[go: up one dir, main page]

NO337621B1 - Substituerte 6-cykloheksylalkylsubstituerte 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(ADP-ribose) polymeraseinhibitorer - Google Patents

Substituerte 6-cykloheksylalkylsubstituerte 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(ADP-ribose) polymeraseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO337621B1
NO337621B1 NO20063129A NO20063129A NO337621B1 NO 337621 B1 NO337621 B1 NO 337621B1 NO 20063129 A NO20063129 A NO 20063129A NO 20063129 A NO20063129 A NO 20063129A NO 337621 B1 NO337621 B1 NO 337621B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
compounds
6alkyl
Prior art date
Application number
NO20063129A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063129L (no
Inventor
Walter Boudewijn Leopold Wouters
Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Dominique Jean-Pierre Mabire
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20063129L publication Critical patent/NO20063129L/no
Publication of NO337621B1 publication Critical patent/NO337621B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse vedrører inhibitorer av PARP, tilveiebringer som angitt ifølge krav 1 forbindelser og sammensetninger som angitt i krav 8 inneholdende de beskrevne forbindelser. Dessuten tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse fremstilling av et medikament for anvendelse av de beskrevne PARP-inhibitorer for kjemosensitivisering eller radiosensitivsering angitt i krav 10. videre angår oppfinnelsen kombinasjon mellom slike forbindelser og et kjemoterapeutisk middel som angitt i krav 13 samt fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser som angitt i krav 14.
Oppfinnelsens bakgrunn
Det nukleære enzym poly(ADP-ribose)-polymerase-l (PARP-1) er et medlem av PARP-enzymfamilien bestående av PARP-1 og flere nylig identifiserte nye poly(ADP-ribosylerende) enzymer. PARP refererer også til som poly(adenosin 5'-difosfo-ribose)-polymerase eller PARS (poly(ADP-ribose)-syntetase).
PARP-1 er et viktig nukleært protein på 116 kDa bestående av tre domener: de N-terminale DNA-bindingsdomene inneholdende to sinkfingere, automodifikasjonsdomenet og de C-terminale katalytiske domene. Det er nærværende i nesten alle eukaryoter. Enzymet syntetiserer poly(ADP-ribose), en forgrenet polymer som kan bestå av over 200 ADP-riboseenheter. Proteinakseptorene av poly(ADP-ribose) er direkte eller indirekte involvert i opprettholdelse av DNA-integritet. De inkluderer histoner, topoisomeraser, DNA-og RNA-polymeraser, DNA-ligaser, og Ca<2+->og Mg<2+->avhengige endonukleaser. PARP-protein uttrykkes ved et høyt nivå i mange vev, mest merkbart i immunsystemet, hjerte, hjerne og kjønnslinjeceller. Under normale fysiologiske betingelser er det minimal PARP-aktivitet. Imidlertid forårsaker DNA-skade en omgående aktivering av PARP med opptil 500 ganger.
Blant de mange funksjoner tillagt PARP, og spesielt PARP-1, er dens viktigste rolle i å lette DNA-reparasjon ved ADP-ribosylering og derfor koordinering av flere DNA-reparasjonsproteiner. Som et resultat av PARP-aktivering, minskes NAD<+->nivåer signifikant. Omfattende PARP-aktivering fører til betydelig utarming av NAD<+>i celler som lider av massiv DNA-skade. Den korte halveringstid til poly(ADP-ribose) resulterer i en hurtig omsetningshastighet. Så snart poly(ADP-ribose) er dannet, degraderes den raskt av den konstitutive aktive poly(ADP-ribose)-glykohydrolase (PARG), sammen med fosfodiesterase og (ADP-ribose)-proteinlyase. PARP og PARG danner en syklus som omdanner en stor mengde NAD<+>til ADP-ribose. På mindre enn en time kan overstimulering av PARP forårsake et fall av NAD<+>og ATP til mindre enn 20 % av det normale nivå. Et slikt scenario er spesielt uheldig under iskemi når oksygen berøvelse allerede har drastisk kompromittert cellulær energiproduksjon. Etterfølgende fri rad i ka I produksjon under reperfusjon er antatt å være en viktig årsak til vevskade. Del av ATP-fallet, som er typisk i mange organer under iskemi og reperfusjon, kunne bli knyttet til NAD<+->utarming på grunn av poly(ADP-ribose)-omsetning. Således er PARP- eller PARG-hemming forventet å bevare det cellulære energinivå og derved forbedre overlevelsen av iskemiske vev etter skade.
Poly(ADP-ribose)-syntese er også involvert i den induserte ekspresjon av flere gener essensielle for inflammatorisk respons. PARP-inhibitorer undertrykker produksjon av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) i makrofager, P-type selektin og intercellulært adhesjonmolekyl-1 (ICAM- 1) i endotelceller. Slik aktivitet ligger til grunn for de sterke antiinflammasjonseffekter forevist av PARP-inhibitorer. PARP-hemming er i stand til å redusere nekrose ved å forhindre translokasjon og infiltrasjon av nøytrofiler til de skadede vev.
PARP aktiveres av skadde DNA-fragmenter og katalyserer, så snart den er aktivert, festingen av opptil 100 ADP-riboseenheter til mange forskjellige nukleære proteiner, inklusive histoner og PARP selv. Under store cellulære stress kan den utstrakte aktivering av PARP raskt føre til celleskade eller død gjennom uttømming av energilagre. Siden fire molekyler ATP forbrukes for hvert regenererte NAD<+->molekyl, forbrukes NAD<+>ved massiv PARP-aktivering, i anstrengelsene for å syntetisere NAD<+>på nytt, kan ATP også bli forbrukt.
Det har blitt rapportert at PARP-aktivering spiller en nøkkelrolle i både NMDA- og NO-indusert nevrotoksisitet. Dette har blitt demonstrert i korti ka I kulturer og i hippocampale snitt hvori forebygging av toksisitet er direkte korrelert med PARP-hemmingspotens. PARP-inhibitorers potensielle rolle i behandling av nevrodegenerative sykdommer og hodetraume har således blitt anerkjent selv om den eksakte virkningsmekanisme enda ikke har blitt klarlagt.
Likeledes har det blitt demonstrert at enkeltinjeksjoner av PARP-inhibitorer har redusert infarktstørrelsen forårsaket av iskemi og reperfusjon av hjertet eller skjelettmuskel i kaniner. I disse studier forårsaket en enkeltinjeksjon av 3-aminobenzamid (10 mg/kg), enten ett minutt før okklusjon eller ett minutt før reperfusjon, lignende reduksjoner i infarktstørrelse i hjertet (32-42 %) mens 1,5-dihydroksyisokinolin (1 mg/kg), en annen PARP-inhibitor, reduserte infarktstørrelse i en sammenlignbar grad (38-48 %). Disse resultater gjør det rimelig å anta at PARP-inhibitorer kunne redde tidligere iskemisk hjerte eller reperfusjonsskade i skjelettmuskelvev.
PARP-aktivering kan også anvendes som et mål på skade etter nevrotoksiske skader resulterende fra eksponering for enhver av de følgende indusere som glutamat (via NMDA-reseptorstimulering), reaktive oksygenintermediater, amyloid p-protein, N-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) eller dens aktive metabolitt N-metyl-4 fenylpyridin (MPP<+>), som deltar i patologiske tilstander slik som slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Andre studier har fortsatt å undersøke PARP-aktiveringens rolle i cerebellare granulceller in vitro og i MPTP-nevrotoksisitet. Usedvanlig stor nevral eksponering for glutamat, som tjener som den dominerende sentralnerve-systemsnevrotransmitter og virker ved N-metyl D-aspartat (NMDA) reseptorene og andre undertype reseptorer, skjer som oftest som et resultat av slag eller andre nevrodegenerative prosesser. Oksygenfattige nevroner frigjør glutamat i store mengder under iskemisk hjerneskade slik som under et slag eller hjerteattakk. Denne overdrevne frigjøring av glutamat forårsaker i sin tur overstimulering (excito-toksisitet) av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer, som åpner ionekanaler og tillater ukontrollert ionestrøm (f.eks., Ca<2+>og Na<+>inn i cellene og K<+>ut av cellene) som fører til overstimulering av nevronene. De overstimulerte nevroner avsondrer mer glutamat, som skaper en feedbackløkke eller dominoeffekt som til sist resulterer i celleskade eller død via produksjonen av proteaser, lipaser og frie radikaler. Overdreven aktivering av glutamatreseptorer har blitt implisert i forskjellige nevrologiske sykdommer og tilstander inklusive epilepsi, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Huntingtons sykdom, schizofreni, kronisk smerte, iskemi og nevronaltap etter hypoksi, hypoglykemi, iskemi, traume og nervøsskade. Glutamateksponering og -stimulering har også blitt implisert som en basis for kompulsive lidelser, spesielt medikamentavhengighet. Bevis inkluderer funn i mange dyrearter, samt i cerebrale kortikalkulturer behandlet med glutamat eller NMDA, på at glutamat reseptorantagonister (dvs., forbindelser som blokkerer glutamat fra binding til eller aktivering av dens reseptor) blokkerer nevral skade etter vaskulært slag. Forsøk på å forhindre excito-toksisitet ved blokkering av NMDA-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer har vist seg vanskelig fordi hver reseptor har flerfoldige seter til hvilke glutamat kan binde og således har det å finne en effektiv blanding av antagonister eller universalantagonist for å forhindre binding av glutamat til alle reseptorene og tillate testing av denne teori, vært vanskelig. Dessuten er mange av sammensetningene som er effektive i blokkering av reseptorene også toksiske for dyr. Som sådan er det for øyeblikket ingen kjent effektiv behandling for glutamatabnormaliteter.
Stimuleringen av NMDA-reseptorer av glutamat aktiverer, for eksempel, enzymet nevronal nitrogenoksidsyntase (nNOS), som fører til dannelsen av nitrogenoksid (NO), som også medierer nevrotoksisitet. NMDA-nevrotoksisitet kan forhindres ved behandling med nitrogenoksidsyntase (NOS)-inhibitorer eller gjennom målstyrt genetisk ødeleggelse av nNOS in vitro.
En annen anvendelse for PARP-inhibitorer er behandlingen av perifere nerveskader, og det resulterende patologiske smertesyndrom kjent som nevropatisk smerte, slik som den indusert av kronisk konstriksjonsskade (CCI) av den vanlige isjiasnerve og hvor transsynaptisk forandring av ryggmargsdorsalhorn kjennetegnet ved hyperkromatose av cytoplasma og nukleoplasma (såkalt "mørke"-nevroner) forekommer.
Bevis eksisterer også for at PARP-inhibitorer er nyttige for behandling av inflammatoriske tarmlidelser, slik som kolitt. Spesielt ble kolitt indusert i rotter ved intraluminal administrasjon av hapten-trinitrobenzensulfonsyren i 50 % etanol. Behandlede rotter mottok 3-aminobenzamid, en spesifikk inhibitor av PARP-aktivitet. Hemming av PARP-aktivitet reduserte den inflammatoriske respons og gjenopprettet morfologien og den energetiske status i den distale kolon.
Ytterligere bevis antyder at PARP-inhibitorer er nyttige for behandling av artritt. Videre synes PARP-inhibitorer å være nyttige for behandling av diabetes. PARP-inhibitorer har blitt vist å være nyttige for behandling av endotoksisk sjokk eller septisk sjokk.
PARP-inhibitorer har også blitt anvendt for å forlenge levetiden og den proliferative kapasitet av celler inklusive behandling av sykdommer slik som hudaldring, Alzheimers sykdom, arteriosklerose, osteoartritt, osteoporose, muskulær dystrofi, degenerative sykdommer i skjelettmuskel som involverer replikativ begynnende alderdom, aldersrelatert muskulær degenerasjon, immunbegynnende alderdom, AIDS, og andre immunbegynnende alderdomssykdom; og for å endre genekspresjon i aldrende celler.
Det er også kjent at PARP-inhibitorer, slik som 3-aminobenzamid, påvirker samlet DNA-reparasjon i respons, for eksempel, på hydrogenperoksid eller ioniserende stråling.
PARPs sentrale rolle i reparasjonen av DNA-kjedebrudd er vel anerkjent, spesielt når forårsaket direkte ved ioniserende stråling eller, indirekte etter enzymatisk reparasjon av DNA-lesjoner indusert av metyleringsmidler, topoisomeraser I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler som cisplatin og bleomycin. Mange forskjellige studier som anvender "knockout"-mus, transdominante hemmingsmodeller (overekspresjon av DNA-bindingsdomenet), antisense og inhibitorer med liten molekylvekt har demonstrert PARPs rolle i reparasjon og celleoverlevelse etter induksjon av DNA-skade. Hemmingen av PARP-enzymatisk aktivitet burde føre til en forbedret sensitivitet av tumorceller mot DNA-skadende behandlinger.
PARP-inhibitorer har blitt rapportert å være effektive i radiosensibilisering (hypoksisk) av tumorceller og effektive i hindring av tumorceller fra å restituere fra potensiell letal og subletal skade av DNA etter stråleterapi, trolig ved deres evne til å hindre DNA-kjedebrudd gjensammenføyning og ved å påvirke flere DNA-skadesignalbaner.
PARP-inhibitorer har blitt anvendt for å behandle cancer. I tillegg diskuterer U.S. patent nr. 5 177 075 flere isokinoliner anvendt for å forbedre de letale effekter av ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler på tumorceller. Weltin et al., "Effect of 6(5-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), diskuterer hemmingen av PARP-aktivitet, redusert proliferasjon av tumorceller, og en markert synergistisk effekt når tumorceller sambehandles med et alkylerende medikament.
En nylig omfattende gjennomgang av teknikkens stand har blitt publisert av Li og Zhang i IDrugs 2001, 4(7): 804-812.
Det fortsetter å være et behov for effektive og potente PARP-inhibitorer, og mer spesielt PARP-l-inhibitorer som frembringer minimale bivirkninger. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, sammensetninger for, og fremgangsmåter for, hemming av PARP-aktivitet for behandling av cancer og/eller forebygging av cellulær, vevs- og/eller organskade resulterende fra celleskade eller død på grunn av, for eksempel, nekrose eller apoptose. Forbindelsene og sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for å forbedre virksomhetsgraden av kjemoterapi og radioterapi hvor en primær effekt av behandlingen er den å forårsake DNA-skade i målcellene.
Bakgrunn teknikkens stand
EP 371564, publiser 6. juni 1990, beskriver (lW-azol-l-ylmetyl)-substituerte kinolin-, kinazolin- eller kinoksalinderivater. De beskrevne forbindelser undertrykker plasmaeliminasjonen av retinoinsyrer. Mer spesielt er 6-(cykloheksyl-lW-imidazol-l-ylmetyl)-3-metyl-2(lA<y>)-kinoksalinon (forbindelse A) brakt for dagen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
/V-oksidformene, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n er 0 eller 1;
s er 0 eller 1;
X er -N= eller -CR<4>=, hvori R<4>er hydrogen eller tatt sammen med R<1>kan danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
Yer -N< eller -CH<;
Q er -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->,
hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, arylCi.6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonyl,
Ci-ealkyloksyCi-ealkylamino eller haloindazolyl;
R<1>erC!.6alkyl eller tienyl;
R<2>er hydrogen;
R<3>er hydrogen, Ci^alkyl eller et radikal valgt fra
- NR<6>R<7>(a-1),
-O-H (a-2),
-O-R<8>(a-3),
-S- R<9>(a-4), eller
hvori
R<6>er -CHO, Ci_6alkyl, hydroksyCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, Ci-ealkylkarbonylaminoCi-ealkyl, piperidinylCi-6alkyl, piperidinylCi.6alkylaminokarbonyl, Ci_6alkyloksy, Ci.6alkyloksyCl.6alkyl, tienylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi-6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi.6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi-ealkyl, eller arylCi-ealkyKCi-ealkyOaminoCi-ealkyl; og R7 er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<8>erCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl eller di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl; og
R<9>er di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl;
eller R3 er en gruppe med formel
-(CH2)t-Z- (b-1),
hvori
t er 0, 1 eller 2;
Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori hver R<10>uavhengig er hydrogen, d-6alkyl, aminokarbonyl, hydroksy,
Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi_6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3.i0cykloalkylCi.6alkyl, aryloksy(hydroksy)Ci.6alkyl, haloindazolyl, arylCi-ealkyl, arylC2.6alkenyl, morfolino, Ci-ealkylimidazolyl, eller pyridinylCi-6alkylamino;
hver R<11>er uavhengig hydrogen, hydroksy, piperidinyl eller aryl;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy.
Når det heterocykliske ringsystem Z inneholder en -CH2-, -CH=, eller -NH-enhet, kan substituentene R<10>og R<11>eller resten av molekylet være bundet til karbon- eller nitrogenatomet i hvilket tilfelle ett eller begge hydrogenatomene er erstattet.
Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Flere begreper anvendt i de foregående definisjoner og heretter forklares under. Disse begreper anvendes noen ganger som sådan eller i sammensatte begreper.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2-metyl-butyl, 2-metylpentyl og lignende; C^alkandiyl definerer bivalent rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav slik som, 2-metylpentandiyl, 3-metylpentandiyl, 2,2-dimetylbutandiyl, 2,3-dimetylbutandiyl og lignende; trihalometyl definerer metyl inneholdende tre identiske eller forskjellige halosubstituenter for eksempel trifluormetyl; C2 6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, og lignende; og C3.10cykloalkyl inkluderer cykliske hydrokarbongrupper som har fra 3 til 10 karboner, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooktyl og lignende.
Begrepet "addisjonssalt" omfatter saltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne med organiske eller uorganiske baser slik som aminer, alkalimetallbaser og jordalkalimetallbaser, eller kvaternære ammoniumbaser, eller med organiske eller uorganiske syrer, slik som mineralsyrer, sulfonsyrer, karboksylsyrer eller fosforinneholdende syrer.
Begrepet "addisjonssalt" omfatter videre farmasøytisk akseptable salter, metallkomplekser og solvater og saltene derav, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne.
Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" betyr farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. salt- eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre ( dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved behandling av syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, /v-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Begrepene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "metallkomplekser" betyr et kompleks dannet mellom en forbindelse med formel (I) og ett eller flere organiske eller uorganiske metallsalt eller salter. Eksempler på de organiske eller uorganiske salter omfatter halogenidene, nitratene, sulfatene, fosfatene, acetatene, trifluoracetatene, trikloracetatene, propionatene, tartratene, sulfonatene, f.eks. metylsulfonater, 4-metylfenylsulfonater, salisylater, benzoater og lignende av metallene i den andre hovedgruppe i det periodiske system, f.eks. magnesium- eller kalsiumsaltene, av den tredje eller fjerde hovedgruppe, f.eks. aluminium, tinn, bly samt den første til den åttende overgangsgruppe i det periodiske system slik som, for eksempel, krom, mangan, jern, kobolt, nikkel, kobber, sink og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som anvendt i det foregående, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomer bundet ved den samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ombyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som nevnte forbindelse kan ha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med en grunnleggende molekylstruktur av forbindelsen. Som vanlig i farmakologi kan én enantiomer ha en bedre farmakologisk aktivitet enn en
annen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i
ren form eller i tilsetning med hverandre er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid, spesielt de /V-oksider hvori ett eller flere av piperidin-, piperazin-eller pyridazinyl-nitrogenene er /V-oksidert.
Når anvendt heretter, er begrepet "forbindelser med formel (I)" ment å inkludere også N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoisomere former.
Forbindelsene beskrevet i EP 371564 undertrykker plasmaeliminasjonen av retinoinsyrer. Uventet har det blitt funnet at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse viser PARP-hemmende aktivitet.
En første gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) Xer-N= eller-CH = ; b) R^rC^alkyl; c) R<3>er hydrogen, Ci-6alkyl, et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4) eller en gruppe med formel (b-1);d) R6 er diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl eller Ci-ealkyloksyCi-ealkyl;e) R<7>er hydrogen; f) R<8>er di(Ci-6alkyl)aminoCi.6alkyl; g) t er 0 eller 2; h) Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-5), (c-6), (c-8), (c-10), (c-12) eller (c-13);
i) hver R<10>er uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl, hydroksy, Ci_6alkyloksyCi-6alkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkylamino, morfolino, Ci-ealkylimidazolyl eller pyridinylCi-ealkylamino;
j) hver R<11>er uavhengig hydrogen eller hydroksy; og
k) aryl er fenyl.
En andre gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) n er 0; b) X er CH; c) Q er -NH-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->, hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, eller arylCi-6alkyl; d)<R>^rCi-salkyl; e) R<3>er hydrogen, hydroksy eller en gruppe med formel (b-1); f) t er 0; g) Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-8) eller (c-13); h) hver R<10>er uavhengig hydrogen;
i) aryl er fenyl.
En gruppe foretrukne forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori X er -N= eller -CH=; R1 erCi_6alkyl; R3 er hydrogen, Ci_6alkyl, et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4) eller en gruppe med formel (b-1); R6 er di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl eller Ci.6alkyloksyCi.6alkyl; R7 er hydrogen; R<8>er dKCi-ealkyOaminoCi-ealkyl; t er 0 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-5), (c-6), (c-8), (c-10), (c-12) eller (c-13); hver R<10>er uavhengig hydrogen,
C^alkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkylamino, morfolino, Ci-ealkylimidazolyl, eller pyridinylCi-ealkylamino; hver R<11>er uavhengig hydrogen eller hydroksy; og aryl er fenyl.
En ytterligere gruppe foretrukne forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori n er 0; X er CH; Q er -NH-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->, hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, eller arylCi-ealkyl; R1 erC!.6alkyl; R2 er hydrogen; R<3>er hydrogen, hydroksy eller en gruppe med formel (b-1); t er 0; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-8) eller (c-13); hver R<10>er uavhengig hydrogen; og aryl er fenyl.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelse nr. 2, forbindelse nr. 1 og forbindelse nr. 11.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til de generelle metoder beskrevet i EP 371564.
Flere slike fremstillingsmetoder vil bli beskrevet heretter i mer detalj. Andre metoder for å oppnå sluttforbindelser med formel (I) er beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel (I) hvori R<2>er hydrogen og R<3>er -NR<7>-CHO hvori R<7>er hydrogen eller metyl, heretter referert til som forbindelser med formel (I-b), kan fremstilles startende fra forbindelser med formel (I), hvori R2 tatt sammen med R<3>danner =0, her referert til som forbindelser med formel (I-a), i nærvær av formamid eller metylformamid, her indikert som intermediater med formel (II), og maursyre.
Forbindelser med formel (I), hvori R3 er hydroksy, her referert til som forbindelser med formel (I-c), kan fremstilles ved å omdanne ketonenheten i forbindelser med formel (I-a) til en hydroksygruppe, med et passende reduksjonsmiddel, f.eks., natriumborhydrid i et passende løsningsmiddel, f.eks. metanol og tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I-a) kan fremstilles ved å omdanne forbindelser med formel (I-c), hvori R<2>er hydrogen, her referert til som forbindelser med formel (I-c-1), i nærvær av en passende oksidant slik som kromtrioksid og en syre slik som svovelsyre, i et passende løsningsmiddel slik som 2-propanon.
Intermediater med formel (IV), hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, klor, brom, metansulfonyloksy eller benzensulfonyloksy kan fremstilles fra forbindelser med formel (I-c-1) ved å behandle forbindelsene med et passende reagens f.eks. metansulfonyloksyklorid eller benzensulfonyloksyklorid, eller et halogeneringsreagens slik som f.eks. POCI3eller SOCI2.
Forbindelser med formel (I), definert som forbindelser med formel (I) hvori R<b>er som definert i R6 og R<c>er som definert iR<7>, eller Rb og R<c>tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et passende heterocyklisk ringsystem som definert i Z, her referert til som forbindelser med formel (I-h), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V). Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som di metylformamid eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre via kjente reaksjoner eller funksjonelle gruppetransformasjoner i faget. Flere slike transformasjoner er allerede beskrevet i det foregående. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyre eller alkohol; hydrolyse av amider til de tilsvarende karboksylsyrer eller aminer; hydrolyse av nitriler til de tilsvarende amider; aminogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes av et hydrogen ved kjente diazoteringsreaksjoner og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan omdannes til estere og etere; primære aminer kan omdannes til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbinding; et jodradikal på en fenylgruppe kan omdannes til en estergruppe ved karbonmonoksidinnføring i nærvær av en passende palladiumkatalysator.
Således kan forbindelser med formel (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-c-1), (I-h), (I-i)^(I-j) og (I-k) eventuelt være gjenstand for én eller flere av de følgende omdanninger i enhver ønsket rekkefølge: (i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til det tilsvarende akseptable salt eller N-oksid derav; (iii) omdannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid av en forbindelse med formel (I) til moderforbindelsen med formel (I); (iv) fremstilling av en stereokjemisk isomer form av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
Intermediater med formel (VII), hvori Rd og Re er passende radikaler eller tatt sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner et passende heterocyklisk ringsystem som definert i Z, kan fremstilles ved hydrolyse av intermediater med formel (VI), hvori R<3>er en gruppe med formel (b-1) eller et radikal med formel (a-1) hvori s er forskjellig fra 0, her referert til som R<9>, i henhold til kjente metoder i faget, slik som omrøring av intermediatet (VI) i en vandig syre løsning i nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. En passende syre er for eksempel saltsyre.
Forbindelser med formel (I) hvori R<2>er hydrogen og R<9>er som definert over, her referert til som forbindelser med formel (I-k), kan fremstilles startende fra intermediater med formel (VII), ved en selektiv hydrogenering av intermediatet med et passende reduksjonsmiddel slik som, for eksempel med en edel katalysator, slik som platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende og et passende reduksjonsmiddel slik som hydrogen i et passende løsningsmiddel slik som metanol.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å hydrolysere intermediater med formel (VIII), i henhold til kjente metoder i faget, ved å underkaste intermediatene med formel (VIII) passende reagenser, slik som, tinnklorid, eddiksyre og saltsyre, i nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetra hyd rof uran.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles startende fra N-oksider med formel (IX) ved å omdanne intermediatene med formel (IX) i nærvær av et passende reagens slik som natriumkarbonat eller eddikanhydrid og når passende i et løsningsmiddel slik som diklormetan.
Forbindelsene med formel (I) hvori X er CH her referert til som forbindelser med formel (I-j), kan også oppnås ved å cyklisere et intermediat med formel (X). Cykliseringsreaksjonen av intermediater med formel (X) kan utføres i henhold til kjente cykliseringsprosedyrer i faget. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i nærvær av en passende Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid enten ufortynnet eller i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, klorbenzen, metylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan, tetraklormetan og lignende; en eter, f.eks. tetra hyd rof uran, 1,4-dioksan og lignende; eller blandinger av slike løsningsmidler. Noe hevede temperaturer, fortrinnsvis mellom 70°-100°C, og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I), hvori X er N, her referert til som forbindelser med formel (I-i) kan oppnås ved å kondensere et passende ortho-benzendiamin med formel (XI) med en ester med formel (XII) hvori Rh er Ci_6alkyl. Kondensasjonen av det substituerte ortho-diamin med formel (XI) og esteren med formel (XII) kan utføres i nærvær av en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre og lignende, en mineralsyre slik som, for eksempel saltsyre, svovelsyre, eller en sulfonsyre slik som, for eksempel, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende. Noe hevede temperaturer kan være passende for å øke reaksjonshastigheten og i noen tilfeller kan reaksjonen til og med utføres ved reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Vannet som frigis under kondensasjonen kan fjernes fra blandingen ved azeotropisk destillasjon, destillasjon og lignende metoder.
Intermediater med formel (XI) kan fremstilles ved en nitro til aminreduksjonsreaksjon startende med et intermediat med formel (XIII) i nærvær av en metallkatalysator slik som Raney-nikkel og et passende reduksjonsmiddel slik som hydrogen, i et passende løsningsmiddel slik som metanol.
Intermediater med formel (XIII) kan fremstilles ved å hydrolysere intermediater med formel (XIV), i henhold til kjente metoder i faget, slik som omrøring av intermediatet (XIV) i en vandig syreløsning i nærvær av et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran. En passende syre er for eksempel saltsyre.
Intermediater med formel (X) kan beleilig fremstilles ved å reagere et anilin med formel (XV) med et halid med formel (XVI) i nærvær av en base slik som pyridin i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan.
Intermediater med formel (VIII) hvori n er 0, R<2>er hydrogen eller hydroksy og når R<2>er hydrogen så er R<3>hydroksy her referert til som intermediater med formel (VIII-a) kan fremstilles ved å behandle et intermediat med formel (XVII), hvori W er halo, med et organolitiumreagens slik som, f.eks. n-butyllitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og deretter reagere intermediatet med et intermediat med formel (XVIII) hvori R<1>er hydrogen eller et radikal som definert i R<3>.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel (I) som definert over for anvendelse som en medisin.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har PARP-hemmende egenskaper som det kan ses fra den eksperimentelle del under.
Den foreliggende oppfinnelse ser også på anvendelsen av forbindelser i fremstillingen av et medikament for behandlingen av enhver av sykdommene og lidelsene i et dyr beskrevet heri, hvori forbindelsene er en forbindelse med formel
(I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n er 0 eller 1;
s er 0 eller 1;
X er -N= eller -CR<4>=, hvori R<4>er hydrogen eller tatt sammen med R<1>kan danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-;
Yer -N< eller -CH<;
Q er -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->,
hvori R5 er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, arylCi_6alkyl, Ci.6alkyloksykarbonyl,
Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino eller haloindazolyl;
R<1>erCi_6alkyl eller tienyl;
R<2>er hydrogen eller kan tatt sammen med R<3>danne =0;
R<3>er hydrogen, Ci_6alkyl eller et radikal valgt fra
- NR<6>R<7>(a-1),
-0-H (a-2),
-O-R<8>(a-3),
-S-R<9>(a-4), eller
—C^N (a-5),
hvori
R6 er -CHO, Ci-6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, Ci.6alkylkarbonyl, di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl, Ci.6alkylkarbonylaminoCi.6alkyl, piperidinylCi-ealkyl, piperidinylCi-ealkylaminokarbonyl, Ci^alkyloksy, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, tienylCi_6alkyl, pyrrolylCi.6alkyl, arylCi-6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi.6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi-6alkyl, eller arylCi.6alkyl(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl; og R7 er hydrogen eller Ci^alkyl;
R<8>erCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl; og R<9>erdi(Ci-6alkyl)aminoCi.6alkyl;
eller R3 er en gruppe med formel
-(CH2)t-Z- (b-1),
hvori
t er 0, 1 eller 2;
Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori hver R<10>uavhengig er hydrogen, Ci_6alkyl, aminokarbonyl, hydroksy,
Ci_6alkyloksyCi_6alkyl, Ci_6alkyloksyCi.6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperidinylCi.6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3.ioCykloalkylCi.6alkyl, aryloksy(hydroksy)Ci.6alkyl, haloindazolyl, arylCi.6alkyl, arylC2-6alkenyl, morfolino, Ci.6alkylimidazolyl, eller pyridinylCi-ealkylamino;
hver R<11>er uavhengig hydrogen, hydroksy, piperidinyl eller aryl;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, Ci_6alkyl eller Ci-6alkyloksy.
I betraktning av deres PARP-bindende egenskaper kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse anvendes som referanseforbindelser eller sporingsforbindelser i hvilket tilfelle ett av atomene i molekylet kan være erstattet med, for eksempel, en radioaktiv isotop.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres administrasjonsletthet representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærerer åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for å hjelpe på for eksempel løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, foreksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsforbedrende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for administrasjonsletthet og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller død på grunn av nekrose eller apoptose; kan forbedre nevral eller kardiovaskulær vevsskade, inklusive den etter fokal iskemi, myokardinfarkt, og reperfusjonsskade; kan behandle forskjellige sykdommer og tilstander forårsaket eller forverret av PARP-aktivitet; kan forlenge eller øke levetiden eller den proliferative kapasitet av celler; kan endre genekspresjonen av aldrende celler; kan radiosensibilisere og/eller kjemosensibilisere celler. Generelt skåner hemming av PARP-aktivitet cellene fra energitap, hindrer, i tilfellet av nevrale celler, irreversibel depolarisasjon av nevronene, og gir således nevrobeskyttelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av de over identifiserte forbindelser i en mengde tilstrekkelig for å hemme PARP-aktivitet, for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller død på grunn av nekrose eller apoptose, for å bevirke en nevronal aktivitet ikke mediert av NMDA-toksisitet, for å bevirke en nevronal aktivitet mediert av NMDA-toksisitet, for å behandle nevral vevsskade som skyldes iskemi og reperfusjonsskade, nevrologiske lidelser og nevrodegenerative sykdommer; for å forebygge eller behandle vaskulært slag; for å behandle eller forebygge kardiovaskulære lidelser; for å behandle andre tilstander og/eller lidelser slik som aldersrelatert muskulær degenerasjon, AIDS og andre immunbegynnende alderdomssykdommer, inflammasjon, gikt, artritt, arteriosklerose, kakeksi, cancer, degenerative sykdommer i skjelettmuskel som involverer replikativ begynnende alderdom, diabetes, hodetraum, inflammatoriske tarmlidelser (slik som kolitt og Crohns sykdom), muskulær dystrofi, osteoartritt, osteoporose, kronisk og/eller akutt smerte (slik som nevropatisk smerte), renal svikt, retinal iskemi, septisk sjokk (slik som endotoksisk sjokk), og hudaldring, for å forlenge levetiden og den proliferative kapasitet av celler; for å endre genekspresjon hos aldrende celler; kjemosensibilisere og/eller radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å fremstille medikamenter som er virksomme ved behandling av nevrologiske lidelser i et dyr, hvilken omfatter å administrere til dyret en terapeutisk effektiv mengde av de over identifiserte forbindelser. Den nevrologiske lidelse er valgt fra gruppen bestående av perifer nevropati forårsaket av fysisk skade eller sykdomstilstand, traumatisk hjerneskade, fysisk skade på ryggmargen, slag assosiert med hjerneskade, fokal iskemi, global iskemi, reperfusjonsskade, demyelinerende sykdom og nevrologisk lidelse relatert til nevrodegenerasjon.
Den foreliggende oppfinnelse angåt også anvendelsen av forbindelser med formel (I) for å fremstille medikament som hemme PARP-aktivitet, for å behandle, forebygge eller hemme vevsskade som skyldes celleskade eller død på grunn av nekrose eller apoptose, for å behandle, forebygge eller hemme en nevrologisk lidelse i et dyr.
Begrepet "forebygge nevrodegenerasjon" inkluderer evnen til å forebygge nevrodegenerasjon hos pasienter nylig diagnostisert med en nevrodegenerative sykdom, eller med risiko for å utvikle en ny degenerative sykdom og for å forebygge ytterligere nevrodegenerasjon hos pasienter som allerede lider av eller har symptomer på en nevrodegenerativ sykdom.
Begrepet "behandling" som anvendt heri dekker enhver behandling av en sykdom og/eller tilstand i et dyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) forebygging av en sykdom og/eller tilstand fra å forekomme i et individ som kan være predisponert for sykdommen og/eller tilstanden, men som enda ikke har blitt diagnostisert med den; (ii) hemming av sykdommen og/eller tilstanden, dvs., som stanser dens utvikling; (iii) som lindrer sykdommen og/eller tilstanden, dvs., som forårsaker regresjon av sykdommen og/eller tilstanden.
Begrepet "radiosensibilisator", som anvendt heri, er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke cellenes sensitivitet for ioniserende stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som er behandlingsbare med ioniserende stråling. Sykdommer som er behandlingsbare med ioniserende stråling inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer, og cancerceller.
Begrepet "kjemosensibilisator", som anvendt heri, er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke cellenes sensitivitet for kjemoterapi og/eller fremme behandlingen av sykdommer som er behandlingsbare med kjemoterapeutika. Sykdommer som er behandlingsbare med kjemoterapi inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller.
Forbindelsene, sammensetningene og fremgangsmåtene av den foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for behandling eller forebygging av vevsskade som skyldes celledød eller skade på grunn av nekrose eller apoptose.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan være "anticancermidler", hvilket begrep også omfatter "antitumorcellevekstmidler" og "antineoplastiske midler". Foreksempel er forbindelsenee av oppfinnelsen nyttige for behandling av cancere og kjemosensibiliserende og/eller radiosensibiliserende tumorceller i cancere slik som ACTH-produserende tumorer, akutt lymfocytisk levkemi, akutt ikke-lymfocytisk levkemi, cancer i adrenalkorteksen, blærecancer, hjernecancer, brystcancer, cervikal cancer, kronisk lymfocytisk levkemi, kronisk myelocytisk levkemi, kolorektal cancer, kutant T-cellelymfom, endometrial cancer, øsofageal cancer, Ewings sarkom galleblærecancer, hårcellelevkemi, hode- og nakkecancer, Hodgkins lymfom, Kaposis sarkom, nyrecancer, levercancer, lungecancer (små-og/eller ikke-småcelle), malign peritoneal effusjon, malign pleural effusjon, melanom, mesoteliom, multippelt myelom, nevroblastom, ikke-Hodgkins lymfom, osteosarkom, ovarial cancer, ovarium (kjønnscelle) cancer, prostatacancer, pankreatisk cancer, penil cancer, retinoblastom, hudcancer, bløtvevssarkom, skvamøse cellekarsinomer, magecancer, testikulær cancer, tyroidcancer, trofoblastiske neoplasmaer, livmorcancer, vaginal cancer, cancer i vulva og Wilms tumor.
Således kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse anvendes som "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator".
Radiosensibilisatorer er kjent for å øke sensitiviteten til cancerceller for de toksiske effekter av ioniserende stråling. Flere mekanismer for virkningsmåten til radiosensibilisatorer har blitt foreslått i litteraturen inklusive: hypoksiske celleradiosensibilisatorer (f.eks., 2-nitroimidazolforbindelser og benzotriazindioksid-forbindelser) som mimikerer oksygen eller alternativt oppfører seg som bioreduktive midler under hypoksi; ikke-hypoksiske celleradiosensibilisatorer (f.eks., halogenerte pyrimidiner) kan være analoger av DNA-baser og fortrinnsvis inkorporere i cancercellenes DNA og derved fremme det strålingsinduserte brudd av DNA-molekyler og/eller hindre de normale DNA-reparasjonsmekanismer; og forskjellige andre potensielle virkningsmekanismer har blitt foreslått for radiosensibilisatorer i behandlingen av sykdom.
Mange cancerbehandlingsprotokoller bruker for tiden radiosensibilisatorer sammen med stråling av røntgenstråler. Eksempler på røntgenaktiverte radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende: metronidazol, misonidazol, desmetylmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoksyuridin (BUdR), 5-joddeoksyuridin (IUdR), bromdeoksycytidin, fluordeoksyuridin (FudR), hydroksyurea, cisplatin, og terapeutisk effektive analoger og derivater av de samme.
Fotodynamisk terapi (PDT) av cancere bruker synlig lys som strålingsaktivatoren for sensibiliseringsmidlet. Eksempler på fotodynamiske radiosensibilisatorer inkluderer de følgende, men er ikke begrenset til: hematoporfyrinderivater, fotofrin, benzoporfyrinderivater, tinnetioporfyrin, feoborbid-a, bakterioklorofyll-a, naftalocyaniner, ftalocyaniner, sinkftalocyanin, og terapeutisk effektive analoger og derivater av de sammen.
Radiosensibilisatorer kan administreres sammen med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inklusive, men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer innlemmelsen av radiosensibilisatorer i målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoffer, og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren med eller uten ytterligere stråling; eller andre terapeutisk effektive forbindelser for behandling av cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes sammen med radiosensibilisatorer inkluderer: 5-fluoruracil, leucovorin, 5'-amino-5'deoksytymidin, oksygen, karbogen, rødcelletransfusjoner, perfluorkarboner (f.eks., Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, kalsiumkanalblokkere, pentoksyfyllin, antiangiogeneseforbindelser, hydralazin og LBSO. Eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes sammen med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: adriamycin, camptothecin, karboplatin, cisplatin, daunorubicin, docetaxel, doksorubicin, interferon (alfa, beta, gamma), interlevkin 2, irinotecan, paklitaxel, topotecan, og terapeutisk effektive analoger og derivater av de samme.
Kjemosensibilisatorer kan administreres sammen med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inklusive: forbindelser som fremmer innlemmelsen av kjemosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoffer, og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren eller andre terapeutisk effektive forbindelser for behandling av cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes sammen med kjemosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: metyleringsmidler, toposisomerase I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler slik som cisplatin og bleomycin.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes for å detektere eller identifisere PARP, og mer spesielt PARP-1-reseptoren. For dette formål kan forbindelsene med formel (I) merkes. Nevnte merke kan velges fra gruppen bestående av en radioisotope, et spinnmerke, et antigenmerke, en enzymmerkefluorescerende gruppe eller en kjemoluminescensgruppe.
Fagmannen kunne lett bestemme den effektive mengde fra testresultatene presentert heretter. Generelt er det påtenkt at en effektiv mengde ville være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, og spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel, inneholdende 0,5 til 500 mg, og spesielt 1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
Eksperimentell del
Heretter er "BuLi" definert som butyllitium, "DCM" er definert som diklormetan, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "DMF" er definert som N, N-dimetylformamid, 'DMSO' er definert som dimetylsulfoksid, "EtOAc" er definert som etylacetat, "EtOH" er definert som etanol, "MEK" er definert som metyletylketon, "MeOH" er definert som metanol og "THF" er definert som tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
aJ.FremstjJJjn^.ay.jntej
Aluminiumklorid (0,6928 mol) ble satt porsjonsvis til en løsning av kloracetylklorid (0,5196 mol) i DCM (50,2 ml) mens temperaturen ble holdt under 30°C. 3-etyl-2(lW)-kinolinon (0,1732 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen ble omrørt og refluksert i 15 timer, avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i DCM. Den organiske løsning ble omrørt og filtrert. Presipitatet ble tørket, hvilket ga 33,5 g av intermediat 1. Filtratet ble ekstrahert. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 20,46 g av intermediat 2.
bJEremstjJJina..^
Piperidin (0,24 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en løsning av intermediat 1 og intermediat 2 i DMF (300 ml). Blandingen ble omrørt i 5 min, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (39,14 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Del (3,7
g) av residuet (13,8 g) ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket, hvilket ga 3 g av intermediat 3, smeltepunkt
190°C.
Eksempel A2
aJ.Frems^jJJjn^
nBuLi 1,6 M i heksan (0,0764 mol) ble tilsatt dråpevis ved -60°C under N2-strøm til en blanding av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,0694 mol) i THF (185 ml). Blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 time og deretter tilsatt dråpevis ved - 60°C til en blanding av /V-metoksy-/V-metyl-cykloheptankarboksamid (0,0694 mol) i dietyleter (100 ml). Blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 time, deretter brakt til 0°C, helt ut i en mettet NH4CI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 21,61 g (kvant.) av intermediat 4. bJ.FremstjJJj.ng.ay.jnterm^
En blanding av intermediat 4 (0,0694 mol) i saltsyre 3 N (317 ml) og THF (159 ml) ble omrørt og refluksert natten over. Blandingen ble helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 17,59 g (85 %) av intermediat 5.
£^.F„remstjJjjng.av^
Natriumhydroborat (0,0296 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under N2-strøm til en blanding av intermediat 5 (0,0591 mol) i MeOH (176 ml). Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med DCM. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 6,38 g (36 %) av intermediat 6.
dJ.FremstjJJj.ng.av jntermediat .7
Intermediat 6 (0,0213 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C til tionylklorid (32 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 6,77 g (kvant.) av intermediat 7.
Eksempel A3
aJ.Frem.s^jJJjn^^
En blanding av /V-metoksy-/V-metyl-4-nitro-benzenacetamid (0,534 mol) i MeOH (1200 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 1 time med Raney-nikkel (60 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 102 g (98 %) av intermediat 8.
bJ.FremstjNj.ng.av jntermed.jat .9
Acetylanhydrid (1,36 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en blanding av intermediat 8 (0,525 mol) i DCM (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (151,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel
(20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 32 g (26 %) av intermediat 9.
cXFremstj]ljng__a_yJnte^
Metyllitium 1,6 M (74 ml) ble tilsatt ved 0°C under N2-strøm til en blanding av intermediat 9 (0,059 mol) i THF (210 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 90 min, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 7 g (33 %) av intermediat 10.
dJ.FremstjJM.ng.av jntermed.jat.il
Rykende salpetersyre (5,6 ml) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 30°C til en blanding av intermediat 10 (0,037 mol) i acetyla n hyd rid (100 ml). Blandingen ble omrørt ved en temperatur under 30°C i 1 time, helt ut i isvann, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4 g av intermediat 11. eJ.FremstjJJjnfl.ay.jnte Natriumhydroborat (0,0187 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5°C til en blanding av intermediat 11 (0,017 mol) i MeOH (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C, hydrolysert med vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,2 g (kvant.) av intermediat 12. f).£remstjjjj.ng.ay.jnterm
En blanding av intermediat 12 (0,0176 mol) i natrium hydroksid 2 N (65 ml),
THF (25 ml) og EtOH (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3 g (86 %) av intermediat 13.
a).FremstjJJjn.g.ay.jnterm^
Trietylamin (0,03 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en blanding av intermediat 13 (0,015 mol) i DCM (40 ml). Metansulfonylklorid (0,015 mol) ble tilsatt ved 0°C under N2-strøm. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn ved romtemperatur. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga (kvant.) intermediat 14. W.Fre„mstjJJjj^
En blanding av intermediat 14 (0,015 mol), etyl 4-piperidinkarboksylat (0,045 mol) og kaliumkarbonat (0,045 mol) i acetonitril (100 ml) ble omrørt og refluksert i 15 timer, helt ut i vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-35 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,7 g (14 %) av intermediat 15.
D.FremstjJJincj. avjntermedjat. 1.6
En blanding av intermediat 15 (0,002 mol) i MeOH (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 1 time med Raney-nikkel (0,7 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med MeOH og en liten mengde DCM og filtratet ble dampet inn, hvilket ga 0,65 g (kvant.) av intermediat 16.
Eksempel A4
FremstiJM.ng.ay.jnte
nBuLi 1,6 M i heksan (0,148 mol) ble tilsatt dråpevis ved -60°C under N2-strøm til en blanding av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,114 mol) i THF (500 ml) og blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 h. Cykloheksankarboksaldehyd (0,137 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved -60°C, omrørt ved -60°C i 2 h og deretter omrørt ytterligere ved -40°C i 1 h. Blandingen ble helt i mettet NH4CI og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 34,13 g (kvant.) av intermediat 17. bJ.FremstjJN.ng.ay.jntem
En blanding av intermediat 17 (0,114 mol) i saltsyre 3 N (250 ml) og THF (250 ml) ble omrørt og refluksert i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og DCM (200 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 12,5 g (39 %) av intermediat 18.
&LFremstjjjjng.av„^
Intermediat 18 (0,035 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C til tionylklorid (56,23 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra, vasket flere ganger med dietyleter og omkrystallisert fra vann og DCM. Blandingen ble omrørt i 15 timer. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,9 g (75 %) av intermediat 19. dJ.FremstjJJjn^
En løsning av 4,4-piperidindiol, hydroklorid (0,0651 mol) og kaliumkarbonat (0,217 mol) i DMF (250 ml) ble omrørt ved romtemperatur under N2-strøm i 10 min. En løsning av intermediat 19 (0,0434 mol) i DMF (50 ml) ble langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 70°C i én time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i vann (1500 ml). Presipitatet ble filtrert fra, vasket flere ganger med kaldt vann og tørket. Produktet ble anvendt i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. En del (3 g) av residuet (13,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm)
(eluent: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). De ønskede fraksjoner ble samlet og
løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,9 g) ble krystallisert fra MEK/DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,85 g av intermediat 20.
Eksempel A5
aJ.Frem.s^MJjn^
n-BuLi 1,6 M i heksan (0,0516 mol) ble tilsatt dråpevis ved -60°C under N2-strøm til en blanding av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,043 mol) i THF (115 ml). Blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 time. En blanding av l-cykloheksyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-propanon, (0,043 mol) i THF (103 ml) ble tilsatt dråpevis ved -60°C. Blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 time, brakt til 0°C, helt ut i en mettet NH4CI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,2 og 90/10/0,2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,7 g (20 %) av intermediat 21. bJ.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 21 (0,00841 mol), tinn(II)klorid (0,0336 mol) og saltsyre 12 N (0,121 mol) i eddiksyre (36 ml) ble omrørt ved 80°C i 16 timer. Blandingen ble helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 2,45 g (74 %) av intermediat 22.
Eksempel A6
aJ.FremstjJJjn^.ay.jnte
Fosforylklorid (110,9 ml) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til DMF (81,5 ml). Blandingen ble omrørt inn til fullstendig oppløsning. 4-[(l-oksobutyl)amino]- benzosyre, etylester (0,34 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 15 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 42,35 g (47 %) av intermediat 23.
bJ.F.remstjNjnjg..ay.jnte
En blanding av intermediat 23 (0,1606 mol) i natriummetanolat 30 % løsning i MeOH (152,8 ml) og MeOH (400 ml) ble omrørt og refluksert i 15 timer, deretter avkjølt og helt ut i isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 31,64 g (85 %) av intermediat 24.
&LFremstjjjjng.a^
Litiumaluminiumtetrahydrid (0,1288 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under N2-strøm til en løsning av intermediat 24 (0,1288 mol) i THF (263 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min, helt ut i isvann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 27,4 g (98 %) av intermediat 25.
dJ.FrenistjMj.ng.a^^
Metansulfonylklorid (0,104 mol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C under N2-strøm til en blanding av intermediat 25 (0,069 mol) og trietylamin (0,207 mol) i DCM (120 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet (uten varming). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 20,4 g av intermediat 26. eJ.FremstjJJjng. av.intejmed.iat .27
En blanding av intermediat 26 (0,0691 mol), l-(fenylmetyl)-piperazin (0,0829 mol) og kaliumkarbonat (0,145 mol) i acetonitril (150 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i DCM og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (24,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (2,7 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,6 g av intermediat 27, smeltepunkt 78°C.
Eksempel A7
a).£remstJJM.ng.avjnte
n-BuLi 1,6 M i heksan (0,224 mol) ble tilsatt ved -78°C under N2-strøm til en løsning av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,188 mol) i THF (500 ml). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time. En blanding av 3-cykloheksen-l-karboksaldehyd (0,182 mol) i THF (500 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 2 timer, deretter brakt til 0°C, hydrolysert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (58,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/EtOAc 96/4). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 40,5 g (72 %) av intermediat 28. b)..F.rejnstj!U.ng.av jntermedjat.29 En blanding av intermediat 28 (0,131 mol) i saltsyre 3 N (400 ml) og THF (400 ml) ble omrørt ved 60°C natten over og deretter gjort basisk med fast kaliumkarbonat. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med DCM og tørket. Filtratet ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DCM. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Del (1,5 g) av residuet (16,5 g) ble tatt opp i MeOH. Blandingen ble omrørt natten over. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,72 g av intermediat 29, smeltepunkt 212°C. cJ.FremstjJJjnfl.ay.jntej
Intermediat 29 (0,053 mol) ble tilsatt langsomt ved 0°C til tionylklorid (150 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp flere ganger i DCM. Løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 16 g (kvant.) av intermediat 30.
dJ..FremstjlJJ.ng.av jntermedjat.3.1
En løsning av 4,4-piperidindiol, hydroklorid (0,079 mol) og kaliumkarbonat (0,265 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur under N2-strøm i 10 min. En løsning av intermediat 30 (0,053 mol) i DMF (200 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter helt ut i vann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket flere ganger med vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (19,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 11,4 g (59 %) av intermediat 31.
Eksempel A8
a).£remstJJM.ng.avjnte
n-BuLi 1,6 M i heksan (0,154 mol) ble tilsatt dråpevis ved -60°C under N2-strøm til en blanding av 6-brom-3-etyl-2-metoksy-kinolin (0,118 mol) i THF (314 ml) og blandingen ble omrørt ved -60°C i 1 h. 2-tiofenkarboksaldehyd (0,142 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved -60°C. Blandingen ble omrørt ved -60°C i 2 h, deretter ved -40°C i 1 h, helt ut i en mettet NH4CI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 35,37 g (kvant.) av intermediat 32. b)..F_remstjlJj_ng_av jntermedjat.33
En blanding av intermediat 32 (0,118 mol) i saltsyre 3 N (426 ml) og THF
(274 ml) ble omrørt ved 70°C i 6 timer. Blandingen ble helt ut på is, gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH
98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. hvilket ga
9,3 g (28 %) av intermediat 33.
cJ.FremstjJJjnfl.ay.jnte
Intermediat 33 (0,0322 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C til tionylklorid (46 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing, hvilket ga 9,78 g (kvant.) av intermediat 34. d)..FremstjlJj.ng.av jntermedjat.35
Kaliumkarbonat (0,161 mol) ble tilsatt til en blanding av 4,4-piperidindiol,
hydroklorid (0,0483 mol) i acetonitril (74 ml). Blandingen ble omrørt under N2-strøm i 15 min. En blanding av intermediat 34 (0,0322 mol) i acetonitril (98 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 60°C natten over, deretter helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,46 g (4 %) av intermediat 35.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
FremstjJJjjg^
Natriumhydroborat (0,0318 mol) ble tilsatt ved 0°C under N2-strøm til en løsning av intermediat 3 (0,0245 mol) i MeOH (80 ml). Blandingen ble omrørt i 30 min. Vann (10 ml) ble tilsatt. Det organiske løsningsmiddel ble dampet inn. Det vandige konsentrat ble tatt opp i DCM og vann og blandingen ble ekstrahert. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Del (3 g) av residuet (7,5 g) ble krystallisert fra 2-propanon og en liten mengde MeOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,69 g av forbindelse 1, smeltepunkt 172°C.
Eksempel B2
.FjremstjNjn^^
Kaliumkarbonat (0,107 mol) ble tilsatt til en blanding av 4,4-piperidindiolhydroklorid (0,032 mol) i acetonitril (49 ml). Blandingen ble omrørt under N2-strøm i 15 min. En blanding av intermediat 7 (0,0213 mol) i acetonitril (68 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer, deretter helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,16 g (51 %) av forbindelse 2, smeltepunkt 218°C.
Eksempel B3
.FjremstjNjn^^
En blanding av intermediat 16 (0,002 mol) og etyl 2-oksobutanoat (0,004 mol) i EtOH (15 ml) ble omrørt og refluksert i 2,5 timer, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (0,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 85/15/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,054 g av forbindelse 3, smeltepunkt 163°C.
Eksempel B4
FremstjJJjjg^
En blanding av natriumhydrid (0,42 g) i THF (10,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Deretter ble THF dekantert fra. DMSO (32 ml), så trimetylsulfoksoniumjodid (0,013 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Intermediat 20 (0,0114 mol) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble omkrystallisert fra 2-propanon/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,54 g (36 %) av forbindelse 4, smeltepunkt 200°C.
Eksempel B5
FremstjJJjjg^
En blanding av intermediat 22 (0,00623 mol) i MeOH (25 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i 8 timer med Pd/C 10 % (0,25 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv) ble katalysatoren filtrert gjennom celite og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann og en konsentrert NH4OH-løsning og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,3). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,07 g (43 %) av forbindelse 5, smeltepunkt 181°C. Eksempel B6 FremstjJJjjg^ n-BuLi 1,6 M i heksan (21,32 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C under N2-strøm til en blanding av 1-metyl-lW-imidazol (0,0341 mol) i THF (28 ml). Blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 min. Klortrietylsilan (0,0341 mol) ble tilsatt. Blandingen ble brakt til romtemperatur. n-BuLi 1,6 M i heksan (21,32 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time og deretter brakt til -15°C. En blanding av intermediat 20 (0,0136 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70°C. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur i løpet av natten, deretter helt ut i en mettet NH4CI-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,05 g (83 %) av forbindelse 6, smeltepunkt 194°C.
Eksempel B7
.FjremstjNjn^^
En blanding av intermediat 27 (0,00319 mol) i saltsyre 6 N (70 ml) ble omrørt ved 80°C i 30 min, helt ut i vann (50 ml) og fast kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 10 min. Presipitatet ble filtrert fra, skyllet med vann og tørket, hvilket ga 0,9 g (78 %) av forbindelse 7, smeltepunkt 194°C.
Eksempel B8
aJ.FremstjJJjn^
En blanding av intermediat 19 (0,0164 mol) i 2-(dimetylamino)-etanol (50 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (16 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,5). De rene fraksjoner ble samlet. Blandingen ble tillatt å krystallisere ut i flere dager (presipitasjon resulterte). Presipitatet ble filtrert fra, tatt opp i petroleumseter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,8 g (48 %) av forbindelse 8, smeltepunkt 122°C.
bJ.FremstjJJjn.a, .av
forbjnde.lse.9.pg..l0
Forbindelse 8 (0,02244 mol) ble separert til sine enantiomerer ved kolonnekromatografi (eluent: heksan/2-propanol 88/12; kolonne: CHIRALPAK AD). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra heksan og petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,2 g av forbindelse 9, smeltepunkt 115°C, og 2,02 g av forbindelse 10, smeltepunkt 115°C.
Eksempel B9
FremstNljn^
Natriumcyanotrihydroborat (0,02 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C under N2-strøm til en løsning av intermediat 31 (0,02 mol) og 2-metoksy-etanamin (0,024 mol) i MeOH (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet (9,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (20-45 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,63 g av forbindelse 11, smeltepunkt 196°C.
Eksempel B10
FremstjJJjjg^
Natriumcyanotrihydroborat (0,00126 mol) ble tilsatt ved 0°C til en blanding av intermediat 35 (0,00126 mol) og 2-metoksy-etanamin (0,00151 mol) i MeOH (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter helt ut på is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (15-40 pm) (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra MEK og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,22 g (41 %) av forbindelse 12.
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.
Farmakologisk eksempel
In vitro scintillasjonsnærhetsassay (SPA) for PARP-l-hemmende aktivitet
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro assay basert på SPA teknologi (beskyttet av Amersham Pharmacia Biotech).
I prinsippet er assayet avhengig av den godt etablerte SPA-teknologi for deteksjonen av poly(ADP-ribosyl)ering av biotinylerte målproteiner, dvs histoner. Denne ribosylering induseres ved å anvende delkuttet DNA aktivert PARP-l-enzym og [<3>H]-nikotinamid-adenin-dinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor.
Som induserer av PARP-l-enzymaktivitet, ble delkuttet DNA fremstilt. For dette ble 25 mg DNA (leverandør: Sigma) løst i 25 ml DNAse-buffer (10 mM TrisHCI, pH 7,4; 0,5 mg/ml bovint serumalbumin (BSA); 5 mM MgCI2.6H20 og 1 mM KCI) til hvilket 50 pl DNAse-løsning (lmg/ml i 0,15 M NaCI) ble tilsatt. Etter en inkubasjon på 90 min. ved 37°C ble reaksjonen terminert ved tilsetning av 1,45 g NaCI, etterfulgt av en ytterligere inkubasjon ved 58°C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og dialysert ved 4 °C i henholdsvis 1,5 og 2 timer mot 1,5 I 0,2 M KCI, og to ganger mot 1,5 I 0,01 M KCI i henholdsvis 1,5 og 2 h. Blandingen ble delt i like deler og lagret ved -20°C. Histoner (1 mg/ml, type II-A, leverandør: Sigma) ble biotinylert ved å anvende biotinyleringskittet fra Amersham og lagret i delte like deler ved - 20°C. En bruksløsning med 100 mg/ml SPA poly(vinyltoluen) (PVT) kuler (leverandør: Amersham) ble laget i PBS. En bruksløsning med [<3>H]-NAD<+>ble laget ved å tilsette 120 ul [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: NEN) til 6 ml inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT; 4 mM MgCI2). En løsning av 4 mM NAD<+>(leverandør: Roche) ble laget i inkubasjonsbuffer (fra en 100 mM bruksløsning i vann lagret ved - 20 °C). PARP-1-enzymet ble produsert ved å anvende kjente teknikker i faget, dvs. kloning og ekspresjon av proteinet startende fra human lever cDNA. Informasjon vedrørende den anvendte proteinsekvens av PARP-l-enzymet inklusive litteraturreferanser kan bli funnet i Swiss-Prot-databasen under primært tilkomstnummer P09874. Biotinylerte histoner og PVT-SPA-kuler ble blandet og preinkubert i 30 min. ved romtemperatur. PARP-l-enzym (konsentrasjon var partiavhengig) ble blandet med det delkuttede DNA og blandingen ble preinkubert i 30 min. ved 4°C. Like deler av denne histoner/PVT-SPA-kuler-løsning og PARP-1 enzym/DNA-løsning ble blandet og 75 pl av denne blanding sammen med 1 pl av forbindelse i DMSO og 25 pl [<3>H]-NAD<+>ble tilsatt per brønn i en 96-brønns mikrotiterplate. Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for de biotinylerte histoner, 2 mg/ml for PVT-SPA-kulene, 2 pg/ml for det delkuttede DNA og mellom 5-10 pg/ml for PARP-l-enzymet. Etter inkubasjon av blandingen i 15 min. ved romtemperatur, ble reaksjonen terminert ved tilsetning av 100 pl 4 mM NAD<+>i inkubasjonsbuffer (sluttkonsentrasjon 2 mM) og plater ble blandet.
Kulene ble tillatt å sedimentere i minst 15 min. og plater overført til en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling, verdier ble uttrykket som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men intet PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-1-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt i parallell. Alle testede forbindelser ble løst og til slutt ytterligere fortynnet i DMSO. Først og fremst ble forbindelser testet ved en konsentrasjon på 10"<6>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved 10"<6>M, ble en doseresponskurve laget hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og IO"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontrollen og prøveverdiene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden av cpm uttrykket som en prosent av den gjennomsnittlige cpm-verdi av kontrollene. Når passende, ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet, nødvendig for å redusere PARP-l-enzymaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet ved å anvende lineær interpolasjon mellom de eksperimentelle punkter rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdi av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. De testede forbindelser viste hemmende aktivitet ved den innledende testkonsentrasjon på IO"<6>M (se tabell-2).
In vitro filtreringsassay for PARP-l-hemmdende aktivitet
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro filtreringsassay som vurderer PARP-l-aktivitet (utløst i nærværet av delkuttet DNA) ved hjelp av dets histon poly (ADP-ribosyl)eringsaktivitet ved å anvende [<32>P]-NAD som ADP-ribosyl-donor. De radioaktive ribosylerte histoner ble presipitert med trikloreddiksyre (TCA) i 96-brønns filterplater og det inkorporerte [<32>P] målt ved å anvende en scintillator
En blanding av histoner (bruksløsning: 5 mg/ml i H20), NAD<+>(bruksløsning: 100 mM i H20), og [<32>P]-NAD<+>i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT; 4 mM MgCI2) ble laget. En blanding av PARP-l-enzymet (5 - 10 pg/ml) og delkuttet DNA ble også laget. Det delkuttede DNA ble fremstilt som beskrevet i in vitro SPA for PARP-l-hemmende aktivitet. Syttifem pl av PARP-l-enzym/DNA-blandingen sammen med 1 pl av forbindelse i DMSO og 25 pl histoner-NAD<+>/[<32>P]-NAD<+->blanding ble tilsatt per brønn i en 96-brønns filterplate (0,45 pm, leverandør Millipore). Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for histonene, 0,1 mM for NAD<+>, 200 pM (0,5 pC) for [<32>P]-NAD<+>og 2 pg/ml for det delkuttede DNA. Plater ble inkubert i 15 min. ved romtemperatur og reaksjonen ble terminert ved tilsetningen av 10 pl iskald 100 % TCA etterfulgt av tilsetningen av 10 pl iskald BSA-løsning (1 % i H20). Proteinfraksjonen ble tillat å presipitere i 10 min. ved 4°C og plater ble vakuum-filtrert. Platene ble deretter vasket med, for hver brønn, 1 ml 10 % iskald TCA, 1 ml 5 % iskald TCA og 1 ml 5 % TCA ved romtemperatur. Til sist ble 100 pl scintillasjonsløsning (Microscint 40, Packard) satt til hver brønn og platene ble overført til en TopCountNXT™ (leverandør: Packard) for scintillasjonstelling og verdier ble uttrykket som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en tom inkubasjon (inneholdende DMSO, men intet PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt i parallell. Alle testede forbindelser ble løst og til slutt ytterligere fortynnet i DMSO. Først og fremst ble forbindelser testet ved en konsentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M, ble en doseresponskurve laget hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og IO"<8>M. I hver test ble bindverdien subtrahert fra både kontrollen og prøveverdiene. Kontroll-prøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden av cpm uttrykket som en prosent av den gjennomsnittelige cpm-verdi av kontrollene. Når passende, ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlete, nødvendig for å redusere PARP-l-enzymaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet ved å anvende lineær interpolasjon mellom de eksperimentelle punkter rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdi av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere filtreringsassayet. De testede forbindelser viste hemmende aktivitet ved den innledende testkonsentrasjon på IO"<5>M (se tabell-2). Forbindelsene kan evalueres ytterligere i et cellulært kjemo- og/eller radio-sensibiliseringsassay, et assay som måler hemming av endogen PARP-1-aktivitet i cancercellelinjer og til slutt i en in vivo radiosensibiliseringstest.

Claims (15)

1. Forbindelse med formel (I),
/V-oksidformene, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n er 0 eller 1; s er 0 eller 1; X er -N= eller -CR<4>=, hvori R<4>er hydrogen eller kan, tatt sammen med R<1>, danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; Yer-N< eller-CH<; Q er -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->, hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, Ci^alkyl, arylCi-ealkyl, C!.6alkyloksykarbonyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkylamino eller haloindazolyl; R1 erCi_6alkyl eller tienyl; R<2>er hydrogen; R3 er hydrogen, Ci.6alkyl eller et radikal valgt fra
hvori R6 er -CHO, Ci^alkyl, hydroksyC!.6alkyl, C!.6alkylkarbonyl, diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl, Ci-ealkylkarbonylaminoCi-ealkyl, piperidinylCi-ealkyl, piperidinylCi-ealkylamino-karbonyl, Ci_6alkyloksy, Ci.6alkyloksyCi.6alkyl, tienylCi-6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi-6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi_6alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi-6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi-ealkyl, eller arylCi.ealkyKCi.ealkyOaminoCi.ealkyl; og R7 er hydrogen eller Ci_6alkyl; R<8>erCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl eller di(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl; og R<9>erdi(Ci.6alkyl)aminoCi.6alkyl; eller R<3>er en gruppe med formel
hvori t er 0, 1 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori hver R<10>uavhengig er hydrogen, Ci_6alkyl, aminokarbonyl, hydroksy,
Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperi-dinylC!.6alkyl, C3.10cykloalkyl, Ca-KjCykloalkylCi-ealkyl, aryloksyChydroksyJCi.ealkyl, haloindazolyl, arylCi-ealkyl, arylC2-6alkenyl, morfolino, Ci.ealkylimidazolyl, eller pyridinylCi.6alkylamino; hver R<11>er uavhengig hydrogen, hydroksy, piperidinyl eller aryl; aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, Ci_6alkyl eller C!.6alkyloksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X er -N= eller -CH=; R<1>erCi_6alkyl; R<3>er hydrogen, Ci^alkyl, et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4) eller en gruppe med formel (b-1); R<6>er diCCi-ealkyOaminoCi-ealkyl eller Ci-ealkyloksyCi.6alkyl; R7 er hydrogen; R<8>er di(Ci.6alkyl)aminoCi-6alkyl; t er 0 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-5), (c-6), (c-8), (c-10), (c-12) eller (c-13); hver R<10>er uavhengig hydrogen, Ci^alkyl, hydroksy, Ci-ealkyloksyCi-ealkyl, Ci-ealkyloksyCi-ealkylamino, morfolino, Ci.ealkylimidazolyl, eller pyridinylCi-ealkyl- amino; hver R<11>er uavhengig hydrogen eller hydroksy; og aryl er fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 og 2 hvori n er 0; X er CH; Q er -NH-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->, hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, eller arylCi.6alkyl; R<1>er Ci_6alkyl; R3 er hydrogen, hydroksy eller en gruppe med formel (b-1); t er 0; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-8) eller (c-13); hver R<10>er uavhengig hydrogen; og aryl er fenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 og 3 hvori forbindelsen er valgt fra forbindelse nr. 2, forbindelse nr. 1 og forbindelse nr. 11.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er et radikal valgt fra (a-1), (a-2), (a-3) eller (a-4).
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra (c-1), (c-5), (c-6), (c-8), (c-10), (c-12) eller (c-13).
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse som en medisin.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 6.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert vedat de farmasøytisk akseptable bærere og en forbindelse ifølge krav 1 til 6 blandes tett.
10. Anvendelse av en forbindelse for fremstillingen av et medikament for kjemosensitivisering eller radiosensitivisering, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori n er 0 eller 1; s er 0 eller 1; X er -N= eller -CR<4>=, hvori R<4>er hydrogen eller kan, tatt sammen med R<1>, danne et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH-; Yer-N< eller-CH<; Q er -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2- eller -CHR<5->, hvori R<5>er hydrogen, hydroksy, Ci_6alkyl, arylCi.6alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyloksyCi-6alkylamino eller haloindazolyl; R1 erCi^alkyl eller tienyl; R<2>er hydrogen eller kan, tatt sammen med R<3>, danne =0; R3 er hydrogen, Ci_6alkyl eller et radikal valgt fra
hvori R6 er -CHO, Ci_6alkyl, hydroksyCi.6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl, di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl, Ci.6alkylkarbonylaminoCi.6alkyl, piperidinylCi-ealkyl, piperidinylCi-ealkylaminokarbonyl, Ci^alkyloksy, C!.6alkyloksy-Ci_6alkyl, tienylCi_6alkyl, pyrrolylCi_6alkyl, arylCi.6alkylpiperidinyl, arylkarbonylCi-6-alkyl, arylkarbonylpiperidinylCi-6alkyl, haloindozolylpiperidinylCi-6alkyl, eller aryl- C^ealkyKCi-ealkylJaminoCi-ealkyl; og R<7>er hydrogen eller Ci_6alkyl; R<8>erCi_6alkyl, Ci_6alkylkarbonyl eller di(Ci-6alkyl)aminoCi-6alkyl; ogR<9>erdi(C1.6alkyl)aminoC1.6alkyl; eller R<3>er en gruppe med formel
nvon t er 0, 1 eller 2; Z er et heterocyklisk ringsystem valgt fra
hvori hver R<10>er uavhengig hydrogen, Ci_6alkyl, aminokarbonyl, hydroksy,
Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, Ci.6alkyloksyCi.6alkylamino, di(fenylC2-6alkenyl), piperi-dinylCi_6alkyl, C3.i0cykloalkyl, C3.iocykloalkylCi.6alkyl, aryloksy(hydroksy)Ci.6alkyl, haloindazolyl, arylCi-ealkyl, arylC2-6alkenyl, morfolino, Ci.ealkylimidazolyl, eller pyridinylCi-ealkylamino; hver R<11>er uavhengig hydrogen, hydroksy, piperidinyl eller aryl; aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor behandlingen involverer kjemosensitivisering.
12. Anvendelse ifølge krav 10, hvori behandlingen involverer radiosensitivisering.
13. Kombinasjon av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6 med et kjemoterapeutisk middel.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat a) hydrolysen av intermediater med formel (VIII), i henhold til kjente metoder i faget, ved å utsette intermediatene med formel (VIII) for passende reagenser, slik som, tinnklorid, eddiksyre og saltsyre, i nærvær av et reaksjonsinert løsningsmid-del, f.eks. tetrahydrofuran. b) cykliseringen av intermediater med formel (X), i henhold til kjente cykliseringsprosedyrer i faget til forbindelser med formel (I) hvori X er CH her referert til som forbindelser med formel (I-j), fortrinnsvis i nærvær av en passende Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid enten ufortynnet eller i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, klorbenzen, metylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner, f.eks. triklormetan, tetraklormetan og lignende; en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende eller blandinger av slike løsningsmidler; c) kondensasjonen av et passende ortho-benzendiamin med formel (XI) med en ester med formel (XII) til forbindelser med formel (I), hvori X er N og R2 tatt sammen med R3 danner =0, her referert til som forbindelser med formel (I-a-1), i nærvær av en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre og lignende, en mineralsyre slik som, for eksempel saltsyre, svovelsyre, eller en sulfonsyre slik som, for eksempel, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre og lignende;
15. Anvendelse av forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6 for fremstilling av et medikament til behandling av kreft.
NO20063129A 2003-12-10 2006-07-05 Substituerte 6-cykloheksylalkylsubstituerte 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(ADP-ribose) polymeraseinhibitorer NO337621B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03078918 2003-12-10
PCT/EP2004/013165 WO2005058843A1 (en) 2003-12-10 2004-11-18 Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063129L NO20063129L (no) 2006-07-05
NO337621B1 true NO337621B1 (no) 2016-05-09

Family

ID=34684557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063129A NO337621B1 (no) 2003-12-10 2006-07-05 Substituerte 6-cykloheksylalkylsubstituerte 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(ADP-ribose) polymeraseinhibitorer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7652014B2 (no)
EP (1) EP1694653B1 (no)
JP (1) JP4948178B2 (no)
KR (1) KR101149031B1 (no)
CN (2) CN102206180B (no)
AU (1) AU2004299183B2 (no)
BR (1) BRPI0417571A (no)
CA (1) CA2548273C (no)
EA (1) EA010592B1 (no)
ES (1) ES2565581T3 (no)
IL (1) IL176199A (no)
NO (1) NO337621B1 (no)
NZ (1) NZ547278A (no)
SG (1) SG151250A1 (no)
UA (1) UA91007C2 (no)
WO (1) WO2005058843A1 (no)
ZA (1) ZA200604774B (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
WO2005054209A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-­ribose) polymerase inhibitors
CN1909907B (zh) * 2004-01-23 2010-06-23 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其在制备分枝杆菌抑制剂中的用途
WO2006003148A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
CA2569826C (en) 2004-06-30 2013-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors
BRPI0512902A (pt) 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
CN102335163A (zh) 2005-07-18 2012-02-01 彼帕科学公司 癌症的治疗
AU2007292306A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
US8299256B2 (en) * 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
ES2448870T3 (es) * 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
RU2480211C2 (ru) 2007-11-12 2013-04-27 Байпар Сайенсиз, Инк. Лечение рака молочной железы с помощью соединения 4-иод-3-нитробензамид в комбинации с противоопухолевыми средствами
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
BRPI0909017A2 (pt) 2008-03-27 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica N.V. tetra-hidrofenantridinonas e tetraidrociclopentaquinolinonas como inibidores de polimerização de tibilina e parp, seus usos, processos de preparação, combinação e composição farmacêutica que as compreende, bem como processo de preparação de uma composição farmacêutica
EP2389379A1 (en) * 2009-01-23 2011-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
US8541417B2 (en) 2009-07-30 2013-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
SI2909192T1 (sl) 2012-10-16 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metilensko vezani kinolinilni modulatorji za ROR-gama-t
AU2013331493A1 (en) 2012-10-16 2015-04-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
CA2977685C (en) 2015-03-02 2024-02-20 Sinai Health System Homologous recombination factors
KR101896567B1 (ko) 2015-07-23 2018-09-07 인스티튜트 큐리 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
CN106588993A (zh) * 2016-09-02 2017-04-26 瑞声光电科技(常州)有限公司 铱配合物及其制备方法和应用该铱配合物的发光器件
US20190218188A1 (en) 2016-09-29 2019-07-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel 5-substituted imidazole derivatives
KR20190107656A (ko) 2016-11-02 2019-09-20 이뮤노젠 아이엔씨 항체-약물 콘주게이트 및 parp 억제제로 병용 치료
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
AU2019235337A1 (en) 2018-03-13 2020-08-27 Centre National De La Recherche Scientifique A Dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
BR112022000534A2 (pt) 2019-07-19 2022-05-10 Astrazeneca Ab Inibidores de parp1
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN118804916A (zh) * 2022-01-21 2024-10-18 新特拉有限公司 Parp1抑制剂及其用途
WO2024261243A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 Hemispherian As Combination comprising a deoxycytidine derivative and a parp inhibitor for use in a method of treating hr proficient cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
KR0149162B1 (ko) * 1988-11-29 1998-10-15 구스타프 반 리이트 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MXPA03002907A (es) * 2000-10-02 2003-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas receptores metabotropicos de glutamato.
AU2003226737B2 (en) * 2002-03-29 2008-09-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
KR101159118B1 (ko) * 2003-12-05 2012-06-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-치환된2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
EP0371564A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2548273A1 (en) 2005-06-30
NZ547278A (en) 2010-01-29
SG151250A1 (en) 2009-04-30
CN1890225A (zh) 2007-01-03
EA200601125A1 (ru) 2006-10-27
US7652014B2 (en) 2010-01-26
EP1694653A1 (en) 2006-08-30
EP1694653B1 (en) 2016-01-20
WO2005058843A1 (en) 2005-06-30
IL176199A0 (en) 2006-10-05
EA010592B1 (ru) 2008-10-30
ES2565581T3 (es) 2016-04-05
CN102206180B (zh) 2013-05-29
IL176199A (en) 2012-03-29
CA2548273C (en) 2013-04-16
KR20060108753A (ko) 2006-10-18
US20090042881A1 (en) 2009-02-12
CN102206180A (zh) 2011-10-05
ZA200604774B (en) 2007-11-28
AU2004299183B2 (en) 2010-09-23
UA91007C2 (ru) 2010-06-25
AU2004299183A1 (en) 2005-06-30
JP4948178B2 (ja) 2012-06-06
JP2007513898A (ja) 2007-05-31
KR101149031B1 (ko) 2012-05-29
BRPI0417571A (pt) 2007-03-20
WO2005058843A8 (en) 2006-06-15
NO20063129L (no) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7652014B2 (en) Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
AU2004295059B2 (en) 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
EP1709011B1 (en) 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
NO338869B1 (no) 6-alkenyl og 6-fenylalkylsubstituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)polymeraseinhibitorer
MXPA06014541A (es) Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
NZ546991A (en) 6-Alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors
MXPA06006573A (en) Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
MXPA06006255A (en) 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees