CN101157628A - 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式(I)所示结构的具有细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及制备式(I)化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有较强的抑制人肝癌(BFL－7404)和白血病(HL－60)肿瘤细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
Description
发明领域
本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其制备方法，以及该类化合物对人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细胞生长的生物活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
发明背景
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重大开发价值的一类天然产物(文献：Food Research andDevelopment，2006，27，14-15)，我们着重对开发新型该类衍生物进行探索，设计与合成的衍生物中用苯甲酸骨架代替了咖啡酸苯乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有机胺或碱性杂环化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照“没有氮就没有生物活性”的思路(文献：The Practice of Medicinal Chemistry(2ndedition)，2003，399-430)，将酯键中的基团更换为含氮原子的杂环等取代基；以期能够找到更为高效低毒的抗肿瘤专属药物。我们选择了人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞等常见肿瘤细胞株作为体外细胞毒活性药理评价的指标，据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有人肿瘤细胞毒活性的化合物，
具体而言，本发明提供了一种具有式(I)所示的具有细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；当R1，R2，R3同时为氢时，R不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的苯环；当R2为硝基时，R1，R3不能同时为氢。
本发明的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞毒活性。
本发明的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾病，特别是肝癌和白血病药物的用途。
本发明中优选的式(I)化合物是：
I-a.2′-(3″，4″-二甲氧基苯胺)-2′-氧代乙基-苯甲酸酯；
I-b.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；
I-c.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，5-二甲氧基苯甲酸酯；
I-d.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-e.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-f.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，5，6-三苄氧基苯甲酸酯。
代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；当R1，R2，R3同时为氢时，R不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的苯环；当R2为硝基时，R1，R3不能同时为氢。
本发明的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞毒活性。
本发明的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾病，特别是肝癌和白血病药物的用途。
本发明中优选的式(I)化合物是：
I-a.2′-(3″，4″-二甲氧基苯胺)-2′-氧代乙基-苯甲酸酯；
I-b.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；
I-c.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，5-二甲氧基苯甲酸酯；
I-d.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-e.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-f.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，5，6-三苄氧基苯甲酸酯。
其中，式(I)化合物是由取代苯甲酸与取代氯乙酰芳胺制备而得的，具体指下式所示之取代苯甲酸钾盐与取代氯乙酰芳胺通过置换反应来制备式(I)所示化合物：
式(I)
其中基团R1，R2，R3及R的定义与权利要求1相同。
式(I)化合物具有重要的生物活性，体外对人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤等共12种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果表明：此类化合物对多种肿瘤细胞生长具有强效的抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
本发明的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(I)及其可药用盐或溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物，如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，其中OMe代表甲氧基(OCH3)。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物I-a即2′-(3″，4″-二甲氧基苯胺)-2′-氧代乙基-苯甲酸酯的制备
本例涉及到一类具有细胞毒活性的如式(I)所示的取代苯甲酸乙酰芳胺酯类衍生物的一般合成方法。具体涉及到化合物2′-(3″，4″-二甲氧基苯胺)-2′-氧代乙基-苯甲酸酯的制备。将氯乙酰基3，4-二甲氧基苯胺(78毫克)溶解于10毫升DMF中，加入碘化钾(90毫克)在40℃搅拌20分钟后，再加入苯甲酸钾盐(106毫克)，回流4小时后，减压浓缩除去DMF，所得粗品用乙酸乙酯-水分配萃取后，乙酸乙酯层经水洗至中性，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤所得滤液浓缩，以石油醚/乙酸乙酯8∶1-1∶1为洗脱系统，柱层析纯化得96毫克化合物I-a。
I-a：白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.42；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿CDCl3)：δ7.88(1H，单峰，NH)，7.76(1H，双双峰，J＝8.4，2.0Hz，H-6″)，7.59(1H，双峰，J＝2.0Hz，H-2″)，7.54(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-3，7)，7.35(2H，双双峰，J＝8.0，7.6Hz，H-4，6)，7.15(1H，双峰，J＝7.2Hz，H-5)，6.95(1H，双峰，J＝8.4Hz，H-5″)，4.94(2H，单峰，H-1′)，3.97(6H，单峰，OCH3-5)，3.96(3H，单峰，OCH3-4)。
根据实施例1的制备方法，制备以下表一所示实施例2-6化合物。
表一
下面列出表一中各化合物的理化数据：
I-b：收率：79.2％；白色固体；熔点mp 153-1 55℃；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.46；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.24(1H，宽单峰，NH)，8.05(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-3，7)，7.57(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，7.06(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-4，6)，6.87(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，4.88(2H，单峰，H-1′)，3.90(3H，单峰，OCH3-5)，3.76(3H，单峰，OCH3-4″)；电喷雾质谱ESI-MS m/z[M+H]+316。
I-c：收率：66.3％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯5∶2)0.20；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.49(1H，宽单峰，NH)，7.73(1H，双双峰，J＝8.4，2.0Hz，H-7)，7.70(2H，双峰，J＝8.4Hz，H-2″，6″)，7.58(1H，双峰，J＝2.0Hz，H-3)，7.34(2H，多重峰，H-3″，5″)，7.08(1H，双峰，J＝8.8Hz，H-6)，4.91(2H，单峰，H-1′)，3.91(3H，单峰，OCH3-5)，3.88(3H，单峰，OCH3-4)。
I-d：收率：75.3％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯2∶3)0.46；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.43(1H，宽单峰，NH)，8.76(2H，单峰，H-3，7)，7.67(2H，双峰，J＝7.6Hz，H-2″，6″)，7.31(2H，双双峰，J＝8.0，8.0Hz，H-3″，5″)，7.08(1H，双双峰，J＝8.0，8.0Hz，H-4″)，6.62(1H，单峰，H-5)，4.90(2H，单峰，H-1′)。
I-e：收率：68.8％；淡黄色液体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯2∶3)0.46；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.56(1H，宽单峰，NH)，8.76(1H，单峰，H-3，7)，7.70(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-2″，6″)，7.34(2H，双峰，J＝8.8Hz，H-3″，5″)，7.07(2H，宽单峰，OH-4，6)，6.62(1H，双双峰，J＝2.4，2.0Hz，H-5)，4.90(2H，单峰，H-1′)。
I-f：收率：61.9％；白色固体；比移值Rf(正己烷/乙酸乙酯3∶1)0.33；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代丙酮(CD3)2CO)：δ9.36(1H，宽单峰，NH)，7.67(2H，双峰，J＝8.0Hz，H-2″，6″)，7.55-7.11(17H，多重峰，H-3″，5″，Ar-H)，7.53(2H，单峰，H-3，7)，7.09(2H，双峰，J＝7.2Hz，H-4″)，5.25(4H，单峰，H-1，1″)，5.16(2H，单峰，H-1′)，4.92(2H，单峰，H-1″)。
下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物I-f对人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：化合物I-f对人肝癌(BEL-7404)细胞的细胞毒活性检测
人肝癌(BEL-7404)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-f的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物I-f对人肝癌(BEL-7404)细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。化合物I-f的IC50为23.7μM。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对人肝癌(BEL-7404)细胞的半抑制浓度IC50为7.7μM。
本实验表明此类含氮取代基苯甲酸类衍生物，对肝癌细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肝癌作用的药物。
药理实施例2：化合物I-f对白血病(HL-60)肿瘤细胞的细胞毒活性
白血病(HL-60)肿瘤细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物I-f的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200微升二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物I-f对HL-60细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。
本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)作为阳性对照，DDP对HL-60细胞的半抑制浓度IC50为6.6μM，而化合物I-f的IC50为5.6μM，药效活性稍强于顺铂。
本实验表明此类含氮取代基苯甲酸类衍生物，对HL-60细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗白血病作用的药物。
Claims (8)
1.一种具有式(I)所示结构的具有人肝癌和白血病细胞毒活性的取代苯甲酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：
其中：R1，R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1～8个碳的烷胺基；当R1，R2，R3同时为氢时，R不能为未取代苯环或只有一个非氢原子取代基取代的苯环；当R2为硝基时，R1，R3不能同时为氢。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，它们是：
I-a.2′-(3″，4″-二甲氧基苯胺)-2′-氧代乙基-苯甲酸酯；
I-b.2′-对甲氧基苯胺-2′-氧代乙基-对甲氧基苯甲酸酯；
I-c.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，5-二甲氧基苯甲酸酯；
I-d.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-e.2′-对氯苯胺-2′-氧代乙基-4，6-二羟基苯甲酸酯；
I-f.2′-苯胺-2′-氧代乙基-4，5，6-三苄氧基苯甲酸酯。
3.一种由取代苯甲酸与取代氯乙酰芳胺制备式(I)所示化合物的方法，具体指下式所示之取代苯甲酸钾盐与取代氯乙酰芳胺通过置换反应来制备式(I)所示化合物；
式(I)
其中基团R1，R2，R3及R的定义与权利要求1相同。
4.根据权利要求1和2的化合物，其特征为该类化合物抑制人肝癌(BEL-7404)和白血病(HL-60)肿瘤细胞生长的生理活性。
5.根据权利要求1和2的化合物及其可药用盐或溶剂化物用于制备防治肿瘤疾病的药物用途。
6.一种用于防治肿瘤疾病的药物组合物，其特征是：治疗有效量的作为活性成分的权利要求1和2的化合物及其可药用盐或溶剂化物或者它们的混合物与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
7.或是权利要求5所述的取代苯甲酸含氮类化合物的用途，其特征是：所制备的药物还含有其他抗肿瘤药物。
8.根据权利要求5所述的取代苯甲酸含氮类化合物的用途，其特征是：所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂、或纳米制剂。
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