 되었으며, 기체가 발생한다. 첨가 동안 온도를 54±1℃에서 플라스크에 얼음 배쓰의 간헐적 적용에 의하여 온도를 유지한다. 혼합물을 추가의 10 분 동안 54±1℃에서 교반하였다. 연속적으로 교반하면서, 얼음 배쓰의 적용에 의하여 0-5℃로 냉각시킨다. 미세한 황색 침전물을 미리 냉각시킨 뷰흐너 깔때기에서 수집한다. 미정제 생성물의 약간 축축한 케이크를 1 ℓ 플라스크로 옮기고, 95% 에탄올 (400 ㎖) 및 물 (100 ㎖)의 혼합물과 함께 비등되도록 가열한다. 고온의 용액을 여과하여 미세한 황색 고체를 제거하고, 맑은 적색 여과액을 0-5℃로 냉각시킨다. 재결정된 생성물을 여과로 수집하고, 공기 중에서 실온에서 건조시켜 57 g (수율: 36%)의 나트륨 니트로말론알데히드 일수화물 2-니트로말론알데히드를 적갈색 침상 물질로서 얻는다.
단계 2: 1.7 M 수성 HCl (544 ㎖) 중의 p-아니시딘 (74.5 g, 0.6 mol)의 기계 교반된 용액에 물 (520 ㎖) 중의 2-니트로말론알데히드 (일수화물, 63.0 g, 0.4 mol)의 용액을 첨가하였다. 황색 침전물이 즉각적으로 형성되었으며, 물을 첨가하여 교반을 도왔다. 10 분후, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켰다. 필터 케이크 (98.0 g)를 P2O5 위에서 일정한 중량으로 건조시켜 68.0 g의 에나민을 황색 무정형 고체로서 얻었다. 에나민 (68.0 g, 0.3 mol)을 아세트산 (612 ㎖) 중의 p-아니시딘 염산염 (97.6 g, 0.6 mol)의 격렬하게 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 N2하에서 환류 가열하였다. 20 분후, 티오페놀 (6.73 g, 0.06 mol)을 첨가하고, 혼합물을 50 시간 동안 환류 가열하였다. LC-MS는 출발 물질이 대부분 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 포화 NaHCO3로 pH=9로 중화시켰다. 수성상을 CHCl3 (200 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 10/1)에 의하여 정제하여 30 g (수율: 25%)의 6-메톡시-3-니트로퀴놀린을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 진한 HCl (320 ㎖) 중의 6-메톡시-3-니트로퀴놀린 (21.2 g, 0.1 mol)의 격렬한 현탁액을 50℃로 가열하고, 가열 배쓰를 제거하고, SnCl2·H2O (71.0 g, 0.3 mol)를 일부분씩 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 10 분 동안 격렬히 교반하고, 물로 1.0 ℓ로 희석하였다. 5 M NaOH를 첨가하여 pH를 9로 만들었다. 수성층을 냉각시키고, EtOAc (150 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 10/1)에 의하여 정제하여 15 g (수율: 86%)의 6-메톡시퀴놀린-3-아민을 갈색 고체로서 얻었다. MS: m/z 175.1 (M+H+).
단계 4: 무수 CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 6-메톡시퀴놀린-3-아민 (1.0 g, 5.7 mol)의 격렬한 현탁액에 -60℃에서 BBr3 (3.0 ㎖)를 일부분씩 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 12 시간 동안 격렬히 교반하고, 물로 100 ㎖로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (25 ㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH,10/1)으로 정제하여 500 ㎎ (수율: 55%)의 3-아미노퀴놀린-6-올을 갈색 고체로서 얻었다. MS: m/z 161.1 (M+H+).
단계 5: 피리딘 (5 ㎖) 중의 3-아미노퀴놀린-6-올 (150 ㎎, 0.9 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (143 ㎎, 0.5 mmol)의 용액을 40℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 10/1)에 의하여 정제하여 50 ㎎ (수율: 25%)의 5-브로모-N-(6-히드록시퀴놀린-3-일)-2-메톡시벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.59 (1H, brs), 10.06 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.78-7.73 (3H, m), 7.20-7.17 (2H, m), 7.03 (1H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 409.2 (M+H+).
실시예 IX-2: 5-브로모-2-메톡시-N-(6-메톡시퀴놀린-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00306
이 화합물은 실시예 IX-1의 단계 5에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.24 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.21-7.19 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.83 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.86 (3H, s). MS: m/z 423.0 (M+H+).
실시예 IX-3: N-(6-히드록시퀴놀린-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00307
이 화합물은 실시예 IX-1의 단계 5에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 10.46 (1H, brs), 10.03 (1H, brs), 8.43 (1H, s), 7.73-7.70 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.99 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.71 (3H, s). MS: m/z 361.2 (M+H+).
실시예 IX-4: 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00308
단계 1: 반응에 사용된 모든 플라스크는 진공하에서 30 분 동안 가열하고, N2로 10 분 동안 퍼징시켰다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (214 ㎎, 0.6 mmol)를 무수 THF (3 ㎖) 중의 N-(6-히드록시퀴놀린-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (122 ㎎, 0.3 mmol), DIPEA (0.12 ㎖, 0.7 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 후, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 10/1)에 의하여 정제하여 100 ㎎의 (수율: 66%) 3-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트를 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 541.1 (M+H+).
단계 2: MeOH (1 ㎖) 및 DMF (1 ㎖) 중의 3-(5-브로모-2-메톡시페닐술폰아미도)퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (100 ㎎, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 ㎎, 0.02 mmol), NEt3 (0.1 ㎖, 0.7 mmol)의 용액을 CO로 3회 퍼징시켰다. 혼합물을 50 psi CO 대기하에서 17 시간 동안 90℃로 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 60 ㎎ (수율: 72%)의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.65 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.01 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.54 (1H, d), 6.97 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.78 (3H, s). MS: m/z 450.9 (M+H+).
실시예 IX-5: 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산
Figure 112014087865227-pct00309
1.0 M LiOH (0.1 ㎖, 0.1 mmol)를 THF (1 ㎖) 및 H2O (1 ㎖) 중의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (20 ㎎, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 나머지 용액을 2N HCl로 pH = 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 1/1)으로 정제하여 10 ㎎ (수율: 53%)의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.66 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.91-7.88 (2H, m), 7.55 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.79 (3H, s). MS: m/z 434.7 (M-H+).
실시예 IX-6: 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드
Figure 112014087865227-pct00310
밀폐된 시험관내에서 NH3·H2O (2.5 ㎖) 중의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (50 ㎎, 0.11 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 9.8 ㎎ (수율: 20%)의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드를 오렌지색 고체로서 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.83 (1H, brs), 8.74 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.98-7.89 (2H, m), 7.88 (1H, d), 7.75-7.73 (1H, m), 7.52 (1H, brs), 7.15 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 436.0 (M+H+).
실시예 IX-7: 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸아미드
Figure 112014087865227-pct00311
밀폐된 시험관내에서 MeNH2/MeOH (2.5 ㎖) 중의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 (50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 14.4 ㎎ (수율: 29%)의 3-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.81 (1H, brs), 8.76 (1H, d), 8.62 (1H, brs), 8.38 (1H, d), 8.04-8.02 (2H, m), 8.02 (1H, d), 7.89 (1H d), 7.77-7.74 (1H, m), 7.16 (1H, d), 3.93 (3H, s), 2.83 (3H, d). MS: m/z 450.0 (M+H+).
실시예 IX-8: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00312
이 화합물을 실시예 IX-4에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.73 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.01-6.97 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.99 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 402.9 (M+H+).
실시예 IX-9: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산
Figure 112014087865227-pct00313
이 화합물을 실시예 IX-5에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.65 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.18-7.11 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.64 (3H, s). MS: m/z 386.8 (M-H+).
실시예 IX-10: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 아미드
Figure 112014087865227-pct00314
이 화합물을 실시예 IX-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.67 (1H, brs), 8.77 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.09-8.05 (1H, m), 8.03-7.93 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.16-7.10 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS: m/z 388.1 (M+H+).
실시예 IX-11: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 메틸아미드
Figure 112014087865227-pct00315
이 화합물을 실시예 IX-7에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.73 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.99-7.92 (3H, m), 7.35-7.34 (1H, d), 7.12-7.08 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.93 (3H, s). MS: m/z 401.9 (M+H+).
실시예 IX-12: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 프로필아미드
Figure 112014087865227-pct00316
이 화합물을 실시예 IX-7에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.76 (1H, d), 8.61 (1H, t), 8.36 (1H, s), 8.03-8.00 (2H, m), 7.94 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.16-7.09 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.28-3.23 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), 0.91 (3H, t). MS: m/z 430.1 (M+H+).
실시예 IX-13: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로프로필아미드
Figure 112014087865227-pct00317
DMF (1 ㎖) 중의 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (40 ㎎, 0.1 mmol), 시클로프로필아민 (30 ㎎, 0.5 mmol), NEt3 (0.05 ㎖, 0.3 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액에 HATU (150 ㎎, 0.4 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 10/1)에 의하여 정제하여 10 ㎎ (수율: 23%)의 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로프로필아미드를 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.64 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.96-7.84 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.00-6.94 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.82-2.77 (1H, m), 0.76-0.71 (2H, m), 0.59-0.55 (2H, m). MS: m/z 428.1 (M+H+).
실시예 IX-14: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실아미드
Figure 112014087865227-pct00318
이 화합물을 실시예 IX-13에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.61 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.92-7.84 (2H, m), 7.30 (1H, d), 6.99-6.94 (2H, m), 3.80-3.76 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.62 (3H, s), 1.89-1.87 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.34-1.26 (6H, m). MS: m/z 470.1 (M+H+).
실시예 IX-15: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실아미드
Figure 112014087865227-pct00319
단계 1: 무수 THF (2 ㎖) 중의 메틸 3-(2,5-디메톡시페닐술폰아미도)퀴놀린-6-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 LiAlH4 (20 ㎎, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (0.1 ㎖) 및 15% NaOH (0.1 ㎖)로 0℃에서 퀀칭시켰다. 혼합물을 Na2SO4의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE/EtOAc, 10/1)에 의하여 정제하여 40 ㎎의 N-(6-(히드록시메틸)퀴놀린-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (수율: 85%)를 담황색의 끈적거리는 액체로서 얻었다. MS: m/z 375.1 (M+H+).
단계 2: THF (2 ㎖) 중의 N-(6-(히드록시메틸)퀴놀린-3-일)-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 (40 ㎎, 0.1 mmol), NEt3 (0.05 ㎖, 0.3 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (50 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 미정제 생성물을 THF (2.0 M) 중의 디메틸아민 중에 용해시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 10:1)에 의하여 정제하여 5 ㎎의 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실아미드 (2-단계 수율: 12%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.61 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.60 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.02-6.95 (2H, m), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.64 (3H, s), 2.79 (6H, s). MS: m/z 402.0 (M+H+).
실시예 IX-16: 3-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실아미드
Figure 112014087865227-pct00320
이 화합물을 실시예 IX-15에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.61 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.96-7.91 (2H, m), 7.84 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 4.38 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.79 (6H, s). MS: m/z 451.0 (M+H+)
실시예 X
실시예 X-1: 5-브로모-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00321
단계 1: ClSO3H (10 ㎖) 중의 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.0 g, 4.18 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 빙수 (10 ㎖)에 붓고, DCM (15×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 1 g (수율: 70%)의 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: 피리딘 (5 ㎖) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (150 ㎎, 0.44 mmol), 퀴놀린-3-일아민 (64 ㎎, 0.44 mmol) 및 DMAP (5 mg)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 분취용 TLC (PE/EtOAc, 5/1)로 정제하여 33 ㎎ (수율: 17%)의 5-브로모-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.59 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.06-8.02 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.71-7.65 (2H, m), 7.60-7.55 (1H, m), 7.56-7.26 (1H, m), 7.05 (1H, brs). MS: m/z 447.0 (M+H+).
실시예 X-2: 5-플루오로-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00322
이 화합물을 실시예 X-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.58 (1H, s), 8.04-8.01 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.72-7.63 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.43-7.38 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 7.06 (1H, brs). MS: m/z 387.1 (M+H+).
실시예 X-3: 5-클로로-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00323
이 화합물을 실시예 X-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.22 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.04 (2H, dd), 7.94 (2H, d), 7.87-7.82 (1H, m), 7.68 (1H, t), 7.61-7.56 (2H, m). MS: m/z 403.0 (M+H+).
실시예 X-4 및 X-5: 5-메틸-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 및 2-메틸-N-퀴놀린-3-일-5-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00324
2-메틸-5-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 및 5-메틸-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드의 혼합물 (비: 1/1)은 실시예 X-1에 기재된 바와 같이 얻었다.
5-메틸-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 및 2-메틸-N-퀴놀린-3-일-5-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드는 분취용 HPLC에 의하여 분리하였다.
5-메틸-N-퀴놀린-3-일-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 경우:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.64 (1H, s), 8.04-8.00 (2H, m), 7.77-7.73 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.34 (1H, dd), 7.29-7.24 (1H, m), 2.30 (3H, s). MS: m/z 383.0 (M+H+).
2-메틸-N-퀴놀린-3-일-5-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 경우:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.63 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, td), 7.54 (1H, t), 7.35-7.25 (2H, m), 2.66 (3H, s). MS: m/z 383.0 (M+H+).
실시예 X-6: 2-메톡시-N-(퀴놀린-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00325
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.75 (1H, brs), 8.67 (1H, d), 8.00-7.84 (3H, m), 7.77 (1H, d), 7.65-7.60 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.28 (1H, d), 3.82 (3H, s). MS: m/z 399.1 (M+H+).
실시예 XI
실시예 XI-1: 5-클로로-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00326
단계 1: ClSO3H (35 ㎖) 중의 1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 빙수 (50 ㎖)에 붓고, DCM (50×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 3.9 g (수율: 53%)의 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐 클로라이드를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: DMF/H2O (5 ㎖/1 ㎖) 중의 5-브로모피리딘-3-아민 (300 ㎎, 1.74 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (395 ㎎, 2.60 mmol), K2CO3 (240 ㎎, 5.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (197 ㎎, 0.17 mmol)의 혼합물을 N2로 20 분 동안 퍼징시켰다. 그후, 혼합물을 120℃에서 마이크로파하에서 10 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 (DCM/MeOH, 1/0-40/1)에 의하여 정제하여 264 ㎎ (수율: 44%)의 5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z 201.1 (M+H+).
단계 3: 피리딘 (5 ㎖) 중의 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (150 ㎎, 0.5 mmol), 5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-아민 (100 ㎎, 0.5 mmol) 및 DMAP (15 mg)의 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 물 (20 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 6.5 ㎎ (수율: 3%)의 5-클로로-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.48 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.77-7.75 (2H, m), 7.51-7.49 (3H, m), 7.04 (2H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 458.9 (M+H+).
실시예 XI-2: 2-메톡시-N-(5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00327
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.62 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.23 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.66-7.63 (2H, m), 7.49 (2H, d), 7.30 (1H, d) ,7.04 (2H, d), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 454.8 (M+H+).
실시예 XI-3: 5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)-N-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00328
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.19 (1H, brs), 8.65 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.77-7.72 (3H, m), 7.62 (1H, d), 7.50 (2H, d). MS: m/z 512.7 (M+H+).
실시예 XI-4: 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)-N-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00329
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.18 (1H, brs), 8.65 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.00-7.97 (1H, m), 7.75-7.73 (3H, m), 7.54-7.49 (3H, m). MS: m/z 556.6 (M+H+).
실시예 XI-5: 5-클로로-N-(5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00330
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.32 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.74-7.72 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.67-6.64 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 488.9 (M+H+).
실시예 XI-6: 5-브로모-N-(5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00331
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.0 (1H, brs), 8.35 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.10-8.09 (1H, m), 8.00-8.79 (1H, m), 7.58-7.55 (2H, m), 7.20-7.19 (1H, d), 6.68-6.63 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s). MS: m/z 532.9 (M+H+).
실시예 XI-7: N-(5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00332
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.41 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65-7.64 (1H, m), 7.30-7.29 (1H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, d) ,6.51-6.47 (2H, m), 3.98 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.70 (3H, s). MS: m/z 484.9 (M+H+).
실시예 XI-8: 5-클로로-N-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00333
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.11 (1H, brs), 8.61 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, t), 7.68-7.58 (3H, m), 7.36-7.31 (2H, m).. MS: m/z 446.9 (M+H+).
실시예 XI-9: 5-브로모-N-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00334
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.06 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.71-7.70 (1H, m), 7.66 (2H, dd), 7.54-7.51 (1H, m), 7.35 (2H, t). MS: m/z 490.8 (M+H+).
실시예 XI-10: N-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00335
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.72 (1H, brs), 8.53 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.68-7.58 (4H, m), 7.35-7.30 (3H, m), 3.89 (3H, s). MS: m/z 442.8 (M+H+).
실시예 XI-11: 5-브로모-N-(5-(4-시아노페닐)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00336
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.19 (1H, brs), 8.64(1H, s), 8.32 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.98-7.94 (3H, m), 7.82-7.77 (3H, m), 7.51-7.49 (1H, m). MS: m/z 497.6 (M+H+).
실시예 XI-12: 5-클로로-N-(5-(푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00337
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.53 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.67 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.55 (1H, dd). MS: m/z 418.9 (M+H+).
실시예 XI-13: N-(5-(푸란-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00338
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.70 (1H, brs), 8.61 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.75-7.70 (3H, m), 7.30 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 3.87 (3H, s). MS: m/z 414.8 (M+H+).
실시예 XI-14: 5-클로로-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00339
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.42 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.68-7.67 (1H, m), 7.61 (1H, dd), 7.43-7.34 (3H, m), 7.07-7.05 (1H, m). MS: m/z 435.0 (M+H+).
실시예 XI-15: 5-브로모-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00340
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.70 (1H, brs), 8.23 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, d) ,7.36 (1H, d), 7.13 (1H, dd). MS: m/z 478.9 (M+H+).
실시예 XI-16: 2-메톡시-N-(5-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00341
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (1H, brs), 8.59 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.68-7.65 (3H, m), 7.52 (1H, dd), 7.32 (1H, d) ,7.17 (1H, dd), 3.89 (3H, s). MS: m/z 431.0 (M+H+).
실시예 XI-17: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00342
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.11 (1H, brs), 8.98 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.37(1H, d), 8.21(1H, dd), 8.03-7.83 (4H, m), 7.43 (1H, d), 7.41 (1H, d). MS: m/z 430.0 (M+H+).
실시예 XI-18: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00343
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.12 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.00-7.90 (3H, m), 7.50 (1H, d), 7.44-7.40 (1H, m). MS: m/z 474.0 (M+H+).
실시예 XI-19: N-([2,3'-비피리딘]-5'-일)-2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00344
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.71 (1H, brs), 8.89 (1H, d), 8.70-8.67 (1H, m), 8.36 (1H, d), 8.20 (1H, t), 7.94-7.90 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.44-7.40 (1H, m), 7.29 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 426.0 (M+H+).
실시예 XI-20: 5-클로로-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00345
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.20 (1H, brs), 9.26 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.38-8.35 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.85-7.82 (1H, m), 7.58-7.55 (1H, m). MS: m/z 430.9 (M+H+).
실시예 XI-21: 5-브로모-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00346
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.25 (1H, brs), 9.30 (1H, d), 9.07 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.15 (1H, d), 8.00-7.96 (1H, m), 7.52 (1H, d). MS: m/z 474.7 (M+H+).
실시예 XI-22: 2-메톡시-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00347
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.55 (1H, brs), 9.25 (1H, d), 8.99 (1H, d), 8.75 (1H, dd), 8.68 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.22 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 3.89 (3H, s). MS: m/z 426.8 (M+H+).
실시예 XI-23: 5-클로로-N-(5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00348
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 9.08 (1H, s), 8.79-8.75 (2H, m), 8.46 (1H, t), 8.28 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.34-7.30 (2H, m). MS: m/z 431.0 (M+H+).
실시예 XI-24: 5-브로모-N-(5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00349
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 9.07 (1H, s), 8.94-8.90 (2H, m), 8.39-8.32 (2H, m), 8.11 (1H, d), 7.90-7.85 (1H, m), 7.52-7.42 (2H, m). MS: m/z 475.0 (M+H+).
실시예 XI-25: 5-클로로-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00350
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.19 (1H, brs), 9.25 (1H, d), 9.16 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.11 (1H, t), 8.01 (1H, d), 7.86-7.84 (1H, m), 7.61 (1H, d). MS: m/z 436.0 (M+H+).
실시예 XI-26: 5-브로모-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00351
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.54 (1H, brs), 9.24 (1H, d), 8.92 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.14-8.10 (2H, m), 8.01 (1H, d), 7.52 (1H, d). MS: m/z 479.8 (M+H+).
실시예 XI-27: 2-메톡시-N-(5-(티아졸-5-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00352
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.20 (1H, s), 9.23 (1H, d), 8.84 (1H, s), 8.29-8.27 (2H, m), 8.15 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.63-7.62 (1H, m), 7.25 (1H, d), 3.87 (3H, s). MS: m/z 431.7 (M+H+).
실시예 XI-28: 5-클로로-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00353
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.22 (1H, brs), 9.19 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.86-7.84 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.62-7.60 (1H, m). MS: m/z 435.5 (M+H+).
실시예 XI-29: 5-브로모-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00354
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.22 (1H, brs), 9.19 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, m). MS: m/z 479.9 (M+H+).
실시예 XI-30: 2-메톡시-N-(5-(티아졸-4-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00355
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.72 (1H, brs), 9.18(1H, s), 8.63 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.31(1H, s), 7.66 (1H, d), 7.65-7.63 (2H, m), 7.33 (1H, d) ,3.87 (3H, s). MS: m/z 431.8 (M+H+).
실시예 XI-31: 5-브로모-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00356
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.89 (1H, brs), 8.56 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.61 (1H, t), 7.53-7.51 (1H, m), 3.86 (3H ,s). MS: m/z 477.0 (M+H+).
실시예 XI-32: 2-메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00357
이 화합물을 실시예 XI-1에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.41 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.66-7.63 (3H, m), 7.57 (1H, s), 7.30 (1H, dd), 7.07 (1H, s), 6.97 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.89 (3H, s). MS: m/z 429.0 (M+H+).
실시예 XII
실시예 XII-1: 메틸 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00358
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.28 (1H, brs), 8.81 (1H, d), 8.57 (1H, dd), 8.02-7.98 (2H, m), 7.88 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 3.87 (3H, s). MS: m/z 411.0 (M+H+)
실시예 XII-2: 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코틴산
Figure 112014087865227-pct00359
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.58 (1H, brs), 11.24 (1H, brs), 8.79 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.01-7.83 (3H, m), 7.61 (1H, d). MS: m/z 397.0 (M+H+).
실시예 XII-3: 시클로헥실 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00360
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.30 (1H, brs), 8.80 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.02-7.98 (2H, m), 7.90 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 4.96-4.94 (1H, m), 1.86-1.82 (2H, m), 1.69-1.67 (2H, m), 1.56-1.37 (6H, m). MS: m/z 479.1 (M+H+).
실시예 XII-4: 페닐 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00361
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.39 (1H, brs), 8.98 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.15-8.13 (1H, m), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.50-7.46 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m). MS: m/z 473.0 (M+H+).
실시예 XII-5: 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00362
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.14 (1H, brs), 8.75 (1H, s), 8.43-8.41 (1H, m), 8.16 (1H, s), 7.98-7.81 (3H, m), 7.62-7.58 (2H, m). MS: m/z 396.0 (M+H+).
실시예 XII-6: 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00363
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.14 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.67-8.64 (1H, m), 8.43-8.42 (1H, m), 7.98 (1H, d), 7.89-7.82 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 2.76 (3H, d). MS: m/z 410.0 (M+H+).
실시예 XII-7: 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-프로필니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00364
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.14 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.68-8.65 (1H, m), 8.42 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.88-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 3.22-3.17 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.89-0.85 (3H, m). MS: m/z 438.0 (M+H+).
실시예 XII-8: 5-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00365
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.13 (1H, brs), 8.73 (1H, s), 8.44-8.41 (2H, m), 7.99 (1H, d), 7.89-7.86 (2H, m),7.62 (1H, dd), 3.74-3.70 (1H, m), 1.79-1.71 (4H, m), 1.34-1.24 (6H, m). MS: m/z 478.1 (M+H+).
실시예 XII-9: 메틸 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00366
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.28 (1H, brs), 8.80 (1H, d), 8.56-8.54 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.02-7.99 (2H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 3.87 (3H, s). MS: m/z 454.9 (M+H+).
실시예 XII-10: 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코틴산
Figure 112014087865227-pct00367
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 13.57 (1H, brs), 11.25 (1H, brs), 8.77 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.01-7.97 (2H, m), 7.54 (1H, dd). MS: m/z 441.0 (M+H+).
실시예 XII-11: 시클로헥실 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00368
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.28 (1H, brs), 8.80 (1H, d),8.55 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.02-7.98 (2H, m), 7.55 (1H, dd), 4.97-4.94 (1H, m), 1.86-1.82 (2H, m), 1.69-1.67 (2H, m), 1.57-1.37 (6H, m). MS: m/z 523.0 (M+H+).
실시예 XII-12: 페닐 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00369
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.38 (1H, brs), 8.98 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.17-8.13 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 7.57(1H, dd),7.50-7.47 (2H, m), 7.35-7.29 (3H, m). MS: m/z 517.0 (M+H+).
실시예 XII-13: 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00370
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.11 (1H, brs), 8.77 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.10 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.92-7.91 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.54 (1H, dd). MS: m/z 440.0 (M+H+).
실시예 XII-14: 5-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00371
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.14 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.66 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.01-7.98 (1H, m), 7.89-7.88 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 2.77 (3H, d). MS: m/z 454.0 (M+H+).
실시예 XII-15: 메틸 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00372
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.89 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1H, d), 7.99-7.98 (1H, m), 7.75-7.71 (2H, m), 7.30 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s). MS: m/z 407.0 (M+H+).
실시예 XII-16: 프로필 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00373
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.89 (1H, brs), 8.73 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.00-7.99 (1H, m), 7.72-7.66 (2H, m), 7.32-7.29 (1H, d), 4.24-4.21 (2H, m), 3.84 (3H, s), 1.72-1.67 (2H, m), 0.95 (3H, t). MS: m/z 434.0 (M+H+).
실시예 XII-17: 시클로헥실 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00374
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.86 (1H, brs), 8.72 (1H, s), 8.53 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.72-7.65 (2H, m), 7.31 (1H, d), 4.97-4.91 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.87-1.32 (10H, m). MS: m/z 475.1 (M+H+).
실시예 XII-18: 페닐 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코티네이트
Figure 112014087865227-pct00375
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.97 (1H, brs), 8.91(1H, d), 8.61(1H, d), 8.13-8.12 (1H, m), 7.76 (1H, d), 7.70-7.67 (1H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.35-7.27 (4H, m), 3.86 (3H, s). MS: m/z 469.0 (M+H+).
실시예 XII-19: 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00376
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.74 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.11(1H, s), 7.89 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.28 (1H, d), 3.83 (3H, s). MS: m/z 392.0 (M+H+).
실시예 XII-20: 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00377
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.71 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.60 (1H, brs), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, t), 7.70-7.63 (2H, m), 7.29 (1H, d), 3.83 (3H, s), 2.75 (3H, d). MS: m/z 406.0 (M+H+).
실시예 XII-21: 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-프로필니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00378
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.71 (1H, brs), 8.65 (1H, s), 8.64 (1H, brs), 8.40 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.30 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.21-3.16 (2H, m), 1.51-1.47 (2H, m), 0.86 (3H, t). MS: m/z 434.0 (M+H+).
실시예 XII-22: 5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐술폰아미도)-N-시클로헥실니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00379
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.69 (1H, brs), 8.64 (1H, d), 8.41-8.36 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.71-7.63 (2H, m), 7.30 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.70-3.68 (1H, m), 1.82-1.56 (5H, m), 1.30-1.00 (5H, m). MS: m/z 474.1 (M+H+).
실시예 XII-23: 5-[(5-메톡시-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르
Figure 112014087865227-pct00380
단계 1: 5-(5-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (200 ㎎, 0.44 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (112 ㎎, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 ㎎, 2.2% mmol), AcOK (86 ㎎, 0.88 mmol)를 1,4-디옥산 (5 ㎖) 중에서 100℃에서 N2하에 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켜 150 ㎎의 보론산 및 보론산 에스테르의 혼합물을 얻었다.
단계 2: 상기 혼합물을 THF (5 ㎖)에 이어서 NaOH (18 ㎎, 0.44 mmol), H2O2 (0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 EtOAc (10 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc, 3/1)에 의하여 정제하여 60 ㎎ (2-단계 수율: 35%)의 5-(5-히드록시-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: DMF (1 ㎖) 중의 5-(5-히드록시-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르 (60 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 K2CO3 (25 ㎎, 0.18 mmol) 및 요오드화메틸 (42 ㎎, 0.30 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 18 ㎎ (수율: 29%)의 5-[(5-메톡시-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 8.88 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.09 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.20-7.17 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.25 (3H, s). MS: m/z 421.1 (M+H+).
실시예 XIII
실시예 XIII-1: 5-플루오로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00381
교반된 ClSO3H (50 ㎖)에 1-플루오로-4-메톡시-벤젠 (10.0 g, 79.4 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 12 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc, 20/1)에 의하여 정제하여 10.0 g의 5-플루오로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (수율: 56%)를 황색 오일로서 얻었다.
무수 THF (30 ㎖) 중의 5-플루오로-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (3 g, 13.4 mmol), 피리딘-3-일아민 (1.89 g, 13.3 mmol), TEA (2.7 g, 26.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물 고체를 DCM으로부터 재결정화시켜 2.3 g (수율: 52%)의 5-플루오로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.45 (1H, brs), 8.31 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.47 -7.51 (2H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 3.85 (3H, s). MS: m/z 283.0 (M+H+).
실시예 XIII-2: 5-브로모-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00382
피리딘 (60 ㎖) 중의 피리딘-3-일아민 (2.5 g, 8.8 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (15.8 g, 55.6 mmol)의 교반된 혼합물에 DMAP (187 ㎎, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 현탁된 교체를 여과하고, 메탄올 (50 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 증발시켜 12.1 g (수율: 70%)의 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.43 (1H, brs), 8.30 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.78-7.74 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.28 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 3.85 (3H, s). MS: m/z 342.8 (M+H+).
실시예 XIII-3: 5-클로로-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00383
절차는 실시예 XIII-2에서의 5-브로모-2-메톡시-N-피리딘-3-일-벤젠술폰아미드와 유사하다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.44 (1H, brs), 8.30 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.64-7.71 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.27 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.86 (3H, s). MS: m/z 298.9 (M+H+).
실시예 XIII-4: 5-(5-플루오로-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00384
이 화합물을 실시예 IV-16 및 IV-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.12 (1H, s), 8.76 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.68-7.63 (3H, m). MS: m/z 379.0 (M+H+).
실시예 XIII-5: 5-(5-플루오로-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴아미드
Figure 112014087865227-pct00385
이 화합물을 실시예 IV-16 및 IV-17에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.60 (1H, brs), 8.72 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.15 (1H, brs), 7.93 (1H, s), 7.64-7.61 (2H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 3.84 (3H, s). MS: m/z 326.0(M+H+).
실시예 XIII-6: 5-브로모-2-메톡시-N-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00386
단계 1: DMF (50 ㎖) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민 (2.6 g, 15 mmol), 보론산 (1.9 g, 12.5 mmol), Pd(PPh3)4 (1.45g, 1.25 mmol), K2CO3 (5.18 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 N2하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA로 용출시키는 실리카 겔 위의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1.2 g (수율: 47.5%)의 5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-피리딜아민을 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.70 (2H, s), 8.17 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 4.07 (3H, s).
단계 2: 피리딘 (10 ㎖) 중의 5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-피리딜아민 (0.876 g, 4.34 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.36 g, 4.77 mmol)의 교반된 혼합물에 DMAP (26 ㎎, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 무수 상태로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 ㎖)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 현탁된 교체를 여과하고, 메탄올 (5 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 무수 상태로 증발시켜 0.96 g (수율: 49%)의 5-(5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 8.80 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.35 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.72-7.74 (2H, m), 7.17 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.83 (3H, s). MS: m/z 451 (M+H+).
실시예 XIII-7: 5-플루오로-2-메톡시-N-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00387
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.61 (1H, s), 8.85 (2H, s), 8.59 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, td), 7.23 (1H, dd), 3.97 (3H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 391 (M+H+).
실시예 XIII-8: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00388
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.6 (1H, brs), 8.85 (2H, m), 8.80 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.86 (3H, s). MS: m/z 407(M+H+).
실시예 XIII-9: 5-클로로-2-메톡시-N-(6'-메톡시-[3,3']비피리디닐-5-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00389
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.58 (1H, s), 8.55 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.86 (3H, s).
실시예 XIII-10: 5-플루오로-2-메톡시-N-(6'-메톡시-[3,3']비피리디닐-5-일)-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00390
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.56 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.62-7.68 (2H, m), 7.48-7.49 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s). MS: m/z 390.1 (M+H+).
실시예 XIII-11: 5-플루오로-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00391
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.61 (1H, dd), 7.51 (2H, d), 7.48 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 7.05 (2H, d), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 389.1 (M+H+).
실시예 XIII-12: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00392
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.70-7.62 (2H, m), 7.51 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.06 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s). MS: m/z 405 (M+H+).
실시예 XIII-13: 5-플루오로-2-메톡시-N-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00393
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.62 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.36 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.88-7.71 (3H, m), 7.63 (1H, dd), 7.49 (1H, td), 7.23 (1H, dd), 3.83 (3H, s). MS: m/z 384 (M+H+).
실시예 XIII-14: 5-클로로-2-메톡시-N-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112014087865227-pct00394
이 화합물을 실시예 XIII-6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.82-7.75 (4H, m), 7.66 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 3.84 (3H, s). MS: m/z 400.1 (M+H+).
생물학적 실시예
실시예 I: TNAP를 억제하는 약물에 대한 분석
화합물 스크리닝 라이브러리
화합물 라이브러리는 NIH 몰레큘라 라이브러리즈 스몰 몰레큘 레포지토리(Molecular Libraries Small Molecule Repository)가 공급하였다. HTS에 기초한 구조-활성에 기초한 관계 실험을 돕기 위하여 밀접하게 관련되어 있는 유사체의 클러스터를 갖는 다양한 화학적 공간을 나타내도록 화합물을 선택하였다.
테스트 효소의 발현 및 제조
분비된 에피토프-태그된 TNAP를 함유하는 발현 플라스미드를 일과성 발현용 COS-1 세포로 형질감염시켰다. 배지를 24 시간 후 Opti-MEM으로 교체하고, 분비된 단백질을 함유하는 무혈청 배지를 전기천공후 60 시간에 수집하였다. (포스페이트를 제거하기 위하여) 1 mM MgCl2 및 20 mM ZnCl2를 함유하는 TBS에 대하여 배지를 투석시키고, 0.22 ㎛ 셀룰로스 아세테이트 필터로 여과하였다.
고 처리용량 스크리닝 분석
i. TNAP 비색 분석
TNAP 스톡 용액을 120배 희석하고, 약 12 ㎕의 희석한 TNAP 용액을 자동 분배기 (매트릭스(Matrix), 미국 뉴햄프셔주 허드슨 소재)에 의하여 절반 면적의 바닥을 갖는 96-웰 미량역가판 (코스터(Costar), 미국 뉴욕주 코닝 소재)에 분배하였다. 로보트 액체 취급기인 바이오멕(Biomek)™ FX (벡맨 쿨터(Beckman Coulter), 미국 캘리포니아주 풀러턴 소재)는 라이브러리 평판으로부터 (10% DMSO 중에 용해된) 각각의 화합물 약 2.5 ㎕를 분배시켰다. 평판을 실온에서 1 시간 이상 배양하여 약 10.5 ㎕ 기질 용액 (1.19 mM pNPP) 첨가전 TNAP가 각각의 화합물과 상호작용하도록 하였다. 배양 약 30 분후, A405 ㎚를 미량 역가판 판독기인 애널리스트(Analyst)™ HT (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)를 사용하여 측정하였다. 효소 (TNAP) 및 기질 (pNPP) 용액 모두를 디에탄올아민 (DEA) 완충액 중에서 생성하고; 최종 반응은 약 1 mM MgCl2 및 약 20 μM ZnCl2를 함유하는 1 M DEA-HCl 완충액, pH 약 9.8을 함유한다. 양성 대조군으로서 사용되는 공지의 억제제인 레바미솔 및 포스페이트에 대한 우수한 감도를 유지하면서 TNAP 및 pNPP의 농도 (최종 약 0.5 mM)를 조절하여 A4O5 ㎚ ~ 0.4를 얻었다, TNAP의 1/120 희석 및 30 분의 고정된 배양 시간으로 얻은 Km은 0.58 + 0.081 mM이었다.
ii. TNAP 발광 분석
2.5배 분석 완충액 (250 mM DEA, pH 9.8, 2.5 mM MgCl2, 0.05 mM ZnCl2) 중의 TNAP의 800배 희석에 의하여 생성된 TNAP 작업 용액 약 8 ㎕와 함께 화합물 분액 (10% DMSO 중의 4 ㎕ @ 100 μM)을 첨가하였다. CDP-스타 기질 용액 (물 중의 125 μM 약 8 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. CDP-스타의 최종 농도는 분석 완충액 중에서 측정한 그의 Km 값에 해당하였다. 평판 (화이트 384-웰 작은 부피 그라이너(Greiner) 784075)을 실온에서 약 0.5 시간 동안 배양하고, 인 비젼(En Vision) 평판 판독기(퍼킨엘머((PerkinElmer))를 사용하여 발광 시그날을 측정하였다. 레바미솔 (1 mM 최종 농도) 또는 2% DMSO를 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로 사용하였다. 투약량-반응 확인은 화합물의 10-포인트 2-배 계열 희석을 사용한 유사한 조건하에서 실시하였다.
효소 윤동 실험 - 포스파타아제 선택율 분석
억제제 후보에 대한 억제 선택율을 측정하기 위하여, 사람 TNAP, PLAP 또는 IAP를 미량역가판에 첨가한 후, 기질 pNPP (0.5 mM)를 첨가하고, 잠재적인 억제제 (0-30 μM)의 존재하에서 1 mM MgCl2 및 20 μM ZnCl2을 함유하는 1 M 트리스-HCl 완충액, pH 7.5 중에서 또는 1 M DEA-HCl 완충액, pH 9.8 중에서 활성을 측정하였다. TNAP, PLAP 및 IAP 활성을 1에 해당하는 근사값 λA405 ㎚로 조절하고, 30 분후 측정하였다. 억제제의 존재하에서 잔류 AP 활성을 대조 활성의 비율로서 나타냈다. 억제 기전을 조사하게 위하여, 다양한 농도의 첨가된 억제제 (0-30 μM)의 존재하에서 효소 활성 (mA4O5 ㎚ min-1로서 나타냄) 대 기질 농도의 2중 역비례선을 생성하였다. 1/v 대 1/[S] 플롯의 y-축 절편을 [I]에 대하여 플롯하여 이러한 플롯에서 x-절편으로서 Ki 값을 그래프로 추출하였다. y- 및 x-절편으로부터의 수치는 프리즘(Prism) 3.02 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 선형 회귀 분석에 의하여 얻었다. 1 M DEA-HCl 완충액, pH 9.8 중에서뿐 아니라, 1 M 트리스-HCl 완충액, pH 7.5 중에서 기질로서 pNPP를 사용하여 이러한 분석을 실시하여 최적의 및 생리학적 pH에서의 Ki를 각각 구하였다. TNAP의 관련 천연 기질인 PPi를 사용하여 pH 7.4에서 그의 운동 성질에 기초하여 억제제를 추가로 테스트 및 분류하였다. 실험의 이 부분에서, 피로포스페이트 나트륨 염 (99% ACS 시약, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 기질로서 사용하였다. 바이오몰 그린 리에이전트(Biomol Green Reagent) (바이오몰 리서치 래버러토리즈, 인코포레이티드(Biomol Research Laboratories, Inc.), 미국 펜실베이니아주 플리머쓰 미팅 소재)를 사용하여 포스페이트의 배출량을 측정하였다. 마지막으로, 생리학적 배지 중의 선택된 억제제의 효능을 보고하기 위하여, 증가되는 농도의 Na2HPO4 (0-10 mM) 및 피로포스페이트 (0-40 mM)의 존재하에서 0.1 mM pNPP의 촉매작용 중에 pH 7.4에서 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 (0-30 μM)에 의한 TNAP 억제를 실험하였다.
트리오스, 인코포레이티드(Trios, Inc.)로부터의 사이빌(Sybyl) 패키지의 일부인 플렉스(Flexx) 프로그램을 사용하여 화합물 도킹을 실시하였다. 단백질 및 화합물 원자에 대하여 형식 전하를 사용하였다. 헤테로원자 (포스페이트, 아연 및 마그네슘)는 도킹 중에 포켓의 일부로서 간주되었다.
혈장 중의 TNAP 활성
본원에 기재된 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 그레니어(Grenier) 1536-웰 클리어 평판에 첨가하였다. 1.5 ㎕의 4X 완충액 및 기질 혼합물을 멀티드롭 콤비(MultiDrop Combi)에 의하여 평판에 첨가하였다. 그후, 4.5 ㎕의 마우스 또는 사람 혈장을 브라보(Bravo) 액체 취급기로 웰에 첨가하였다. 4X 완충액 및 기질 믹스는 기질로서 400 mM 트리스, 80 μM ZnCl2, 4 mM MgCl2 및 4 mM 파라니트로페놀 포스페이트 (pNPP) 또는 8 mM 페놀프탈레인 모노포스페이트 (PPMP)로 이루어졌다. 화합물 및 기질을 평판내에서 사람 혈장과 함께 6 내지 30 시간 동안 실온에서 분석 평판을 밀폐시켜 배양하였다. 정상-상태 촉매작용의 시간은 혈장의 포스파타아제 활성에 의존한다. pNPP 기질의 경우, OD380 측정을 실시하고, 혈장 촉매 속도를 계산하였다. PPMP 기질의 경우, 탄산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 컬러 현상액을 첨가하여 페놀프탈레인 색상이 짙어지지만 OD555 측정 및 혈장 촉매 속도 계산 전 안정하게 유지되도록 pH를 조절하였다. 이들 2가지 기질을 사용하여 분광광도 분석을 광학적으로 방해하는 화합물을 걸러냈다.
하기 표 1은 본원에 기재된 특정한 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물에 대한 분석 데이타를 나타낸다.
TNAP (PPi) 데이타의 경우, "A"는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타내며, "B"는 0.1 μM 이상 및 1 μM 이하의 IC50을 나타내며, "C"는 1 μM 초과의 IC50을 나타낸다.
사람 혈장 TNAP 데이타 (pNPP)의 경우, "A"는 5 μM 미만의 IC50을 나타내며, "B"는 5 μM 이상 및 50 μM 이하의 IC50을 나타내며, "C"는 50 μM 초과의 IC50을 나타낸다.
<표 1>
Figure 112014087865227-pct00395
Figure 112014087865227-pct00396
Figure 112014087865227-pct00397
Figure 112014087865227-pct00398
Figure 112014087865227-pct00399
Figure 112014087865227-pct00400
Figure 112014087865227-pct00401
Figure 112014087865227-pct00402
Figure 112014087865227-pct00403
Figure 112014087865227-pct00404
Figure 112014087865227-pct00405
Figure 112014087865227-pct00406
실시예 2: 내측 혈관 석회화의 마우스 모델
GACI의 선택적 노크-인(knock-in) 모델은 TNAP 노크-인 트랜스유전자의 Cre-매개 발현에 의하여 생성되어 (도 1) 혈관 평활근 세포 (VSMC)에서 TNAP의 과발현이 내측 혈관 석회화 (MVC)를 유발하기에 충분한지의 여부를 평가하였다. 널리 퍼져 있는 CAG (CMV 최초기 인핸서/닭 β-액틴 프로모터 융해) 프로모터의 제어하에서 사람 TNAP 암호화 서열을 함유하는 벡터를 생성하였다. 이러한 작제물은 또한 Cre 재조합효소의 부재하에서 과발현을 방지하기 위하여 프로모터 및 트랜스유전자 사이의 loxP-플랭크 "정지 카세트"를 포함하였다. 이러한 트랜스제닉 작제물을 X 염색체에서 하이포크산틴 포스포리보실트랜스퍼라제 (Hprt)에 도입하였다. Hprt는 뉴클레오티드 대사에 관여하는 구성 발현된 하우스키핑 효소를 암호화하며, 전사 인자로의 영구 접근을 허용하는 개방 염색질 구조를 갖는 유전체 영역에 위치하여 구성 활성화되도록 하였다. 이러한 좌위에서의 표적 삽입은 또한 무작위 통합 방법과 함께 발생될 수 있다. 이러한 HprtALPL로 지칭되는 마우스 주는 VSMC에서 TNAP 과발현의 효과를 조사하는데 사용하였다. HprtALPL/ALPL 마우스 암컷은 VSMC-특이성 트랜스겔린 프로모터 (Tagln-Cre)의 제어하에서 Cre-재조합효소를 발현시키는 마우스 수컷과 함께 사육되었다. (문헌[Boucher P et al., Science 300: 329-322 (2003)]). Tagln-Cre 동종접합 수컷을 HprtALPL/ALPL 동종접합 암컷과 함께 사육하여 모든 수컷 새끼는 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-]이며, 모든 암컷은 트랜스유전자 모두에 대하여 이형접합이다.
30 일령 수컷 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스의 특징화는 알리자린 레드 및 폰 코사 염색뿐 아니라, 대동맥의 X선 μCT 분석에 의하여 나타난 바와 같이 혈관 평활근 세포 (VSMC)에서의 TNAP의 과발현이 심각한 석회화를 초래한다는 것을 나타낸다 (도 2). 석회화는 14일령까지 뚜렷하게 되며, 3개월령전 사망 때까지 연령에 따라 점진적으로 악화된다 (도 3A). 수컷 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스는 또한 WT 마우스보다 15배 더 높은 혈청 알칼리 포스파타아제 활성을 나타냈다. 부검에 의하면, [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스에서 크게 확대된 심장을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이들 동물에서의 사망의 유사한 원인으로서 심부전을 나타낸다 (도 3B).
이형접합 마우스 암컷은 MVC가 더 느리게 발생되었으며, 더 길게 생존하였다. 이형접합 마우스 암컷에게서는 180일령까지 조기 사망 또는 심장 비대가 관찰되지 않았다. 알칼리 포스파타아제 활성은 야생형 마우스에 비하여 이형접합 암컷에서 4배 증가된 것으로 밝혀졌다. 데이타는 혈관계에서의 TNAP 발현의 상향조절이 MVC를 유발시키기에 충분하다는 것을 시사한다.
실시예 3: 대동맥 외식편의 무기질침착의 생체외 실험
생체외 실험 - 대동맥을 조심스럽게 세정하고, 배양을 위하여 2개의 분절로 절단하였다. 대동맥내의 일부 이질성으로 인하여 본 출원인은 실험 변수당 8개의 대동맥 절편 (마우스 4마리)을 통상적으로 사용한다. 평활근 세포는 미소한 조직학적 변화만으로 2주 이상 동안 배양액 중에서 생존 가능하다. 대동맥 외식편을 60,000 cpm/㎖의 45Ca 및 2.9 mM NaH2PO4를 함유하는 둘베코 개질 이글 배지 중에서 배양하여 9일 내지 12일 이내에 무기질침착을 유발한다. 이러한 배양 시간 후, 대동맥환을 탈수시키고, HCl로 처리하여 칼슘을 배출시킨 후, 액체 섬광 계수에 의하여 측정한다. 게다가, 본 출원인은 각각의 마우스 모델의 대동맥으로부터 분리된 VSMC를 배양하고, 공개된 방법 (50)에 대하여 국소 또는 전신 ePPi 농도에서의 변화에 의하여 영향을 받는 유전자 발현에서의 변화 및 PPi 배출량을 측정할 것이다.
실시예 4: 생체내 [Hprt ALPL ; Tagln-Cre] 마우스 모델
[HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 수컷 또는 [HprtALPL/WT; Tagln-Cre+/-] 마우스 암컷 및 WT 한배새끼 대조군에게 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물을 주사하고, 골격 무기질침착 또는 기타 기관에 대한 치료의 임의의 2차 효과를 평가하면서 MVC 예방에서의 그의 효능을 평가한다. 생체내 효능의 평가는 화학식 I 내지 화학식 IV의 TNAP 억제제의 약물 대사 및 약물동력학 (DMPK) 성질을 평가하고, 그리고 PK/PD 관계를 평가하여 달성된다.
GACI의 모델로서 [HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 마우스 수컷에게 투약한다. 처치는 7일령에서 개시하고, 처치는 60일령까지 7 주동안 지속하였다. 잔여 혈장 TNAP 활성은 처치 효능에 대한 대리 바이오마커로서 사용한다 (도 9 참조, 예비 결과). MVC 및 골 무기질침착 상태의 정도에서의 개선된 생존 및 변화는 X선, CT, 조직형태계측 및 동적 조직형태계측에 의하여 평가하며, 혈관 및 골격 조직의 상세한 조직병리학적 조사를 실시한다. 게다가, 생리학적 조건하에서 사람에서의 TNAP를 발현시키는 2종의 기관인 간 및 신장에서의 특정한 병터로 연조직의 상세한 조직병리학적 조사를 실시한다. 혈청 칼륨, 나트륨, 혈액 요소 질소 및 크레아티닌을 측정하여 신장 기능을 실험한다. 알부민, 간 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 농도를 측정하여 간 기능을 조사한다. 혈청 포스페이트, 칼슘 및 PTH 농도를 평가하여 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물이 포스페이트 또는 칼슘 항상성이 변경되지 않는다는 것을 확인한다. 베보(Vevo) 770 마이크로-울트라사운드 시스템(Micro-ultrasound System)에 의하여 측정한 연속 심장초음파검사, PWV 및 혈압을 사용하여 처치 중 심혈관 기능에서의 변화를 모니터한다. 혈장 및 소변 중의 PPi의 농도 변화뿐 아니라, 기타 생화학적 변수를 모니터한다.
[HprtALPL/WT; Tagln-Cre+/-] 마우스 암컷을 성체 MVC의 모델로서 사용한다. 여기서, 투약은 30일에, 일부 경우에서는 14일령에 개시하며 (MVC가 뚜렷해지는 시점에 의존함), 마우스 암컷을 4 내지 8 주동안 처치한다.
실시예 5: 내측 혈관 석회화의 마우스 모델에서의 테스트 화합물의 효과
[HprtALPL/Y; Tagln-Cre+/-] 수컷 또는 [HprtALPL/WT; Tagln-Cre+/-] 암컷 마우스 및 야생형 한배새끼 대조군에게 화학식 I 내지 화학식 IV의 테스트 화합물을 주사하여 내측 혈관 석회화의 예방에서의 테스트 화합물의 효능을 평가한다. 내측 혈관 석회화 레벨의 특징화는 대동맥의 알리자린 레드 및 폰 코사 염색뿐 아니라, X선 및 μCT 분석으로 실시한다. 테스트 화합물로 인한 골격 또는 기타 기관 무기질침착에 대한 2차 효과를 평가한다.
실시예 6 : 마우스에서 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 약물동력학 데이타
화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 마우스에서의 생체이용률 및 혈장 약물동력학 성질은 정맥내, 복막내, 피하, 근육내 및 경구 투여후 측정한다. 투여 경로당 시점당 야생형 마우스 3마리에게 다양한 농도로 투약한다. 하나 이상의 군에게는 정맥내 투약하고, 하나 이상의 군에게는 혈관외 경로로 투약하여 경구 생체이용률을 평가한다. 빈번한 간격 (예, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 및 48 시간)에서 각각의 군으로부터 채혈하고, 테스트 화합물의 혈장 농도는 직열 질량 분석법과 결합된 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS)를 사용하여 분석한다. 혈장-농도 시간 데이타를 분석하여 곡선 아래 면적 (AUC)을 비롯한 약물동력학 프로파일을 얻는다. 혈관외 및 정맥내 투약후 AUC의 비교를 사용하여 화합물의 반감기, 클리어런스, 분포 부피, 총 노출 및 최대 농도를 측정할 수 있는 시간 대 농도 그래프를 작성할 수 있다.
실시예 7: 혈관 석회화 임상 시험
TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염) 요법의 안전성 및/또는 효능의 사람 임상 시험
목적: 투여된 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 안전성, 약물동력학 및 효능을 측정하기 위함
실험 설계: 이는 단일-중심, 개방-라벨, 비-무작위 용량 증가 실험의 단계 I에 이어서 혈관 석회화 환자 (예를 들면 요독증 환자)에서의 단계 II 실험이 될 것이다. 혈관 석회화의 진단은 관상동맥 칼슘 점수가 50보다 큰 것으로 확인한다. 환자는 실험 개시 3 개월 이내에 기타 연구 약물을 투여하지 않아야만 한다. 가임 환자는 실험 기간 동안 그리고 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)를 사용한 처치의 중단후 18 개월 동안 적절한 피임을 사용할 것을 동의하여야만 한다. 환자는 신장 대체 요법을 착수하지 않아야만 한다. 또한, 환자는 (마지막 3개월 이내에) 골절되지 않아야만 한다. 환자는 심장의 비정상 심박이 없어야만 한다. 또한, 환자는 현재 골다공증 투약을 하지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 저칼슘혈증 또는 기존의 치과 질환이 없어야 한다. 모든 개체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동력학 분석을 위한 모든 혈액 수집은 계획하에 수집한다. 모든 실험은 병원 윤리 위원회의 승인 및 환자의 동의하에 실시한다.
I상: 환자에게 (예, 정맥내, 경구, ip 등) TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 매일 4 주 동안 투여한다. 3-6명의 환자 코호트에게 용량이 증가되는 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. 종래 투약 코호트에서의 모든 환자를 4 주 동안 처치할 때까지 그리고 처치 개시후 4 주 동안 얻은 결과가 독성을 나타내지 않을 때까지 용량 증가를 실시하지 않는다. TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 용량은 하기 설명된 바와 같이 평가에 기초하여 독성에 대하여 유지 또는 변경시킬 수 있다. 특정한 코호트에서 2명의 환자가 3급 부작용 보고 (AE)를 경험하거나 또는 1명의 환자가 4급 AE를 경험할 경우 용량 증가가 완료된 것으로 간주한다.
II상: 환자에게 최종 코호트에 사용된 용량보다 낮은 적절한 용량으로 단계 I에서와 같이 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. (안전성 및 내성을 포함한) 임상적 평가를 실시하는 동안 24 개월 실험 기간 동안 처치를 지속한다.
채혈: TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 투여 전 및 후에 직접 정맥 천자에 의하여 일련의 혈액을 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플 (5 ㎖)을 24 시간 동안 병원내에서 얻는다. 각각의 혈청 샘플을 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플은 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플을 드라이아이스 위에 둔다.
약물동력학: 병원내에서 24 시간 동안 약물동력학 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플을 환자에게서 수집한다. 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation)의 VAX 8600 컴퓨터 시스템으로 BIOAVL 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 모델 독립적 방법에 의하여 약물동력학 변수를 계산한다. 하기 약물동력학 변수를 측정한다: 피크 혈청 농도 (Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간 (tmax); 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) (AUC0-72); 및 소실률 계수로부터 계산한 말기 제거 반감기 (t1/2). 소실률 계수는 로그-선형 농도-시간 플롯의 말기 선형 구역에서의 연속 데이타 시점의 선형 회귀에 의하여 평가한다. 약물동력학 변수의 평균, 표준 편차 (SD) 및 변동 계수 (CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 변수 평균 (보존된 배합/비-보존된 배합)의 비를 계산한다.
환자 반응: 1차 결과 측정은 통상의 실험 및 임상 평가에 기초한 안전성 및 내성이다. 2차 결과 측정은 맥파 속도, 천부 대퇴 동맥 및 대동맥의 CT 스캔에 대한 혈관 석회화에서의 변화에 의하여 측정된 동맥 강성의 변화 및, 혈청 칼슘 및 포스페이트 농도의 변화의 평가이다. 또한, 심근 허혈, 심근 경색, 심부전, 뇌졸중 및/또는 말초 혈관 질환을 비롯한 심혈관 사례를 평가한다.
실시예 8: 강직성 척추염 임상 시험
TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염) 요법의 안전성 및/또는 효능의 사람 임상 시험
목적: 투여된 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 안전성, 약물동력학 및 효능을 측정하기 위함
실험 설계: 이는 단일-중심, 개방-라벨, 비-무작위 용량 증가 실험의 단계 I에 이어서 강직성 척추염 환자에서의 단계 II 실험이 된다. 환자는 강직성 척추염에 대한 변형된 뉴욕 기준에 의한 AS의 진단을 받아야만 하며, 3 개월 이상 동안 의사의 소견에 기초하여 활성 AS를 지녀야만 하며, 선별 방문시 BASDAI >=4로 활성 AS이어야만 한다. 환자는 실험 개시 3 개월 이내에 기타 연구 약물을 투여하지 않아야만 한다. 가임 환자는 실험 기간 동안 그리고 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)를 사용한 처치의 중단후 18 개월 동안 적절한 피임을 사용할 것을 동의하여야만 한다. 환자는 AS를 제외한 기원의 이력 또는 현재 염증성 관절 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스 등을 갖지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 저칼슘혈증 또는 기존의 치과 질환이 없어야 한다. 모든 개체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동력학 분석을 위한 모든 혈액 수집은 계획하에 수집한다. 모든 실험은 병원 윤리 위원회의 승인 및 환자의 동의하에 실시한다.
I상: 환자에게 (예, 정맥내, 경구, ip 등) TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 매일 4 주 동안 투여한다. 3-6명의 환자 코호트에게 용량이 증가되는 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. 종래 투약 코호트에서의 모든 환자를 4 주 동안 처치할 때까지 그리고 처치 개시후 4 주 동안 얻은 결과가 독성을 나타내지 않을 때까지 용량 증가를 실시하지 않는다. TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 용량은 하기 설명된 바와 같이 평가에 기초하여 독성에 대하여 유지 또는 변경시킬 수 있다. 특정한 코호트에서 2명의 환자가 3급 부작용 보고 (AE)를 경험하거나 또는 1명의 환자가 4급 AE를 경험할 경우 용량 증가가 완료된 것으로 간주한다.
II상: 환자에게 최종 코호트에 사용된 용량보다 낮은 적절한 용량으로 단계 I에서와 같이 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. (안전성 및 내성을 포함한) 임상적 평가를 실시하는 동안 24 개월 실험 기간 동안 처치를 지속한다.
채혈: TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 투여 전 및 후에 직접 정맥 천자에 의하여 일련의 혈액을 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플 (5 ㎖)을 24 시간 동안 병원내에서 얻는다. 각각의 혈청 샘플을 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플은 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플을 드라이아이스 위에 둔다.
약물동력학: 병원내에서 24 시간 동안 약물동력학 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플을 환자에게서 수집한다. 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation)의 VAX 8600 컴퓨터 시스템으로 BIOAVL 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 모델 독립적 방법에 의하여 약물동력학 변수를 계산한다. 하기 약물동력학 변수를 측정한다: 피크 혈청 농도 (Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간 (tmax); 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) (AUC0-72); 및 소실률 계수로부터 계산한 말기 제거 반감기 (t1/2). 소실률 계수는 로그-선형 농도-시간 플롯의 말기 선형 구역에서의 연속 데이타 시점의 선형 회귀에 의하여 평가한다. 약물동력학 변수의 평균, 표준 편차 (SD) 및 변동 계수 (CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 변수 평균 (보존된 배합/비-보존된 배합)의 비를 계산한다.
환자 반응: 1차 결과 측정은 통상의 실험 및 임상 평가에 기초한 안전성 및 내성이다. 2차 결과 측정은 강직성 척추염 질환 활성 등급 (ASDAS) 및 바쓰(Bath) 강직성 척추염 질환 활성 지수 (BASDAI)의 변화의 평가이다.
실시예 9: 탄력섬유성 가황색종 임상 시험
TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염) 요법의 안전성 및/또는 효능의 사람 임상 시험
목적: 투여된 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 안전성, 약물동력학 및 효능을 측정하기 위함
실험 설계: 이는 단일-중심, 개방-라벨, 비-무작위 용량 증가 실험의 단계 I에 이어서 탄력섬유성 가황색종 환자에서의 단계 II 실험이 된다. 탄력섬유성 가황색종의 진단은 생검에 의하여 확인하여야 하며 (탄력 섬유의 일부 석회화를 보고함), 환자는 선별시 적어도 "1" (명확히 정의되지 않으며, 알아볼 수 있는 반점이 거의 없음)의 임상적 질환 경중도 등급을 지녀야만 한다. 환자는 실험 개시 3 개월 이내에 기타 연구 약물을 투여하지 않아야만 한다. 가임 환자는 실험 기간 동안 그리고 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)를 사용한 처치의 중단후 18 개월 동안 적절한 피임을 사용할 것을 동의하여야만 한다. 환자는 신장 대체 요법을 착수하지 않아야만 한다. 또한, 환자는 (마지막 3개월 이내에) 골절되지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 심장의 비정상 심박이 없어야만 한다. 또한, 환자는 현재 골다공증 투약을 하지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 저칼슘혈증 또는 기존의 치과 질환이 없어야 한다. 모든 개체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동력학 분석을 위한 모든 혈액 수집은 계획하에 수집한다. 모든 실험은 병원 윤리 위원회의 승인 및 환자의 동의하에 실시한다.
I상: 환자에게 (예, 정맥내, 경구, ip 등) TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 매일 4 주 동안 투여한다. 3-6명의 환자 코호트에게 용량이 증가되는 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. 종래 투약 코호트에서의 모든 환자를 4 주 동안 처치할 때까지 그리고 처치 개시후 4 주 동안 얻은 결과가 독성을 나타내지 않을 때까지 용량 증가를 실시하지 않는다. TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 용량은 하기 설명된 바와 같이 평가에 기초하여 독성에 대하여 유지 또는 변경시킬 수 있다. 특정한 코호트에서 2명의 환자가 3급 부작용 보고 (AE)를 경험하거나 또는 1명의 환자가 4급 AE를 경험할 경우 용량 증가가 완료된 것으로 간주한다.
II상: 환자에게 최종 코호트에 사용된 용량보다 낮은 적절한 용량으로 단계 I에서와 같이 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. (안전성 및 내성을 포함한) 임상적 평가를 실시하는 동안 24 개월 실험 기간 동안 처치를 지속한다.
채혈: TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 투여 전 및 후에 직접 정맥 천자에 의하여 일련의 혈액을 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플 (5 ㎖)을 24 시간 동안 병원내에서 얻는다. 각각의 혈청 샘플을 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플은 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플을 드라이아이스 위에 둔다.
약물동력학: 병원내에서 24 시간 동안 약물동력학 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플을 환자에게서 수집한다. 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation)의 VAX 8600 컴퓨터 시스템으로 BIOAVL 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 모델 독립적 방법에 의하여 약물동력학 변수를 계산한다. 하기 약물동력학 변수를 측정한다: 피크 혈청 농도 (Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간 (tmax); 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) (AUC0-72); 및 소실률 계수로부터 계산한 말기 제거 반감기 (t1/2). 소실률 계수는 로그-선형 농도-시간 플롯의 말기 선형 구역에서의 연속 데이타 시점의 선형 회귀에 의하여 평가한다. 약물동력학 변수의 평균, 표준 편차 (SD) 및 변동 계수 (CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 변수 평균 (보존된 배합/비-보존된 배합)의 비를 계산한다.
환자 반응: 1차 결과 측정은 통상의 실험 및 임상 평가에 기초한 안전성 및 내성이다. 2차 결과 측정은 탄력 섬유 석회화의 변화이다. 맹검 피부병리학자는 폰 코사 염색의 농도에 대한 피부 생검의 등급을 매길 것이다. 기타 2차 결과 측정은 안과학적 조사에 기초한 피부 병변에서의 변화 및 질환 진행의 변화를 포함한다.
실시예 10: 칼시필락시스 임상 시험
TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염) 요법의 안전성 및/또는 효능의 사람 임상 시험
목적: 투여된 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 안전성, 약물동력학 및 효능을 측정하기 위함
실험 설계: 이는 단일-중심, 개방-라벨, 비-무작위 용량 증가 실험의 단계 I에 이어서 칼시피락시스 환자에서의 단계 II 실험이 된다. 탄력섬유성 가황색종의 진단은 피부 생검 또는 이전의 5년 이내의 초기 피부과 방문에 의하여 4.5 ㎎/㎗ 초과의 혈청 인 농도를 확인하여야만 한다. 환자는 실험 개시 3 개월 이내에 기타 연구 약물을 투여하지 않아야만 한다. 가임 환자는 실험 기간 동안 그리고 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물)를 사용한 처치의 중단후 18 개월 동안 적절한 피임을 사용할 것을 동의하여야만 한다. 환자는 신장 대체 요법을 착수하지 않아야만 한다. 또한, 환자는 (마지막 3개월 이내에) 골절되지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 심장의 비정상 심박이 없어야만 한다. 또한, 환자는 현재 골다공증 투약을 하지 않아야만 한다. 게다가, 환자는 저칼슘혈증 또는 기존의 치과 질환이 없어야 한다. 모든 개체는 안전성에 대하여 평가하며, 약물동력학 분석을 위한 모든 혈액 수집은 계획하에 수집한다. 모든 실험은 병원 윤리 위원회의 승인 및 환자의 동의하에 실시한다.
I상: 환자에게 (예, 정맥내, 경구, ip 등) TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 매일 4 주 동안 투여한다. 3-6명의 환자 코호트에게 용량이 증가되는 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. 종래 투약 코호트에서의 모든 환자를 4 주 동안 처치할 때까지 그리고 처치 개시후 4 주 동안 얻은 결과가 독성을 나타내지 않을 때까지 용량 증가를 실시하지 않는다. TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 용량은 하기 설명된 바와 같이 평가에 기초하여 독성에 대하여 유지 또는 변경시킬 수 있다. 특정한 코호트에서 2명의 환자가 3급 부작용 보고 (AE)를 경험하거나 또는 1명의 환자가 4급 AE를 경험할 경우 용량 증가가 완료된 것으로 간주한다.
II상: 환자에게 최종 코호트에 사용된 용량보다 낮은 적절한 용량으로 단계 I에서와 같이 TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)를 투여한다. (안전성 및 내성을 포함한) 임상적 평가를 실시하는 동안 24 개월 실험 기간 동안 처치를 지속한다.
채혈: TNAP 억제제 (예, 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염)의 투여 전 및 후에 직접 정맥 천자에 의하여 일련의 혈액을 채혈한다. 혈청 농도 측정을 위한 정맥 혈액 샘플 (5 ㎖)을 24 시간 동안 병원내에서 얻는다. 각각의 혈청 샘플을 2개의 분액으로 나눈다. 모든 혈청 샘플은 -20℃에서 보관한다. 혈청 샘플을 드라이아이스 위에 둔다.
약물동력학: 병원내에서 24 시간 동안 약물동력학 평가를 위하여 혈장/혈청 샘플을 환자에게서 수집한다. 디지탈 이큅먼트 코포레이션(Digital Equipment Corporation)의 VAX 8600 컴퓨터 시스템으로 BIOAVL 소프트웨어의 최신 버젼을 사용하여 모델 독립적 방법에 의하여 약물동력학 변수를 계산한다. 하기 약물동력학 변수를 측정한다: 피크 혈청 농도 (Cmax); 피크 혈청 농도까지의 시간 (tmax); 선형 사다리꼴 공식을 사용하여 계산한 시간 0으로부터 최종 채혈 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC) (AUC0-72); 및 소실률 계수로부터 계산한 말기 제거 반감기 (t1/2). 소실률 계수는 로그-선형 농도-시간 플롯의 말기 선형 구역에서의 연속 데이타 시점의 선형 회귀에 의하여 평가한다. 약물동력학 변수의 평균, 표준 편차 (SD) 및 변동 계수 (CV)는 각각의 처치에 대하여 계산한다. 변수 평균의 비 (보존된 배합/비-보존된 배합)를 계산한다.
환자 반응: 1차 결과 측정은 통상의 실험 및 임상 평가에 기초한 안전성 및 내성이다. 2차 결과 측정은 탄력 섬유 석회화에서의 변화이다. 맹검 피부병리학자는 폰 코사 염색의 농도에 대한 피부 생검의 등급을 매길 것이다. 기타 2차 결과 측정은 안과학적 조사에 기초한 피부 병변에서의 변화 및 질환 진행의 변화를 포함한다.
실시예 11: 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적절한 비경구 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 100 ㎎의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 수용성 약학적 허용 가능한 염을 DMSO 중에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 살균 염수액과 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 투약 단위에 투입한다.
실시예 12: 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 경구 조성물
경구 전달용 약학적 조성물을 생성하기 위하여, 400 ㎎의 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 및 하기 성분을 완전 혼합하고, 단일 새김이 있는 정제로 압착시킨다.
정제 제제
Figure 112014087865227-pct00407
하기 성분을 완전 혼합하고, 경질 외피 젤라틴 캡슐에 넣는다.
캡슐 제제
Figure 112014087865227-pct00408
본 발명의 바람직한 실시양태를 본원에 제시 및 기재하기는 하나, 그러한 실시양태는 단지 예로서 제공한다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 다수의 변형예, 수정예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 당업자에 의하여 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 변형예는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며 그리고 이러한 특허청구범위 및 그의 등가예의 범주내의 방법 및 구조는 이에 의하여 포함시키고자 한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드:
    [화학식 I]
    Figure 112020501290407-pct00438

    상기 화학식에서,
    Y1은 결합이고,
    Y2는 -N(R6)-이며,
    L1 및 L2는 각각 결합이고;
    X1은 =N- 또는 =C(R2)-이고;
    X2는 =N- 또는 =C(R3)-이고;
    R1 및 R4는 -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)-N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, -OMe, -OCF3, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2, R3 및 R5는 수소이며;
    R6은 수소이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하며;
    R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는 -C(O)-N(R7)-R8 또는 -C(O)-O-R9이거나; 또는
    A는 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고,
    Figure 112020501290407-pct00439

    로부터 선택되며;
    여기서,
    R12 및 R13은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)-O-R19, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서,
    R19는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R15는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    여기서, 임의로 치환된 기가 치환될 경우, 이는 -CO2H, 니트릴, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 디C1-C4알킬아민으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id에 도시된 바와 같이, Y1은 결합이고, Y2는 -N(R6)-이며;
    X2는 =C(R3)-이고;
    L1은 결합이고;
    L2는 결합인 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드:
    [화학식 1d]
    Figure 112019106686393-pct00440
    .
  3. 제2항에 있어서, X1은 =C(R2)-인 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R4는 -F, -Cl, -Br, -CN, -OMe, 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure 112019106686393-pct00441
    이며;
    여기서 R12 및 R13은 수소, -F, -CN, -OH, -OMe 및 -C(O)-O-Me로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -C(O)-O-R9이고;
    여기서 R9는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  7. 제6항에 있어서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -C(O)-N(R7)-R8인 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  9. 제8항에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하고;
    여기서 임의로 치환된 헤테로시클로아미노가 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린 또는 임의로 치환된 피페라진인 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  10. 제8항에 있어서, R7이 수소이고, R8이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐인 것인 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염:
    Figure 112018017531897-pct00424

    Figure 112018017531897-pct00425

    Figure 112018017531897-pct00426

    Figure 112018017531897-pct00427

    Figure 112018017531897-pct00428

    Figure 112018017531897-pct00429

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  13. 혈관 석회화, 척추 인대에서의 이소성 골화, 강직증 또는 골관절염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제11항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 혈관 석회화의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제11항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함하는 약학적 조성물로서,
    혈관 석회화가 동맥 석회화이거나; 또는
    혈관 석회화가 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 유아 동맥 석회화(idiopathic infantile arterial calcification, IIAC), 가와사키병, 비만증 또는 증가된 연령(increased age)과 관련되어 있거나; 또는
    혈관 석회화가 만성 신장 질환, 말기 신장 질환, 또는 투석전 또는 투석후 요독증과 관련되어 있는 약학적 조성물.
  15. 병리학적 석회화(pathological calcification)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 또는 제11항의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 N-옥시드를 포함하는 약학적 조성물로서,
    병리학적 석회화가 강직성 척추염, 종양성 석회증, 진행성 골화성 섬유이형성증(fibrodysplasia ossificans progressiva), 진행성 골 이형성증(progressive osseous heteroplasia), 탄력섬유성 가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 강직증, 골관절염, 유아기의 일반적인 동맥 석회화(general arterial calcification in infancy, GACI), CD73의 결핍으로 인한 동맥 석회화(arterial calcification due to deficiency of CD73, ACDC), 큐텔 증후군(Keutel syndrome), 복막 석회화, 절단 환자에서의 이소 석회화(heterotopic calcification in amputees), 정강 동맥 석회화, 골 전이, 보철 석회화(prosthetic calcification) 또는 뼈의 파젯병인 약학적 조성물.
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