NO327455B1 - Ecteinascidin forbindelser, anvendelser derav samt farmasoytiske preparat - Google Patents
Ecteinascidin forbindelser, anvendelser derav samt farmasoytiske preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO327455B1 NO327455B1 NO19995016A NO995016A NO327455B1 NO 327455 B1 NO327455 B1 NO 327455B1 NO 19995016 A NO19995016 A NO 19995016A NO 995016 A NO995016 A NO 995016A NO 327455 B1 NO327455 B1 NO 327455B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- ddd
- ecteinascidin compounds
- ecteinascidin
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 8
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002000 high resolution fast-atom bombardment mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000016113 North Carolina macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende forbindelse vedrører nye ecteinascidin forbindelser samt farmasøytisk eller veterinær sammensetning inneholdende slike. Videre vedrører oppfinnelsen også anvendelse av nevnte nye forbindelser for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en pasient som lider av en pattedyrstumor.
Ecteinascidiner (Ets), potente antitumormidler som først ble isolert fra det murine kap-pedyret Ecteinascidia turbinata, spesielt Et 743, Et 729, Et 746 og Et 722, oppviser sig-nifikant effektivitet in vivo mot tumorcellelinjer inklusive P388 murin leukemi, B16 melanoma, Lewis lungekarcinoma og humane tumorxenotransplantasjonsmodeller i mus.
Løpende studier av Rinehart et al. er rettet mot tilveiebringing av adekvate kvanta av disse forbindelsene for kliniske utprøvinger, studie av deres antitumormekanisme og bestemmelse av strukturaktivitetssamhandlinger. I tillegg vil oppdagelsen av ytterligere Et-forbindelser, enten de er små naturlige komponenter eller forløperforbindelser, ikke bare tilveiebringe bevis for deres biosyntetiske reaksjonsvei, men bør også være nyttige med hensyn til å bestemme struktur-aktivitets-forhold.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot flere nylig oppdagede ecteinascidin forbindelser (Et), alle isolert fra ekstrakter av Ecteinascidia turbinata. For en detaljert diskusjon av tidligere oppdagede ecteinascidin forbindelser så vel som metoder som er brukt for deres isolering og rensing, se Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc, 1996, 118, 9017.
Strukturer for ecteinascidin forbindelser det vises til i denne beskrivelse er som følger:
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er kjennetegnet ved at de er gitt ved følgende formel:
hvori
Rl=Acog R2=Me (ET802); eller
R1=H og R2=Me (ET760); eller
Rl=Acog R2=H (ET788).
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er kjennetegnet ved at de er gitt ved følgende formel:
hvori
Rl=Acog R2=Me (ET858).
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk eller veterinær sammensetning som er kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient.
Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en pasient som lider av en pattedyrstumor.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser skjematisk de kromatografiske prosessene som er brukt for å isolere Et 717, Et 815, Et 813, Et 729 og Et 731 fra ekstrakter av Ecteinascidia turbinata.
Figur 2 viser skjematisk de kromatografiske prosessene som er brukt for å isolere
Et 729, Et 743, Et 788, Et 757, Et 789, Et 775, Et 745, Et 760, Et 802, Et 858 og Et 745 fra ekstrakter av Ecteinascidia turbinata. Figur 3 viser skjematisk de kromatografiske prosessenene som er brukt for å isolere Et 771, Et 759A, Et 743 og Et 729 fra ekstrakter av Ecteinascidia turbinata.
Figur 4 viser MS/MS fragmenteringen av Et 802.
Figur 5 viser MS/MS-fragmenteringen av Et 760.
Figur 6 viser MS/MS-fragmenteringen av Et 788.
Figur 8 viser MS/MS-fragmenteringen av Et 717.
Figur 9A viser MS/MS-fragmenteringen av Et 789 (8, R = CH3) og Et 775 (7, R = H) og figur 9B viser MS/MS-fragmenteringen av reaksjonensproduktet av Et 789 behandlet med oksalsyre.
De fem nukleofilsubstituerte ecteinascidinforbindelsene, betegnet heri som Et 802 (1), Et 788 (2), Et 760 (3), Et 858 (4), Et 815 (5) og de tre N-oksidecteinascidiner, betegnet heri .som Et 717 (6), Et 775 (7) og Et 789 (8), ble isolert og renset fra ekstrakter fra Ecteinascidia turbinata med CCC, NP og RP kolonnekromatografi og RP-C18 HPLC som beskrevet i figurene 1-3.
Strukturene til Et-forbindelsene ble vist basert på massespektraldata (HRFABMS, MS/MS-fragmentering) og detaljert analyse av ID og 2D-NMR-spektraldata. Figurene 4-6 og 8-9 illustrerer MS/MS-fragmentering for Et 802, Et 760, Et 788, Et 717 og Et 789, respektivt.
Spektraldata fra noen av ecteinascidin forbindelsene inkluderer de følgende:
Et 802 (1): HRFABMS: m/ z 803.2962, M+H ion, C41H47N4O11S, A = 3.1 mDa; <»>H NMR, 6 4.15 (d, 1, H-l), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.19 (dd, 1,2, Hil), 3.09 (d, 12, H13), 2.98 (d, 15, H14a), 2.81 (dd, 12, 15, H14b), 6.46 (s, H15), 5.08 (dd, 2, 8, H21), 5.24 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3<T>J), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H4Tj), 6.46 (s, H5<1>), 6.36 (s, H8<1>), 2.24 (d, 12, H12'a), 1.93 (d, 12, H12'b), 6.09 (s, -OCHaO-), 6.03 (s, - OCHaO-), 3.52 (s, 7X)Me), 3.66 ( s, 170Me), 2.25 (s, AcMe), 2.07 (s, NMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 788 (2): HRFABMS: m/ z 789.2806, M+H ion, C40H45N4O11S, A - 1.0 mDa; <»>H NMR, 6 4.21 (d, 1, H-l), 3.45 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.24 (dd, 1,2, Hil), 3.09 (d, 12, H13), 6.48 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.30 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 6.48 (s, H5<1>), 6.39 (s, H8<1>), 6.13 (s, -OCHaO-), 6.07 (s, - OCHaO-), 3.56 (s, 7'OMe), 3.67 (s, 170Me), 2.25 (s, AcMe), 2.24 (s, 16Me), 1.96 (s, 6Me), 2.03 (s, NHCOMe).
Et 760 (3): HRFABMS: m/ z 761.2856, M+H ion, C39H45N4O10S, A = 0.2 mDa; <>>H NMR, 6 4.15 (d, 1, H-l), 3.56 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.32 (dd, 1,2, Hil), 3.09 (d, 12, H13), 3.00 (d, 15, H14a), 2.86 (dd, 12, 15, H14b), 6.52 (s, H15), 5.11 (dd, 2, 8, H21), 5.20 (d, 11, H22a), 4.01 (dd, 1, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.78 (ddd, H3TJ), 2.58 (ddd, H4'a), 2.30 (ddd, H4<*>b), 6.38 (s, H5<1>), 6.34 (s, H8"), 2.24 (d, 12, H12'a), 2.03 (d, 12, H12<*>b), 5.98 (s, -OCHaO-), 5.85 (s, - OCHaO-), 3.54 (s, 7'OMe), 3.74 (s, 170Me), 2.13 (s, NMe), 2.29 (s, 16Me), 2.06 (s, 6Me), 2.12 (s, NHCOMe).
Et 858 (4): HRFABMS: m/ z 859.3192, M+H ion, C44H5iN40iaS, A 3.2 mDa; fragment ion m/ z 800: m/ z 800.2825, M+H ion, C4aH46N3OnS, A = 2.8 mDa; Et 858, <>>H NMR, 6 4.13 (br.s, H-l), 3.41 (br.d, H-3), 4.50 (br, H-4), 4.36 (d, 3, Hil), 2.79 (d, 13, H13), 3.01 (d, 12, H14a), 2.88 (dd, 12, 13, H14b), 6.50 (s, H15), 5.10 (d, 2, H21), 5.28 (d, 11, H22a), 4.09 (dd, 1.5, 11, H22b), 3.18 (ddd, H3'a), 2.62 (ddd, HSty, 2.53 (ddd, H4<*>a), 2.45 (ddd, H4"b), 6.43 (s, H5<1>), 6.38 (s, H8% 2.25 (d, 12, H12'a), 2.14 (d, 12, H12<*>b), 6.08 (s, -OCHaO-), 5.98 (a, -OCHaO-), 3.57 (s, 7'OMe), 3.73 (s, 170Me), 2.28 (s, AcMe), 2.27 (s, 16Me), 2.01 (s, 6Me), 2.15 (s, NHCOMe), 2.09 (s, NHCOMe), 3.25 (NHCOMe), 2.64 (m, NHCOMe).
Et 717 (6): HRFABMS: m/ z 718.2435, M+H ion, C37H40N3O10S, A = -0.1 mDa; <»>H NMR, 6 6.55 (H15), 6.44 (H8<1>), 6.38 (H5"), 6.07, 5.92 (-OCHaO-), 5.78, 4.09 (H22a,b), 5.30 (Hl), 5.19 (H21), 4.92 (H4), 4.57 (Hil), 4.41 (H3), 3.64 (H13), 3.22, 2.91 (H14a,b), 3.00, 2.85 (H3'a,b), 2.61, 2.38 (H4'a,b), 3.74 (17-OCHa), 3.54 (7'-OCH3), 2.35 (6-CH3), 2.27 (I6-CH3), 2.16 (N-CH3).
Et 775 (7): HRFABMS: m/ z 776, C39H42N3O12S, A - -0.0 mDa.
Et 789 (8): HRFABMS: m/ z 790, C40H44N3O12S, A = -0.2 mDa; 12N-CH3, 6 2.65 (singlet) observert i 'H NMR.
Flere av disse ecteinascidin forbindelsene viser utstrakt potent cytotoksisitet mot LI 210 (se tabell 1).
De bioaktive forbindelsene har blitt fremstilt i det vesentligste i ren form, dvs. ved et renhetsnivå som er tilstrekkelig til å tillate fysisk og biologisk karakterisering derav. Som beskrevet ovenfor, har disse forbindelsene blitt funnet å utvise spesifikke antitu-moraktiviteter, og som slike vil de være nyttige som medisinske midler i pattedyr, spesielt hos mennesker.
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser antitumoraktivitet. Som nevnt ovenfor vedrører følgelig foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk eller veterinær sammensetning som er kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient.
Eksempler på farmasøytiske sammensetninger inkluderer alle faste (tabletter, piller, kapsler, granulater etc.) eller flytende (løsninger, suspensjoner eller emulsjoner) med egnet sammensetning eller oral, topisk eller parenteral administrering, og de kan inne-holde den rene forbindelsen eller i kombinasjon med enhver bærer eller andre farmako-logisk aktive forbindelser. Disse sammensetningene må være sterile når de blir admini-strert parenteralt.
Den korrekte dosen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelsene iføl-ge oppfinnelsen, vil variere i samsvar med den spesielle formuleringen, måten for app-likasjon og den spesielle " situs", verten og bakteriene eller tumoren som blir behandlet. Andre faktorer slik som alder, kroppsvekt, kjønn, kosthold, tidspunkt for administrering, rate for ekskresjon, tilstand til verten, medikamentkombinasjoner, reaksjonssensitivitet og alvorlighetsgrad av sykdommen, må tas med i betraktning. Administrering kan bli utført kontinuerlig eller periodisk innenfor maksimum tolerert dose.
Flere kjente ecteinascidinforbindelser, inklusive Et 743 og Et 729 ble også isolert som vist nedenfor i tabell 2.
Claims (4)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er gitt ved følgen-de formel:
hvori
Rl=Acog R2=Me; eller
R1=H og R2=Me; eller
Rl=Acog R2=H.
2.
Forbindelse, karakterisert ved at den er gitt ved følgen-de formel:
hvori Rl=Acog R2=Me.
3.
Farmasøytisk eller veterinær sammensetning, karakterisert v e d at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent eller eksipient.
4.
Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, for fremstilling av et medikament, for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en pasient som lider av en pattedyrstumor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4359697P | 1997-04-15 | 1997-04-15 | |
| PCT/US1998/007340 WO1998046080A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-14 | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995016D0 NO995016D0 (no) | 1999-10-14 |
| NO995016L NO995016L (no) | 1999-12-10 |
| NO327455B1 true NO327455B1 (no) | 2009-07-06 |
Family
ID=21927969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995016A NO327455B1 (no) | 1997-04-15 | 1999-10-14 | Ecteinascidin forbindelser, anvendelser derav samt farmasoytiske preparat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985876A (no) |
| EP (2) | EP0975218A4 (no) |
| JP (1) | JP4382164B2 (no) |
| KR (1) | KR100513668B1 (no) |
| CN (1) | CN100343235C (no) |
| AT (1) | ATE420092T1 (no) |
| AU (1) | AU747303B2 (no) |
| BR (1) | BR9808588A (no) |
| CA (1) | CA2286796C (no) |
| CY (1) | CY1108958T1 (no) |
| CZ (1) | CZ298842B6 (no) |
| DE (1) | DE69840458D1 (no) |
| DK (1) | DK1668985T3 (no) |
| ES (1) | ES2321019T3 (no) |
| HU (1) | HUP0103590A3 (no) |
| IL (1) | IL132403A (no) |
| NO (1) | NO327455B1 (no) |
| PL (2) | PL197708B1 (no) |
| PT (1) | PT1668985E (no) |
| WO (1) | WO1998046080A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040059112A1 (en) * | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
| DE69923965T2 (de) * | 1998-05-11 | 2006-04-06 | Pharma Mar, S.A., Tres Cantos | Ecteinascidinderivate |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) * | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| PL210703B1 (pl) * | 2000-04-12 | 2012-02-29 | Pharma Mar | Związek ekteinascydynowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku ekteinascydynowego |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| IL155781A0 (en) * | 2000-11-06 | 2003-12-23 | Pharma Mar Sa | Effective antitumor treatments |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| JP2007511499A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | ファーマ・マール・エス・アー・ウー | コンビネーション |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CA2545054A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| CA2573072A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Rafael Rosell Costa | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| US20080242670A2 (en) * | 2004-09-29 | 2008-10-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Anti-Inflammatory Agents |
| ES2326825T3 (es) * | 2004-10-26 | 2009-10-20 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Doxorubicina liposomal pegilada en combinacion con ecteinascidina 743. |
| RS50510B (sr) | 2004-10-29 | 2010-03-02 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Formulacije koje sadrže ekteinascidin i disaharid |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| WO2009050303A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic molecular markers for et-743 treatment |
| EP2786753B1 (en) | 2010-11-12 | 2019-01-09 | Pharma Mar S.A. | Combination therapy with an antitumor antibiotic |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DK0574857T3 (da) * | 1992-06-19 | 1998-05-04 | Hoechst Ag | Polycycliske 31668P- og 31668U-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse som antibiotiske eller antitumorale lægemidler |
| US5426108A (en) * | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| WO1999051238A1 (en) * | 1998-04-06 | 1999-10-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
-
1998
- 1998-04-10 US US09/058,499 patent/US5985876A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 EP EP98918132A patent/EP0975218A4/en not_active Ceased
- 1998-04-14 DE DE69840458T patent/DE69840458D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 CA CA002286796A patent/CA2286796C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 PL PL378729A patent/PL197708B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 AT AT06004129T patent/ATE420092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 WO PCT/US1998/007340 patent/WO1998046080A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-14 KR KR10-1999-7009489A patent/KR100513668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 AU AU71114/98A patent/AU747303B2/en not_active Ceased
- 1998-04-14 DK DK06004129T patent/DK1668985T3/da active
- 1998-04-14 IL IL13240398A patent/IL132403A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 BR BR9808588-3A patent/BR9808588A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 HU HU0103590A patent/HUP0103590A3/hu unknown
- 1998-04-14 CZ CZ0367999A patent/CZ298842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 ES ES06004129T patent/ES2321019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 PL PL98338508A patent/PL338508A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-04-14 PT PT06004129T patent/PT1668985E/pt unknown
- 1998-04-14 JP JP54414098A patent/JP4382164B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-14 CN CNB988060760A patent/CN100343235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-14 EP EP06004129A patent/EP1668985B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 NO NO19995016A patent/NO327455B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-06 CY CY20091100396T patent/CY1108958T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL132403A0 (en) | 2001-03-19 |
| US5985876A (en) | 1999-11-16 |
| AU747303B2 (en) | 2002-05-16 |
| JP4382164B2 (ja) | 2009-12-09 |
| IL132403A (en) | 2004-09-27 |
| CZ367999A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ298842B6 (cs) | 2008-02-20 |
| DK1668985T3 (da) | 2009-05-04 |
| HUP0103590A2 (hu) | 2002-01-28 |
| JP2001523228A (ja) | 2001-11-20 |
| DE69840458D1 (de) | 2009-02-26 |
| CA2286796C (en) | 2008-08-05 |
| EP0975218A4 (en) | 2001-08-08 |
| HUP0103590A3 (en) | 2002-07-29 |
| ES2321019T3 (es) | 2009-06-01 |
| CN100343235C (zh) | 2007-10-17 |
| WO1998046080A1 (en) | 1998-10-22 |
| EP1668985A3 (en) | 2006-11-22 |
| CY1108958T1 (el) | 2012-05-23 |
| ATE420092T1 (de) | 2009-01-15 |
| EP0975218A1 (en) | 2000-02-02 |
| PL197708B1 (pl) | 2008-04-30 |
| NO995016D0 (no) | 1999-10-14 |
| EP1668985A2 (en) | 2006-06-14 |
| AU7111498A (en) | 1998-11-11 |
| PL338508A1 (en) | 2000-11-06 |
| KR100513668B1 (ko) | 2005-09-08 |
| NO995016L (no) | 1999-12-10 |
| CN1261254A (zh) | 2000-07-26 |
| EP1668985B1 (en) | 2009-01-07 |
| BR9808588A (pt) | 2000-05-23 |
| CA2286796A1 (en) | 1998-10-22 |
| KR20010006402A (ko) | 2001-01-26 |
| PT1668985E (pt) | 2009-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327455B1 (no) | Ecteinascidin forbindelser, anvendelser derav samt farmasoytiske preparat | |
| CN103987707B (zh) | 吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物以及使用方法 | |
| JP7166028B2 (ja) | 高活性ｓｔｉｎｇタンパク質アゴニスト化合物 | |
| CA3154073A1 (en) | Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr | |
| US5556870A (en) | Use of leflunomide for inhibiting interleukin 1 beta | |
| JP2019521982A (ja) | ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 | |
| JP7618567B2 (ja) | 架橋型光学活性２級アミン誘導体 | |
| US9962383B2 (en) | Compounds, compositions and methods of agelastatin alkaloids | |
| RU2225864C2 (ru) | Метаболиты эктейнасцидина-743, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения | |
| JP5149001B2 (ja) | 癌の処置におけるマイグラスタチンアナログ | |
| EP3187183B1 (en) | Fk506 derivative maintaining nerve regeneration activity without immunosuppressive activity, and use thereof | |
| WO2008052352A1 (en) | Substituted quinone indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and syntheses and uses therefor | |
| EP0566666B1 (en) | Novel glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic antivital and antimetastatic agents | |
| JP2017507988A (ja) | オキセパン−２−イル−ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 | |
| CN117003737A (zh) | 取代的咪唑苯基甲酮类化合物及其衍生物和药物组合物 | |
| WO2003069303A2 (en) | Antimalarial and antiproliferative pharmacophore models, novel tryptanthrin compounds having increased solubility, and methods of making and using thereof | |
| MXPA99009503A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins | |
| RU2221800C2 (ru) | Алкалоиды, способ их получения, способы лечения, фармацевтический состав | |
| WO2005011673A1 (en) | Use of antitumoral compounds | |
| Asari | Tethering as a Strategy for the Re2O7-catalyzed Stereoselective Synthesis of Bis-spiroketals and Synthesis of Cyclic Dinucleotide Prodrugs for STING Activation | |
| CN119060066A (zh) | 取代的芳基或杂芳基并双环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101157628A (zh) | 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 | |
| MXPA03009307A (es) | Inhibidores de la resistencia multifarmaco de los alcaloides del tropano de erythroxylum pervillei y uso de los mismos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |