NO334116B1 - Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav - Google Patents
Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO334116B1 NO334116B1 NO20100250A NO20100250A NO334116B1 NO 334116 B1 NO334116 B1 NO 334116B1 NO 20100250 A NO20100250 A NO 20100250A NO 20100250 A NO20100250 A NO 20100250A NO 334116 B1 NO334116 B1 NO 334116B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- sugar alcohol
- receptor agonist
- preparation
- weight
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 31
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 31
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title description 2
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 38
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 34
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 34
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 30
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- -1 phenoxy, cyclohexylmethyloxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 235000013532 brandy Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001053896 Homo sapiens Embryonal Fyn-associated substrate Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 102000049303 human EFS Human genes 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl Chemical compound NC(CC(CCO)O)(C)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl LZAPHMLITWOKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121846 Sphingosine 1-phosphate receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);octadecanoate Chemical compound [Mn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SZINCDDYCOIOJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater omfattende en sfingosin-1 fosfatreseptoragonist. Sfingosin 1 fosfat (heretter "SIP") er et naturlig serumlipid. I dag er det kjent 8 SIP reseptorer, nemlig S1P1 til S1P8. SIP reseptoragonister har aksellererende lymfocytt målrettingsegenskaper.
SIP reseptoragonister er immunomodulerende forbindelser som utløser en lymfopeni som skyldes en omfordeling, fortrinnsvis reversibel, av lymfocytter fra sirkulering til sekundært lymfatiske vev og fremtvinger en generalisert immunosuppressjon. Naive celler sekvesteres. CD4 og CD8 T-celler og B-celler fra blodet stimuleres til å migrere inn i lymfeknuter (LN) og Pyers puter (PP) og således inhiberes infiltrering av celler inn i transplanterte organer.
De forskjellige kjente SIP reseptoragonister viser strukturelle likheter, noe som resulterer i relaterte problemer med henblikk på å tilveiebringe en egnet formulering. Særlig er det et behov for en SIP reseptoragonistholdig formulering som er godt tilpasset oral administrering i fast form, f. eks som en tablett eller kapsel.
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et fast, farmasøytisk preparat som er egnet for oral administrering, omfattende
a) en SIP reseptoragonist; og
b) en sukkeralkohol,
der SIP reseptoragonisten er en forbindelse med formel IX
der Ri f er Ri som er halogen, trihalometyl, hydroksy, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl, aralkyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyloksy, substituert eller usubstituert fenoksy, sykloheksylmetyloksy, substituert eller usubstituert aralkoksy, pyridylmetyloksy, cinnamyloksy, naftylmetyloksy, fenoksymetyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, lavere alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyltio, acetyl, nitro eller cyano;
R2fer R.2som er hydrogen, halogen, trihalometyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenetyl eller benzyloksy;
R.3fer R3som er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller lavere alkoksymetyl med 1 til 4 karbonatomer;
XferS, SO eller S02; og
nf er et helt tall fra 1 til 4,
der aralkyl i aralkyl og aralkoksy er benzyl, difenylmetyl, fenetyl eller fenylpropyl, og i substituert fenoksy og aralkoksy er substituentene valgt fra et halogenatom, trifluormetyl, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er overraskende funnet at de faste preparater omfattende en sukkeralkohol tilveiebringer formuleringer som er spesielt godt egnet for oral administrering av SIP reseptoragonister. Preparatene gir et hensiktsmessig middel for systemisk administrering av SIP reseptoragonister, lider ikke av manglene ved flytende formulering for injeksjon eller oral bruk, og har både fysisiokjemiske og lagringsegenskaper. Særlig kan preparatene ifølge oppfinnelsen vise et høyt nivå av enhetlighet ved fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatet, så vel som høy stabilitet. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles med automatisert høyhastighetsutstyr og krever således ikke håndinn-kapsling.
SIP reseptoragonistene er typisk sfingosinanaloger som 2-substituerte 2-aminopropan-1,3-diolderivater. Eksempler på egnde SIP reseptoragonister er f.eks:
- Forbindelser som beskrevet i WO 03/29205, f.eks forbindelser med formel IX
der Xfer O eller S, og R]f, R2f, R3fog nf er som beskrevet i WO 03/29205; f.eks 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenoksy)-2-klorfenyl]propyl-l,2-propandiol eller 2-amino-2-[4-(benzyloksyfenyltio)-2-klorfenyl]propyl-l,3-propandiol eller et farmakologisk salt derav.
Når forbindelsene med formlene IX har et eller flere asymmetriske sentra i molekylet er de forskjellige optiske isomerer så vel som racemater, diastereomerer og blandinger derav, omfattet.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel IX inkluderer salter med uorganiske syrer som hydroklorid-, hydrobromid- og sulfat-, salter med organiske syrer som acetat-, fumarat-, maleat-, benzoat-, citrat-, malat-, metansulfonat og og benzensulfonatsalter eller, hvis hensiktsmessig, salter med metaller som natrium-, kalium-, kalsium- og aluminium- samt salter med aminer som trietylamin- og salter med dibasiske aminosyrer som lysinsalter. Forbindelsene og saltene ifølge oppfinnelsen omfatter hydrat- og solvatformer.
Binding til SIP reseptorer kan bestemmes i henhold til de følgende analyser.
A. Bindingsaffinitet for S1P reseptoragonister til individuelle human SIP
reseptorer.
Transienttransfeksjon av human SIP reseptorer i HEK293 celler.
SIP reseptorer og G, proteiner klonet og like mengder av 4 cDNA'er for EDG reseptorer, Gi-oc, Gr|$ og Gry ble blandet og benyttet for å transfektere monosjiktet av HEK293 celler ved bruk av kalsiumfosfatpresipitatmetoden (M. Wigler et al, Cell. 1977; 11; 223 og DS. Im et al, Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Kort sagt blir en DNA blanding inneholdende 25 ug DNA og 0,25 M CaCl2, satt til HEPES-buffret 2 mM Na2HP04. Subkonfluente monosjikt av HEK293 celler forgiftes med 25 mM klorokin og DNA presipitatet bringes så til cellene. Etter 4 timer vaskes monosjiktene med fosfat buffret saltoppløsning og gis tilbake til medium (90 % 1:1 Dulbeccos modifiserte essensielle medium (DMEM): El2 + 10 % føtalt bovinserum). Cellene høstes 48 - 72 timer etter tilsetning av DNA ved skraping i HME bufferen (i mM: 20 HEPES, 5 MgCb, 1 EDTA, pH 7,4) inneholdende 10 % sukrose på is, og disurpteres ved bruk av en Dounce homogenisør. Etter sentrifugering ved 800 x g fortynnes supernatanten med HME uten sukrose og sentrifugeres ved 100.000 x g i 1 time. Den resulterende pellet rehomogeniseres og sentrifugeres en andre time ved 100.000 x g. Den urene memebran-pellet resuspenderes i HME med sukrose, aliquoteres og bråfryses ved nedsenking i flytende nitrogen. Membranene lagres ved 70°C. Proteinkonsentrasjonen bestemmes spektroskopisk ved Bradford proteinanalyse.
GTPyS bindingsanalyse ved bruk av SIP reseptor/HEKJ293 membranpreparater
GTPyS bindingsforsøk ble gjennomført som beskrevet av DS Im et al, Mol. Pharmacol. 2000; 57:753. Ligandmediert GTPyS binding til G-proteiner måles i GTP bindings-buffer (i mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 100 MgCl2, pH 7,5) ved bruk av 25 ug av et membranpreparat fra transienttransfekterte HEK293 celler. Ligand settes til membranene i nærvær av 10 uM GDP og 0,1 nM [<35>S]GTPyS (1200 Ci/mmol) og inkuberes ved 30°C i 30 minutter. Bundet GTPyS separeres fra ikke-bundet ved bruk av en Brandel høster (Gaithersburg, MD) og telles med en væskescintillasjonsteller.
Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,01 til 20 vekt-% SIP reseptoragonister og spesielt 0,1 til 10 vekt-%, f.eks 0,5 til 5 vekt-%, basert på den totale vekt av preparatet.
Sukkeralkoholen kan virke som diluent, bærer, fyllstoff eller massegivende middel og kan hensiktsmessig være mannitol, maltitiol, inositol, xylitol eller laktitol, fortrinnsvis en i det vesentlige ikke-hygroskopisk sukkeralkohol, f.eks mannitol (D-mannitol). Dette kan benyttes i en enkel sukkeralkohol eller en blanding av to eller flere slike, f.eks en blanding av mannitol og xylitol, f.eks i et forhold på 1:1 til 4:1.
I en spesielt foretrukken utførelsesform fremstilles sukkeralkoholen fra et spraytørket preparat, f.eks et mannitolpreparat, med et høyt, spesifikt overflateareal. Bruken av denne type mannitolpreparat kan understøtte og fremme en enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatets mannitol. Et høyere overflateareal kan oppnås ved å tilveiebringe en sukkeralkohol, f.eks mannitol, der preparatet består av partikler med en mindre midlere størrelse og/eller en grovere overflate på hver partikkel. Bruken av den spraytørkede sukkeralkohol, f.eks mannitol, f.eks med en midlere partikkelstørrelse på 300 (xm eller mindre, er også funnet å forbedre komprimerbarheten og hardheten for
tabletter som dannes fra preparatet.
Fortrinnsvis er enkeltpunkts overflatearealet for sukkeralkoholpreparatet, f.eks mannitol, 1 til 7 m<2>/g, f.eks 2 til 6 m<2>/g eller 3 til 5 m<2>/g. Mannitolpreparatet kan hensiktsmessig ha en midlere partikkelstørrelse på 100 til 300 um, f.eks 150 til 250 um og en bulkdensitet på 0,4 til 0,6 g/ml, f.eks 0,45 til 0,55 g/ml. En egnet høyoverflate-areal mannitol er Parteck M200 kommersielt tilgjengelig fra E. Merck.
Preparatet inneholder fortrinnsvis 75 til 99,99 vekt-% sukkeralkohol, spesielt 85 til 99,9% og særlig 90 til 99,5 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet.
Preparatet omfatter videre fortrinnsvis et smøremiddel. Egnede slike inkluderer stearin-syre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, glyserylpalmitostearat, natrium-stearylfumarat, kanolaolje, hydrogenert, vegetabilsk olje som hydrogenert ricinusolje (F.eks Cutina® eller Lubriwax® 101), mineralolje, natriumlaurylsulfat, magnesium-oksid, kolloid silisiumdioksid, silikonfluid, polyetylenglykol, polyvinylalkohol, natriumbenzoat, talkum, poloksamer, eller en blanding av hvilken som helst av disse. Fortrinnsvis omfatter smøremidlet magnesiumstearat, hydrogenert ricinusolje eller mineralolje. Kolloid silisiumdioksid og polyetylenglykol er mindre foretrukket som smøremiddel.
Preparatet inneholder fortrinnsvis 0,01 til 5 vekt-% smøremiddel, spesielt 1 til 3 vekt-% og særlig rundt 2 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet.
Preparatet kan omfatte en eller flere eksipienser som bærere, bindemidler eller diluenter. Særlig kan preparatet omfatte mikrokrystallinsk cellulose (f.eks Avicel®), metylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, stivelse (f.eks mais-stivelse) eller dikalsiumfosfat, fortrinnsvis i en mengde fra 0,1 til 90 vekt-%, f.eks fra 1 til 30 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. Der et bindemiddel som mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose osv benyttes, er forbindelsen fortrinnsvis inkludert i en mengde fra 1 til 8, f.eks 3 til 6 vekt-%, beregnet på den totale vekt av preparatet. Bruken av et bindemiddel øker granulstyrken for formuleringen, noe som særlig er viktig for fine granulater. Mikrokrystallinsk cellulose og metylcellulose er spesielt fore trukket der en høy tabletthardhet og/eller lengre disintegreringstid er krevet. Hydroksypropylcellulose er foretrukket der hurtigere disintegrering er krevet. Der det er hensiktsmessig kan xylitol også settes til som et ytterligere bindemiddel, f.eks i tillegg til mikrokrystallinsk cellulose, f.eks i en mengde opptil 20 vekt-% av sukkeralkoholen, f.eks xylitol.
I en utførelsesform omfatter preparatet videre en stabilisator, fortrinnsvis glysin HC1 eller natriumbikarbonat. Stabilisatoren kan være til stede i en mengde av f.eks 0,1 til 30 vekt-%, særlig 1 til 20 vekt-%.
Preparatet kan foreligge i form av et pulver, granuler eller pellets, eller en enhetsdoseform, f.eks som en tablett eller kapsel. Preparatet ifølge oppfinnelsen er veltilpasset for innkapsling i et oralt administrerbart kapselskall, særlig et hardgelatinskall.
Alternativt kan preparatene kompakteres til tabletter. Tablettene kan eventuelt belegges, f.eks med talkum eller et polysakkarid (f.eks cellulose) eller hydroksypropylmetylcellulose.
Der den farmasøytiske kapsel er i enhetsdoseform vil hver enhetsdose hensiktsmessig inneholde 0,5 til 10 mg av SIP reseptoragonisten.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan vise gode stabilitetskrakteristika som indikert ved standard stabilitetsprøver, f.eks med en hylletidsstabilitet opptil en, to eller tre år eller sågar lenger. Stabilitetskarakteristiska kan bestemmes f.eks ved å måle dekomponer-ingsproduktene ved HPLC analyse etter lagring i spesielle tidsrom, særlig temperaturer, feks 20, 40 eller 60°C.
De farmasøytiske produkter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved standard prosesser, f.eks ved konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyo-filisering. Prosedyrer som kan benyttes er velkjente i teknikken, f.eks som beskrevet av L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utgave, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. utgave (Springer Verlag, 1971) og Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave (Mack Publ, Co., 1970) og senere utgivelser.
En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfatter:
(a) blanding av en SIP reseptoragonist med en sukkeralkohol; (b) oppmaling og/eller granulering av blandingen oppnådd under (a); og (c) blanding av den oppmalte og/eller granulerte blanding fra (b) med et smøremiddel.
Ved å benytte denne prosess oppnås det et preparat med et godt nivå av innholds- og blandingsenhetlighet (dvs en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i preparatet), oppløsningstid og stabilitet.
SIP reseptoragonisten kan eventuelt mikroniseres, og/eller forsiktes, f.eks med en 400 til 500 um sikt, før trinn (a), for å fjerne klumper. Blandingstrinnet (a) kan hensiktsmessig omfatte blanding av SIP reseptoragonisten og sukkeralkoholen, f.eks mannitol, i en hvilken som helst egnet blander ved f.eks 100 til 400 omdreininger.
Fremstillingen kan gjennomføres ved tørrblanding av komponentene. I denne utførelsesform kan oppmalingstrinnet (b) hensiktsmessig omfatte føring av blandingen som oppnådd under (a) gjennom en duk som fortrinnsvis har en maskevidde på 400 til 500 um. Prosesstrinn (a) kan omfatte trinnet blanding av den totale mengde av SIP reseptoragonist med først en liten mengde sukkeralkohol, f.eks fra 5 til 25 vekt-% av den totale vekt av sukkeralkoholen, for å danne en forblanding. Deretter tilsettes den gjenværende mengde sukkeralkohol til forblandingen. Trinn (a) kan også omfatte tilsetning av en bindemiddeloppløsning, f.eks metylcellulose og/eller xylitol, f.eks en vandig blanding, til det hele. Alternatvt tilsettes blandemidlet til blandingen i tørr form og vann tilsettes i granuleringstrinnet.
Den oppmalte blanding oppnådd under (b) kan eventuelt blandes en gang til før blanding med smøremidlet. Smøremidlet, f.eks magnesiumstearat, siktes fortrinnsvis på forhånd, f.eks med en 800 til 900 um duk før blanding.
Alternativt benyttes det en våtgranuleringsprosess. I denne utførelsesform blir SIP reseptoragonisten fortrinnsvis først tørrblandet med den ønskede sukkeralkohol, f.eks mannitol, og den oppnådde sukkeralkohol/SIP reseptoragonistblanding tørrblandes så med et bindemiddel som hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose. Vann tilsettes deretter og blandingen granuleres, f.eks ved bruk av en automatisert granulator. Granulater tørkes deretter og males opp. Hvis ønskelig kan en ytterligere mengde bindemiddel i trinn (c) settes til blandingen som oppnås i trinn (b).
Prosessen kan omfatte et ytterligere trinn med tablettering eller innkapsling av blandingen som oppnådd under (c), f.eks i en hardgelatinkapsel ved bruk av en automatisert innkapslingsinnretning. Kapslene kan farges eller merkes for å gi et individuelt utseende og for å gjøre dem umiddelbart gjenkjennbare. Anvendelsen av fargestoffer kan tjene til å forsterke utseendet så vel som å identifisere kapslene. Fargestoffer som er egnet forbruk i farmasi inkluderer typiske karotinoider, jernoksider og klorofyll. Fortrinnsvis merkes kapslene ifølge oppfinnelsen ved bruk av en kode.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert over, som omfatter: a) å blande en SIP reseptoragonist med en sukkeralkohol som omfatter mannitol;
b) å knuse og/eller granulere blandingen oppnådd i a); og
c) å blande den knuste og/eller granulerte brandingen oppnådd i b) med et
smøremiddel;
der sukkeralkoholen eventuelt har et høyt spesifikt overflateareal.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er brukbare, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive midler, for terapi og forebyggelse av tilstander som f.eks beskrevet i US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 og JP-14316985, hvis innhold anses som del av beskrivelsen.
Særlig er de farmasøytiske preparater brukbare for:
a) terapi og forebyggelseav organ- eller vevtransplantatrejeksjon, f.eks for behandling av mottakere av hjerte-, lunge-, kombinert hjerte-lunge-, lever-, nyre-, pankreatiske, hud- eller kornealtransplantater, og forebyggelse av graft-versus-vertssykdom, slik det noen ganger skjer etter benmargtransplantasjon; særlig ved behandling av akutt eller komisk allo- og xenograftrejeksjon eller ved transplantasjon av insulinproduserende celler, f.eks pankreatiske øyceller; b) terapi og forebyggelse av autoimmune sykdommer av inflammatoriske tilstander, f.eks multippel sklerose, artritt (f.eks reumatoid artritt), inflammatorisk tarmsykdom, hepatitt osv; c) terapi og forebyggelse av viral myokarditt og virale sykdommer forårsaket av viral myokarditt inkludert hepatitt og AIDS.
I henhold til dette inkluderer oppfinnelsen:
1. Et preparat som definert ovenfor, for bruk som et medikament.
2. Et preparat som definert ovenfor, for bruk som et medikament for forebyggelse eller behandling av organ- eller vevstransplantatawisnig, graft-versus-vertssykdom, autoimmune sykdommer, inflammatoriske tilstander, viral myokarditt eller virale sykdommer forårsaket av viral myokarditt.
Oppfinnelsen skal nå beskrives under henvisning til de følgende, spesifikke utførelses-former.
REFERANSEKSEMPEL 1
Mikronisert 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-1,3-diol, hydrokloridsalt (FTY720), siktes og 116,7 g av den siktede forbindelse blandes med 9683,3 g mannitol (Parteck M200 fra E. Merck). Blandingen males så i en Frewitt MGI mølle (Key International Inc. USA) ved bruk av en 30 mesh duk. Magnesiumstearatet siktes ved bruk av en 20 mesh duk og 200 g av den siktede forbindelse blandes med FTY720/mannitolblandingen for å gi en produktsammensetning.
Produktblandingen kompakteres så i en tablettpresse ved bruk av en 7 mm form for å gi 120 mg tabletter som hver inneholder:
REFERANSEKSEMPEL 2
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen i referanseksempel 1 bortsett fra at magnesiumstearat erstattes med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
REFERANSEKSEMPEL 3
FTY720 og mannitol (Parteck M200 fra E.Merck) siktes begge separat ved bruk av en 18 mesh duk. 1,9 g siktet FTY720 blandes med 40 g siktet mannitol ved 120 omdreininger i en blander ved 32 omdr/min. FTY720:manntiol blandingen siktes så gjennom en 35 mesh duk.
Den siktede FTY720/mannitol blanding settes til en granulator sammen med ytterligere 340,1 g mannitol og 12 g hydroksypropylcellulose. Blandingen blandes i 3 minutter. Vann settes til i en mengde av 100 ml/minutt og blandingen granuleres i 2 minutter. Granulatet overføres til en skåltørker og tørkes ved 50°C i 150 minutter.
Blandingen blandes deretter i en Frewitt MGI innretning ved bruk av en 35 mesh duk. Magnesiumstearat siktes og 6 g siktet forbindelse blandes ved 90 omdreininger ved 32 omdr/min med FTY720/mannitol blandingen for å gi en produktsammensetning som viser en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i mannitolen i blandingen.
Produktblandingen fylles så i nr 3 hardgelatinskall og en Hoflinger & Karg 400 innkapslingsinnretning. 120 mg av produktblandingen settes til hver kapsel. Derfor inneholder hver kapsel:
REFERANSEKSEMPEL 4
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen fra referanseksempel 3 bortsett fra at magnesiumstearatet erstattes med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
REFERANSEKSEMPEL 5
I et ytterligere eksempel gjentas prosessen fra referanseksempel 3 bortsett fra at hydroksypropylcellulosen erstattes med hydroksypropylmetylcellulose.
REFERANSEKSEMPEL 6a
Mikronisert FTY720 siktes ved bruk av en 400 um (40 mesh) duk. 58,35 g av den siktede forbindelse blandes med 4841,65 g mannitol (Parteck M200 fra E. Merck) i en 35 1 Bohle blander ved 240 blandingsomdreininger. Blandingen males så opp i en Frewitt MGI innretning ved bruk av en 400 um mesh duk og den oppmalte blanding blandes en gang til. Magnesiumstearat siktes og 100 g av den siktede forbindelse blandes med FTY720/mannitol blandingen for å gi en produktblanding som viser en i det vesentlige enhetlig fordeling av SIP reseptoragonisten i mannitolen i blandingen.
Produktblandingen fylles så i nr 3 hardgelatinskall på en Hoflinger & Karg 400 innkapslingsinnretning. 120 mg av produktblandingen settes til hver kapsel. Derfor inneholder hver kapsel:
REFERANSEKSEMPEL 6b
I en alternativ utførelsesform fremstilles kapslene ved bruk av komponentene og i de mengder som er beskrevet i eksempel 6a, men FTY720 blandes først med 14 mg mannitol (før sikting). Blandingen siktes så som beskrevet ovenfor. Den siktede blanding blandes deretter med gjenværende mannitol og mangesiustearat tilsettes, fulgt av ytterligere blanding og fylling i kapsler.
REFERAN SEKSEMPLER 7 og 8
I ytterligere eksempler fremstilles kapsler som beskrevet i referanseksempel 6, bortsett fra at hver kapsel inneholder hver komponent i de følgende mengder:
REFERANSEKSEMPLER 9 til 11
I ytterligere eksempler fremstilles kapsler som beskrevet i referanseksemplene 6 til 8 bortsett fra at magnesiumstearat erstattes i hvert tilfelle med Cutina® (hydrogenert ricinusolje).
REFERANSEKSEMPLER 23 og 24
Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles ved å veie inn hver komponent og ved blanding i en morter og så fylling i kapsler:
REFERANSEKSEMPLER 25 til 27
Farmasøytiske preparater inneholdende de følgende bestanddeler fremstilles:
FTY720 og en andel av D-mannitolen lik to ganger vekten av FTY720 blandes i en Microspeed Mixer MS-5 (Palmer, USA) i 2 minutter ved 1200 omdr/min. Gjenværende D-mannitol settes til blandingen og det hele blandes i 2 minutter. 80 eller 60 ml 5 % metylcellulose SM-25 oppløsning mates til fra en binge og granuleres under de samme betingelser. Blandingen ekstruderes gjennom en duk med 0,4 mm åpninger ved bruk av en ekstruder av typen RG-5. Det ekstruderte materialet tørkes ved 65°C med en virvelsjikt granulater STREAI type (Patheon, Canada) og siktes så gjennom en 24 mesh sikt. Fine partikler som passerer gjennom en 60 mesh sikt fjernes. De oppnådde, fine granuler fylles i kapsler med en Zuma kapselfyllemaskin (100 mg per kapsel).
REFERANSEKSEMPLER 28 til 31
Tabletter inneholdende de foregående bestanddeler (i mg) fremstilles:
FTY720, D-mannitol og xylitol anbringes i en virvelsjikt granulator (MP-01 modell, Powrex), blandes i fem minutter og granuleres under spray av bindemiddeloppløsning fulgt av tørking til utløpstemperaturen når 40°C. Granuleringsbetingelsene er vist nedenfor. Tørket pulver føres gjennom en 24 mesh sikt, tilsettes til den spesifiserte mengde av fyllstoff og smøremiddel, og blandes i en blander (Tubular Mixer, WAB) i tre minutter for å gi pulveret for kompresjon.
Det resulterende pulver komprimeres i en tabletteirngsmaskin (Cleanpress correct 12 HUK, Kikushui Siesakusho) med en stanser på 7 mm indre diameter x 7,5 mm radius ved en kompresjonsgrad på 9800 N.
Granuleringsbetingels er:
REFERANSEKSEMPLER 32 til 39
Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler (i mg) fremstilles:
Claims (10)
1.
Fast, farmasøytisk preparat egnet for oral administrering, som omfatter: a) en SIP reseptoragonist; og b) en sukkeralkohol,
der SIP reseptoragonisten er en forbindelse med formel IX
der Ri f er Ri som er halogen, trihalometyl, hydroksy, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl, aralkyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyloksy, substituert eller usubstituert fenoksy, sykloheksylmetyloksy, substituert eller usubstituert aralkoksy, pyridylmetyloksy, cinnamyloksy, naftylmetyloksy, fenoksymetyl, hydroksymetyl, hydroksyetyl, lavere alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfinyl med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer, benzyltio, acetyl, nitro eller cyano;
R2fer R2som er hydrogen, halogen, trihalometyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenetyl eller benzyloksy;
R3fer R3som er hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl med 1 til 7 karbonatomer, fenyl eller lavere alkoksymetyl med 1 til 4 karbonatomer;
XferS, SO eller S02; og
nf er et helt tall fra 1 til 4,
der aralkyl i aralkyl og aralkoksy er benzyl, difenylmetyl, fenetyl eller fenylpropyl, og i substituert fenoksy og aralkoksy er substituentene valgt fra et halogenatom, trifluormetyl, lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller lavere alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Preparat ifølge krav 1, der sukkeralkoholen er valgt fra mannitol, maltitol, inositol, xylitol, laktitol og blanding derav.
3.
Preparat ifølge krav 1, der sukkeralkoholen er en ikke-hygroskopisk sukkeralkohol eller en blanding derav.
4.
Preparat ifølge krav 1, der sukkeralkoholen omfatter mannitol.
5.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som omfatter et smøremiddel, 0,01 til 5 vekt-% smøremiddel, for eksempel 1,5 til 2,5 vekt-% smøremiddel.
6.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som omfatter 0,01 til 20 vekt-% av SIP reseptoragonisten, for eksempel 0,5 til 5 vekt-% av SIP reseptoragonisten.
7.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som omfatter 90 til 99,99 vekt-% av sukkeralkoholen, for eksempel 75 til 99,5 vekt-% av sukkeralkoholen.
8.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for bruk som et medikament.
9.
Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for bruk som et medikament for forebyggelse eller behandling av organ- eller vevstransplantatawisnig, graft-versus-vertssykdom, autoimmune sykdommer, inflammatoriske tilstander, viral myokarditt eller virale sykdommer forårsaket av viral myokarditt.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 7, som omfatter: a) å blande en SIP reseptoragonist med en sukkeralkohol som omfatter mannitol; b) å knuse og/eller granulere blandingen oppnådd i a); og c) å blande den knuste og/eller granulerte brandingen oppnådd i b)
med et smøremiddel;
der sukkeralkoholen eventuelt har et høyt spesifikt overflateareal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46121503P | 2003-04-08 | 2003-04-08 | |
| PCT/EP2004/003656 WO2004089341A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-04-06 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20100250L NO20100250L (no) | 2006-01-09 |
| NO334116B1 true NO334116B1 (no) | 2013-12-16 |
Family
ID=32326722
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055231A NO329332B1 (no) | 2003-04-08 | 2005-11-07 | Faste farmasoytiske preparater som innbefatter en S1P-reseptoragonist og en sukkeralkohol |
| NO20100250A NO334116B1 (no) | 2003-04-08 | 2010-02-18 | Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav |
| NO2011016C NO2011016I2 (no) | 2003-04-08 | 2011-09-08 | Inn navn: Fingolimod=2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-1,3-diol, hydroklorid |
| NO20131287A NO335120B1 (no) | 2003-04-08 | 2013-09-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055231A NO329332B1 (no) | 2003-04-08 | 2005-11-07 | Faste farmasoytiske preparater som innbefatter en S1P-reseptoragonist og en sukkeralkohol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2011016C NO2011016I2 (no) | 2003-04-08 | 2011-09-08 | Inn navn: Fingolimod=2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-1,3-diol, hydroklorid |
| NO20131287A NO335120B1 (no) | 2003-04-08 | 2013-09-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol. |
Country Status (42)
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0513935A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-05-20 | Novartis Ag | formulações de compostos de 2-amina-1,3-propanodiol |
| CN1891212B (zh) * | 2005-07-07 | 2010-10-13 | 马启明 | 一种口服制剂及其制备方法 |
| ES2529724T3 (es) * | 2005-09-09 | 2015-02-25 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades autoinmunes |
| PT2623113T (pt) | 2005-11-09 | 2017-07-14 | Onyx Therapeutics Inc | Compostos para inibição de enzimas |
| TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
| MY147832A (en) | 2006-06-19 | 2013-01-31 | Onyx Therapeutics Inc | Compounds for enzyme inhibition |
| GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20090057399A (ko) * | 2006-09-26 | 2009-06-05 | 노파르티스 아게 | Ｓ１ｐ 조정제를 포함하는 제약 조성물 |
| EP1923054A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
| EP1905434A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-02 | Novartis AG | Organic compounds comprising an S1P receptor agonist and their therapeutic use |
| EP1923055A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
| AU2011235934A1 (en) * | 2006-09-26 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator |
| EP1923058A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-05-21 | Novartis AG | Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator |
| WO2008124210A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-10-16 | Emory University | Methods and compositions for treating or preventing infection using leukocyte sequestration agents |
| MY149356A (en) | 2007-03-29 | 2013-08-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition |
| JP5734656B2 (ja) | 2007-10-04 | 2015-06-17 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製 |
| AU2012216630B2 (en) * | 2007-10-12 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators |
| PL2465492T3 (pl) * | 2007-10-12 | 2015-11-30 | Novartis Ag | Mieszaniny zawierające modulatory receptora 1-fosforanu sfingozyny (S1P) |
| JP5534645B2 (ja) * | 2008-01-11 | 2014-07-02 | 日医工株式会社 | 無包装状態において安定性に優れた塩酸サルポグレラート含有経口投与製剤 |
| WO2009099174A1 (ja) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤 |
| KR101718639B1 (ko) | 2008-03-17 | 2017-03-21 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생 |
| KR20170081755A (ko) | 2008-06-20 | 2017-07-12 | 노파르티스 아게 | 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물 |
| BRPI0914164B1 (pt) * | 2008-06-20 | 2019-04-30 | Merck Patent Gmbh | Comistura para produção de comprimidos de desintegração rápida em um processo de formação de comprimido direto, seus usos, e formulações de comprimido |
| WO2010025796A1 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Cargill Incorporated | Tabletting of ervthritol |
| AU2009308516B2 (en) | 2008-10-21 | 2016-08-25 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combination therapy with peptide epoxyketones |
| EP2358660A2 (en) | 2008-11-11 | 2011-08-24 | Novartis AG | Salts of fingolimod |
| AU2013100532B4 (en) * | 2008-11-11 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Crystalline forms of fingolimod HCL |
| RU2015111229A (ru) * | 2008-11-11 | 2015-11-20 | Новартис Аг | Кристаллические формы гидрохлорида финголимода |
| JP5305421B2 (ja) | 2008-12-17 | 2013-10-02 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体の製造方法 |
| WO2010082531A1 (ja) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 第一三共株式会社 | 活性化血液凝固因子阻害剤 |
| EP2407457B1 (en) | 2009-03-10 | 2015-04-22 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for producing diamine derivative |
| ES2542237T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo |
| TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
| JPWO2010147169A1 (ja) * | 2009-06-18 | 2012-12-06 | 第一三共株式会社 | 溶出性の改善された医薬組成物 |
| US9675566B2 (en) | 2009-07-16 | 2017-06-13 | Pathologica Llc | Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing |
| US8853147B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
| MA34133B1 (fr) | 2010-03-01 | 2013-04-03 | Onyx Therapeutics Inc | Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome |
| CA2793413C (en) | 2010-03-19 | 2015-11-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Crystal form of edoxaban tosylate monohydrate and method of producing same |
| ES2601884T3 (es) | 2010-03-19 | 2017-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante |
| US20130095177A1 (en) * | 2010-04-22 | 2013-04-18 | Ratiopharm Gmbh | Method of preparing an oral dosage form comprising fingolimod |
| HUE031961T2 (en) | 2010-07-02 | 2017-09-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | A method for preparing an optically active salt of diamine derivative |
| EP2646409A4 (en) | 2010-11-25 | 2015-12-16 | Shilpa Medicare Ltd | FINGOLIMODE POLYMORPHS AND METHODS THEREOF |
| UA114283C2 (uk) | 2011-01-07 | 2017-05-25 | Новартіс Аг | Композиції імуносупресантів |
| DK2665471T3 (en) | 2011-01-19 | 2018-03-19 | Pathologica Llc | ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS WITH MANAGED RELEASE COMPREHENSIVE MGBG |
| JO3177B1 (ar) | 2011-04-01 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات تتالف من 2-أمينو-2- [ 2- ( 4- أكتيل فينيل ) إثيل ] بروبان - 3, 1- ديول |
| EP2739272A1 (en) | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod |
| CN103732227B (zh) | 2011-08-10 | 2017-04-12 | 第一三共株式会社 | 含有二胺衍生物的药物组合物 |
| WO2013091704A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising fingolimod |
| RU2482842C1 (ru) * | 2012-04-26 | 2013-05-27 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения |
| RU2506949C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2014-02-20 | Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
| EP2869820A4 (en) | 2012-07-09 | 2016-02-17 | Onyx Therapeutics Inc | PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS |
| RU2496486C1 (ru) * | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
| CN105163730B (zh) | 2013-01-08 | 2018-10-30 | 帕萨罗杰卡有限公司 | 用于治疗脱髓鞘疾病的方法和组合物 |
| WO2014141298A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Astron Research Limited | Stable pharmaceutical composition of fingolimod |
| EP2990055B1 (en) * | 2013-04-26 | 2019-06-05 | Kyoto University | Composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or for shrinking it |
| ES2770500T3 (es) * | 2013-05-13 | 2020-07-01 | Synthon Bv | Composición farmacéutica que comprende fingolimod |
| EP3027174B1 (en) | 2013-07-29 | 2019-07-24 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
| RU2530626C1 (ru) * | 2013-10-21 | 2014-10-10 | Ооо "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний |
| CN106794159A (zh) * | 2014-08-22 | 2017-05-31 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种芬戈莫德固体组合物及其制备方法 |
| WO2016042493A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Aizant Drug Research Pvt. Ltd | Pharmaceutical compositions of fingolimod |
| US9925138B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-03-27 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
| AU2016209466A1 (en) * | 2015-01-20 | 2017-08-10 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
| US20180042895A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
| RU2577230C1 (ru) * | 2015-04-09 | 2016-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Лонг Шенг Фарма Рус" | Способ получения капсул финголимода гидрохлорида |
| US9690975B2 (en) | 2015-05-28 | 2017-06-27 | Axogen Corporation | Quantitative structural assay of a nerve graft |
| US11434200B2 (en) | 2017-03-09 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| WO2018178744A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Deva Holding Anonim Sirketi | Stable formulations of fingolimod |
| GR1009654B (el) | 2018-08-31 | 2019-11-18 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν ανοσοτροποποιητικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| DE102018217334A1 (de) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel |
| JP7503420B2 (ja) * | 2020-05-18 | 2024-06-20 | 東和薬品株式会社 | フィンゴリモドを含む医薬組成物とその製造方法及び安定化方法 |
| US11298412B2 (en) | 2020-07-16 | 2022-04-12 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid compounds for prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7607683A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
| US4110332A (en) * | 1977-05-05 | 1978-08-29 | Chevron Research Company | 1-Triorganostannyl-3-organothio-4-substituted-1,2,4-delta2 -triazolidin-5-ones |
| US4559153A (en) | 1983-10-25 | 1985-12-17 | Phillips Petroleum Company | Metal working lubricant |
| US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| JP2841857B2 (ja) * | 1990-11-29 | 1998-12-24 | 田辺製薬株式会社 | 長期間安定な経口用医薬製剤 |
| DK0627406T3 (da) | 1992-10-21 | 1999-07-12 | Taito Co | 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler |
| DK0778263T3 (da) | 1994-08-22 | 2002-04-22 | Mitsubishi Pharma Corp | Benzenforbindelser og farmaceutisk anvendelse af disse |
| US6121329A (en) | 1995-12-28 | 2000-09-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Topical administration of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol |
| JP2002241272A (ja) | 1996-07-18 | 2002-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp | 医薬処方組成物 |
| JPH11209277A (ja) * | 1998-01-19 | 1999-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 医薬組成物 |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| WO1998037875A1 (fr) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition medicamenteuse |
| IL132208A (en) | 1997-04-04 | 2003-07-31 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminopropane-1,3-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| JP3545595B2 (ja) | 1998-04-01 | 2004-07-21 | 花王株式会社 | スフィンゴ糖脂質の製造法 |
| JP4627356B2 (ja) * | 1999-06-30 | 2011-02-09 | 松森 昭 | ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤 |
| KR20020027463A (ko) * | 1999-07-12 | 2002-04-13 | 우에노 도시오 | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 |
| MXPA03000397A (es) | 2000-07-13 | 2003-05-27 | Sankyo Co | Derivados de aminoalcohol. |
| CA2421893A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck And Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| US6953332B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-10-11 | St. Jude Medical, Inc. | Mandrel for use in forming valved prostheses having polymer leaflets by dip coating |
| US7326801B2 (en) | 2001-03-26 | 2008-02-05 | Novartis Ag | 2-amino-propanol derivatives |
| US7521192B2 (en) * | 2001-04-18 | 2009-04-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | EDG: modulators of lymphocyte activation and migration |
| JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| WO2003020313A1 (fr) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate |
| DE60235900D1 (de) | 2001-09-27 | 2010-05-20 | Kyorin Seiyaku Kk | Osuppressivum |
| PT1431284E (pt) | 2001-09-27 | 2008-01-21 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivado de sulfureto de diarilo, um seu sal de adição e imunossupressor |
| CA2473740A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
| DE60330047D1 (en) | 2002-01-18 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten" |
| CA2472680A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
| EP1470137B1 (en) | 2002-01-18 | 2009-09-02 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
| PT1772145E (pt) * | 2004-07-16 | 2011-05-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Processo de utiliza??o eficaz de um medicamento e processo respeitante ? preven??o de efeitos secund?rios |
-
2004
- 2004-04-06 EP EP10186307A patent/EP2319502A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 ES ES04725895T patent/ES2320767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 US US10/552,005 patent/US20060275357A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 FR FR0450692A patent/FR2854073B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 EP EP04725895A patent/EP1613288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 ES ES200400852A patent/ES2228282B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-06 PL PL10184951.1T patent/PL2316431T3/pl unknown
- 2004-04-06 NZ NZ592339A patent/NZ592339A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 HU HUE10184951A patent/HUE028247T2/en unknown
- 2004-04-06 EP EP08161161A patent/EP2008650A3/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 KR KR1020127019448A patent/KR101367574B1/ko active IP Right Grant
- 2004-04-06 JP JP2004111761A patent/JP5495467B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 AT AT04725895T patent/ATE414508T1/de active
- 2004-04-06 KR KR1020057019066A patent/KR20050121712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 PE PE2004000355A patent/PE20050396A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 PE PE2015000303A patent/PE20150676A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 NZ NZ542622A patent/NZ542622A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 SI SI200432283T patent/SI2316431T1/sl unknown
- 2004-04-06 RU RU2005134173/15A patent/RU2358716C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 CA CA2707750A patent/CA2707750A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-06 IT IT000682A patent/ITMI20040682A1/it unknown
- 2004-04-06 PE PE2008001684A patent/PE20090743A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 BR BRPI0409250A patent/BRPI0409250B8/pt active IP Right Grant
- 2004-04-06 AU AU2004228929A patent/AU2004228929B2/en active Active
- 2004-04-06 PL PL04725895T patent/PL1613288T3/pl unknown
- 2004-04-06 DE DE201112100047 patent/DE122011100047I1/de active Pending
- 2004-04-06 CN CN2010101213007A patent/CN101797241B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 SG SG2008040545A patent/SG175449A1/en unknown
- 2004-04-06 DK DK10184951.1T patent/DK2316431T3/en active
- 2004-04-06 EP EP10184951.1A patent/EP2316431B1/en not_active Revoked
- 2004-04-06 CN CN2004800092370A patent/CN1767819B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 CA CA2521325A patent/CA2521325C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 PT PT04725895T patent/PT1613288E/pt unknown
- 2004-04-06 ES ES10184951.1T patent/ES2556947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 SI SI200431037T patent/SI1613288T1/sl unknown
- 2004-04-06 DE DE102004016947A patent/DE102004016947A1/de active Pending
- 2004-04-06 NZ NZ586280A patent/NZ586280A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 DE DE202004021680U patent/DE202004021680U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 EP EP14163450.1A patent/EP2769713A1/en not_active Withdrawn
- 2004-04-06 DE DE602004017847T patent/DE602004017847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 GB GB0407819A patent/GB2400318B/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-06 MX MXPA05010860A patent/MXPA05010860A/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 GR GR20040100121A patent/GR1005052B/el unknown
- 2004-04-06 PE PE2013000382A patent/PE20131352A1/es active IP Right Grant
- 2004-04-06 AR ARP040101162A patent/AR043987A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 AT ATA606/2004A patent/AT501681B1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-06 KR KR1020107029859A patent/KR20110005320A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-06 WO PCT/EP2004/003656 patent/WO2004089341A1/en active Application Filing
- 2004-04-06 DK DK04725895T patent/DK1613288T3/da active
- 2004-04-06 PE PE2012002027A patent/PE20130200A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-07 TW TW093109631A patent/TWI332847B/zh active
- 2004-04-07 MY MYPI20041275A patent/MY141249A/en unknown
- 2004-04-07 BE BE2004/0180A patent/BE1015972A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2004-04-07 CL CL200400745A patent/CL2004000745A1/es unknown
-
2005
- 2005-03-31 HK HK05102715A patent/HK1071685A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-09-14 ZA ZA200507394A patent/ZA200507394B/en unknown
- 2005-09-15 IL IL170888A patent/IL170888A/en active IP Right Grant
- 2005-10-06 HR HR20050886A patent/HRP20050886B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-10-07 EC EC2005006090A patent/ECSP056090A/es unknown
- 2005-10-07 TN TNP2005000256A patent/TNSN05256A1/en unknown
- 2005-10-19 MA MA28560A patent/MA27729A1/fr unknown
- 2005-11-01 IS IS8114A patent/IS2682B/is unknown
- 2005-11-07 NO NO20055231A patent/NO329332B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2006
- 2006-07-06 HK HK06107621.6A patent/HK1091114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-08 AT AT0074408A patent/AT504853A2/de not_active Application Discontinuation
- 2008-08-11 US US12/189,323 patent/US8324283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-13 US US12/191,098 patent/US20090203798A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-17 RU RU2009105403/15A patent/RU2009105403A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-02-19 CY CY20091100192T patent/CY1110260T1/el unknown
- 2009-03-12 IL IL197578A patent/IL197578A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-02-18 NO NO20100250A patent/NO334116B1/no unknown
- 2010-02-25 IS IS8885A patent/IS8885A/is unknown
- 2010-08-25 JP JP2010188835A patent/JP5543298B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-10-26 AR ARP100103930A patent/AR078781A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-26 AR ARP100103931A patent/AR078782A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-08 HR HR20100600A patent/HRP20100600A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2010-11-08 HR HRP20100601AA patent/HRP20100601B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2010-11-17 RU RU2010146697/15A patent/RU2475236C2/ru active
- 2010-11-18 RU RU2010147000/15A patent/RU2475237C2/ru active
-
2011
- 2011-01-10 US US12/987,726 patent/US20110105620A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-01 CL CL2011000450A patent/CL2011000450A1/es unknown
- 2011-09-06 HU HUS1100016C patent/HUS1100016I1/hu unknown
- 2011-09-08 FR FR11C0036C patent/FR11C0036I2/fr active Active
- 2011-09-08 CY CY2011013C patent/CY2011013I1/el unknown
- 2011-09-08 LU LU91867C patent/LU91867I2/fr unknown
- 2011-09-08 BE BE2011C030C patent/BE2011C030I2/fr unknown
- 2011-09-08 NO NO2011016C patent/NO2011016I2/no unknown
- 2011-09-21 HK HK11109933.8A patent/HK1155647A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-15 RU RU2012148593/15A patent/RU2012148593A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-12-20 US US13/721,278 patent/US20130108675A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-23 JP JP2013090602A patent/JP2013177404A/ja active Pending
- 2013-09-16 US US14/027,943 patent/US20140011885A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 NO NO20131287A patent/NO335120B1/no unknown
-
2014
- 2014-05-23 US US14/285,808 patent/US20140255497A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-12 IL IL242037A patent/IL242037A0/en unknown
- 2015-12-29 CY CY20151101194T patent/CY1117071T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-27 US US15/634,579 patent/US20170290787A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-13 US US16/274,357 patent/US20190175527A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-03 US US16/839,703 patent/US20200237690A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-10-14 US US17/501,173 patent/US20220031609A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334116B1 (no) | Farmasøytisk preparat som innbefatter en S1P reseptoragonist og en sukkeralkohol, og framgangsmåte til fremstilling derav | |
| IE85095B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist | |
| AU2008200368B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOVARTIS AG, JP |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOVARTIS AG, JP |